NL8006658A - Nieuwe pyridazinederivaten, werkwijze ter bereiding hiervan en farmaceutische preparaten die de pyridazinederivaten bevatten. - Google Patents
Nieuwe pyridazinederivaten, werkwijze ter bereiding hiervan en farmaceutische preparaten die de pyridazinederivaten bevatten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8006658A NL8006658A NL8006658A NL8006658A NL8006658A NL 8006658 A NL8006658 A NL 8006658A NL 8006658 A NL8006658 A NL 8006658A NL 8006658 A NL8006658 A NL 8006658A NL 8006658 A NL8006658 A NL 8006658A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- pyridinyl
- pyridazine
- acid
- chloro
- hydrazino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
- C07D213/46—Oxygen atoms
- C07D213/50—Ketonic radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
S 874-202 i
- P & C
Nieuwe pyridazinederivaten, werkwijze ter bereiding hiervan, en farmaceutische preparaten die de pyridazinederivaten bevatten.
De uitvinding heeft betrekking op 3-hydrazino-6-PY-pyridazinen die geschikt zijn als cardiotonische middelen, alsmede op de bereiding van deze verbindingen.
Volgens een artikel van Haginiwa c.s., Yakugaku Zasshi 98_ (1), 67-71 5 (1978) [Chem.Abstrs. 88, 170,096v (1978)] wordt 3(2H)-pyridazinon omgezet met pyridine-1-oxide en een platina bevattende Pd-C katalysator onder verkrijging van 6-(2-pyridinyl)-3-(2H)-pyridazinon.
De Japanse octrooiaanvrage 19.987/79 (die gebaseerd is op de Japanse octrooiaanvrage 85.192/77) beschrijft onder andere de bereiding van 4,5-di-10 hydro-6-(4-pyridinyl)-3-(2H)-pyridazinon door 2 uren refluxeren van een ethanolische oplossing van 3-(isonicotinoyl)propionzuur [^*oxo-^- (4-pyridinyl) boterzuur] en hydrazine-hydraat. Volgens deze Japanse octrooiaanvrage zijn 4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon en de nauwverwante 4,5-dihydro-6-(4- of 3- of 2-pyridinyl)-5-R-3(2H)pyridazinonen, waarin R water-15 stof of een lage alkylgroep is, "niet alleen geschikt als geneesmiddelen, zoals hypotensieve en anti-trombosemiddelen, omdat ze farmacologische werk- · zaamheden bezitten zoals een hypotensieve werking, een remmende werking voor wat betreft de coagulatie van bloedplaatjes en een membraan-stabili-serende werking, maar ook als tussenprodukten voor de synthese van deze 2 0 genee smiddelen".
De uitvinding verschaft 3-hydrazino-6-PY-pyridazinen en additiezouten hiervan met een zuur, waarin PY een 4- of 3-pyridinylgroep of een 4- of 3-pyridinylgroep met 1 of 2 lage alkylgroepen als substituent(en) voorstelt. Deze verbindingen zijn geschikt als cardiotonische middelen, hetgeen blijkt 25 uit farmacologische standaardproeven. Voorkeursverbindingen zijn 3-(hydra-zino-6-(4-pyridinyl)pyridazine en farmaceutisch aanvaardbare additiezouten hiervan met een zuur.
De verbindingen van de uitvinding kunnen bereid worden door omzetting van 6-PY-3-pyridazinol met een chlorerings- of bromeringsmiddel onder ver-30 krijging van 3-chloor- of 3-broom-6-PY-pyridazine, en omzetting van de 3-chloor- of 3-broom-verbinding met hydrazine.
De uitvinding verschaft tevens 3-chloor- of 3-broom-6-PY-pyridazine ' of een additiezout hiervan met een zuur, waarbij PY de hierboven gegeven betekenissen bezit; een voorkeursverbinding is de 3-chloorverbinding waar-35 in PY een 4-pyridinylgroep is.
De uitvinding verschaft ook een cardiotonisch preparaat voor het verhogen van het contractievermogen van het hart, welk preparaat een farma- 8006658 - 2 - ceutisch aanvaardbare drager en als actief bestanddeel een bovengenoemd cardiotonisch 3-hydrazino-6-PY-pyridazine of een farmaceutisch aanvaardbaar additiezout hiervan met een zuur bevat.
Men kan de hartcontractie verhogen bij een patiënt die een derge-5 lijke behandeling behoeft, door aan deze patiënt een doelmatige hoeveelheid van een cardiotonisch 3-hydrazino-6-PY-pyridazine of farmaceutisch aanvaardbaar additiezout hiervan met een zuur oraal of parenteraal in vaste of vloeibare doseringsvorm toe te dienen; bij voorkeur gebruikt men de cardiotonische verbinding waarin PY een 4-pyridinylgroep is.
10 Het hier gebruikte symbool "PY" stelt de 6-substituent in 3-hydrazino- 6-PY-pyridazine voor, en wel een 4- of 3-pyridinylgroep of een 4- of 3-pyridinylgroep met 1 of 2 lage alkylgroepen als substituenten, bijvoorbeeld 2-methyl-4-pyridinyl, 2,6-dimethyl-4-pyridinyl, 3-methyl-4-pyridinyl, 2-methyl-3-pyridinyl, 6-methyl-3-pyridinyl (ook wel 2-methyl-5-pyridinyl ge-15 noemd), 2,3-dimethyl-4-pyridinyl, 2,6-dimethyl-4-pyridinyl, 2-ethyl-4- pyridinyl, 2-isopropyl-4-pyridinyl, 2-n.butyl-4-pyridinyl, 2-n.hexyl-4-py-ridinyl, 2,6-diethyl-4-pyridinyl, 2,6-diethyl-3-pyridinyl, 2,6-diisopropyl- 4-pyridinyl, 2,6-di-n.hexyl-4-pyridinyl, en dergelijke.
