KR20070099035A - 입도가 큰 타달라필 및 이의 제조 방법 - Google Patents

입도가 큰 타달라필 및 이의 제조 방법 Download PDF

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KR20070099035A
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에후드 아미르
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Abstract

본 발명은 입도가 약 200 내지 약 600 미크론인 미립자 타달라필, 및 타달라필의 입도를 제어하는 방법을 제공한다.

Description

입도가 큰 타달라필 및 이의 제조 방법{TADALAFIL HAVING A LARGE PARTICLE SIZE AND A PROCESS FOR PREPARATION THEREOF}
관련 출원
본 출원은 2005년 11월 2일 출원된 미국 가출원 제60/733,012호; 2005년 12월 6일 출원된 미국 가출원 제60/748,341호; 2005년 2월 25일 출원된 미국 가출원 제60/656,664호; 2005년 11월 14일 출원된 미국 가출원 제60/736,807호; 2005년 11월 15일 출원된 미국 가출원 제60/737,080호; 2005년 5월 19일 출원된 미국 가출원 제60/683,058호; 및 2005년 5월 3일 출원된 미국 가출원 제60/677,51호4의 우선권 주장을 청구한다. 상기 출원들의 내용은 본 명세서에서 참고로 인용한다.
발명의 분야
본 발명은 입도가 약 200 내지 약 600 미크론인 미립자 타달라필 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
하기 구조식을 갖는 (6R-트랜스)-6-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-메틸-피라지노[1',2':1,6]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온(타달라필)은 환형 구아노신 모노포스페이트(cCMP)에 특이적인 포스포디에스테라아제 효소인 PDE5에 대한 효능있고 선택적인 억제제이다. PDE5를 억제하면 cGMP의 양이 증가하 여 평활근이 이완되고 혈류량이 증가한다. 따라서, 타달라필은 현재 남성 발기 부전의 치료에 사용되고 있다.
타달라필과 같은 활성 약학 성분(active pharmaceutical ingredient, API)의 고체 상태의 물리적 특성은 약물의 제제화에 매우 중요할 수 있으며, 제제화의용이성 및 재생성에 크게 영향을 미칠 수 있다. 예컨대 입도는 약물의 유동성 및 혼합성에 영향을 미칠 수 있다. 입자가 작으면 또한 단리 공정 중에 더욱 느리게 여과 및 세정되어, 약물 제제의 제조 시간 및 비용을 증가시킬 수 있다.
미국 특허 제5,859,006호는 타달라필의 합성을 개시하고 있다. 미국 특허 제6,821,975호는 입도가 약 40 미크론 미만인 입자를 90% 포함하는 타달라필의 합성 및 이 입도의 타달라필을 포함하는 약학적 조성물을 개시하고 있다.
입도가 큰 타달라필 및 이의 제조 방법에 대한 수요가 당업계에 존재한다.
발명의 개요
일측면에서, 본 발명은 입자의 90 부피% 이상의 입도가 약 200 내지 약 600 미크론인 미립자 타달라필을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은
(a) 타달라필을 C3-C8 케톤, 지방족 니트릴, 저급 지방족 알콜, 물 및 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 용매와 배합하여 슬러리를 얻는 단계;
(b) 단계 (a)의 슬러리를 약 45℃ 내지 약 환류 온도로 가열하여 투명 용액을 얻는 단계;
(c) 단계 (b)의 용액을 물과 배합하여 현탁액을 얻는 단계; 및
(d) 입자의 90% 이상의 입도가 약 200 내지 약 600 미크론인 미립자 타달라필을 회수하는 단계
를 포함하는, 입자의 90% 이상의 입도가 약 200 내지 약 600 미크론인 미립자 타달라필의 제조 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
(a) 입자의 90% 이상의 입도가 약 200 내지 약 600 미크론인 미립자 타달라필을 제공하는 단계; 및
(b) 단계 (a)의 타달라필을 분쇄하여 소정의 입도를 갖는 타달라필을 얻는 단계
를 포함하는, 타달라필의 입도를 제어하는 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 구체예 중 임의의 구체예에서 본 발명의 방법에 따라 제조된 타달라필 및 1 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 방법에 따라 제조된 타달라필과 약학적으로 허용 가능한 담체를 혼합하는 것을 포함하는, 약학적 제제의 제조 방법을 제공한다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 입자의 90 부피% 이상의 입도가 약 200 내지 약 600 미크론인 미립자 타달라필을 제공한다.
