MX2012009821A - Formas cristalinas de la sal de tri-mesilato de perfenazina-gaba y proceso para producirlas. - Google Patents

Abstract

Se divulgan una forma cristalina novedosa del trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato y un proceso para producirla. La forma cristalina novedosa se caracteriza por un patrón de XRPD único y una DSC que exhibe un pico endotérmico en una temperatura relativamente alta (por ejemplo, más alta que 209 °C). También se divulgan un proceso para preparar trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato mediante la desprotección in situ y la salificación, en una síntesis de una sola etapa, y un trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato altamente puro obtenido de esta manera. También se divulgan usos de cualquiera del trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato descrito.

Description

FORMAS CRISTALINAS DE LA SAL DE TRI-MESILATO DE PERFENAZINA- GABA Y PROCESO PARA PRODUCIRLAS CAMPO Y ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención, se relaciona a formas cristalinas novedosas de agentes farmacéuticamente activos y, más particularmente, pero no exclusivamente, a formas cristalinas novedosas de conjugados químicos comprendidos de un fármaco sicotrópico y un ácido orgánico, a procesos para producirlas y a usos de las mismas en el tratamiento de enfermedades y desórdenes del CNS.

Una serie de conjugados de fármacos sicotrópicos y ácidos orgánicos y su uso en el tratamiento de enfermedades y desórdenes sicotrópicos y/o proliferativos se describen en detalle en las Solicitudes de Patentes Internacionales publicadas como WO 03 /026563 y WO 2005/092392 y en la Patente Norteamericana No. 7 , 544 , 681 , todas que son incorporadas por referencia como si se expusieran completamente en la presente. Estos conjugados pueden ejercer eficacia terapéutica más grande y/o causar muy pocos y/o menos efectos secundarios severos que sus fármacos sicotrópicos no conjugados respectivos. Entre los conjugados divulgados está un conjugado que comprende perfenazina covalentemente enlazada al ácido ?-aminobutírico (GABA) .

Las sales de adición de ácido de tales conjugados en los cuales el ácido orgánico tienen un grupo amino libre (tal como GABA y otros agonistas de GABA) se han divulgado en el Documento WO 2006/131923. Entre las sales divulgadas está una sal de adición de mesilato del conjugado de perfenazina-GABA preparada al hacer reaccionar una solución de un conjugado de perfenazina-GABA N-protegido con ácido metanosulfónico para dar, en la filtración, la sal de mesilato, que tiene una pureza de aproximadamente 98% de acuerdo con las mediciones de HPLC.

Las formas cristalinas, que incluyen polimorfos y seudopolimorfos, son sólidos distintos que compartes la misma formula estructural, pero que tienen diferentes propiedades físicas debido a diferentes conformaciones y/u orientaciones de la molécula en la celda unitaria del cristal. Las características físicas, tales como solubilidad y estabilidad, de diferentes formas cristalinas son frecuentemente diferentes y de esta manera son excepcionalmente relevantes en el campo de la farmacología.

Para una revisión general de formas cristalinas (es decir polimorfos y seudopoliformos) y las aplicaciones farmacéuticas de formas cristalinas ver Wall Pharm. Manuf. 1986, 3, 33; Haleblian y colaboradores, J. Pharm. Sci. 1969, 58, 911; y Haleblian J. Pharm. Sci., 1975, 64, 1269.

Diferentes formas cristalinas de un compuesto farmacéuticamente útil proporcionan oportunidades para mejorar las características de desempeño de un producto farmacéutico. Diferentes formas cristalinas agrandan el repertorio de materiales que un científico de formulación tiene disponible para diseñar, por ejemplo, una forma de dosificación farmacéutica de un fármaco con un perfil de liberación deseado, características de solubilidad u otras características deseadas. Es bien conocido que nuevas formas cristalinas de compuestos útiles conocidos son de utilidad. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Los presentes inventores ahora han descubierto que, dependiendo de las condiciones de reacción utilizadas para preparar una sal de trimesilato de un conjugado de perfenazina-GABA (éster 2- ( 4- [3-2-cloro-fenotiazina-10-il) propil] -piperazina-l-il } -etílico de ácido 4-amino-butírico) , se obtienen varias formas cristalinas de la sal. Los presentes inventores hasta ahora han diseñado un proceso para preparar una forma cristalina de una sal de trimesilato de un conjugado de perfenazina-GABA, que exhibe desempeño fisicoquímico superior (por ejemplo, más alta estabilidad, higroscopía reducida), comparado ' con las sales de trimesilato preparadas bajo otras condiciones. Los presentes inventores además han caracterizado la forma cristalina altamente estable, descubierta.

Así, de acuerdo con un aspecto de algunas modalidades de la presente invención, se proporciona una forma cristalina del trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato (Forma B cristalina) , caracterizada por al menos uno de: (a) un patrón de Difracción de Polvo de Rayos X (XRPD) que exhibe por lo menos cinco de los picos mostrados en una o más de las Figuras 2; y (b) una exploración de Calorimetría de Exploración Diferencial (DSC) que exhibe un pico endotérmico en o más alto que aproximadamente 209°C.

De acuerdo con algunas modalidades de la invención, el pico endotérmico está en aproximadamente 214°C.

De acuerdo con algunas modalidades de la invención, la forma cristalina del trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato se caracteriza por un patrón de Difracción de Polvo de Rayos X (XRPD) que exhibe por lo menos seis de los picos mostrados en la Figura 2 o una o más de las Figuras 3A- I.

De acuerdo con algunas modalidades de la invención, la forma cristalina del trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato se caracteriza por un patrón de Difracción de Polvo de Rayos X (XRPD) que exhibe por lo menos siete de los picos mostrados en la Figura 2 o una o más de las Figuras 3A- I.

De acuerdo con algunas modalidades de la invención, la forma cristalina del trimesilato de perfenazina 4- aminobutirato se caracteriza por un patrón de Difracción de Polvo de Rayos X (XRPD) sustancialmente idéntico a uno o más de los patrones de XRPD mostrados en la Figura 2.

De acuerdo con algunas modalidades de la invención, la forma cristalina del trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato se caracteriza por un patrón de Difracción de Polvo de Rayos X (XRPD) sustancialmente idéntico a uno o más de los patrones de XRPD mostrados en las Figuras 3A-I.

De acuerdo con un aspecto de algunas modalidades de la presente invención, se proporciona una forma cristalina del trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato caracterizado por un patrón de Difracción de Polvo de Rayos X (XRPD) que exhibe por lo menos cinco de los picos mostrados en la Figura 2.

De acuerdo con algunas modalidades de la invención, la forma cristalina del trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato se caracteriza por un patrón de Difracción de Polvo de Rayos X (XRPD) que exhibe por lo menos seis o por lo menos siete de los picos mostrados en la Figura 2.

De acuerdo con otras modalidades de la invención, la forma cristalina del trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato se caracteriza por un patrón de Difracción de Polvo de Rayos X (XRPD) que exhibe por lo menos cinco de los picos mostrados en la Figura 2 seleccionados del grupo que tiene valores 2T (en unidades de grados) de aproximadamente 4.7, 5.4, 6.4, 7.8, 9.4, 10.9, 11.7, 12.8, 14, 15.3, 15.4, 15.7, 16.0, 16.1, 16.9, 17.4, 17.7, 18.0, 18.4, 19.0, 19.7, 20.0, 20.6, 21.0, 21.2, 21.5, 22.3, 23.1, 23.4, 23.6, 23.9, 24.4, 24.8 y 25.0.

De acuerdo con otras modalidades de la invención, la forma cristalina del trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato se caracteriza por un patrón de Difracción de Polvo de Rayos X (XRPD) que exhibe por lo menos cinco de los picos mostrados en la Figura 2 seleccionados del grupo que tiene valores 2T (en unidades de grados) de aproximadamente 4.7, 5.4, 6.4, 7.8, 12.8, 14.0, 15.3, 15.7, 16.0, 16.1, 16.9, 17.7, 18.0, 19.7, 20.0, 20.6, 21.0 y 21.2.

De acuerdo con otras modalidades de la invención, la forma cristalina del trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato se caracteriza por un patrón de Difracción de Polvo de Rayos X (XRPD) que exhibe por lo menos seis de los picos mostrados en la Figura 2 seleccionados del grupo que tiene valores 2T (en unidades de grados) de aproximadamente 4.7, 5.4, 6.4, 7.8, 9.4, 10.9, 11.7, 12.8, 14, 15.3, 15.4, 15.7, 16.0, 16.1, 16.9, 17.4, 17.7, 18.0, 18.4, 19.0, 19.7, 20.0, 20.6, 21.0, 21.2, 21.5, 22.3, 23.1, 23.4, 23.6, 23.9, 24.4, 24.8 y 25.0.

De acuerdo con otras modalidades de la invención, la forma cristalina del trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato se caracteriza por un patrón de Difracción de Polvo de Rayos X (XRPD) que exhibe por lo menos seis de los picos mostrados en la Figura 2 seleccionados del grupo que tiene valores 2T (en unidades de grados) de aproximadamente 4.7, 5.4, 6.4, 7.8, 12.8, 14.0, 15.3, 15.7, 16.0, 16.1, 16.9, 17.7, 18.0, 19.7, 20.0, 20.6, 21.0 y 21.2.

De acuerdo con otras modalidades de la invención, la forma cristalina del trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato se caracteriza por un patrón de Difracción de Polvo de Rayos X (XRPD) que exhibe por lo menos siete de los picos mostrados en la Figura 2 seleccionados del grupo que tiene valores 2T (en unidades de grados) de aproximadamente 4.7, 5.4, 6.4, 7.8, 9.4, 10.9, 11.7, 12.8, 14, 15.3, 15.4, 15.7, 16.0, 16.1, 16.9, 17.4, 17.7, 18.0, 18.4, 19.0, 19.7, 20.0, 20.6, 21.0, 21.2, 21.5, 22.3, 23.1, 23.4, 23.6, 23.9, 24.4, 24.8 y 25.0.

De acuerdo con otras modalidades de la invención, la forma cristalina del trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato se caracteriza por un patrón de Difracción de Polvo de Rayos X (XRPD) que exhibe por lo menos siete de los picos mostrados en la Figura 2 seleccionados del grupo que tiene valores 2T (en unidades de grados) de aproximadamente 4.7, 5.4, 6.4, 7.8, 12.8, 14.0, 15.3, 15.7, 16.0, 16.1, 16.9, 17.7, 18.0, 19.7, 20.0, 20.6, 21.0 y 21.2.

De acuerdo con algunas modalidades de la invención, la forma cristalina del trimesilato de perfenazina 4- aminobutirato se caracteriza por un patrón de Difracción de Polvo de Rayos X (XRPD) sustancialmente idéntico a uno o más de los patrones de XRPD mostrados en la Figura 2.

De acuerdo con un aspecto de algunas modalidades de la presente invención, se proporciona una forma cristalina del trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato, caracterizada por un patrón de Difracción de Polvo de Rayos X (XRPD) sustancialmente idéntico a uno o más de los patrones de XRPD mostrados en las Figuras 3A-I.

De acuerdo con un aspecto de algunas modalidades de la presente invención, se proporciona una forma cristalina del trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato caracterizada por una Calorimetría de Exploración Diferencial (DSC) que exhibe un pico endotérmico en o más alto que aproximadamente 209°C (por ejemplo, que es aproximadamente 21 °C) .

De acuerdo con algunas modalidades de la invención, la forma cristalina del trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato tiene una pureza más grande que aproximadamente 95 %, como es determinado por las mediciones de porcentaje de área de HPLC. En otras modalidades, la pureza de la forma cristalina del trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato es más grande que aproximadamente 96%, más grande que aproximadamente 97%, más grande que aproximadamente 98%, más grande que aproximadamente 99%, o más grande que aproximadamente 99.5%, inclusivo de todos los intervalos y sus intervalos entre los mismos.

