BE825223A - Phenoxyalkylamines et leur preparation - Google Patents

Phenoxyalkylamines et leur preparation

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BE825223A
BE825223A BE153097A BE153097A BE825223A BE 825223 A BE825223 A BE 825223A BE 153097 A BE153097 A BE 153097A BE 153097 A BE153097 A BE 153097A BE 825223 A BE825223 A BE 825223A
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    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
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    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description


  Phénoxyalkylamines et leur prépération.

  
La présente invention concerne des phénoxyalkylamines et leur préparation. 

  
L'invention a pour objet les composés dé formule :

  

 <EMI ID=1.1> 
 

  
de même que leurs stéréoisomères et isomères optiques, ainsi que leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables dans.la formule desquels le radical

  

 <EMI ID=2.1> 


  
peut se trouver en position ortho, méta ou para, dans les formu-

  
 <EMI ID=3.1> 

  
propyle ou isopropyle, ou un radical aryle monocarbocyclique, comme un radical phényle non substitué ou portant comme substituants un ou plusieurs atomes d'halogène (comme des atomes de fluor, de. chlore ou de brome), ou radicaux méthyle ou méthoxy ;

  
 <EMI ID=4.1> 

  
un radical méthyle ou éthyle ou un radical aryle monocarbocyclique, comme un radical phényle non substitué ou portant comme substituants

  
 <EMI ID=5.1> 

  
de carbone, comme des radicaux méthyle ou éthyle, ou radicaux méthoxy ; Alk représente une chafne alkylène linéaire ou ramifiée

  
 <EMI ID=6.1> 

  
de formule :

  

 <EMI ID=7.1> 


  
représente un radical amino substitué ou non dans lequel les sym-

  
 <EMI ID=8.1> 

  
atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone chacun, un radical dialkylaminoalkyle pouvant compter jusqu'à &#65533; atomes de carbone dans chaque radical alkyle, un radical aryle carbo- <EMI ID=9.1> 

  
3 à 8 atomes de carbone, un radical arylalkyle carbocyclique de

  
 <EMI ID=10.1> 

  
phénylalkyle, ou bien un radical hydroxyalkyle pouvant compter

  
 <EMI ID=11.1> 

  
séparé de l'atome d'azote par au moins deux atomes de carbone, ou le radical de formule :

  

 <EMI ID=12.1> 


  
représente un radical N,N-alkylèneimino dans lequel le radical alkylène compte 3 à 8 atomes de carbone, un radical N,N-oxoalky-

  
 <EMI ID=13.1> 

  
bone, un radical N,N-thioalkylèneimino dans lequel le radical alkylène compte 4 atomes de carbone ou un radical N,N-azaalkylèneimino dans lequel le radical alkylène compte 4 à 6 atomes de carbone et dans lequel l'atome d'azote du radical "aza" peut être substitué par un radical alkyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur, alkoxyalkyle inférieur, alkoyloxyalkyle inférieur, arylalkyle inférieur ou arylmonocarbocyclique non substitué ou portant comme substituants des atomes d'halogène ou des radicaux alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou nitro, ou encore un radical aryle

  
 <EMI ID=14.1> 

  
être un radical N-alkylamino-, par exemple un radical méthylamino, éthylamino, propylamino, isopropylamino ou t-butylamino; un radical N-cycloalkylamino, par exemple un radical N-cyclohexylamino; un radical N-hydroxyalkylamino, par exemple un radical N-2-hydroxy-

  
 <EMI ID=15.1> 

  
radical benzylamino; un radical N-dialkylaminoalkylamino, par exemple un radical N',N'-diéthyléthylènediamino; un radical N-aryl-amino, par exemple un radical N-phénylamino ou N-phénylamino substitué; un radical N,N-dialkylamino, par exemple un radical N,N-diméthylamino, N-méthyl-N-éthylamino, N-N-diéthylamino,