De 3-hydrazino-6-PY-pyridazinen en de 3-chloor- en 3-broom-6-PY-pyri-20 dazinen zijn zowel in de vorm van de vrije base als in de vorm van een additiezout met een zuur waardevol. De additiezouten met een zuur zijn eenvoudig een geschiktere vorm om toegepast te worden, en in de praktijk komt gebruik van de zoutvorm neer op gebruik van de basevorm. De zuren die kunnen worden toegepast voor het bereiden van de additiezouten zijn bij 25 voorkeur die welke bij combinatie met de vrije base farmaceutisch aanvaardbare zouten geven, dat wil zeggen zouten waarvan de anionen betrekkelijk onschadelijk zijn voor het dierlijke organisme bij toediening van farmaceutische doses van de zouten, zodat geen afbreuk wordt gedaan aan de gunstige cardiotonische eigenschappen van de vrije basevorm van 3-hydrazino-30 6-PY-pyridazine door neveneffectie die kunnen worden toegeschreven aan de anionen. Volgens de uitvinding is het geschikt gebleken de vrije basevorm te bereiden; men kan echter ook geschikte farmaceutisch aanvaardbare zouten toepassen, bijvoorbeeld die welke verkregen zijn uit een mineraal zuur zoals chloorwaterstofzuur, zwavelzuur, fosforzuur en sulfaminezuur; of een 35 organisch zuur zoals azijnzuur, citroenzuur, melkzuur, wijnsteenzuur, methaansulfonzuur, ethaansulfonzuur, benzeensulfonzuur, p.tolueensulfonzuur, cyclohexylsulfaminezuur, 1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexaanzuur (china-zuur) en dergelijke; de zouten van deze zuren zijn hydrochloriden, sulfaten, fosfaten, sulfamaten, acetaten, citraten, lactaten, tartraten, methaansul- 8006658 - 3 - fonaten, ethaansulfonaten, benzeensulfonaten, p.tolueensulfonaten, cyclo-hexylsulfamaten en 1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexaancarboxylaten.
De additiezouten van de basische verbinding met een zuur worden bereid door de vrije base op te lossen in water of water-alcohol of een 5 ander geschikt oplosmiddel dat het betreffende zuur bevat, en het zout te isoleren door de oplossing in te dampen of door de vrije base en het zuur in een organisch oplosmiddel met elkaar om te zetten, in welk geval het zout zich direkt afscheidt of verkregen kan worden door concentreren van de oplossing.
10 Ofschoon farmaceutisch aanvaardbare zouten van de basische verbinding de voorkeur verdienen, vallen alle additiezouten met een zuur binnen het raam van de uitvinding. Alle additiezouten met een zuur zijn geschikt als bron van de vrije basevorm, zelfs indien het betreffende zout op zich slechts als tussenprodukt gewenst is, bijvoorbeeld wanneer het zout alleen voor 15 zuiverings- of identificatiedoeleinden gevormd wordt of wanneer het gebruikt wordt als tussenverbinding bij de bereiding van een farmaceutisch aanvaardbaar zout door ionenuitwisseling.
De molecuulstructuur van de 3-hydrazino-6-PY-pyridazinen en 3-chloor- 6-PY-pyridazinen werd vastgesteld op basis van het infraroodspectrum, het 20 kernmagnetische resonantiespectrum en het massaspectrum, en door de overeenkomst tussen de berekende en de gevonden waarden bij de elementair-analyse.
De bereiding en toepassing van de onderhavige verbindingen wordt hieronder nader beschreven.
25 De chlorering of bromering van 6-PY-3-pyridazinon (tautomeer met 6-PY- 3(2H)-pyridazinon tot 3-chloor- of 3-broom-6-PY-pyridazine wordt geschikt uitgevoerd door 6-PY-3-pyridazinon te verhitten met een chlorerings- of bromeringsmiddel, bij voorkeur fosforoxychloride, op een stoombad. Ook kan men andere chloreringsmiddelen gebruiken, zoals fosfortrichloride en 30 fenylfosfonyldichloride (CcH_P0Cl_). De reactie kan worden uitgevoerd door de reactiecomponenten op circa 70® - 120®C en bij voorkeur circa 90® -100®C te verhitten, al dan niet in aanwezigheid van een geschikt oplosmiddel, bijvoorbeeld dioxan, benzeen, tolueen of dergelijke. Deze chlorering wordt in de Voorbeelden D-l tot en met D-6 'beschreven. Evenzo kan men als 35 bromeringsmiddel fosforoxybromide of fosfortribromide onder soortgelijke reactie-omstandigheden gebruiken.
De als tussenverbindingen dienende 6-PY-3-pyridazinolen worden in de vorm van hun tautomere 6-PY-3(2H)-pyridazinonen beschreven in de Nederlandse octrooiaanvrage 8004815.
8006658 - 4 -
De dehydrogenering van 4,5-dihydro-6-PY-3-pyridazinol (tautomeer met 4,5-dihydro-6-PY-3(2H)-pyridazinon) tot 6-PY-3-pyridazinol wordt bij voorkeur uitgevoerd door omzetting met broom in hete azijnzuur. De reactie wordt geschikt uitgevoerd bij circa 80® - 120®C, bij voorkeur op een stoom-5 bad. Deze dehydrogenering wordt hieronder in de Voorbeelden C-l tot en met C-6 beschreven.