De acuerdo con algunas modalidades de la invención, la forma cristalina del trimesilato de perfenazina 4 -aminobutirato tiene un tamaño de partícula promedio más pequeño que 100 micrones (por ejemplo, menor que aproximadamente 95 micrones, menor que aproximadamente 90 micrones, menor que aproximadamente 85 micrones, menor que aproximadamente 80 micrones, menor que aproximadamente 75 micrones, menor que aproximadamente 70 micrones, menor que aproximadamente 65 micrones, menor que aproximadamente 60 micrones, menor que aproximadamente 55 micrones, menor que aproximadamente 50 micrones, menor que aproximadamente 45 micrones, menor que aproximadamente 40 micrones, menor que aproximadamente 35 micrones, menor que aproximadamente 30 micrones, menor que aproximadamente 25 micrones, menor que aproximadamente 20 micrones, menor que aproximadamente 15 micrones o menor que aproximadamente 10 micrones, inclusivo de todos los intervalos y subintervalos de los mismos) .

De acuerdo con algunas modalidades de la invención, la forma cristalina del trimesilato de perfenazina 4 -aminobutirato generalmente se forma como agujas y fragmentos esferulíticos que exhiben birrefringencia con extinción.

De acuerdo con algunas modalidades de la invención, la forma cristalina del trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato se forma generalmente como agujas.

De acuerdo con algunas modalidades de la invención, la forma cristalina del trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato se caracteriza por un área de superficie más alta que 2.5 m2/g.

De acuerdo con algunas modalidades de la invención, la forma cristalina del trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato se caracteriza por un área de superficie que varia de 4.5 m2/g a 5 m2/g.

De acuerdo con algunas modalidades de la invención, la forma cristalina del trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato se prepara al hacer reaccionar perfenazina 4-aminobutirato N-protegido y ácido metanosulfónico, en la presencia de una mezcla de acetonitrilo y acetato de butilo como un solvente.

De acuerdo con un aspecto de algunas modalidades de la presente invención, se proporciona una forma cristalina del trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato (Forma A cristalina) caracterizada por una Calorimetría de Exploración Diferencial (DSC) que exhibe un pico endotérmico en aproximadamente 150 °C.

De acuerdo con algunas modalidades de la invención, está forma cristalina del trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato se prepara al hacer reaccionar perfenazina 4-aminobutirato N-protegido y ácido metanof lfónico, en la presencia de acetonitrilo como un solvente.

De acuerdo con un aspecto de algunas modalidades de II la presente invención, se proporciona un proceso para preparar la Forma B cristalina como es descrito en la presente, el proceso que comprende hacer reaccionar una perfenazina 4-aminobutirato N-protegido y ácido metanofulfónico en la presencia de una mezcla de acetonitrilo y acetato de butilo como un solvente, para de esta manera producir la forma cristalina del trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato .

De acuerdo con algunas modalidades de la invención, el perfenazina 4-aminobutirato N-protegido comprende t-butoxicarbortilo como un grupo N-protector.

De acuerdo con algunas modalidades de la invención, la reacción se realiza al: (i) disolver el perfenazina 4-aminobutirato N- protegido en una mezcla de acetonitrilo y acetato de butilo; y (ii) adicionar una solución de ácido metanosulfónico en acetonitrilo a la solución del perfenazina 4-aminobutirato N-protegido en la mezcla de acetonitrilo y acetato de butilo.

De acuerdo con algunas modalidades de la invención, la solución de perfenazina 4-aminobutirato N-protegido en la mezcla de acetonitrilo y acetato de butilo se calienta a aproximadamente 40 °C.

De acuerdo con algunas modalidades de la invención, el proceso además comprende aislar la forma cristalina del trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato desde la mezcla de reacción .

De acuerdo con algunas modalidades de la invención, el proceso además comprende purificar la sal de trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato, por ejemplo mediante recristalización (por ejemplo, de mezclas de acetonitrilo y acetato de butilo), trituración, etc.

De acuerdo con un aspecto de algunas modalidades de la presente invención, se proporciona un proceso para preparar trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato, el proceso que comprende hacer reaccionar un perfenazina 4-aminobutirato N-protegido y ácido metanosulfónico, en la presencia de una mezcla de acetonitrilo y acetato de butilo como un solvente, para de esta manera producir trimesilato de de perfenazina 4-aminobutirato.

De acuerdo con algunas modalidades de la invención, el trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato tiene una pureza más alta que 99%, como es determinada por el porcentaje de área en las mediciones de HPLC.

De acuerdo con algunas de las modalidades de la invención, el proceso se utiliza para preparar una forma cristalina del trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato, y proporciona una forma cristalina del trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato caracterizada por una Calorimetría de Exploración Diferencial (DSC) que exhibe un pico endotérmico en o más alto que 209 °C.

De acuerdo con un aspecto de algunas modalidades de la presente invención, se proporciona un trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato que tiene una pureza más alta que 99 %, como es determinado por el porcentaje de área en las mediciones de HPLC, preparado por el proceso como es descrito en la presente.

De acuerdo con un aspecto de algunas modalidades de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende la Forma B cristalina del trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato y un portador farmacéuticamente aceptable.

De acuerdo con algunas de las modalidades de la invención, la composición farmacéutica se empaqueta en un material de empaquetamiento y se identifica en impresión, dentro o sobre el material de empaquetamiento, para el uso en el tratamiento de una enfermedad o desorden del CNS.

De acuerdo con un aspecto de algunas modalidades de la presente invención, la Forma B cristalina del trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato como es descrito en la presente es para el uso en tratamientos de una enfermedad o desorden del CNS.

De acuerdo con un aspecto de algunas modalidades de la presente invención, la Forma B cristalina del trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato como es descrita en la presente es para el uso como un medicamento.

De acuerdo con algunas de las modalidades de la invención, el medicamento es para el tratamiento de una enfermedad o desorden del CNS.

De acuerdo con un aspecto de algunas modalidades de la presente invención, se proporciona un uso de la Forma B cristalina del trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato como es descrito en la presente, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o desorden del CNS.

De acuerdo con un aspecto de algunas modalidades de la presente invención, se proporciona un método para tratar una enfermedad o desorden del CNS, el método que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de la Forma B cristalina del trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato como es descrita en la presente, para de esta manera tratar la enfermedad o desorden del CNS.

De acuerdo con algunas de las modalidades de la invención, la enfermedad o desorden del CNS es Esquizofrenia.

A menos que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente tienen el mismo significado como es comúnmente entendido por uno de habilidad ordinaria en la técnica a la cual esta invención pertenece. Aunque métodos y materiales similares o equivalentes a aquellos descritos en la presente se pueden utilizar en la práctica o prueba de las modalidades de la invención, métodos y/o materiales ejemplares se describen enseguida. En caso de conflicto, la especificación de Patente incluyendo las definiciones, lo controlará. Además los materiales, métodos y ejemplos son ilustrativos únicamente y no se proponen para ser necesariamente limitantes.

BREVE DESCRICIÓN DE LOS DIBUJOS Algunas modalidades de la invención se describen en la presente, a manera de ejemplo únicamente, por referencia a los dibujos acompañantes. Con referencia especifica ahora a los dibujos en detalle, se acentúa que los detalles particulares mostrados son a manera de ejemplo y para propósitos de discusión ilustrativa de modalidades de la invención. A este respecto, la descripción tomada con los dibujos hace evidente a aquellos expertos en la técnica de cómo se pueden practicar las modalidades de la invención.

En los dibujos: La FIG. 1 presenta una curva de DSC ejemplar de la Forma B cristalina de la sal de MSA de BL-1020 (Lote 06-01915-3), que exhibe un pico endotérmico en 214.75 °C; La FIG. 2 presenta una sobreposición de los patrones de XRPD obtenidos para los Lotes ejemplares 06-01915-3; 01BIL02-01-22 ; 01BIL02-02-22 ; 01BIL02-03-22 ; 01BIL02-04-22 y 01BIL02-05-26, correspondientes a los archivos 280718, 280714, 280729, 280734, 280739 y 280746, respectivamente, de la Forma B cristalina de la sal de MSA de BL-2010; Las FIGs. 3A-I presentan patrones de XRPD obtenidos para lotes ejemplares de la sal de MSA de BL-2010 (Lote 06-01915-3 en la FIG. 3A; Lote 01BIL02-01-22 en la FIG. 3B; Lote 01BIL02-02-22 en la FIG. 3C; Lote 01BIL02-03-22 en la FIG. 3D; Lote 01BIL02-04-22 en la FIG. 3E; Lote 01BIL02-05-26¦ en la FIG. 3F; Lote 01CYS02-01-37 en la FIG. 3G; Lote 01BIL02-07-34 en la FIG. 3H y Lote 01BIL02-06-26 en la FIG. 31); La FIG. 4 presenta una gráfica de DVS ejemplar que muestra el cambio en peso (en %) de la sal de MSA de BL-2010 (Lote 01BIL02-07-34 ) como una función de la humedad relativa (RH) ; y Las FIGs. 5A-B presentan imágenes obtenidas por la microscopía de luz de lotes ejemplares de la Forma B cristalina de la sal de MSA de BL-1020 (Lote 01BIL02-04-22 en la FIG. 5 A y Lote 01BIL02-05-26 en la FIG. 5B) .

Las FIGs. 6A-B presentan espectros de FT-IR de la Forma B cristalina de la sal de MSA de BL-1020 (Lote CYS02-01 -37) y la muestra de referencia 06-01890MC4-2.

DESCRIPCIÓN DE MODALIDADES ESPECÍFICAS DE LA INVENCIÓN La presente invención, en algunas modalidades de las misma, se relaciona a formas cristalinas novedosas de agentes farmacéuticamente activos y, más particularmente, pero no exclusivamente, a formas cristalinas novedosas de conjugados químicos que comprenden un fármaco sicotrópico y un ácido orgánico, a procesos para producirlas, y a usos de las mismas en el tratamiento de enfermedades y desórdenes del CNS.

Antes de explicar por lo menos una modalidad de la invención en detalle, se va a entender que la invención no está necesariamente limitada en su aplicación a los detalles expuestos en la siguiente descripción o ejemplificados por los ejemplos. La invención es capaz de otras modalidades o de ser practicada o llevada a cabo de varias maneras.

Publicaciones previas enseñan que un conjugado de perfenazina y ácido ?-aminobutírico (GABA) exhibe efectos terapéuticos benéficos y por lo tanto es un agente farmacéuticamente activo prometedor.

Mientras que además de caracterizar la sal del conjugado de perfenazina-GABA, el trimesilato de perfenazina ?-aminobutirato, también referido en la presente y en la técnica como trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato o sal de MSA de BL-1020 o sal de trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato, los presente inventores han descubierto que dependiendo de las condiciones de reacción utilizadas para preparar una sal de trimesilato de un conjugado de perfenazina-GABA, se obtienen varias formas cristalinas de la sal. Los presentes inventores por lo tanto han diseñado un proceso para preparar una forma cristalina de una sal de trimesilato de un conjugado de perfenazina-GABA, que exhibe más alta pureza y estabilidad, comparada con las sales de trimesilato preparadas bajo otras condiciones. Los presentes inventores además han caracterizado la forma cristalina altamente estable, descubierta.

Una sal de trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato se preparó al hacer reaccionar perfenazina 4-aminobutirato N-protegido y ácido metanosulfónico en la presencia de acetonitrilo como un solvente (por ejemplo, utilizando el método del Documento WO 2006/131923) . El análisis de Calorimetría de Exploración Diferencial (DSC) ha mostrado que un pico endotérmico agudo es exhibido en aproximadamente 150 °C, sugiriendo que el producto es cristalino. Este producto es referido en la presente como Forma A Cristalina del trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato .

Mientras que se exploran el efecto de las condiciones de reacción sobre las sales de trimesilato formadas, los presentes inventores han descubierto que al utilizar una mezcla de acetonitrilo y acetato de butilo como el solvente de reacción, se forma un producto que exhibe más alta pureza, más alta temperatura de fusión y más alta estabilidad. El producto obtenido por el proceso descrito en la presente además se caracterizó y se encontró que es solo cristalino, y por lo tanto exhibe un patrón de XRD único y otras características únicas. Este producto es referido en la presente como Forma B cristalina del trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato .

Las técnicas generales para la cristalización de compuestos son conocidas para aquellos expertos en la técnica. Tales técnicas incluyen, por ejemplo, la cristalización a partir de solventes, tratamiento térmico y sublimación: No es posible saber, a priori y sin experimentación extensiva, que procedimiento, proceso o régimen proporcionará buena cristalización de un compuesto dado. Además, no se sabe como muchas formas cristalinas diferentes pueden tener un compuesto dado.

Generalmente, las formas cristalinas del trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato se preparan in situ, al hacer reaccionar un perfenazina 4-amino butirato N-protegido (en el cual el grupo amino es protegido por un grupo N-protector) , con ácido metanosulfónico (MSA) , en un solvente o una mezcla de solventes, en una síntesis de una sola etapa donde la desprotección del perfenazina 4-amino butirato N-protegido y la salificación (formación de la sal de adición de MSA) se efectúan de manera sustancial concomitantemente. El tipo de forma cristalina que se produce puede ser influenciado por el solvente o mezcla de solventes utilizada en la reacción.

Asi, de acuerdo con un aspecto de algunas modalidades de la presente invención, se proporciona una forma cristalina del trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato (Forma B Cristalina), caracterizada por al menos uno de: (a) un patrón de Difracción de Polvo de Rayos X (XRPD) que exhibe por lo menos cinco de los picos representados en la Figura 2; (b) un patrón de Difracción de Polvo de Rayos X (XRPD) que exhibe por lo menos cinco de los picos representados en la Figura 2, seleccionado de los picos que tienen valores de 2T (unidades de grados) de aproximadamente 4.7, 5.4, 6.4, 7.8, 9.4, 10.9, 11.7, 12.8, 14, 15.3, 15.4, 15.7, 16.0, 16.1, 16.9, 17.4, 17.7, 18.0, 18.4, 19.0, 19.7, 20.0, 20.6, 21.0, 21.2, 21.5, 22.3, 23.1, 23.4, 23.6, 23.9, 24.4, 24.8 y 25.0. (c) una Calorimetría de Exploración Diferencial (DSC) que exhibe un pico endotérmico en o más alto que aproximadamente 209 °C.

En algunas modalidades, se proporciona una forma cristalina del trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato (Forma B Cristalina), caracterizada por una Calorimetría de Exploración Diferencial (DSC) que exhibe un pico endotérmico en o más alto que aproximadamente 209 °C.

En algunas modalidades, se proporciona una forma cristalina del trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato (Forma B Cristalina), caracterizada por un patrón de Difracción de Polvo de Rayos X (XRPD) que exhibe por lo menos cinco de los picos representados en la Figura 2.

En algunas modalidades, se proporciona una forma cristalina del trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato (Forma B Cristalina), caracterizada por un patrón de Difracción de Polvo de Rayos X (XRPD) que exhibe por lo menos cinco de los picos representados en la Figura 2, seleccionado de los picos que tienen valores 2T (en unidades de grados) de aproximadamente 4.7, 5.4, 6.4, 7.8, 9.4, 10.9, 11.7, 12.8, 14, 15.3, 15.4, 15.7, 16.0, 16.1, 16.9, 17.4, 17.7, 18.0, 18.4, 19.0, 19.7, 20.0, 20.6, 21.0, 21.2, 21.5, 22.3, 23.1, 23.4, 23.6, 23.9, 24.4, 24.8 y 25.0.

En algunas modalidades, se proporciona una forma cristalina del trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato (Forma B Cristalina), caracterizada por un patrón de Difracción de Polvo de Rayos X (XRPD) que exhibe por lo menos cinco de los picos representados en la Figura 2, seleccionado de los picos que tienen valores 2T (en unidades de grados) de aproximadamente 4.7, 5.4, 6.4, 7.8, 12.8, 14.0, 15.3, 15.7, 16.0, 16.1, 16.9, 17.7, 18.0, 19.7, 20.0, 20.6, 21.0 y 21.2.

En algunas modalidades, se proporciona una forma cristalina del trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato (Forma B Cristalina), caracterizada por tanto un patrón de Difracción de Polvo de Rayos X (XRPD) que exhibe por lo menos cinco de los picos representados en la Figura 2, seleccionado de los picos que tienen valores 2T (en unidades de grados) de aproximadamente 4.7, 5.4, 6.4, 7.8, 9.4, 10.9, 11.7, 12.8, 14, 15.3, 15.4, 15.7, 16.0, 16.1, 16.9, 17.4, 17.7, 18.0, 18.4, 19.0, 19.7, 20.0, 20.6, 21.0, 21.2, 2.1.5, 22.3, 23.1, 23.4, 23.6, 23.9, 24.4, 24.8 y 25.0; como una Calorimetría de Exploración Diferencial (DSC) que exhibe un pico endotérmico en o más alto que aproximadamente 209 °C.

En algunas modalidades, se proporciona una forma cristalina del trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato (Forma B Cristalina), caracterizada por tanto un patrón de Difracción de Polvo de Rayos X (XRPD) que exhibe por lo menos cinco de los picos representados en la Figura 2, seleccionado de los picos que tienen valores 2T (en unidades de grados) de aproximadamente 4.7, 5.4, 6.4, 7.8, 12.8, 14.0, 15.3, 15.7, 16.0, 16.1, 16.9, 17.7, 18.0, 19.7, 20.0, 20.6, 21.0 y 21.2; como una Calorimetría de Exploración Diferencial (DSC) que exhibe un pico endotérmico en o más alto que aproximadamente 209 °C.

En algunas modalidades, se proporciona una forma cristalina del trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato (Forma B Cristalina), caracterizada por tanto un patrón de Difracción de Polvo de Rayos X (XRPD) que exhibe por lo menos cinco de los picos representados en la Figura 2, como una Calorimetría de Exploración Diferencial (DSC) que exhibe un pico endotérmico en o más alto que aproximadamente 209 °C.

En algunas modalidades, el pico endotérmico está en aproximadamente 214 °C.

Como se utiliza en la presente en el contexto de "pico endotérmico", el término "aproximadamente" describe ± 10 % o ± 5 %.

Se va a observar que los datos obtenidos en las mediciones de DSC dependen en parte del instrumento utilizado y las condiciones ambientales en las mediciones en el momento en que se llevan a cabo las mediciones (por ejemplo, humedad) . También se va a observar que el valor de un pico endotérmico descrito en la presente se refiere al valor máximo observado, mientras que en efecto, el inicio del pico puede estar entre 10 y 20 °C menor.

Por consiguiente, un pico endotérmico de la Forma B Cristalina puede ser, por ejemplo, en cualquier valor que varía de 190 °C a 230 °C, y así puede ser, por ejemplo, 195 °C, 200 °C, 205 °C, 206 °C, 207 °C, 208 °C, 209 °C, 210 °C, 211 °C,' 212 °C, 213 °C, 214 °C, 215 °C, 216 °C, 217 °C, 218 °C, 219 °C o 220 °C. Otros valores dentro del intervalo de valores indicados en la presente también son contemplados, así como intervalos y subintervalos entre cualquiera de estos valores .

Como es descrito en la sección de ejemplos que sigue, varias muestras de un trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato, todas preparadas bajo las mismas condiciones sintéticas, se sometieron a mediciones de XRPD y todas exhibieron patrones de XRPD similares, que por lo tanto se definieron como característico de una forma cristalina individual.

Como es conocido en la técnica, cada forma cristalina de una sustancia tiene un patrón de XRPD característico y la equivalencia por lo tanto puede ser determinada si las sustancias exhiben patrones de XRPD que tienen por lo menos algunos de los picos de posición e intensidades relativas correspondientes sustancialmente idénticas.

Los patrones de XRPD representativos de la Forma B cristalina como es descrito en la presente son representados en la Figura 2 y en las Figuras 3A-I.

En algunas modalidades, la forma cristalina del trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato se caracteriza por un patrón de Difracción de Polvo de Rayos X (XRPD) que exhibe por lo menos cinco, seis, siete o más de los picos representados en la Figura 2, por ejemplo cinco, seis, siete o más de los picos que tienen valores 2T (en unidades de grados) de aproximadamente 4.7, 5.4, 6.4, 7.8, 9.4, 10.9, 11.7, 12.8, 14, 15.3, 15.4, 15.7, 16.0, 16.1, 16.9, 17.4, 17.7, 18.0, 18.4, 19.0, 19.7, 20.0, 20.6, 21.0, 21.2, 21.5, 22.3, 23.1, 23.4, 23.6, 23.9, 24.4, 24.8 y 25.0.

La referencia a los picos representados en la Figura 2 se hace para la posición de pico, específicamente, para el ángulo de refracción (2T) en el cual se observa un pico. Opcionalmente, la referencia se hace también para la intensidad relativa de un pico observado en un ángulo de refracción.

En algunas modalidades, la forma cristalina del trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato se caracteriza por un patrón de Difracción de Polvo de Rayos X (XRPD) sustancialmente idéntico a uno o más de los patrones de XRPD representados en la Figura 2.

En algunas modalidades, una forma cristalina del trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato se caracteriza por un patrón de Difracción de Polvo de Rayos X (XRPD) sustancialmente idéntico a uno o más de los patrones de XRPD representados en las Figuras 3A-3F.

En algunas modalidades, la forma cristalina del trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato descrita en el contexto de estas modalidades (por ejemplo, Forma B) tiene una pureza de por lo menos aproximadamente 95%, o mayor que aproximadamente 96%, mayor que aproximadamente 97%, mayor que aproximadamente 98%, mayor que aproximadamente 99%, mayor que aproximadamente 99.1%, mayor que aproximadamente 99.2%, mayor que aproximadamente 99.3%, mayor que aproximadamente 99.4%, mayor que aproximadamente 99.5%, mayor que 99.6%, mayor que aproximadamente 99.7%, mayor que aproximadamente 99.8% o mayor que aproximadamente 99.9% o aproximadamente 100% como es determinado mediante las mediciones de porcentaje de área de HPLC.

Por "mediciones de porcentajes de área de HPLC" se propone el porcentaje de área de un pico que se identifica como correspondiente al trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato. Este término no necesariamente se refiere a los valores obtenidos cuando se realizan el análisis de cantidad utilizando mediciones de HPLC.

Como es descrito en detalle en la sección de Ejemplos que sigue, varias muestras de la forma cristalina del trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato descrita en el contexto de estas modalidades se han analizado también para su absorción/desorción de humedad (DVS) , área de superficie BET, tamaño de partícula, y caracterizadas mediante la microscopía de luz. La mayoría de las muestras probadas se encontraron que exhiben aspectos caracterizantes fisicoquímicos similares.

En algunas modalidades, el tamaño de partícula promedio de la forma cristalina del trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato descrita en el contexto de estas modalidades es más pequeño que 100 micrones y opcionalmente puede ser más pequeño que 50 micrones, más pequeño que 40 micrones, más pequeño que 30 micrones, más pequeño que 20 micrones y más pequeño que 10 micrones. En modalidades particulares, el tamaño de partícula medio está entre aproximadamente 1 micrón y aproximadamente 100 micrones. En otras modalidades, el modo de la distribución de tamaño de partícula está entre aproximadamente 1 micrón y aproximadamente 50 micrones, por ejemplo aproximadamente 1 micrón, aproximadamente 5 micrones, aproximadamente 10 micrones, aproximadamente 15 micrones, aproximadamente 20 micrones, aproximadamente 25 micrones, aproximadamente 30 micrones, aproximadamente 35 micrones, aproximadamente 40 micrones, aproximadamente 45 micrones o aproximadamente 50 micrones, inclusivo de todos los intervalos y subintervalos entre los mismos.

En algunas modalidades, el tamaño de partícula promedio de la forma cristalina del trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato descrita en el contexto de estas modalidades varía de 4 a 10 micrones.

En algunas modalidades, la distribución de tamaño de partícula es sustancialmente unimodal.