  
 <EMI ID=16.1> 

  
amino ou N-cyclohexyl-N-méthylamino; un radical N-(alkyl inférieur)N-phénylalkylamino, par exemple un radical N-benzyl-N-méthylamino ou N-éthyl-N-phényléthylamino; un radical N-hydroxyalkyl-N-alkylamino dans lequel le radical hydroxyle est séparé de l'atome d'azote par au moins 2 atomes de carbone, par exemple un radical N-éthyl-N-(2-hydroxyéthyl)-amino; un radical N,N-dihydroxyalkylamino, par exemple un radical N,N-di(2-hydroxyéthyl)amino; un radical N,N-alkylèneimino dans lequel le radical alkylène compte 3 à 8 atomes de carbone, par exemple un radical 1-pyrrolidono, 1-pipé-

  
 <EMI ID=17.1> 

  
un radical N,N-oxoalkylèneimino dans lequel le radical alkylène compte de préférence 4 atomes de carbone, par exemple un radical 4-morpholino; un radical N,N-thioalkylèneimino dans lequel le radical alkylène compte de préférence 4 atomes de carbone, par exemple un radical 4-thiomorpholino; ou un radical N,N-azaalkylèneimino dans lequel le radical alkylène compte 4 à 6 atomes de carbone et l'atome d'azote du radical aza peut porter comme substituant, par exemple, un radical alkyle inférieur, comme un radical méthyle, éthyle ou propyle, un radical.hydroxyalkyle inférieur, comme un radical hydroxyéthyle, un radical alkoxyalkyle inférieur, comme

  
un radical méthoxyéthyle, un radical alkoyloxyalkyle inférieur, comme un radical acétoxyéthyle, un radical arylalkyle inférieur, comme un radical benzyle, diphénylméthyle, 2-phényléthyle ou 2-3'-indolyléthyle, ou un radical aryle monocarbocyclique&#65533;de :-'référence un radical phényle, non substitué ou portant comme substituants des atomes d'halogène ou des radicaux alkyle, alkoxy inférieur ou nitro, comme un radical phényle, 2-tolyle, 2,3-xylyle,

  
 <EMI ID=18.1> 

  
que monocarbocycliqus. comme un radical de 2-pyridine, de 2-furanne ou de 2-thiophène, et qui peut être un radical pipérazino, 4-méthyl-

  
 <EMI ID=19.1> 

  
Les sels d'addition d'acides des composés ci-dessus peuvent être formés avec des acides inorganiques pharmaceutiquement acceptables, comme les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique ou phosphorique ou avec des acides carboxyliques organiques pharmaceutiquement acceptables, comme les acides acétique, propj.onique, glycolique, malonique, succinique, maléique, hydroxymaléique, fumarique, malique, tartrique, citrique, glucuronique, benzoïque, mandélique, salicylique, 4-aminosalicylique, 2-phénoxy-

  
 <EMI ID=20.1> 

  
nique, ou encore avec des acides sulfoniques organiques pharmaceutiquement acceptables, comme les acides méthanesulfonique, éthanesulfonique, 2-hydroxyéthanesulfonique, éthane-1,2-disulfonique, p-toluènesulfonique ou naphtalène-2-sulfonique. On forme des monosels ou des polysels suivant le nombre de radicaux salifiables présents dans les molécules.

  
 <EMI ID=21.1> 

  
Alk ont les significations qui leur ont été données ci-dessus. Les intermédiaires de formules II, IV et VI peuvent être préparés comme

  
 <EMI ID=22.1>  de formule I sont obtenus par réaction d'un compose de formule :

  

 <EMI ID=23.1> 


  
avec une halogénoalkylamine de formule : 

  

 <EMI ID=24.1> 


  
où X représente un atome de chlore ou de brome, de préférence en présence d'une substance basique, comme l'hydroxyde de sodium, le carbonate de potassium, l'hydrure de sodium ou l'amidure de sodium et dans un solvant tel que l'eau, un alcool, une cétone, un hydrocarbure aromatique ou aliphatique ou le N,N-diméthylformamide, en général au point d'ébullition du solvant.