De bereiding van het 4,5-dihydro-6-PY-3-pyridazinol wordt uitgevoerd door omzetting van 4-oxo-4-PY-butaannitrile met een hydrazinezout van een sterk anorganisch of organisch sulfonzuur bij circa 65® - 120®C in een ge-10 schikt oplosmiddel, bij voorkeur bij circa 80® - 100®C in een mengsel van water en een lage alkanol. De reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd door 4-oxo-4-PY-butaannitrile te refluxeren met hydrazine-sulfaat in waterige ethanol. Andere geschikte hydrazinezouten zijnhydrazine-dihydrochloride, hydrazine-dimethaansulfonaat en dergelijke zouten die zijn afgeleid van 15 fosforzuur, ethaansulfonzuur, benzeensulfonzuur en dergelijke zuren. Andere als oplosmiddelen geschikte lage alkanolen zijn methanol, n.propanol, 2-propanol, n.butanol, 2-butanol en 2-methyl-n.propanol. Deze bereiding wordt hieronder beschreven in de Voorbeelden B-l tot en met B-6.
De als uitgangsverbindingen toegepaste 4-oxo-4-PY-butaannitrilen zijn 20 algemeen bekende verbindingen, zie bijvoorbeeld het artikel van Stetter c.s., Chem. Ber. 107, 210 (1974), en deze verbindingen worden volgens algemeen bekende methoden bereid. De bereiding van deze verbindingen wordt toegelicht in de Voorbeelden A-l tot en met A-6.
De omzetting van hydrazine met 3-chloor- of 3-broom-6-(4-pyridinyl)-25 pyridazine tot 3-hydrazino-6-(4-pyridinyl)pyridazine wordt uitgevoerd door de reactiecomponenten op circa 60® - 100®C in een geschikt oplosmiddel te verhitten, bij voorkeur (hoewel niet noodzakelijk) onder een inerte atmosfeer. De reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd bij circa 75® - 85®C en wordt geschikt en bij voorkeur uitgevoerd door de reactiecomponenten te 30 verhitten in refluxerend isopropanol, bij voorkeur onder stikstof. Voorbeelden van andere geschikte oplosmiddelen zijn dioxan, ethanol, 2-methoxy-ethanol en dergelijke. Desgewenst kan de reactie in afwezigheid van een oplosmiddel worden uitgevoerd.
De onderstaande, niet-beperkende voorbeelden lichten de uitvinding 35 nader toe.
A. 4-0xo-4-PY-butaannitrilen A-l. 4-0XO-4-(4-pyridinyl)butaannitrile - Een mengsel van 29,4 g natriumcyanide en 500 ml acetonitrile werd gedurende 10 minuten geroerd, waarna men in verloop van 3 uren onder roeren druppelsgewijs een oplossing 8 00 6 6 5 8 - 5 - van 64,2 g pyridinecarboxaldehyde in 500 ml acetonitrile toevoegde; het verkregen mengsel werd gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Aan het mengsel werd in verloop van 1 uur langzaam onder roeren een oplossing van 24,5 g acrylonitrile in 200 ml acetonitrile toegevoegd; het verkregen 5 reactiemengsel werd gedurende een nacht bij kamertemperatuur geroerd. Uit het reactiemengsel werd het oplosmiddel afgedampt onder verlaagde druk bij een temperatuur die niet meer dan 54®C bedroeg. Het half-vaste residu werd afgekoeld en goed gemengd met 400 ml chloroform, waarna men het mengsel filtreerde. De chloroform werd onder verlaagde druk afgedestilleerd bij iO een temperatuur die niet meer dan 50 ®C bedroeg; het resterende olie-achtige residu werd met drie porties tolueen van 200 ml geëxtraheerd. De oplossing in tolueen werd door diatomeeënaarde gefiltreerd en het filtraat onder verlaagde druk beneden 50®C gedestilleerd ter verwijdering van het tolueen.
Bij afkoelen kristalliseerde het residu. Men bewaarde een kleine hoeveel-15 heid monster en loste de rest op in 50 ml warme isopropanol. De oplossing werd afgekoeld en vervolgens langzaam verdund met 125 ml ether, afgekoeld en geënt met een kristal dat uit de bovenvermelde geringe hoeveelheid monster verkregen was. Het afgescheiden kristallijne produkt werd verzameld, gewassen met 25 ml van een mengsel van isopropanol en ether (volumeverhou-20 ding 1:3) en aan de lucht gedroogd, onder verkrijging van 52,1 g 4-oxo-4-<4-pyridinyl)butaannitrile, smeltpunt 53,5® - 55°C.
Volgens de in Voorbeeld A-l beschreven werkwijze, waarbij men echter in plaats van 4-pyridinecarboxaldehyde een molairequivalente hoeveelheid van het betreffende 4- of 3-PY-carboxaldehyde gebruikte, werden de over-25 eenkomstige 4-oxo-4-PY-butaannitrilen van Voorbeelden A-2 tot en met A-6 verkregen.
A-2. 4-0ΧΟ-4-(3-pyridinyl)butaannitrile.
A-3. 4-(2-Methyl-3-pyridinyl)-4-oxobutaannitrile.
A-4. 4-(5-Methyl-3-pyridiny1)-4-oxobutaannitrile.