En algunas modalidades, el tamaño de partícula y la distribución de tamaño de partícula se determinan como es descrito en la sección de Ejemplos que sigue.

En algunas modalidades, la forma cristalina del trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato descrita en el contexto de estas modalidades generalmente se forma como agujas y fragmentos esferulíticos, como es determinado mediante la microscopía de luz.

En algunas modalidades, estos fragmentos exhiben birrefringencia con extinción.

En algunas modalidades, la forma cristalina del trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato descrita en el contexto de estas modalidades generalmente se forma como agujas .

En algunas modalidades, el área de superficie de la forma cristalina del trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato descrita en el contexto de estas modalidades es más alta que aproximadamente 2.5 m2/g.

En algunas modalidades, el área de superficie varía de 4.5 m2/g a 5 m2/g. En otras modalidades, el área de superficie varía de aproximadamente 2.5 m2/g a 5 m2/g.

En algunas modalidades, el área de superficie se determina mediante mediciones de BET, tal, como, por ejemplo, aquellas descritas en la sección de Ejemplos que sigue.

En algunas modalidades, la densidad de la forma cristalina del trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato descrita en el contexto de estas modalidades varía de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 0.2 g/mL (volumen) o aproximadamente 0.2 a aproximadamente 0.3 g/mL (derivada). La densidad se puede medir . por métodos bien conocidos en la técnica .

De acuerdo con algunas modalidades, la Forma B cristalina del trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato como es descrita en la presente se prepara al hacer reaccionar perfenazina 4-aminobutirato N-protegido y ácido metanosulfónico, en la presencia de una mezcla de acetonitrilo y acetato de butilo como un solvente, como es descrito en detalle adicional en la presente.

Como es observado en la presente, se ha descubierto que el trimesilato de perfenazina ácido 4-aminobutirico es polimórfico, y de esta manera puede exhibir dos o más formas cristalinas (isomorfos) .

De acuerdo con un aspecto de algunas modalidades de la presente invención, se proporciona una forma cristalina del trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato (Forma A cristalina) , que se caracteriza por una Calorimetría de Exploración Diferencial (DSC) que exhibe un pico endotérmico en aproximadamente 150 °C. La Forma A Cristalina de esta manera es caracterizada por una DSC con un pico endotérmico menor, comparado con la Forma B cristalina como es descrito en la presente.

De acuerdo con otras modalidades de la presente invención, la forma cristalina del trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato (Forma B cristalina) se caracteriza por un espectro de FT-IR como se muestra en la FIG 6A. El espectro se obtiene al aplicar una pequeña cantidad en la Forma B cristalina del trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato sobre un cristal ATR con aplicación de presión suficiente para mantener el contacto entre la muestra y el cristal ATR. El espectro de FT-IR se obtuvo por métodos convencionales, proporcionando el espectro mostrado en la FIG. 6. El espectro muestra absorciones fuertes en aproximadamente 1209 cm-1, 1151 cm"1 y 1036 cm"1; absorciones medias en 1736 cm"1, 1459 cm-1, 802 cm-1 y 771 cm"1 y absorciones débiles en 3012 cm"1, 2696-2492 cm"1 (amplio), 1590 cm"1, 1564 cm"1, 1541 cm"1, 969 cm"1, 945 cm"1, 918 cm"1, 906 cm"1 y 851 cm"1.

En algunas modalidades, la Forma A cristalina se prepara al hacer reaccionar perfenazina 4-aminobutirato N-protegido y ácido metanosulfónico, en la presencia de acetonitrilo como un solvente.

Las formas cristalinas del trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato divulgadas en la presente, referidas en la presente como Formas A y B Cristalinas, opcionalmente pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen tales compuestos. Por ejemplo, las formas cristalinas del trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato descritas en la presente pueden ser radiomarcadas con isótopos radioactivos, tal como por ejemplo tritio (3H) o carbono-14 (14C) . Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente invención, ya sea radioactivas o no radioactivas, se proponen para ser abarcadas dentro del alcance de la presente invención.

En algunas modalidades, la Forma B cristalina, además de exhibir una DSC con un pico endotérmico en una temperatura más alta como es comparada con la Forma A, cristalina, además se encontró que exhibe más alta estabilidad e higroscopia reducida. Además, el proceso utilizado para obtener la Forma B cristalina como es descrito en la presente dio por resultado un trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato de una pureza más alta que aquella obtenida en el proceso utilizado para obtener la Forma A cristalina.

De acuerdo con un aspecto de algunas modalidades de la presente invención se proporciona un proceso para preparar la Forma B Cristalina del trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato como es descrito en la presente. El proceso se efectúa al hacer reaccionar un perfenazina 4-aminobutirato N-protegido y ácido metanosulfónico, en la presencia de un solvente, mediante lo cual el solvente es una mezcla de acetonitrilo y acetato de butilo.

Por "perfenazina 4-aminobutirato N-protegido" se propone que el grupo amino libre que es derivado de GABA es protegido por un grupo N-protector (por ejemplo, un grupo protector de amino) . La selección de un grupo N-protector adecuado se realiza mientras que se consideran las etapas sintéticas involucradas en el proceso, los reactivos utilizados y las condiciones de reacción, y está bien dentro del conocimiento de una persona experta en la técnica.

En algunas modalidades, el grupo N-protector es t-butoxicarbonilo (t-BOC) , tal que el perfenazina 4-aminobutirato N-protegido comprende t-butoxicarbonilo como un grupo N-protector.

Un perfenazina 4-aminobutirato N-protegido se puede preparar fácilmente al hacer reaccionar perfenazina y GABA N-protegido, en la presencia de un reactivo de acoplamiento tal como diciclohexilcarbodiimida (DCC) , bajo condiciones para promover la esterificación. Un procedimiento ejemplar se describe en detalle en la sección de Ejemplos que sigue.

En algunas modalidades, la reacción del perfenazina 4-aminobutirato N-protegido y el ácido metanosulfónico se realiza al: (i) disolver el perfenazina 4-aminobutirato N- protegido en una mezcla de acetonitrilo y acetato de butilo; y (ii) adicionar una solución de ácido metanosulfónico en acetonitrilo a la solución del perfenazina 4-aminobutirato N-protegido en la mezcla de acetonitrilo y acetato de butilo.

En algunas modalidades, la mezcla de acetonitrilo y acetato de butilo comprende de 40 % a 60 % en volumen de acetonitrilo, por ejemplo aproximadamente 40 % en volumen de acetonitrilo, aproximadamente 45 % en volumen de acetonitrilo, aproximadamente 50 % en volumen de acetonitrilo, aproximadamente 55 % en volumen de acetonitrilo o aproximadamente 60 % en volumen de acetonitrilo, inclusivo de todos los intervalos y subintervalos entre los mismos. En algunas modalidades, la mezcla es una mezcla de acetonitrilo acetato de butilo 1:1 (en volumen).

En . algunas modalidades una mezcla de acetonitrilo: acetato de butilo 1:1 (en volumen) se obtiene en la adición de la solución de MSA en acetonitrilo.

En algunas modalidades, la disolución del perfenazina 4-aminobutirato N-protegido en una mezcla de acetonitrilo y acetato de butilo se efectúa al mezclar el perfenazina 4-aminobutirato N-protegido en acetato de butilo y luego al adicionar acetonitrilo, opcionalmente mientras que se calienta la mezcla (por ejemplo, a aproximadamente 40 °C) .

En algunas modalidades, la solución del perfenazina 4-aminobutirato N-protegido en la mezcla de acetonitrilo y acetato de butilo se calienta a aproximadamente 40 °C, durante la adición de MSA. Opcionalmente, la mezcla de reacción obtenida en la adición de MSA además se calienta a aproximadamente 40 °C, durante varias horas (por ejemplo, de 10 a 30 horas) .

Como se observa en la presente, la reacción del perfenazina 4-aminobutirato N-protegido con MSA bajo las condiciones descritas da por resultado tanto la desprotección del grupo N-protector para producir una forma de base libre de perfenazina 4-aminobutirato, como la salificación, específicamente, la formación del producto de sal de adición de ácido de trimesilato.

En algunas modalidades, una vez que se completa la reacción, el trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato formado se aisla de la mezcla de reacción.

En algunas modalidades, el aislamiento se efectúa al enfriar la mezcla de reacción y al filtrar el producto sólido. Opcionalmente, el producto sólido después se somete a un procedimiento de secado.

En algunas modalidades, la Forma B cristalina del trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato como es descrito en la presente se obtiene mediante el proceso como es descrito aquí, en una pureza más alta que aproximadamente 99 %, como es determinado por el porcentaje de área en mediciones de HPLC, como es definido en la presente.

El proceso descrito en lo anterior por lo tanto se puede utilizar para preparar trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato de alta pureza.

De acuerdo con un aspecto de algunas modalidades de la presente invención se proporciona un proceso para preparar trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato, el proceso que comprende hacer reaccionar un perfenazina 4-aminobutirato N-protegido y ácido metanosulfónico, como es descrito en la presente, en la presencia de una mezcla de acetonitrilo y acetato de butilo como un solvente, como es descrito en la presente .

En algunas modalidades, el proceso de acuerdo con las modalidades de este aspecto de la presente invención se utiliza para preparar trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato altamente puro.

En algunas modalidades, el proceso es para preparar una forma cristalina del trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato, que se caracteriza mediante una Calorimetría de Exploración Diferencial (DSC) que exhibe un pico endotérmico en o más alto que aproximadamente 209 °C (por ejemplo, que es la Forma B cristalina del trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato, como es descrita en la presente) .

En algunas modalidades, el producto sólido obtenido además se somete a purificación.

En algunas modalidades, la purificación se efectúa al recristalizar el producto sólido en una mezcla de acetonitrilo y acetato de butilo, sustancialmente idéntica a la mezcla utilizada mientras que se hace reaccionar el trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato N-protegido y MSA.

En algunas modalidades, el trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato obtenido por cualquiera de los procesos descritos en la presente tiene una pureza más alta que aproximadamente 99 %, como es determinado por el porcentaje de área en mediciones de HPLC.

De acuerdo con un aspecto de algunas modalidades de la presente invención, se proporciona un trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato altamente puro, preparado por el proceso descrito anteriormente en la presente.

En algunas modalidades, el trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato obtenible por este proceso tiene una pureza más alta que aproximadamente 99 %, como es determinada por el porcentaje de área en mediciones de HPLC.

Las propiedades fisicoquímicas de la Forma B cristalina del trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato descrita en la presente la vuelven altamente adecuada para el uso como un agente activo farmacéutico.

En algunas modalidades, la Forma B cristalina del trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato, como es descrita en la presente, se identifica para uso como un medicamento.

En algunas modalidades, la Forma B cristalina del trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato, como es descrita en la presente, se identifica para el uso en el tratamiento de una enfermedad o desorden del CNS (Sistema Nervioso Central) como es detallado adicionalmente en la presente.

De acuerdo con un aspecto de algunas modalidades de la presente invención, se proporciona un uso de la Forma B cristalina del trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato, como es descrita en la presente, en la manufactura de un medicamento .

En algunas modalidades, el medicamento es para el tratamiento de una enfermedad o desorden del CNS, como es detallado adicionalmente en la presente.

De acuerdo con un aspecto de algunas modalidades de la presente invención, se proporciona un método para tratar una enfermedad o desorden del CNS en sujeto en necesidad del mismo, el proceso que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de la Forma B cristalina del trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato, como es descritaen la presente.

La Forma B cristalina del trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato, como es descritaen la presente, se puede utilizar per se, o como parte de una composición farmacéutica .

De acuerdo con un aspecto de algunas modalidades de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende la Forma B cristalina del trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato, como es descrita n la presente, y un portador farmacéuticamente aceptable.