  
Suivant un autre mode de réalisation de l'invention, on peut obtenir les composés de formule I par réaction d'un composé de formule :

  

 <EMI ID=25.1> 


  
où X représente un atome de chlore ou de brome avec une amine de formule :

  

 <EMI ID=26.1> 


  
En général, cette réaction est effectuée dans un solvant non polaire, comme le benzène, .le toluène ou le xylène, à son point d'ébullition en présence d'un excès de l'amine. Il est toutefois possible d'exécuter la réaction dans un solvant hydroxylé, comme le butanol, en présence d'un accepteur de protons, comme le carbonate de potassium.

  
Les composés de formule I où Alk représente une chaîne hydroxyalkyle peuvent être obtenus par réaction d'un composé de formule :

  

 <EMI ID=27.1> 


  
où A peut représenter un radical de formule:

  
avec une amine de formule :

  

 <EMI ID=28.1> 


  

 <EMI ID=29.1> 


  
La réaction est de préférence exécutée dans un solvant organique, comme 1'acétone, la méthyléthylcétone, le dioxanne ou

  
 <EMI ID=30.1> 

  
Les composés de formule I et leurs sels, suivant la

  
nature de leurs substituants, ont un effet anesthésique local, un effet anti-arythmique, un effet sur le système nerveux central, un effet sur les récepteurs adrénergiques, un effet hypotenseur et parfois un effet d'inhibition de l'agglutination des plaquettes sanguines.

  
Ces composés peuvent être administrés par voie topique, par voie orale, par injection ou par voie rectale en compositions pharmaceutiques appropriées se présentant à l'état solide ou liquide ou de suspensions (par exemple en onguents, lotions, comprimés, capsules, ampoules, sirops ou suppositoires). 

  
Le tableau ci-après résume les propriétés pharmacologiques de certains des composés décrits dans la présente invention et identifiés par les numéros indiqués.

  
 <EMI ID=31.1> 

  
L'effet anti-arythmique est estimé chez le rat par le procédé de- Malinow et col. (Rev. Argent. Cardiol. 1952,

  
 <EMI ID=32.1> 

  
(Brit. J. Pharmacol. 1946, 1,90), et dans le coeur de chat par stimulation électrique suivant le procédé de Johnson (Brit. J. Pharmacol.

  
 <EMI ID=33.1> 

  
Les modifications de pression artérielle systémique chez le chat (anesthésié au moyen de chloralose-uréthanne) induites par  des médicaments en administration intraveineuse sont mesurées

  
au moyen d'un cathéter dans une artère (généralement la carotide) relié à un transducteur de pression pouvant transmettre un signal convenablement amplifié à un système enregistreur.

  
L'effet anti-agglutinant sur les plaquettes est estimé chez le lapin in vitro par le procédé ci-après. 'Du sang prélevé sur des lapins conscients est centrifugé en présence de citrate de sodium (3,8%) à raison de 350 g pendant 10 minutes pour séparer le plasma riche en plaquettes du reste. L'agglutination des plaquettes est induite par mise en contact du plasma riche en  plaquettes avec des doses convenables d'adénosine diphosphate de sodium en présence d'un inhibiteur possible ou de son véhicule.

  
La mesure de l'agglutination est faite de façon continue par le procédé turbidimétrique.

  
Les résultats obtenus sont donnés dans le tableau ci-après. 

  

 <EMI ID=34.1> 


  

 <EMI ID=35.1> 


  

 <EMI ID=36.1> 
 

  
vue ne Les exemples suivants illustrent l'invention. Les points de fusion et d'ébullition n'ont pas été corrigés. Les substances sont identifiées et leur pureté est établie par analyse élémentaire du carbone, de l'hydrogène et de l'azote (et des halogènes éventuels), de même que par les spectres infrarouge, de résonance magnétique nucléaire et ultraviolette.

  
EXEMPLE 1.-

  
 <EMI ID=37.1> 

  
On ajoute goutte à goutte 21 g de chlorure de N,N-diéthylaminoéthyle à 35 g du sel sodique de la 3-o-hydroxyphénoxy-4-phényl-3-butène-2-one en suspension dans 600 ml d'acétone anhydre.