30 A-5. 4-(3-Ethyl-4-pyridinyl)-4-oxobutaannitrile.
A-6. 4-(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)-4-oxobutaannitrile.
B. 4,5-Dihydro-6-PY-3-pyridazinolen B-l. 4,5-Dihydro-6-(4-pyridinyl)-3-pyridazinol - Een mengsel van 2,4 g 4-oxo-4-(4-pyridinyl)butaannitrile [ook wel ^-οχο-Ϋ-(4-pyridinyl)-35 butyronitrile genoemd], 1,96 g hydrazine-sulfaat, 100 ml absolute ethanol en 100 ml water werd gedurende een nacht (circa 15 uren) onder roeren ge-refluxeerd. Het reactiemengsel werd onder verlaagde druk verhit ter verwijdering van het mengsel van oplosmiddelen. Het residu werd opgenomen in water en gefiltreerd. Het filtraat werd geneutraliseerd met 10 %'s waterige 8006658 - 6 - natriumbicarbonaat-oplossing; er scheidde zich een gele vaste stof af. De vaste stof werd verzameld, gewassen met water en gedurende 4 uren boven 2 2° 5 onder verlaagde druk gedroogd. Het kernmagnetisch resonantiespectrum (kmr) en het massaspectrum bleken in overeenstemming te zijn met die van 5 het gewenste produkt maar vertoonden sporen van verontreinigingen. Vervolgens werd de vaste stof herkristalliseerd uit absolute ethanol en gedurende een nacht onder verlaagde druk boven P2O,- gedroogd, onder verkrijging van 0,9 g goudkleurige kristallen van 4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3-pyridazinol, smeltpunt 185® - 187®C, welke verbinding tautomeer is met 4,5-dihydro-6-10 (4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
De bovenstaande reactie kan ook worden uitgevoerd met een molairequi-valente hoeveelheid hydrazine-dihydrochloride of hydrazine-di(methaansul-fonaat) in plaats van hydrazine-sulfaat.
Volgens de in Voorbeeld B-l beschreven werkwijze, waarbij men echter 15 in plaats van 4-oxo-4-(4-pyridinyl)butaannitrile een molairequivalente hoeveelheid van het overeenkomstige 4-oxo-4-PY-butaannitrile gebruikt, worden de overeenkomstige 6-PY-3-pyridazinolen van Voorbeelden B-2 tot en met B—6 verkregen.
B-2 6-(3-Pyridinyl)-3-pyridazinol.
20 B-3. 6-(2-Methyl-3-pyridinyl)-3-pyridazinol.
B-4. 6- (5-Methyl-3-pyridinyl)i-3-pyridazinol.
B-5. 6-(e-Ethyl-4-pyridinyl)-3-pyridazinol.
B-6. 6-(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)-3-pyridazinol.
C. 6-PY-3-pyridazinolen 25 C—1. 6-(4-Pyridinyl)-3-pyridazinol - Een driehals-rondbodemkolf van 2 liter werd voorzien van een mechanische roerder, een terugvloeikoeler en een druppeltrechter. In de kolf bracht men 750 ml azijnzuur en 16,3 g 4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3-pyridazinol. Het mengsel werd gedurende circa 20 minuten op een stoombad verhit en vervolgens werd een oplossing van 50 ml 30 broom in 150 ml azijnzuur eerst druppelsgewijs toegevoegd. De eerste 50 ml oplossing werden in verloop van circa 20 minuten toegevoegd, waarna een vaste stof begon neer te slaan. De rest van de broomoplossing werd in één portie toegevoegd, waarna men nog 60 ml broom toevoegde. Het grootste deel van de vaste stof loste opnieuw op en het verkregen mengsel werd onder 35 roeren op een stoombad verhit, waarna men het mengsel gedurende het weekeinde (circa 65 uren) bij kamertemperatuur liet staan. Een geringe hoeveelheid kristallijne vaste stof werd afgefiltreerd en het filtraat onder verlaagde druk verhit ter verwijdering van het oplosmiddel. Het residu werd behandeld met 500 ml kokend water, waardoor het grootste deel van het 8006658 - 7 - residu oploste. Men voegde natriumbisulfiet aan het hete mengsel toe totdat de ontwikkeling van zwaveldioxidebelletjes ophield. Het mengsel werd zwakbasisch voor 'lakmoespapier gemaakt door toevoeging van natriumbicarbonaat. De afgescheiden vaste stof werd verzameld, herkristalliseerd uit 5 isopropanol en gedurende 17 uren onder verlaagde druk boven Ρ,,Ο^ gedroogd, onder verkrijging van 6,0 g 6-(4-pyridinyl)-3-pyridazinol-hydraat (6:1), smeltpunt 222® - 224®C, welke verbinding tautomeer is met 6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon-hydraat.
Volgens de in Voorbeeld C-l beschreven werkwijze, waarbij men echter 10 in plaats van 4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3-pyridazinol een molairequiva-lente hoeveelheid van het betreffende 4,5-dihydro-6-PY-3-pyridazinol gebruikt, verkrijgt men de overeenkomstige 6-PY-3-pyridazinolen van Voorbeelden C-2 tot en met C-6.
C-2. 6-(3-Pyridinyl)-3-pyridazinol.
15 C-3. 6-(2-Methyl-3-pyridinyl)-3-pyridazinol.
C-4. 6-(5-Methyl-3-pyridinyl)-3-pyridazinol.
C-5. 6-(3-Ethyl-4-pyridinyl)-3-pyridazinol.