Como se utiliza en la presente una "composición farmacéutica" se refiere a una preparación del trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato descrito en la presente (como ingrediente activo) con otros componentes químicos que incluyen, pero no limitados a, portadores fisiológicamente adecuados, excipientes, lubricantes, agentes de regulación, agentes antibacterianos, agentes de volumen (por ejemplo manitol) , antioxidantes (por ejemplo, ácido ascórbico o bisulfito de sodio) , agentes anti-inflamatorios, agentes anti-virales, agentes quimioterapéuticos, anti-histaminas y los similares. El propósito de una composición farmacéutica es facilitar la administración de un compuesto aun sujeto. El término "ingrediente activo" se refiere a un compuesto, que se tiene en cuenta para un efecto biológico.

Los términos "portador fisiológicamente aceptable" y "portador farmacéuticamente aceptable" que se pueden utilizar intercambiablemente se refieren a un portador o un diluyente que no causa irritación significante a un organismo y no anula la actividad biológica y las propiedades del compuesto administrado.

En la presente el término "excipiente" se refiere a una sustancia inerte adicionada a una composición farmacéutica para facilitar adicionalmente la administración de un fármaco. Ejemplos, sin limitación, de excipientes incluyen carbonato de calcio, fosfato de calcio, varios azúcares y tipos de almidón derivados de celulosa, gelatina, aceites vegetales y polietilenglicoles .

Las técnicas para formulación y administración de fármacos se pueden encontrar en "Remington's Pharmaceutical Sciences" Mack Publishing Co., Easton, PA, 21st Edición, que es incorporada en la presente por referencia.

Las composiciones farmacéuticas para el uso de acuerdo con la presente invención asi se pueden formular de manera convencional utilizando uno o más portadores farmacéuticamente aceptables que comprenden excipientes y auxiliares, que facilitan el procesamiento de los compuestos en preparaciones que se pueden utilizar farmacéuticamente. La formulación apropiada es dependiente de la ruta de administración elegida. La dosificación puede variar dependiendo de la forma de dosificación empleada y la ruta de administración utilizada. La formulación exacta, ruta de administración y dosificación se pueden elegir por el médico individual en vista de la condición del paciente (ver por ejemplo, Fingí y colaboradores, 1975, en "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Ch. lp.l).

La composición farmacéutica se puede formular para la administración en cualquiera de una o más de las rutas dependiendo de si el tratamiento o administración local o sistémica es de elección, y sobre el área que es tratada. La administración se puede hacer oralmente, por inhalación, o parenteralmente, por ejemplo mediante inmersión intravenosa o intraperitoneal, inyección subcutánea, intramuscular o intravenosa, o tópicamente (incluyendo oftálmicamente, vaginalmente, rectalmente, intranasalmente) .

Las formulaciones para administración tópica pueden incluir, pero no están limitadas a, lociones, ungüentos, geles, cremas, supositorios, gotas, líquidos, rocíos y polvos. Los portadores farmacéuticos convencionales, bases acuosas, polvo o aceitosas, espesantes y los similares pueden ser necesarios o deseables.

Las composiciones para la administración oral incluyen polvos o gránulos, suspensiones o soluciones en agua o medios no acuosos, saquitos, pildoras, caplets, cápsulas o tabletas. Pueden ser deseables espesantes, diluyentes, saborizantes, auxiliares de dispersión, emulsificantes o aglutinantes .

Las formulaciones para la administración parenteral pueden incluir, pero no están limitadas a, soluciones estériles que también pueden contener soluciones reguladoras, diluyentes y otros aditivos adecuados. Las composiciones de liberación lenta son contempladas para el tratamiento.

La cantidad de una composición que es administrada, por supuesto, será dependiente del sujeto que es tratado, la severidad de la aflicción, la manera de administración, el buen juicio del médico que prescribe, etc.

La composición farmacéutica además puede comprender agentes activos o inactivos farmacéuticamente adicionales tales como, pero no limitados a, un agente antibacteriano, un antioxidante, un agente regulador, un agente de volumen, un surfactante, un agente antiinflamatorio, un agente antiviral, un agente quimioterapéutico y una anti-histamina .

De acuerdo con una modalidad de la presente invención, la composición farmacéutica descrita anteriormente en la presente se empaqueta en un material de empaquetamiento y se identifica en impresión, dentro o sobre el material de empaquetamiento, para el uso en el tratamiento de una enfermedad o desorden del CNS, como es descrito en la presente .

Las composiciones de la presente invención, si se desea, se pueden presentar en un paquete o dispositivo dispensador, tal como un equipo aprobado por la FDA, que pueden contener una o más formas de dosificación unitaria que contiene el ingrediente activo. El paquete, por ejemplo, puede comprender lámina delgada de metal o de plástico, tal como un paquete de ampollas. El paquete o dispositivo dispensador puede ser acompañado por instrucciones para la administración. El paquete o dispensador también se puede adaptar por una notificación asociada con el recipiente a una forma prescrita por una agencia gubernamental que regula la manufactura, uso o venta de sustancia farmacéuticas, la notificación que es reflectiva de la aprobación por la agencia de la forma de las composiciones o administración humana o veterinaria. Tal notificación, por ejemplo, puede ser de etiquetación aprobada por la U.S. Food and Drug Administration para fármacos de prescripción o de un inserto de producto aprobado.

La forma cristalina del trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato como es descrita en la presente se puede utilizar en el tratamiento de cualquier enfermedad o desorden del CNS que es tratable por perfenazina 4-aminobutirato o una sal del mismo.

Tales enfermedades y desórdenes incluyen, pero no están limitados a, aquellos descritos en los Documentos WO 03/026563, WO 2005/092392, WO 2006/131923 y la Patente Norteamericana No. 7,544,681, que son incorporadas por referencia como si se expusieran completamente en la presente .

En algunas modalidades, la forma cristalina del trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato como es descrita en la presente se puede utilizar en el tratamiento de Esquizofrenia .

En algunas modalidades, la forma cristalina del trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato como es descrita en la presente se puede utilizar para mejorar una función cognoscitiva en un sujeto en necesidad del mismo, como es descrito, por ejemplo en PCT/TL2010/001041 y la Solicitud de Patente Norteamericana Número de Serie 12/963959, que son incorporadas por referencia como si se expusieran completamente en la presente.

En algunas modalidades, la forma cristalina del trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato como es descrita en la presente se puede utilizar para el tratamiento de un sujeto que tiene un deterioro o disfunción cognoscitiva. En algunas modalidades ejemplares, el sujeto es afligido con una enfermedad o desorden seleccionado del grupo que consiste de un desorden bipolar, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, demencia, declinación cognoscitiva relacionada con la edad, deterioro cognoscitivo leve, esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, ataque apoplético, epilepsia, lesión del cerebro, síndrome de fatiga crónica, síndrome de fibromialgia, pérdida de memoria como un déficit de memoria, un déficit de memoria relacionado con la lesión del cerebro o un evento de post-ataque apoplético, una deficiencia de aprendizaje, deterioro cognoscitivo asociado con esquizofrenia, sicosis, desorden de déficit de atención (ADHD) , desórdenes del humor y afectivos, esclerosis lateral amiotrófica, desorden de personalidad limítrofe, problemas de comportamiento y cognoscitivos asociados con tumores del cerebro, complejo de demencia por SIDA, demencia asociada con el síndrome de Down, demencia asociada con Cuerpos de Lewy, depresión, desorden de ansiedad general, síndrome de Tourette, condiciones relacionadas con TNF-ot artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, degeneración muscular, enfermedad de Paget, artritis gotosa, enfermedad de intestino inflamatorio, síndrome de angustia respiratoria en adulto (ARDS) , enfermedad de Crohn, rinitis, colitis ulcerativa, anafilaxis, asma, síndrome de Reiter, retardo de tejido y mental .

En algunas otras modalidades ejemplares, el sujeto es afligido con una enfermedad o desorden seleccionado del grupo que consiste de declinación cognoscitiva relacionada con la edad, deterioro cognoscitivo leve, esclerosis múltiple, ataque apoplético, lesión del cerebro, síndrome de fatiga crónica, síndrome de fibromialgia, pérdida de memoria, un déficit de memoria, un déficit de memoria relacionado con la lesión del cerebro o un evento de post-ataque apoplético y una deficiencia de aprendizaje.

En algunas otras modalidades, la forma cristalina del trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato como es descrita en la presente se puede utilizar para tratar a un sujeto que no es tratado con un fármaco que actúa en el CNS y es identificado, después del tratamiento con el fármaco que actúa en el CNS, como que tiene un deterioro o disfunción cognoscitiva.

En algunas otras modalidades, la forma cristalina del trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato como es descrita en la presente se puede utilizar para prevenir el inicio o inhibir la progresión de un deterioro o disfunción cognoscitiva, por ejemplo, la forma cristalina se puede administrar a un sujeto que tiene una predisposición para desarrollar un deterioro o disfunción cognoscitiva o ha desarrollado ciertos síntomas, por ejemplo, síntomas tempranos de deterioro o disfunción cognoscitiva.

Las modalidades de la presente invención además se relacionan a usos de cualquiera de la forma cristalina del trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato es descrita en la presente (por ejemplo, Forma A cristalina, y Forma B cristalina) como medicamentos.

Las modalidades de la presente invención además se relacionan a usos de cualquiera del trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato descrito en la presente en el tratamiento de enfermedades o desórdenes proliferativos, como es descrito en los documentos WO 03/026563, WO 2005/092392, WO 2006/131923 y la Patente Norteamericana No. 7,544,681.

Como se utiliza en la presente el término "aproximadamente" en conjunción con valores numéricos o intervalos se refiere a ± 10 %.

Los términos "comprende", "que comprende", "incluye", "que incluye", "que tiene" y sus conjugados significan "que incluye pero no limitado a".

El término "que consiste de" significa "que incluye y limitado a".

El término "que consiste esencialmente de" significa que la composición, método o estructura puede incluir ingredientes, etapas y/o partes adicionales, pero solamente si los ingredientes, etapas o partes adicionales no alteran materialmente las características básicas y novedosas de la composición, método o estructura reclamada.

La palabra "ejemplar" se utiliza en la presente para dar a entender "que sirve como un ejemplo, caso o ilustración". Cualquier modalidad descrita como "ejemplar" no necesariamente va a ser considerada como preferida o ventajosa sobre otras modalidades y/o excluir la incorporación de características de otras modalidades.

La palabra "opcionalmente" se utiliza en la presente para dar a entender "se proporciona en algunas modalidades y no se proporciona en otras modalidades". Cualquier modalidad particular de la invención puede incluir una pluralidad de características "opcionales" a menos que tales características entren en conflicto.

Como se utiliza en la presente, la forma singular "un", "uno" y "el" incluyen referencias plurales a menos que el contexto claramente lo dicte de otra mansera. Por ejemplo, el término "un compuesto" o "por lo menos un compuesto" puede incluir una pluralidad de compuestos, incluyendo mezclas de los mismos.

Por toda esta solicitud, varias modalidades de la invención se pueden presentar en un formato de intervalo. Se debe entender que la descripción en formato de intervalo es meramente por conveniencia y brevedad y no debe ser considerada como una limitación inflexible en el alcance de la invención. Por consiguiente, la descripción de un intervalo debe de ser considerada que tiene específicamente divulgados todos los subintervalos posibles así como valores numéricos individuales dentro de ese intervalo. Por ejemplo, la descripción de un intervalo tal como de 1 a 6 debe ser considerado que tiene los subintervalos específicamente divulgados tales como de 1 a 3, de 1 a 4, de l a 5, de 2 a 4, de 2 a 6, de 3 a 6 etc., así como números individuales dentro de ese intervalo, por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5 y 6. Esto aplica sin considerar la amplitud del intervalo.

Cada vez que un intervalo numérico se indica en la presente, se propone para incluir cualquier número citado (fraccionario o entero) dentro del intervalo indicado. Las frases "que varía/varía entre" un primer número indicado y un segundo número indicado y "que varía/varía desde" un primer número indicado "a" un segundo número indicado se utiliza en la presente intercambiablemente y se proponen para incluir el primero y el segundo números indicados y todos los números fraccionarios y enteros entre los mismos.