상기 설명한 바와 같은 입도가 큰 타달라필은 용이하게 여과 및 건조시킬 수 있다. 타달라필의 입도가 크면 잔류 용매 및 물을 적게 함유하는 최종 생성물이 제조 가능하다.
본 발명은 입자의 90% 이상의 입도가 약 200 내지 약 600 미크론인 미립자 타달라필의 제조 방법을 제공한다. 본 발명의 제조 방법에 의하면 타달라필의 용해 속도를 제어할 수 있다. 타달라필의 입도를 특정의 좁은 범위로 처리하면 또한 타달라필의 생체 이용율이 개선된 약학적 조성물의 제조가 가능하면서 제조 능력을 증가시킬 수 있다. 따라서 본 발명의 타달라필은 제제에 적합하다
"미립자 타달라필"은 복수의 불연속적인 입자 또는 덩어리의 개별 단위로 이루어진 분말 또는 과립 형태의 타달라필을 지칭한다. 본 발명의 미립자 타달라필의 개별 입자는 형상이 규칙적이거나 불규칙적일 수 있다. 입자의 형상이 불규칙적인 경우, 공칭 입도를 입도 분석 분야에서 공지된 개념인 소위 등가 구(equivalent sphere)의 치수라고 지칭한다.
본 발명의 고체 미립자 타달라필의 시료 또는 분취물의 개별 입자는 크기가 균일하지 않다. 오히려, 본 발명의 고체 미립자 타달라필의 시료 또는 분취물은 인접 간격이 불연속적인 입도의 배열로 크기가 분류되거나 분포될 수 있는 상이한 크기의 입자로 이루어진다. 간격 크기가 충분히 작으면, 입도의 배열은 연속적인 입도에 접근한다. 불연속적인 입도 간격의 집합을 이의 집단과 함께 입도 분포(PSD)라고 지칭한다.
입도 분포의 측정 및 특성화는 당업계에 공지되어 있다. 누적 입도 분포 곡선 상의 개별 점들을 기준으로 하여 미립자 타달라필의 시료를 비교할 수 있다. 이 측정을 d(0.X) = Y(여기서 X 및 Y는 아라비아 숫자임)로 표시하며, 각각의 "d"는 누적 PSD 곡선 상의 개별 점을 나타낸다. 숫자 "X"는 "Y" 이하의 공칭 크기를 갖는 집단 내 입자의 %(수, 부피 또는 중량)을 나타낸다. 따라서, d(0.9) = 250 μ는 집단 내 입자의 90%(수, 부피 또는 중량)가 약 250 μ 이하의 공칭 크기(적어도 일부 입자가 250 μ의 공칭 치수를 가짐)를 갖는 PSD의 특성이다. PSD를 본 명세서에 기재된 잘 알려진 레이저 회절 방법으로 측정하는 경우, d(0.X) 측정은 부피 평균을 나타낸다.
당업자는 한 가지 기술에 의한 PSD 측정 결과가 일상적인 실험에 의한 경험을 바탕으로 하는 다른 기술로부터 나온 결과와 상관 관계에 있을 수 있음을 알고 있다.
입자의 90% 이상의 입도가 약 200 내지 약 600 미크론인 미립자 타달라필의 제조를 위한 본 발명의 방법은
(a) 타달라필을 C3-C8 케톤, 니트릴, 저급 지방족 알콜, 물 및 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 용매와 배합하여 슬러리를 얻는 단계;
(b) 단계 (a)의 슬러리를 약 45℃ 내지 약 환류 온도로 가열하여 투명 용액을 얻는 단계;
(c) 단계 b)의 용액을 물과 배합하여 현탁액을 얻는 단계; 및
(d) 입자의 90% 이상의 입도가 약 200 내지 약 600 미크론인 미립자 타달라필을 회수하는 단계
를 포함한다.