C-6. 6-(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)-3-pyridazinol.
D. 3-Chloor-6-PY-pyridazine 20 D—1. 3-Chloor-6-(4-pyridinyl)pyridazine - In een rondbodemkolf van 50 ml, die voorzien was van een magnetische roerder, een terugvloeikoeler en een droogbuis, bracht men een mengsel van 2 g 3-(4-pyridinyl)-6-pyrida-zinol en 20 ml fosforoxychloride. Het mengsel werd gedurende 21 uren op een stoombad gerefluxeerd. De verkregen oplossing werd onder verlaagde 25 druk verhit ter verwijdering van de overmaat fosforoxychloride en vluchtige reactieprodukten; het verkregen olie-achtige materiaal werd afgekoeld in een ijsbad en met circa 20 ml water geroerd. De verkregen oplossing werd door diatomeeënaarde gefiltreerd en het filtraat basisch gemaakt met natriumbicarbonaat. De afgescheiden vaste stof werd verzameld, herkristalli-30 seerd uit absolute ethanol en gedurende 17 uren in een vacuümoven boven P2Og gedroogd, onder verkrijging van 1,6 g 3-chloor-6-(4-pyridinyl)pyridazine, smeltpunt 172® - 173®C.
Additiezouten van 3-chloor-6-(4-pyridinyl)pyridazine met zuren werden geschikt bereid door aan een mengsel van 0,5 g 3-chloor-6-(4-pyridinyl)-35 pyridazine in circa 10 ml waterige methanol het betreffende zuur (bijvoorbeeld methaansulfonzuur, geconcentreerd zwavelzuur of geconcentreerd fos-forzuur) tot een pH van circa 2-3 toe te voegen, het mengsel na gedeeltelijke indamping af te koelen en het neergeslagen zout (het dimethaansul-fonaat, sulfaat of fosfaat) te verzamelen. Ook worden de additiezouten met α λ η e a ς 8 - 8 - zuren geschikt bereid in een waterige oplossing door aan water onder roeren molairequivalente hoeveelheden 3-chloor-6-(4-pyridinyl)pyridazine en het betreffende zuur, bijvoorbeeld melkzuur of chloorwaterstof, toe te voegen, onder verkrijging van resp. het lactaatzout of het hydrochloridezout van 5 3-chloor-6-(4-pyridinyl)pyridazine in waterige oplossing.
Volgens de in Voorbeeld D-l beschreven werkwijze, waarbij echter in plaats van 6-(4-pyridinyl)-3-pyridazinol een molairequivalente hoeveelheid van het betreffende 6-PY-3-pyridazinol wordt gebruikt, verkrijgt men de overeenkomstige 3-chloor-6-PY-3-pyridazinen van Voorbeelden D-2 tot en met 10 D-6.
D-2. 3-Chloor-6-(3-pyridinyl)-3-pyridazine.
D-3. 3-Chloor-6-(2-methyl-3-pyridinyl>-3-pyridazine.
D-4. 3-Chloor-6-(5-methyl-3-pyridinyl)-3-pyridazine.
D-5. 3-Chloor-6-(3-ethyl-4-pyridinyl)-3-pyridazine.
15 D-6. 3-Chloor-6-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-3-pyridazine.
E. 3-Hydrazino-6-PY-pyridazinen E-l. 3-Hydrazino-6-(4-pyridinyl)pyridazine - In een rondbodemkolf van 250 ml, die voorzien was van een terugvloeikoeler, een inlaatbuis en een magnetische roerder, bracht men een mengsel van 2,8 g 3-chloor-6-(4-20 pyridinyl)pyridazine, 6 ml hydrazine en 75 ml isopropanol; het mengsel werd onder roeren onder een stikstofatmosfeer gedurende 4 uren gerefluxeerd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk afgedestilleerd en het residu in een minimale hoeveelheid water opgenomen. De waterige oplossing werd basisch gemaakt met vast natriumbicarbonaat, waardoor zich een kristallijne 25 vaste stof afscheidde. De vaste stof werd herkristalliseerd uit water en in een vacuümoven boven ?2°5 Sturende een nacht (circa 15 uren) bij 40 ®C gedroogd, onder verkrijging van 2,0 g 3-hydrazino-6-(4-pyridinyl)pyridazine, smeltpunt 178® - 180®C.
Additiezouten van 3-hydrazino-6-(4-pyridinyl)pyridazine met zuren wer-30 den geschikt bereid door aan een mengsel van 1 g 3-hydrazino-6-(4-pyridinyl)-pyridazine in circa 20 ml waterige methanol het betreffende zuur, bijvoorbeeld methaansulfonzuur, geconcentreerd zwavelzuur of geconcentreerd fosfor-zuur, tot een pH van circa 2-3 toe te voegen, het mengsel na gedeeltelijke indamping af te koelen en het neergeslagen zout (het dimethaansulfo-35 naat, sulfaat of fosfaat) te verzamelen. Ook worden de additiezouten met zuren geschikt bereid in waterige oplossing door aan water onder roeren molairequivalente hoeveelheden 3-hydrazino-6-(4-pyridinyl)pyridazine en het betreffende zuur, bijvoorbeeld melkzuur of chloorwaterstofzuur, toe te voegen, onder verkrijging van het lactaatzout of hydrochloridezout van 8006658 - 9 - 3-hydrazino-6-(4-pyridinyl)pyridazine in waterige oplossing.