Como se utiliza en la presente el término "método" se refiere a maneras, medios, técnicas y procedimientos para realizar una tarea dada que incluye, pero no limitada a, aquellas maneras, medios, técnicas y procedimientos ya sea conocidos, o fácilmente desarrollado de las maneras, medios, técnicas y procedimientos conocidos por los profesionales de las técnicas químicas, farmacológicas, biológicas, bioquímicas y médicas.

Como se utiliza en la presente, el término "tratamiento" y cualquier desviación gramatical del mismo, incluye anulación, sustancialmente inhibición, hacer lento o revertir la prevención de una condición, sustancialmente mejorar los síntomas clínicos o estéticos de una condición o sustancialmente prevenir la aparición de síntomas clínicos o estéticos de una condición.

Se aprecia que ciertas características de la invención, que son, por claridad, descritas en el contexto de modalidades separadas, también se pueden proporcionar en combinación en una sola modalidad. A la inversa, varias características de la invención, que son, por brevedad, descritas en el contexto de una sola modalidad, también se pueden proporcionar por separado o en cualquier subcombinacion adecuada o como sea adecuado en cualquier otra modalidad descrita de la invención. Ciertas características descritas en el contexto de varias modalidades no se van a considerar características esenciales de esas modalidades, a menos que la modalidad sea inoperante sin esos elementos.

Varias modalidades y aspectos de la presente invención como son delineados anteriormente en la presente y como son reclamados en la sección de reivindicaciones enseguida encuentran apoyo experimental en los siguientes ejemplos .

EJEMPLOS La referencia ahora se hace a los siguientes ejemplos, que junto con las descripciones anteriores ilustran algunas modalidades de la invención en un aspecto no limitante .

EJEMPLO 1 Síntesis de una sal de trimesilato de perfenazina-y-butirato utilizando acetonitrilo como un solvente Una sal de trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato se preparó como es descrito en el Documento WO 2006/131923. Las mediciones de DSC mostraron un pico endotérmico en 150.2 °C, sugiriendo que el producto es cristalino. El producto exhibió una pureza de 97.91 %, como es determinado por las mediciones de porcentaje de área de HPLC. El producto es referido en la presente intercambiablemente como Forma A cristalina de sal de MSA de BL1020 y Forma A Cristalina del trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato .

EJEMPLO 2 Síntesis de una sal de trimeailato de perfenazina- -butirato utilizando una mezcla de acetonitrilo y acetato de butilo como un solvente El esquema 1 enseguida presenta la ruta sintética utilizada de acuerdo en algunas modalidades de la invención para producir una sal de trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato (BL-1020) .

Esquema 1 Maia Exacta: 778.17 Peao mol. '.777.3· El producto obtenido en este proceso es referido aquí intercambiablemente como Forma B cristalina de sal de MSA de BL-1020 y Forma B cristalina de trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato .

Mediciones Analíticas: Las mediciones de HPLC se realizaron utilizando una columna Phenomenex Luna C18 (2) ; temperatura de la Columna de 40 °C; fase móvil de FA al 0.1 % en H20 (A); y acetonitrilo (B) ; Gasto de flujo de 0.5 ml/minuto; Longitud de onda del detector de 254 nm; Tiempo de corrida total de 20 minutos.

La Calorimetría de Exploración Diferencial (DSC) se realizó de acuerdo con USP <891> utilizando un instrumento Shimadzu DSC-50. La DSC se realizó bajo una corriente de nitrógeno al escalar 1-5 mg de muestras hasta 280 °C en una proporción de escalamiento de 10 °C por minuto.

Determinación de ROI (Residuo en la Ignición) : Aproximadamente 1 mL de ácido sulfúrico se adicionó a la muestra probada en un crisol. La muestra se quemó hasta que no se emitieron más humos blancos. El crisol se colocó en un horno a 600 °C durante la noche o hasta que se consumió todo el carbón, y después se enfrío en un desecador.

El contenido de metales pesados se determinó utilizando el método II de Suplemento 2 <231> de USP 29.

La cantidad de solventes residuales se determinó mediante análisis de GC, utilizando curvas de calibración.

El contenido de iones de ácido metanosulfónico y cloruro se determinó mediante la conductividad suprimida con cromatografía iónica.

Preparación del pezfenazina-y-¿un±nobvitlrato N-protegido (AN-197) : Perfenazina se hace reaccionar con GABA protegido con Boc utilizando el siguiente procedimiento general: Un matraz de fondo redondo de 3 cuellos equipado con un receptáculo térmico, agitador mecánico y burbujeador de nitrógeno se carga con perfenazina y diclorometano anhidro (DCM) y la mezcla se agita. Luego se adiciona 4-dimetilaminopiridina (D AP) seguido por la adición de BocGABA, y la mezcla de reacción se enfria a 0 ± 10 °C, utilizando una mezcla de hielo/agua/sal como un baño de enfriamiento. La DCC como una solución de DCM, luego se adiciona durante 5 minutos, el baño de enfriamiento se remueve y la solución amarilla turbia obtenida se mantiene a temperatura ambiente mientras que se agita durante la noche y se monitorea la terminación de la reacción mediante HPLC. Una vez que se completa la reacción, la mezcla de reacción se enfria a 0 ± 5 °C y se agita durante por lo menos 3 horas para precipitar la diciclohexilurea (DCU) . Los sólidos luego se filtran y se lavan dos veces con DCM, los filtrados se combinan y se concentran bajo presión reducida (en un rotavapor) . El residuo luego se disuelve en acetato de etilo (EtOAc) , la solución se enfria a 5 ± 5 °C, se agita durante por lo menos una hora y luego se filtra y se lava con EtOAc. El filtrado se transfiere a un embudo de separación y se lava con ácido cítrico al 5 % (x 2), bicarbonato de sodio 1M (x 2) y salmuera (x 2) . La capa orgánica se concentra en vacio y se adiciona acetonitrilo (ACN) , seguido por la agitación a = 50 °C hasta que se obtiene una solución homogénea. La solución se transfiere a un matraz de fondo redondo de 3 cuellos, equipado con agitador mecánico, receptáculo térmico y burbujeador de nitrógeno, utilizando ACN. La solución se enfria a 20 ± 5 °C, tiempo en el cual los sólidos comienzan a formarse, y se agita durante 1 hora. La solución luego se enfría a 10 ± 5 °C y se agita durante 1.5 ± 0.5 horas. Los sólidos obtenidos luego se filtran, se lavan con ACN frío y se secan con aire durante por lo menos 30 minutos. Los sólidos luego se transfieren a charolas de secado y se secan a 35 ± 5 °C bajo vacío hasta el peso constante, para dar AN197 como un sólido amarillo.

En un procedimiento ejemplar, un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 12 L equipado con un receptáculo térmico, agitador mecánico y burbujeador de nitrógeno se cargó con perfenazina (1.15 Kg, 2.80 mol, 1.0 equivalente) y DCM anhidro (5.4L) y la mezcla se agitó. Se obtuvo una solución amarilla pálida, clara. Luego se adicionó DMAP (0.10 Kg, 0.82 mol, 0.3 equivalente) seguido por la adición de Boc-GABA (0.70 Kg, 3.3 mol, 1.2 equivalentes) y la mezcla de reacción se enfrío a 0 ± 10 °C, utilizando una mezcla de hielo/agua/sal como un baño de enfriamiento.

DCC (0.75 Kg, 0.82 mol, 1.26 equivalentes), como una solución en DCM (0.23 L) , luego se adicionó durante 5 minutos, el baño de enfriamiento se removió y la solución amarilla turbia obtenida se mantuvo a temperatura ambiente mientras que agita durante la noche, mientras que se monitorea la terminación de reacción mediante HPLC. Una vez que se completó la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a 0 ± 5 °C y se agitó durante por lo menos 3 horas para precipitar la DCU. Los sólidos luego se filtraron y se lavaron con DCM (1.2 L x 2), los filtrados se combinaron y se concentraron bajo presión reducida (en un rotavapor) . El residuo luego se disolvió en EtOAc (5.8 L) , se transfirió nuevamente al matraz de fondo redondo de 12L utilizando 1.1 L de EtOAc para enjaguar el rotavapor, y la solución obtenida se enfrió a 5 ± 5 °C, se agitó durante por lo menos una hora y luego se filtró y se lavó con EtOAc (2 x 0.58 L) . El filtrado se transfirió a un embudo de separación y se lavó con ácido cítrico al 5 % (1.2 L x 2), bicarbonato de sodio 1M (1.2 L x 2) y salmuera (1.2 L x 2). La capa orgánica se concentró en vacío y se adicionó CAN (4.6 L) , seguido por la agitación a < 50 °C hasta que se obtuvo una solución homogénea. La solución se transfirió a un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 12L, equipado con agitador mecánico, receptáculo termino y burbujeador de nitrógeno, utilizando ACN (1.2 L) . La solución luego se enfrió a 20 ± 5 °C, tiempo en el cual los sólidos comenzaron a formarse, y se agitó durante 1 hora. La solución luego se enfrió a 10 ± 5 °C y se agitó durante 1.5 ± 0.5 horas. Los sólidos obtenidos luego se filtraron, se lavaron con ACN (2 x 1.2 L) y se secaron con aire durante por lo menos 30 minutos. Los sólidos luego se transfirieron a charolas de secado y se secaron a 35 ± 5 °C bajo vacio hasta el peso constante, para dar 1.62 Kg (98 % de rendimiento) de AN-197 como un sólido amarillo.

La pureza del compuesto se determinó mediante el porcentaje de área de HPLC como 99.1 %.

La estructura del compuesto se verificó mediante 1H-NMR .

El análisis de titulación de arl Fischer (KF) determinó el contenido de agua de 0.011 %.

ROI se determinó como 0.09 %.

La cantidad de solventes residuales se determinó como se encuentra en los lineamientos ICH para DCM, EtOAc y ACN: DCM < 165 ppm; EtOAc < 162 ppm; ACN: 254 ppm.

En un lote ejemplar adicional, utilizando el mismo procedimiento general como en lo anterior, se utilizaron los siguientes reactivos: y se obtuvieron los siguientes datos del producto: En un lote adicional (lote 01BIL01-02-64) , 1.127 g de perfenazina se convirtió a 1.75 Kg de AN-197, utilizando el mismo procedimiento general como en lo anterior, con los siguientes reactivos: y se obtuvieron los siguientes datos del producto: La pureza del compuesto se determinó mediante el porcentaje de área de HPLC como 98.4 %.

La estructura del compuesto se verificó mediante 1H-NMR.

El análisis de titulación de Karl Fischer (KF) determinó el contenido de agua de 0.08 %.

ROI se determinó como 0.02 %.

La cantidad de solventes residuales se determinó como se encuentra en los lineamientos de ICH para DCM, EtOAc y ACN: DCM < 106 ppm; EtOAc < 99 ppm; ACN: 563 ppm.

Los datos relacionados con la preparación de lotes adicionales de AN-197 se presentan en la Solicitud de Patente Provisional Norteamericana No. 61/307,482, presentada el 24 de Febrero del 2011, que es incorporada por referencia como si se expusiera completamente en la presente.

Preparación de una sal de tximesilato de BL1020: AN-197 se hizo reaccionar con ácido metanosulfónico (MSA) , utilizando una mezcla de acetonitrilo y acetato de butilo, mientras que se realiza la desprotección in situ y la salificación (formación de sal) del conjugado químico N-protegido en una síntesis de una sola etapa, para de esta manera obtener la sal de trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato, utilizando el siguiente procedimiento general: Un matraz de fondo redondo de tres cuellos, equipado con agitador mecánico, embudo de adición, receptáculo térmico y entrada de nitrógeno, se carga con AN-197 y acetato de butilo (BAc), y la mezcla de reacción se agita y se calienta a 40 ± 5 °C. Durante el periodo de calentamiento, se adiciona ACN y se disuelven la mayoría de los sólidos. Una solución de MSA y ACN se prepara y se carga al embudo de adición y se adiciona gota a gota, en una proporción para mantener la temperatura interna a < 40 °C. La reacción se mantiene a 40 °C, y se monitorea para la terminación mediante la cromatografía de par iónico (IPC; AP-378), mientras que se determina la terminación en < 1 % de AN-197. La solución después se enfría a 15 + 5 °C y se filtra a través de un embudo Buchner B. Los sólidos se lavan con una mezcla fría (0 ± 5 °C) de BAc/ACN 1:1 y luego con BAc. Los sólidos resultantes se secan bajo vacío a 35 ± 5 °C con una purga de nitrógeno durante 90 horas con trituración periódica y obtención de sólidos. El producto se obtiene como un sólido blanco a rosa pálido.