  
On chauffe le mélange au reflux pendant 4 heures, on sépare le chlorure de sodium par filtration et on évapore le filtrat à siccité. On dissout le résidu dans de l'eau et on l'extrait à plusieurs reprises avec de l'éther diéthylique. Après séchage sur

  
 <EMI ID=38.1> 

  
le résidu par distillation dans un appareil à bulle (P. Eb. :
200-210[deg.]C/0,6 mm Hg).

  
A.partir de l'huile obtenue, on forme le citrate, P.F. 108 - 109[deg.]C.

  
On prépare de même les composés ci-après.

  
 <EMI ID=39.1>  

  
 <EMI ID=40.1> 

  
de pipéridine dans 300 ml de toluène anhydre. Après refroidissement, on concentre le mélange jusqu'à un tiers dû volume, on y ajoute de l'éther anhydre et on sépare par filtration le solide qui précipite. On évapore la phase éthérée à siccité et on ajoute de l'hexane au résidu. A partir du solide obtenu, on prépare le citrate, P.F. 111 - 112[deg.]C (après recristallisation dans un mélange d'alcool isopropylique et d'éther).

  
On prépare de même les composés ci-après.

  
 <EMI ID=41.1> 

  
3-butène-2-one (chlorhydrate - P.F. 175 - 177[deg.]C après recristallisation dans l'alcool absolu).

  
 <EMI ID=42.1> 

  
3-butène-2-one (dichlorhydrate, P.F. 160 - 161[deg.]C après recristallisation dans l'alcool absolu).

  
 <EMI ID=43.1> 

  
phényl-3-butène-2-one, P.F. 105 - 107[deg.]C après recristallisation dans l'isopropanol.

  
 <EMI ID=44.1> 

  
après recristallisation dans l'alcool. 

  
 <EMI ID=45.1> 

  
amine. On chasse l'excès d'amine sous vide. A partir de l'huile résiduelle purifiée par distillation dans un appareil à bulle, on prépare le bromhydrate, P.F. 155 - 156[deg.]C (après recristallisation dans un mélange d'alcool et d'éther). '

  
EXEMPLE 4.-

  
 <EMI ID=46.1> 

  
éthyle à un mélange de 5 g de 3-p-hydroxyphénoxy-4-phényl-3-butène2-one, de 3,8 g de carbonate de potassium et de 500 ml d'acétone anhydre. On chauffe le mélange au reflux pendant 24 heures, puis on

  
le filtre et on l'évapore à siccité. On dissout le résidu dans l'éther et on lave la solution éthérée avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium. Après séchage sur du sulfate de sodium,

  
on élimine le solvant sous vide. On purifie l'huile formée par distillation dans un appareil à bulle, P. Eb. 230 - 250[deg.]C/0,5 mm Hg.

  
On prépare de même le composé ci-après.

  
 <EMI ID=47.1> 

  
sation dans un mélange d'alcool et d'éther.

EXEMPLE ?.- '

  
 <EMI ID=48.1> 

  
après recristallisation dans l'isopropanol.

Claims (1)