Volgens de in Voorbeeld E-l beschreven werkwijze, waarbij men echter in plaats van 3-chloor-6-(4-pyridinyl)-3-pyridazine een molairequivalente hoeveelheid van het betreffende 3-chloor-6-PY-pyridazine gebruikt, ver-5 krijgt men de overeenkomstige 3-hydrazino-6-PY-pyridazinen van Voorbeelden E-2 tot en met E-6.
E-2. 3-Hydrazino-6-(3-pyridinyl)pyridazine.
E-3. 3-Hydrazino-6-(2-methyl-3-pyridinyl)pyridazine.
E-4. 3-Hydrazino-6-(5-methyl-3-pyridinyl)pyridazine.
10 E-5. 3-Hydrazino-6-(3-ethyl-4-pyridinyl)pyridazine.
E-6. 3-Hydrazino-6-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl) pyridazine.
De geschiktheid van de 3-hydrazino-6-PY-pyridazinen of de zouten hiervan als cardiotonische middelen blijkt uit hun werkzaamheid bij farmacologische standaardproeven; zo veroorzaken deze verbindingen bijvoorbeeld een 15 aanzienlijke toename in de contractiekracht van de geïsoleerde hartboezems en papillairspier van katten en een aanzienlijke toename in de hart-con-tractiekracht bij de proef met verdoofde honden met geringe of minimale veranderingen in de hartslag en de bloeddruk. Deze bekende beproevingsme-thoden worden bijvoorbeeld beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 20 4.072.746.
Bij onderzoek volgens de proef met geisoleerde hartboezems en papillairspier van katten bleken 3-hydrazino-6-PY-pyridazinen in een dosis van 100 jug/ml een aanzienlijke toename, dat wil zeggen meer dan 25 %, in de papillairspierkracht, en een aanzienlijke toename, dat wil zeggen meer dan 25 25 %, in de contractiekracht van de rechterboezem te veroorzaken, terwijl slechts een geringer percentage toename (ongeveer 1/3 of minder van het percentage toename in de contractiekracht van de rechterhartboezem en de papillairspier) in de contractiesnelheid van de rechterhartboezem werd veroorzaakt. Zo bleek bijvoorbeeld de voorkeursverbinding 3-hydrazino-6-(4-30 pyridinyl)pyridazine bij onderzoek volgens de bovengenoemde proef met de hartboezems en papillairspier van katten in een dosis van 100 jig/ml een toename in de contractiekracht van de papillairspier van 54 % en een toename in de contractiekracht van de rechterhartboezem van 38 % te veroorzaken.
35 Bij onderzoek met de hierboven genoemde proef met verdoofde honden bleken de hydrazino-6-PY-pyridazinen bij intraveneuze toediening in doses van 0,1, 0,3, 1,0 en 3,0 mg/kg een belangrijke toename te veroorzaken in de contractiekracht van het hart, namelijk meer dan 25 %, met slechts geringe of minimale veranderingen (minder dan 25 %) in de hartslag en de 8006658 τ - 10 - bloeddruk. Zo bleek bijvoorbeeld 3-hydrazino-6-(4-pyridinyl)pyridazine bij onderzoek in de bovengenoemde doses toenamen in de contractiekracht van het hart te veroorzaken die uiteenliepen van circa 33 % tot circa 142 %.
De uitvinding verschaft tevens een cardiotonisch preparaat voor het 5 verhogen van het contractievermogen van het hart, welk preparaat een farmaceutisch aanvaardbare drager en als actief bestanddeel een cardiotonisch 3-hydrazino-6-PY-pyridazine of een farmaceutisch aanvaardbaar additiezout hiervan met een zuur bevat. Ook verschaft de uitvinding een werkwijze voor het verhogen van de hartcontractie bij een patiënt die een dergelijke be-10 handeling behoeft, volgens welke werkwijze aan deze patiënt een doelmatige hoeveelheid van een 3-hydrazino-6-PY-pyridazine of een farmaceutisch aanvaardbaar additiezout hiervan met een zuur aan deze patiënt wordt toegediend. In de praktijk worden de verbindingen van de uitvinding normaliter oraal of parenteraal in een grote verscheidenheid van doseringsvormen toe-15 gediend.
Vaste preparaten voor orale toediening zijn onder meer geperste tabletten, pillen, poeders en korrels. In deze vaste preparaten wordt ten minste éën van de actieve verbindingen gemengd met ten minste één inert verdunningsmiddel zoals zetmeel, calciumcarbonaat, saccharose of lactose.
20 Deze preparaten kunnen naast inerte verdunningsmiddelen ook andere materialen bevatten, bijvoorbeeld smeermiddelen zoals magnesiumstearaat, talk en dergelijke.
Vloeibare preparaten voor orale toediening zijn onder andere farmaceutisch aanvaardbare emulsies, oplossingen, suspensies, siropen en elixers, 25 die gebruikelijke inerte verdunningsmiddelen bevatten, zoals water of vloeibare paraffine. Behalve inerte verdunningsmiddelen kunnen deze preparaten ook hulpstoffen bevatten zoals bevochtigings- en suspendeermiddelen, zoetmakende middelen, smaak- en/of geurverlenende middelen en conserveermiddelen. Volgens de uitvinding omvatten de oraal toe te dienen preparaten 30 ook capsules van absorbeermaar materiaal, zoals gelatine, die de actieve verbinding, al dan niet in combinatie met een verdunningsmiddel, bevatten.