단계 (a)에서 사용하기에 적절한 타달라필은 공계류 중인 미국 출원 번호(변리사 정리 번호 1662/85204)에 개시된 바와 같이, 방향족 탄화수소, 저급 지방족 알콜 및 저급 카르복실산의 알킬 에스테르로 구성된 군에서 선택되는 용매 중 TDCl의 용액을 메틸아민과 배합하여 반응 혼합물을 얻는 단계, 및 반응 혼합물을 용매의 환류 온도보다 약 20℃ 이하 내지 약 환류 온도에서 약 1 내지 약 48 시간 동안 가열하는 단계에 의해 얻을 수 있다. 대안적으로, 타달라필은 당업자에게 공지된 임의의 다른 방벙에 의해 얻을 수 있다.
단계 (a)에서의 용매로서 유용한 C3-C8 케톤은 아세톤, 메틸이소부틸 케톤(MIBK) 및 메틸에틸 케톤(MEK)을 포함한다.
"니트릴"이라는 용어는 화학식 R-CN(여기서 R은 C1-C6 알킬기, 바람직하게는 C1-C3 알킬기를 나타냄)의 화합물을 지칭한다. 특히 바람직한 니트릴 용매는 아세토니트릴이다.
본 명세서에서 사용된 바의 "저급 지방족 알콜"이라는 용어는 화학식 R-OH(여기서 R은 직쇄형 또는 분지쇄형 C1-C6 알킬기임)의 유기 화합물을 지칭한다. 본 발명의 방법에서 사용하기에 바람직한 저급 지방족 알콜은 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 부탄올을 포함한다.
단계 (a)에서 바람직한 용매는 아세톤, 및 C3-C8 케톤 또는 니트릴과, 물 또는 저급 지방족 알콜의 혼합물을 포함한다. 더욱 바람직하게는, 단계 (a)에서의 용매는 적어도 1종의 C3-C8 케톤과 물의 혼합물이고, 가장 바람직하게는 용매는 아세톤과 물의 혼합물이다. 단계 (a)에서 사용되는 C3-C8 케톤 또는 니트릴 대 물 또는 저급 지방족 알콜의 비율은 약 2:1 내지 약 10:1이다.
바람직하게는, 단계 (a)의 슬러리는 약 2.5 내지 약 4.5 부피%의 타달라필을 포함한다. 바람직하게는, 슬러리를 약 45 내지 약 100℃, 더욱 바람직하게는 약 45 내지 60℃의 온도로 가열하여 투명 용액을 얻는다. 용액은 바람직하게는 용해되지 않은 타달라필을 함유하지 않는다.
단계 (b)에서 얻어진 용액은 필요할 경우 여과하여, 거의 동일한 온도에서 여과된 용액 및 여액을 유지하면서 먼지 및 활성 탄소와 같은 이물질을 제거할 수 있다. 용액을 여과하는 경우, 온도는 바람직하게는 타달라필이 여과될 용액에 용해된 채로 남아 있게 되는 온도로 유지한다. 바람직하게는, 온도는 약 45 내지 약 60℃로 유지한다.
단계 (b)의 용액은 바람직하게는 용액과 물을 배합하기 전에 약 60 내지 약 30℃의 온도로 냉각시킨다.
용액은 단계 (a)에서 사용되는 용매의 약 1 내지 약 3 배 부피에 상당하는 양의 물과 배합한다. 사용되는 물의 양은 바람직하게는 단계 (a)에서 사용된 용매의 약 2 배 부피이다.
용액과 물을 배합하는 방식은 형성되는 결정 핵의 크기에 영향을 미친다. 용액과 물을 배합하면서, 실질적으로 일정한 온도를 유지하여 국소화된 고농도의 타달라필을 방지하거나 이를 재빨리 분산시킨다. 이러한 방식으로, 본 출원인은 생성되는 타달라필의 입도를 가장 잘 제어할 수 있다. 따라서, 용매 및 물은 작은 분취량으로 또는 일부씩 배합한다. 바람직하게는, 이는 적가 방식으로, 예컨대 물을 용액에 적가 방식으로 첨가하여 배합한다. 용액 및 물은 약 30 분 내지 약 15 시간 동안, 더욱 바람직하게는 1 내지 약 5 시간의 기간에 걸쳐 배합할 수 있다. 가장 바람직하게는, 용액 및 물은 약 3.5 내지 약 4 시간의 기간에 걸쳐 배합한다.