En un procedimiento ejemplar (Lote 06-01915-3), un matraz de fondo redondo de tres cuellos de 22 L, equipado con agitador mecánico, embudo de adición, receptáculo térmico y entrada de nitrógeno, se cargó con AN-197 (0.832 Kg, 1.41 mol, 1.0 equivalente) y BAc (6.65 L), y la mezcla de reacción se agitó y se calentó a 40 ± 5 °C. Durante el período de calentamiento, ACN (6 L) se adicionó y se disolvieron la mayoría de los sólidos.

Una solución de MSA (0.385 L, 5.93 mol, 4.2 equivalentes) y ACN (0.5 L) se preparó y se cargo al embudo de adición y se adicionó gota a gota, en una proporción para mantener la temperatura interna a < 40 °C. La reacción se mantuvo a 40 °C, y se monitoreó para la terminación mediante la cromatografía iónica (IPC; AP-378), mientras que se determina la terminación en < 1 % de AN-197 después de 24 horas. La solución después se enfrió a 15 ± 5 °C y se filtró a través de un embudo Buchner B. Los sólidos se lavaron con una mezcla fría (0 ± 5 °C) de BAc/ACN 1:1 (2 x 1.7 L) y luego con BAc (2 x 1.7 L) . Los sólidos resultantes se dejaron bajo vacío a 35 ± 5 °C con una purga de nitrógeno durante 90 horas con trituración periódica y obtención de sólidos. El producto se obtuvo como un sólido blanco (1.045 Kg; 95 % de rendimiento) .

El análisis de HPLC del producto determinó una pureza de 99.4, mediante porcentajes de área (AP) , la presencia de 0.20 de AP de perfenazina, 0.40 AP de AN-197 y menor que 0.50 AP de otras impurezas.

Los espectros de 1H-NMR, 13C-N R e IR fueron consistentes con la estructura del producto.

El análisis de titulación de Karl Fischer (KF) determinó el contenido de agua de 0.5 %.

ROI se determinó como 0.23 %.

DSC mostró un pico endotérmico en 214.8 °C (ver, la Figura 1) .

La cromatografía iónica determinó el MSA 38.4 ppm y Cl 0.074 ppm.

La cantidad de solventes residuales se determinó como DCM < 124 ppm; EtOAc < 87 ppm; CAN < 410 ppm y BAc < 96 ppm.

El contenido de metales pesados fue menor que 0.0002 %.

El contenido iónico se determinó como MSA 38.4 % y Cl 741 ppm Análisis Elemental: Teórico Encontrado C 43.26 43.47 H 5.83 5.74 N 7.21 7.19 Cl 4.56 4.53 S 16.50 16.58 En un lote ejemplar adicional (Lote 01BIL02-03-22 ) , los siguientes reactivos se utilizaron para convertir AN-197 a la sal de MSA de BL1020 utilizando el procedimiento descrito anteriormente en la presente: Se utilizó un matraz de fondo redondo de tres cuellos de 50 L, y la mezcla de reacción se calentó a 40 ± 2 °C durante 19 horas, en la determinación de la terminación. , Después de la filtración y el lavado de los sólidos . obtenidos, el secado se efectuó con una purga de nitrógeno como es descrito anteriormente en la presente hasta el peso · constante. Los solventes residuales se monitorearon al secar el material IPC - que se consideró seco cuando los lineamientos de ICH para ACN, BAc, DCM y EtOAc se cumplieron. El producto se obtuvo como un sólido blanco (1.95 Kg; 95.1 % de rendimiento) .

Los espectros de IR y NMR fueron consistentes con la estructura del producto.

El análisis de HPLC del producto determinó una pureza de 99.2, por porcentajes de área (AP) , la presencia de 0.12 AP de perfenazina, 0.41 AP de AN-197, 0.09 AP de Bis (GABA) -BL1020, y por lo menos 0.15 AP de otras impurezas.

El análisis de titulación de Karl Fischer ( F) . determinó el contenido de agua de 0.36 %.

ROI se determinó como 0.07 %.

La cantidad de solventes residuales se determinó como DCM < 158 ppm; EtOAc < 149 ppm; ACN < 153 ppm; y BAc: 333 ppm.

En un lote ejemplar adicional (Lote 01BIL02-07-34 ) , 0.95 Kg de AN-197 se convirtió a 1.25 Kg de sal de SA de BL1020 utilizando el procedimiento descrito anteriormente en la presente y los siguientes reactivos: Se utilizó un matraz de fondo redondo de tres cuellos de 50 L, y la mezcla de reacción se calentó a 40 ± 2 °C durante 16 horas, en la determinación de la terminación. Después de la filtración y el lavado de los sólidos obtenidos, el secado se efectuó con una purga de nitrógeno como es descrito anteriormente en la presente hasta el peso constante. Los solventes residuales se monitorearon mediante el secado de IPC - el material que se considera seco cuando los lineamientos de ICH para ACN, BAc, DCM y EtOAc se cumplieron. El producto se obtuvo como un sólido blanco (1.25 Kg; 100 % de rendimiento) .

Los espectros de IR y NMR fueron consistentes con la estructura del producto.

El análisis de HPLC del producto determinó una pureza de 99.3, por porcentajes de área (AP) , la presencia de 0.11 AP de perfenazina y 0.22 AP de AN-197, 0.11 AP de Bis (GABA) -BL1020, y menor que 0.10 AP de otras impurezas.

DSC mostró un pico endotérmico en 212.6 °C.

El análisis de titulación de Karl Fischer (KF) determinó el contenido de agua de 0.36 .

ROI se determinó como 0.01 %.

La cantidad de solvente residual se determinó como DCM < 153 ppm; EtOAc < 156 ppm; ACN < 15 1 ppm; y BAc: 200 ppm.

La cromatografía iónica determinó MSA 37.3 ppm y Cl 120 ppm.

En un lote ejemplar adicional (Lote 01BIL02-02-22) , 1.70 Kg de AN-197 se convirtió a 2.10 Kg de sal de MSA de BL1020 utilizando el procedimiento descrito anteriormente en la presente y los siguientes reactivos: Se utilizó un matraz de fondo redondo de tres cuellos de 50 L y la mezcla de reacción se calentó a 40 ± 2 °C durante 16 horas, en la determinación de la terminación. Después de la filtración y lavados de los sólidos obtenidos, el secado se efectúo con una purga de nitrógeno como es descrito anteriormente en la presente hasta el peso constante. Los solventes residuales se monitorearon mediante el secado de IPC - el material se consideró seco cuando los lineamientos de ICH para ACN, BAc, DCM y EtOAc se cumplieron. El producto se obtuvo como un sólido blanco (2.10 Kg; 93.8 % de rendimiento) .

Los espectros de IR y NMR fueron consistentes con la estructura del producto.

El análisis de HPLC del producto determinó una pureza de 99.3, por áreas de porcentaje (AP) , la presencia de 0.13 AP de perfenazina, 0.37 AP de AN-197, 0.06 AP de Bis (GABA) -BL1020 y menor que 0.15 AP de otras impurezas.

El análisis de titulación de Karl Fischer (KF) determinó el contenido de agua de 0.44 %.

ROI se determinó como 0.03 %.

La cantidad de solventes residuales se determinó como DCM < 153 ppm; EtOAc < 151 ppm; ACN < 154 ppm; y BAc: 353 ppm.

Los datos relacionados con la preparación de lotes adicionales de sales de MSA de BL1020 se presentan en las Solicitudes de Patentes Provisionales Norteamericanas Nos. 61/307,481 y 61/307,482, co-presentada el 24 de Febrero del 2010, que se incorporan por referencia como si se expusieran completamente en la presente.

EJEMPLO 3 Caracterización de una forma cristalina de la sal de trimesHato de perfenazina-?-butirato Varios lotes de sales de MSA de BL-1020 preparadas como es descrito en el Ejemplo 2 anteriormente en la presente además se sometieron a los análisis de difracción de polvo de Rayos X (XRPD) , absorción/desorción de humedad (DVS) , microscopía de luz, área de superficie de BET, tamaño de partícula Malvern y análisis de densidad en volumen y derivada.

Breve Resumen de los Resultados Los patrones de XRPD sugieren que todos los lotes probados de sal de MSA de BL-1020 contienen la misma forma cristalina; Los datos de DVS indican que las muestras tienen aproximadamente 5 % de retención de agua; Las evaluaciones de microscopía de luz, área de superficie, prueba de densidad y análisis de tamaño de partícula demostraron que se obtuvieron valores similares para la mayoría de los lotes probados: El material consistió de agujas y fragmentos esferulíticos que exhiben birrefringencia con extinción; el área de superficie varió de 4.57 a 4.93 m2/g; los resultados de densidad en volumen y derivada variaron de 0.13 a 0.18 g/ml (volumen) y de 0.22 a 0.26 g/ml (derivada); y las partículas mostraron distribuciones predominantemente unimodales con un extremo de finos abajo de ?µp?, y tamaños de partícula de hasta aproximadamente 100 µp?.

Se observa que para algunos de los lotes probados, los datos obtenidos estuvieron fuera de uno o más de los valores indicados en lo anterior, presumiblemente debido a la formación de agregados.

Datos Instrumentales XRPD: Los patrones de XRPD se recolectaron utilizando un difractor PANalytical XPert Pro. La muestra se analizó utilizando la radiación de Cu Ka producida utilizando una fuente de enfoque fino Optix ling. Un espejo de multicapas elípticamente graduado se utilizó para el enfoque de los rayos X de Cu Ka de la fuente a través de la muestra y sobre el detector. La muestra se intercaló entre películas de espesor de 3 micrones, se analizó en geometría de transmisión, y se giró para optimizar la estadística de orientación. Un limitador de haz se utilizó para minimizar el fondo generado por la dispersión del aire. No se utilizaron helio y la extensión de anti-dispersión. Ranuras Soller se utilizaron para los haces incidentes y difractados para minimizar la divergencia axial. Los patrones de difracción se recolectaron utilizando un detector sensible de posición de exploración (XCelerator) localizado a 240 mm desde la muestra. Antes del análisis, una muestra de silicio (material de referencia estándar NIST 640c) se analizó para verificar la posición del pico de silicio 111.

DVS: Los datos de absorción/desorción de humedad (DVS) se recolectaron en un Analizador de Sorción de Vapor VTI SGA- 100. Los datos de absorción y desorción se recolectaron sobre un intervalo de 5 % a 95 % de humedad relativa (RH) en intervalos de 10 % de RH bajo una purga de nitrógeno. Las muestras no se secaron antes del análisis. Los criterios de equilibrio utilizados para el análisis fueron menores que 0.0100 % de cambio de peso en 5 minutos, con un tiempo de equilibrio máximo de 3 horas si el criterio de peso no se cumplió. Los datos no se corrigieron para el contenido de humedad inicial de las muestras. NaCl y PVP se utilizaron como estándares de calibración.

Microscopía de Luz Polarizada: La microscopía de luz polarizada se realizó utilizando un microscopio Leica DM LP equipado con una cámara de color Spot Insight (modelo 3.2.0). Un objetivo de 20x o 40x se utilizó con los polarizadores cruzados y un compensador de rojo de primer orden en el lugar adecuado para visualizar la muestra. Las muestras se colocaron sobre una platina de vidrio, luego un vidrio de cubierta se colocó sobre la muestra, y se adicionó una gota de aceite mineral. Adicionalmente, una muestra pre-dispersada en SPAN 85 0.1 % (p/v) en hexano se colocó sobre una platina de vidrio y se cubrió con un vidrio de cubierta. Las imágenes se adquirieron a temperatura ambiente utilizando el software Spot (v.4.5.9 para Windows) . Las barras de micrones se insertaron sobre las imágenes como una referencia para el tamaño de partícula. Área de Superficie de BET: Los datos de área de superficie se recolectaron utilizando la absorción de nitrógeno en un analizador BET Micrometics Gemini V (análisis de BET de 11 puntos) . Las muestras se desgasificaron a 40 °C bajo vacio durante por lo menos 2 horas. Se utilizaron SRM 1899 y SRM 1900 como los estándares de calibración.