Parenteraal toe te dienen preparaten volgens de uitvinding zijn onder meer steriele waterige, waterig-organische en organische oplossingen, suspensies en emulsies. Voorbeelden van organische oplosmiddelen of suspen-35 deermedia zijn propyleenglycol, polyethyleenglycol, plantaardige oliën zoals olijfolie, en injecteerbare organische esters zoals ethyloleaat.
Deze preparaten kunnen ook hulpstoffen bevatten zoals stabiliseermiddelen, conserveermiddelen, bevochtigingsmiddelen, emulgeermiddelen en dispergeer-middelen.
8006656 s ►- - 11 -
De onderhavige preparaten kunnen gesteriliseerd worden, bijvoorbeeld door filtreren door een filter dat bacteriën tegenhoudt, door in de preparaten steriliseermiddelen op te nemen, door bestraling of door verhitting.
De preparaten kunnen ook bereid worden in de vorm van steriele vaste mate-5 rialen die direkt vóór het gebruik kunnen worden opgelost in steriel water of een ander steriel injecteerbaar materiaal.
Het percentage actieve component in het preparaat en de methode voor het verhogen van de hartcontractie kunnen gevarieerd worden ter verkrijging van een geschikte dosis. De aan een bepaalde patiënt toegediende dosis 10 varieert in afhankelijkheid van de wijze van toediening, de duur van de behandeling, de grootte, bouw en conditie van de patiënt, de werkzaamheid van de betreffende actieve component en de respons van de patiënt. Een doelmatige dosis van de actieve component kan dus door de behandelende geneesheer bepaald worden op grond van de hierboven genoemde factoren.
fiOO 6 6 5 8
Claims (4)
- 3. Werkwijze ter bereiding van een verbinding volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk dat men een 3-chloor- of 3-broom-6-PY-pyridazine, waarin PY de in conclusie 1 gegeven betekenissen bezit, omzet met hydrazine, en 10 desgewenst een verkregen vrije base omzet in een additiezout hiervan met een zuur.
- 4. Werkwijze volgens conclusie 3, met het kenmerk dat men het 3-chloor-of 3-broom-6-PY-pyridazine bereidt door omzetting van 6-PY-3-pyridazinol met een chlorerings- of bromeringsmiddel.
- 5. Werkwijze volgens conclusie 4, met het kenmerk dat men als chlore- ringsmiddel fosforoxychloride gebruikt.
- 6. Cardiotonisch preparaat voor het verhogen vari het contractievermogen van het hart, bevattende een farmaceutisch aanvaardbare, inerte drager en een actief bestanddeel, met het kenmerk dat het actieve bestanddeel een 20 doelmatige hoeveelheid van een verbinding volgens conclusie 1 of 2 is. 7. 3-Chloor- en 3-broom-6-PY-pyridazinen en additiezouten hiervan met een zuur, waarin PY een 4- of 3-pyridinylgroep of een 4- of 3-pyridinylgroep met 1 of 2 lage alkylgroepen als substituent(en) is. 8. 3-Chloor-6-(4-pyridinyl)pyridazine en additiezouten hiervan met een 25 zuur. 8006658
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10319279A | 1979-12-13 | 1979-12-13 | |
| US10319279 | 1979-12-13 | ||
| US06/173,004 US4304775A (en) | 1979-12-13 | 1980-07-28 | 3-Hydrazino-6-(pyridinyl) pyridazines and cardiotonic use thereof |
| US17300480 | 1980-07-28 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8006658A true NL8006658A (nl) | 1981-07-16 |
Family
ID=26800173
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8006658A NL8006658A (nl) | 1979-12-13 | 1980-12-08 | Nieuwe pyridazinederivaten, werkwijze ter bereiding hiervan en farmaceutische preparaten die de pyridazinederivaten bevatten. |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4304775A (nl) |
| KR (1) | KR830004290A (nl) |
| AU (1) | AU6515780A (nl) |
| DE (1) | DE3046914A1 (nl) |
| DK (1) | DK531880A (nl) |
| FI (1) | FI803776L (nl) |
| FR (2) | FR2471380A1 (nl) |
| GB (1) | GB2066241A (nl) |
| IL (1) | IL61626A0 (nl) |
| IT (1) | IT1134684B (nl) |
| LU (1) | LU82997A1 (nl) |
| NL (1) | NL8006658A (nl) |
| NO (1) | NO803735L (nl) |
| PT (1) | PT72159B (nl) |
| SE (1) | SE8008731L (nl) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4590194A (en) * | 1981-10-05 | 1986-05-20 | Sterling Drug Inc. | 3-[methyl or dimethyl)amino]-6-(pyridinyl)pyridazines and their cardiotonic use |
| US4432979A (en) * | 1981-10-26 | 1984-02-21 | William H. Rorer, Inc. | Pyridone compounds |
| US4514400A (en) * | 1981-10-26 | 1985-04-30 | William H. Rorer, Inc. | Cardiotonic 5-heteroaryl-pyridone |
| US5001125A (en) * | 1984-03-26 | 1991-03-19 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Anti-virally active pyridazinamines |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3717365A (en) * | 1970-10-19 | 1973-02-20 | Cochran Western Corp | Automatic vehicle hitch assembly |
| US4072746A (en) * | 1975-10-14 | 1978-02-07 | Sterling Drug Inc. | 3-Amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones |
| IT1063908B (it) * | 1976-06-11 | 1985-02-18 | Isf Spa | Derivati idrazinopiridazinici |