입자의 90% 이상의 입도가 약 200 내지 약 600 미크론인 미립자 타달라필은 당업계에 공지된 방법에 의해 현탁액으로부터 회수할 수 있다. 예컨대, 현탁액은 약 30 분 내지 약 24 시간, 바람직하게는 약 3.5 시간에 걸쳐 약 50 내지 약 20℃의 온도로 냉각시킬 수 있다. 그 다음 현탁액은 바람직하게는 원심 분리로 여과할 수 있으며, 임의로 물로 세정할 수 있다.
임의로, 고온 용액을 타달라필로 씨딩하는 것은 단계 (b) 후에 수행할 수 있다.
단계 (c)에서 얻어진 현탁액을 약 45℃ 내지 약 환류 온도로 가열하면, 크기가 더 큰 타달라필 입자는 용해되지 않은 채로 남아 있으면서, 입도가 작은 타달라필은 용해된다. 이어서 현탁액을 냉각시키면 이미 존재하는 타달라필 침전 위에 입도가 더 큰 새로운 타달라필의 결정화가 유도된다. 바람직하게는, 현탁액을 약 1 내지 약 6.5 시간, 더욱 바람직하게는 약 4 내지 약 5 시간 동안 냉각시킨다.
따라서, 단계 (d)에서 타달라필을 회수하기 전에, 단계 (c)에서 얻어진 현탁액을 임의로 가열하고 이어서 소정의 입도가 얻어질 때까지 반복적으로 냉각시킬 수 있다.
본 발명의 방법은 산업적인 규모로 수행할 수 있다.
약 200 내지 약 600 미크론과 같이 입도가 큰 타달라필은 소정의 입도로 적합화시키는 분쇄 공정에서 입도가 더 작은 타달라필로 분쇄할 수 있다. 따라서, 분쇄 공정에서는 얻어진 타달라필의 입도를 제어한다. 예컨대, 원추형의 구멍 뚫린 스크린 내에서 회전하는 임펠러를 이용하여 입자를 분쇄함으로써 작동하는 콘 밀(cone mill)에 의해 분쇄를 수행할 수 있다. 임펠러와 스크린 사이에는 약 0.025"의 좁은 간격이 존재한다. 분쇄할 재료를 수동 공급에 의해, 기계적 공급기(예컨대 스크류 공급기 또는 진동 공급기)에 의해 또는 공기 수송에 의해 분쇄기에 공급한다. 재료의 입자가 회전하는 임펠러를 타격하여 스크린과 임펠러 사이에서 마모된다. 분쇄된 입자는 뚫린 구멍을 통해 분쇄기로부터 배출되어, 분쇄기 배출구에 부착된 폐쇄된 용기에 수집되거나 또는 진공에 의해 수집기로 수송된다. 생성물의 입도는 임펠러의 회전 속도의 변화, 구멍 크기가 상이한 스크린의 선택, 또는 상이한 유형의 임펠러의 사용에 의해 제어할 수 있다.
본 발명은
(a) 입자의 90% 이상의 입도가 약 200 내지 약 600 미크론인 미립자 타달라필을 제공하는 단계; 및
(b) 단계 (a)의 타달라필을 분쇄하여 약 40 내지 100 미크론의 소정의 입도를 갖는 타달라필을 얻는 단계
을 포함하는, 타달라필의 입도를 제어하여 소정의 입도를 갖는 타달라필을 얻는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한
(a) 타달라필을 C3-C8 케톤, 니트릴, 저급 지방족 알콜, 물 및 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 용매와 배합하여 슬러리를 얻는 단계;
(b) 단계 (a)의 슬러리를 약 45℃ 내지 약 환류 온도로 가열하여 투명 용액을 얻는 단계;
(c) 단계 (b)의 용액을 물과 배합하여 현탁액을 얻는 단계;
(d) 입자의 90% 이상의 입도가 약 200 내지 약 600 미크론인 미립자 타달라필을 회수하는 단계; 및
(e) 단계 (d)의 타달라필을 분쇄하여 약 40 내지 100 미크론의 소정의 입도를 갖는 타달라필을 얻는 단계
를 포함하는, 타달라필의 입도를 제어하여 소정의 입도를 갖는 타달라필을 얻는 방법을 제공한다.