  1. REVENDICATIONS
    1.- Phénoxyalkylamine de formule : <EMI ID=49.1>
    de même que ses stéréoisomères et isomères optiques, et ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, dans lesquels
    le radical de formule : <EMI ID=50.1>
    peut être en position prtho, méta ou para, dans les formules R représente un radical alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical aryle monocarbocyclique non substitué ou portant comme substituants un ou plusieurs atomes d'halogène ou radi- <EMI ID=51.1>
    stitué ou portant comme substituants un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux alkyle de 1 à 4 atomes de carbone ou méthoxy;
    Alk représente une chaîne alkylène linéaire ou ramifiée de 1 à
    <EMI ID=52.1>
    identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène
    ou un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone chacun, un radical
    <EMI ID=53.1>
    que radical alkyle, un radical aryle carbocyclique, un radicalcycloalkyle de 3 à 8 atomes de carbone, un radical arylalkyle car-
    <EMI ID=54.1> <EMI ID=55.1>
    radical hydroxyalkyle comptant jusqu'à 4 atomes de carbone dans lequel le radical hydroxyle est séparé de l'atome d'azote par au moins 2 atomes de carbone, ou le radical de formule :
    <EMI ID=56.1>
    représente un radical N,N-alkylèneimino dans lequel le radical alkylène compte 3 à 8 atomes de carbone, un radical N,N-oxoalkylèneimino dans lequel le radical alkylène compte 4 atomes de carbone, un radical N,N-thioalkylèneimino dans lequel le radical alkylène compte 4 atomes de carbone ou un radical N,N-azaalkylèneimino dans lequel le radical alkylène compte 4 à 6 atomes de carbone et l'atome d'azote du radical "aza" peut porter comme substituant un radical alkyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur, alkoxyalkyle inférieur, alkoyloxyalkyle inférieur, arylalkyle inférieur ou
    aryle monocarbocyclique non substitué ou portant comme substituants des atomes d'halogène ou des radicaux alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou nitro, ou encore un radical aryle hétérocyclique monocarbocyclique.
    2.- Phénoxyalkylamine suivant la revendication 1 et ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables dans la formule desquels le radical :
    <EMI ID=57.1>
    se trouve en position ortho ou para, Rl représente un radical méthyle ou phényle, R<2> représente un radical phényle ou 4-chlorophényle, Alk représente un radical éthylène, propylène, isopropylène ou hydroxypropylène et R<3> et R4.représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, éthyle, t-butyle ou le radical : <EMI ID=58.1>
    <EMI ID=59.1>
    nyl-3-butène-2-one et ses sels d'additions d'acides pharmaceutiquement acceptables.
    <EMI ID=60.1>
    3-butène-2-one et ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
    <EMI ID=61.1>
    3-butène-2-one et ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
    <EMI ID=62.1>
    3-butène-2-one et ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
    <EMI ID=63.1>
    phényl-3-butène-2-one et ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
    <EMI ID=64.1>
    3-butène-2-one et ses sels d'addition d'acides.pharmaceutiquement acceptables.
    <EMI ID=65.1>
    tiquement acceptables. <EMI ID=66.1>
    4-phényl-3-butène-2-one et ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
    <EMI ID=67.1>
    3-butène-2-one et ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
    <EMI ID=68.1>
    4-phényl-3-butène-2-one et ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
    <EMI ID=69.1>
    4-phényl-3-butène-2-one et ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
    <EMI ID=70.1>
    chlorophényl-3-butène-2-one et ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
    20.- Procédé de préparation d'une phénoxyalkylamine suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule :
    <EMI ID=71.1> avec une halogénoalkylamine de formule :
    <EMI ID=72.1>
    <EMI ID=73.1>
    leur ont été données dans la revendication 1 et X représentant un atome de chlore ou de brome.
    21.- Procédé de préparation d'une phénoxyalkylamine suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule :
    <EMI ID=74.1>
    avec une amine de formule :
    <EMI ID=75.1>
    <EMI ID=76.1>
    leur ont été données dans la revendication 1 et X représentant un atome de chlore ou de brome.
    22.- Procédé de préparation d'une phénoxyalkylamine suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule :
    <EMI ID=77.1> où A représente un radical de formule
    <EMI ID=78.1>
    avec une amine de formule :
    <EMI ID=79.1>
    <EMI ID=80.1>
    ont été données dans la revendication 1.
    23.- Procédé de préparation d'une phénoxyalkylamine suivant la revendication l,en substance comme décrit dans l'un quelconque des exemples ci-dessus.
    24.- Phénoxyalkylamine suivant la revendication 1 préparée par un procédé suivant l'une quelconque des revendications 20 à 23.
    25.- Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend comme agent actif un ou plusieurs composés suivant l'une quelconque des revendications 1 à 19 ou 24, à l'état de base libre ou de sel pharmaceutiquement acceptable, en association avec une quantité sensible d'un véhicule pharmaceutiquement acceptable et compatible.
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