Determinación del índice de Refracción: La determinación del índice de refracción se realizó utilizando un microscopio Leica DM LP. Un polarizador de sub-etapa individual se utilizó para visualizar las muestras. Las muestras se colocaron sobre un platina de vidrio, una cubierta se colocó sobre la muestra, y una gota de un aceite de índice de refracción Cargille certificado se adicionó. El movimiento de la línea Becke se observó mientras que se desenfoca la muestra.

Tamaño da Partícula: Los datos de tamaño de partícula se adquirieron utilizando un Malvern Instruments MS2000 equipado con una unidad de dispersión Hydro2000µP. Los datos se recolectaron y se analizaron con Mastersizer 2000 v. 5.1 software, utilizando mediciones basadas en volumen. Las cuentas de vidrio trazables de NIST se utilizaron como el estándar de referencia.

Las condiciones del método final seleccionadas para determinar el tamaño de partícula de sales de MSA de BL-1020 fueron como siguen: índice de refracción de la muestra: 1.56; Absorción de la muestra: 0.1; Dispersante: -/SPAN 85 al 1% (p/v) en hexano; índice de refracción del dispersante: 1.39; Velocidad de bombeo: 1000 rpm; Tiempo de recirculación: 10 segundos; Tiempo de medición de la muestra: 10 segundos; Tiempo de medición del fondo: 10 segundos; Sonicación: 10 segundos (100% de potencia); Modelo: propósito general; Sensibilidad: normal.

Densidad, en Volumen y Derivada; Las muestras se sometieron a Particle Technology Labs (PTL), Downers Grove, IL, para los análisis de densidad en volumen y derivada.

Resultados XRPD: Como se muestra en las Figuras 2 y 3A patrones de XRPD de todos los lotes probados de la sal de MSA de BL-1020, referidos en la presente como lotes 06-01915-3; 01 B1L02-01 -22; 01 BIL02-02-22; 01 B1L02-03-22; 01 BIL02-04-22; 01BIL02-05-26, 01 CYS02-01-37, 01 BIL02-07-34 y 01BIL02-06-26 exhiben resolución de reflexiones que indica que estos lotes contienen un material cristalino. Los patrones son todos similares entre si en términos de las posiciones de pico e intensidades de pico relativas, indicando que las muestras son de la misma forma cristalina.

Los patrones de XRPD representativos (para el Lote 06-01915-3) se presentan en las Figuras 3A-F, para los lotes 06-01915-3; 01 BIL02-01-22; 01BIL02-02-22 ; 01BIL02-03-22 ; 01BIL02-04-22 y 01BIL02-05-26, respectivamente, y patrones de XRPD para los lotes 01 CYS02-01-37, 01BIL02-07-34 y 01 BIL02-06-26 se presentan en las Figuras 3G-I.

Las Tablas de picos observados y prominentes observados en varios patrones de XRPD se presentan enseguida: Tabla 1 Tabla 2 Picos observados para la sal de MSA de CYP-1020 (BL-1020) , Tabla 6 Picos observados para la sal de MSA de CYP-1020 (BL-1020) , lote 01BIL02-01-26, archivo de XRPD 280724 DVS: Todos los lotes mostraron menor que 1 % de pérdida de peso en el equilibrio a 5 % de RH (ver Tabla 9) . Durante la fase de adsorción, los datos para estos lotes mostraron aproximadamente 0.3 % a 1.6 % de ganancia de peso desde 5-55 % de RH y luego por lo menos 69.9 % de ganancia de peso desde 55 % a 95 % de RH. Las muestras no alcanzaron el equilibrio de 55 % a 95 % de RH. También, las muestras se deslicuaron durante la fase de adsorción. Las muestras exhibieron histéresis significante durante la fase de desorción, ya que todo el peso ganado durante la fase de adsorción no fue perdido (aproximadamente 5 %) . Esto puede ser debido a la formación de un material vitreo o aceitoso después de la delicuescencia. Una gráfica DVS representativa se presenta en la Figura 4.

Tabla 9 Evaluaciones de Microscopía de Luz: Basado en las observaciones de microscopía de luz generales, el material para los lotes 06-01915-3, 01BIL02-01- 22, 01B1L02-02-22, 01BIL02-03-22 , 01BIL02-04-22, 01B1L02-05- 26 consistió de agujas y fragmentos esferuliticos que exhiben birrefringencia con extinción. El Material del lote 01BIL02- 05-26 exhibió más aglomeración que los lotes 06-01915-3, 01BIL02-01-22, 01BIL02-02-22 , 01B1L02-03-22 y 01BIL02-04-22.

Las fotomicrografías representativas se presentan en las Figuras 5A (para el Lote 01BIL02-04-22) y 5B (para el Lote 01BIL02-05-26) . Área de Superficie de BET: Los resultados del área de superficie para los lotes 06-01915-3, 01B1L02-01-22, 01BIL02-02-22 , 01BIL02-03-22 y 01BIL02-04-22 variaron de 4.57 a 4.93 m2/g, y se resumen en la Tabla 8 enseguida. Los resultados para el lote 01BIL02-05-26 fueron menores, 2.67 m2/g, presumiblemente debido a la aglomeración incrementada (como es observada en la microscopía de luz; ver, Figura 5B) .

Tabla 10 Densidades en Volumen y Deriva a.: Los resultados de densidad en volumen y derivada para los lotes 06-01915-3, 01BIL02-01-22, 01BIL02-02-22 , 01B1L02-03-22 y 01B1L02-04-22 se presentan en la Tabla 11 enseguida, y variaron de 0.13 a 0.18 g/ml (volumen) y de 0.22 a 0.26 g/ml (derivada). Los resultados para los lotes 01BIL02-05-26, 01B1L02-06-26 y 01BIL02-07-34 fueron más altos y variaron de 0.22 a 0.28 g/ml (volumen) y de 0.32 a 0.37 g/ml (derivada) . La densidad más alta para estos lotes es probablemente debido a la aglomeración incrementada/diferente forma de partícula observada en las micrografias de luz.

Tabla 11 Análisis de Maestra de Tamaño de Partícula: El índice de refracción de la sal de MSA de BL-1020 se midió microscópicamente utilizando el método de línea de Becke, y se determinó que es 1.56 para el propósito del análisis de tamaño de partícula.

La medición del tamaño de partícula de todos los lotes se realizó utilizando las mismas condiciones del método (en SPAN 85 al 0.1% en hexano con un medio de dispersión, sonicación durante 10 segundos, una velocidad de bombeo de 1000 rpm y un tiempo de recirculación de 90 segundos) . Los resultados del análisis de distribución de tamaño de partícula en términos de los valores dlO, d50 y d90 se resumen en la Tabla 12 enseguida.

Los datos para los lotes 06-01915-3, 01BIL02-01-22 , 01BIL02-02-22, 01BIL02-03-22 , 01BIL02-04-22 mostraron distribuciones predominantemente unimodales con un extremo de finos debajo de 1 µp\, y tamaños de partícula de hasta aproximadamente 100 pm. Sin embargo, los datos para el Lote 06-01915-3 mostraron una tendencia hacia tamaños de partícula más altos (dlO, d50 y d90) que los lotes 01BIL02-01-22, 01BIL02-02-22, 01BIL02-03-22, 01BIL02-04-22.

Los datos para el lote 01BIL02-05-26 fueron polidispersados, con un intervalo de tamaño de partícula total de 0.4 pm a mayor que 1000 pm, en comparación a los otros lotes. Esto sugiere que los aglomerados son más duros (fusionados) y no están rompiéndose.

Tabla 12 Los datos de caracterización adicional para las sales de MSA de BL1020 probadas se presentan en la Solicitud de Patente Provisional Norteamericana No. 61/307,481, presentada el 24 Febrero de 2011, que se incorpora por referencia como si se expusiera completamente en la presente.

Aunque la invención se ha descrito en conjunción con modalidades especificas de la misma, es evidente que muchas alternativas, modificaciones y variaciones serán evidentes para aquellos expertos en la técnica. Por consiguiente, se propone abarcar todas de tales alternativas, modificaciones y variaciones que caen dentro del espíritu y alcance amplio de las reivindicaciones adjuntas.

Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patente mencionadas en esta especificación se incorporan en la presente en su totalidad por referencia en la especificación, al mismo grado como si cada publicación individual, patente o solicitud de patente fuera específicamente o individualmente indicada que es incorporada en la presente por referencia. Además, la cita o identificación de cualquier referencia en esta solicitud no debe ser considerada como una admisión de que tal referencia está disponible como técnica previa para la presente invención. Al grado de que se utilizan encabezados de sección, ellos no se deben considerar como necesariamente limitantes.

Claims (16)

REIVINDICACIONES

1. Una forma cristalina del trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato, caracterizada por al menos uno de : (a) un patrón de Difracción de Polvo de Rayos X (XRPD que exhibe por lo menos cinco de los picos mostrados en la Figura 2; y (b) una Calorimetría de Exploración Diferencial (DSC) que exhibe un pico endotérmico en o más alto que aproximadamente 209 °C.

2. La forma cristalina del trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el pico endotérmico está en aproximadamente 214 °C.

3. La forma cristalina del trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizada por un patrón de Difracción de Polvo de Rayos X (XRPD) sustancialmente idéntico a uno o más de los patrones de XRPD mostrados en la Figura 2.

4. La forma cristalina del trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada por un patrón de Difracción de Polvo de Rayos X (XRPD) sustancialmente idéntico a uno o más de los patrones de XRPD mostrados en las Figures 3A-3F.

5. La forma cristalina del trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada por un patrón de Difracción de Polvo de Rayos X (XRPD) que exhibe por lo menos cinco de los picos seleccionados del grupo de valores 2T (en unidades de grados) de aproximadamente 4.7, 5.4, 6.4, 7.8, 12.8, 14.0, 15.3, 15.7, 16.0, 16.1, 16.9, 1 7.7, 18.0, 19.7, 20.0, 20.6, 21.0 y 21.2.

6. Una forma cristalina del trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato, caracterizada por una Calorimetría de Exploración Diferencial (DSC) que exhibe un pico endotérmico en o más alto que aproximadamente 209 °C.

7. La forma cristalina del trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque el pico endotérmico está en aproximadamente 214 °C.

8. La forma cristalina del trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque se prepara al hacer reaccionar perfenazina 4-aminobutirato N-protegido y ácido metanosulfónico, en la presencia de una mezcla de acetonitrilo y acetato de butilo como un solvente.

9. Un proceso para preparar la forma cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, el proceso caracterizado porque comprende hacer reaccionar un perfenazina 4-aminobutirato N-protegido y ácido metanosulfónico, en la presencia de una mezcla de acetonitrilo y acetato de butilo como un solvente, para de esta manera producir la forma cristalina del trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato.

10. Un proceso para preparar trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato, el proceso caracterizado porque comprende hacer reaccionar un perfenazina 4-aminobutirato N-protegido y ácido metanosulfónico, en la presencia de una mezcla de acetonitrilo y acetato de butilo como un solvente, para de esta manera producir el trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato.

11. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende la forma cristalina del trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable.

12. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque se empaqueta en un material de empaquetamiento y se identifica en impresión, dentro o sobre el material de empaquetamiento, para el uso en el tratamiento de una enfermedad o desorden del CNS.

13. Uso de la forma cristalina del trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque es para la preparación de un medicamento.

14. El uso de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el medicamento es para el tratamiento de una enfermedad o desorden del CNS.

15. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12, o el uso de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque la enfermedad o desorden del CNS es Esquizofrenia.

16. El uso de la forma cristalina del trimesilato de perfenazina 4-aminobutirato de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque es para la preparación de un medicamento para la mejora de la función cognoscitiva .