| HU176100B (en) * | 1977-10-25 | 1980-12-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for preparing new 3-/1-pyrazolyl/-pyridazine derivatives |
-
1980
- 1980-07-28 US US06/173,004 patent/US4304775A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-11-28 GB GB8038185A patent/GB2066241A/en not_active Withdrawn
- 1980-12-03 IL IL61626A patent/IL61626A0/xx unknown
- 1980-12-04 FI FI803776A patent/FI803776L/fi not_active Application Discontinuation
- 1980-12-04 PT PT72159A patent/PT72159B/pt unknown
- 1980-12-08 AU AU65157/80A patent/AU6515780A/en not_active Abandoned
- 1980-12-08 NL NL8006658A patent/NL8006658A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-12-09 FR FR8026091A patent/FR2471380A1/fr not_active Withdrawn
- 1980-12-11 IT IT26581/80A patent/IT1134684B/it active
- 1980-12-11 SE SE8008731A patent/SE8008731L/xx not_active Application Discontinuation
- 1980-12-11 NO NO803735A patent/NO803735L/no unknown
- 1980-12-12 DK DK531880A patent/DK531880A/da unknown
- 1980-12-12 LU LU82997A patent/LU82997A1/fr unknown
- 1980-12-12 DE DE19803046914 patent/DE3046914A1/de not_active Withdrawn
- 1980-12-12 KR KR1019800004721A patent/KR830004290A/ko unknown
-
1981
- 1981-06-11 FR FR8111507A patent/FR2479826A1/fr not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT72159B (en) | 1981-10-28 |
| IL61626A0 (en) | 1981-01-30 |
| LU82997A1 (fr) | 1981-07-23 |
| US4304775A (en) | 1981-12-08 |
| FI803776L (fi) | 1981-06-14 |
| AU6515780A (en) | 1981-06-18 |
| FR2471380A1 (fr) | 1981-06-19 |
| SE8008731L (sv) | 1981-06-14 |
| DE3046914A1 (de) | 1981-09-17 |
| NO803735L (no) | 1981-06-15 |
| DK531880A (da) | 1981-06-14 |
| FR2479826A1 (fr) | 1981-10-09 |
| IT1134684B (it) | 1986-08-13 |
| PT72159A (en) | 1981-01-01 |
| IT8026581A0 (it) | 1980-12-11 |
| KR830004290A (ko) | 1983-07-09 |
| GB2066241A (en) | 1981-07-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CH619936A5 (nl) | ||
| US4304777A (en) | 6-(Pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones and their use as cardiotonics | |
| NO811041L (no) | Imidazopyridiner og fremgangsmaate til deres fremstilling | |
| NL8006658A (nl) | Nieuwe pyridazinederivaten, werkwijze ter bereiding hiervan en farmaceutische preparaten die de pyridazinederivaten bevatten. | |
| US4264603A (en) | 5-(Pyridinyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-amines, their use as cardiotonics and their preparation | |
| US4331671A (en) | 5-(Pyridinyl)-1H-benzimidazoles and 1-hydroxy-6-(pyridinyl)-1H-benzimidazoles and their cardiotonic use | |
| EP0150205A1 (en) | ad(pyridinyl)-2-pyrimidinyl bdureas useful as cardiotonics and preparation thereof | |
| US4590194A (en) | 3-[methyl or dimethyl)amino]-6-(pyridinyl)pyridazines and their cardiotonic use | |
| US4375467A (en) | 5-(Pyridinyl)-1H-pyrazolo[3,4-b] pyridines and their cardiotonic use | |
| US4337253A (en) | 4,5-Dihydro-2-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone and its use as a cardiotonic | |
| NL8006824A (nl) | Nieuwe pyridinonderivaten, alsmede farmaceutische preparaten. | |
| US4374141A (en) | 2-Substituted amino-5-(pyridinyl)-nicotinamides and their cardiotonic use | |
| US4391811A (en) | 2-Amino-6-(pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridines and their cardiotonic use | |
| NL8105667A (nl) | Nicotinamidederivaten, werkwijze ter bereiding daarvan en cardiotonische preparaten. | |
| CA1166253A (en) | 4-amino-6-(pyridinyl)-3(2h)-pyridazinones, preparation and cardiotonic use | |
| CA1166255A (en) | 4,5-dihydro-2-substituted-6-(pyridinyl)-3(2h)- pyridazinones, preparation and cardiotonic use thereof | |
| US4304776A (en) | 4-Substituted-6-(pyridinyl)-3(2h)-pyridazinones and their use as intermediates and cardiotonics | |
| EP0109027A1 (en) | Pyridine derivatives, process for their preparation and composition containing them | |
| US4420617A (en) | 5(Pyridinyl)pyridin-2-amines | |
| BE884859A (fr) | 6-(pyridinyl)-3 (2h)pyridazinones, leur preparation et leur utilisation therapeutique | |
| NL8102078A (nl) | Nieuwe pyridazinonderivaten, werkwijze ter bereiding hiervan, en farmaceutische preparaten die de pyridazinonderivaten bevatten. | |
| US4265895A (en) | 1,2-Dihydro-5-pyridinyl-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-ones and their use as cardiotonics | |
| US4362735A (en) | 3-[(3-Oxo-1-butenyl)amino]-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones and their cardiotonic use | |
| NL8102077A (nl) | Nieuwe pyridazinonen, werkwijze ter bereiding hiervan en cardiotonische preparaten. | |
| BE886574A (fr) | 6-(pyridinyl)-pyridazines, leur preparation et leur utilisation therapeutique |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BV | The patent application has lapsed |