본 발명은 본 발명의 방법에 따라 제조된 미립자 타달라필 및 1 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 타달라필 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 배합하는 것을 포함하는, 약학적 제제의 제조 방법을 포함한다. 본 명세서에서 사용된 바의 "약학적 제제"라는 용어는 정제, 환제, 분말, 액체, 현탁액, 용액, 에멀션, 과립, 캡슐, 좌제 또는 주입 제제를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바의 "약학적 조성물"이라는 용어는 정제, 환제, 분말, 액체, 현탁액, 에멀션, 과립, 캡슐, 좌제 또는 주입 제제를 포함한다. 본 발명의 타달라필을 함유하는 약학적 조성물은 충전제, 증량제(bulking agent), 결합제, 습윤제, 붕해제, 표면 활성제 및 윤활제와 같은 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물의 다양한 투여 양식은 예컨대 정제, 환제, 분말, 액체, 현탁액, 에멀션, 과립, 캡슐, 좌제 또는 주입 제제와 같이 치료 목적에 따라 선택할 수 있다.
당업계에 통상적으로 공지되고 널리 사용되는 임의의 부형제를 약학적 조성물에 사용할 수 있다. 사용되는 담체로는 락토오스, 백당, 염화나트륨, 글루코오스, 우레아, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 결정질 셀룰로오스 및 규산이 있다. 사용되는 결합제로는 물, 에탄올, 프로판올, 단미 시럽, 글루코오스 용액, 전분 용액, 젤라틴 용액, 카르복시메틸 셀룰로오스, 쉘락, 메틸 셀룰로오스, 인산칼륨 및 폴리비닐피롤리돈이 있다. 사용되는 붕해제로는 건조된 전분, 알긴산나트륨, 한천 분말, 라미날리아(laminalia) 분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 폴리옥시에틸렌 소르비탄의 지방산 에스테르, 나트륨 라우릴설페이트, 스테아르산의 모노글리세리드, 전분 및 락토오스가 있다. 사용되는 붕해 억제제로는 백당, 스테아린, 코코넛 버터 및 수소화 오일이 있다. 사용되는 흡수 촉진제로는 4급 암모늄 염기 및 나트륨 라우릴설페이트가 있다. 사용되는 습윤제로는 글리세린 및 전분이 있다. 사용되는 흡수제로는 전분, 락토오스, 카올린, 벤토나이트 및 콜로이드성 규산이 있다. 사용되는 윤활제로는 정제된 탈크, 스테아레이트, 붕산 분말 및 폴리에틸렌 글리콜이 있다. 정제는 당 코팅된 정제, 젤라틴 막 코팅된 정제, 장용 코팅된 정제, 막으로 코팅된 정제, 이중층 정제 및 다층 정제와 같이 통상적으로 공지된 코팅 재료로 추가 코팅될 수 있다.
약학적 조성물을 환제 형태로 성형할 경우, 당업계에서 사용되는 임의의 통상적으로 공지된 부형제를 사용할 수 있다. 예컨대, 담체로는 락토오스, 전분, 코코넛 버터, 경질 식물유, 카올린 및 탈크가 있다. 사용되는 결합제로는 아라비아 검 분말, 트래거캔스 검 분말, 젤라틴, 에탄올이 있다. 사용되는 붕해제로는 한천 및 라미날리아가 있다.
좌제 형태로 약학적 조성물을 성형할 목적으로, 당업계에 사용되는 임의의 통상적으로 공지된 부형제를 사용할 수 있다. 예컨대, 부형제로는 폴리에틸렌 글리콜, 코코넛 버터, 고급 알콜, 고급 알콜의 에스테르, 젤라틴 및 반합성화된 글리세리드가 있다.
주입 가능한 약학적 조성물을 제조할 경우, 용액 및 현탁액을 살균하고, 바람직하게는 혈액과 등장성이 되도록 만든다. 주입 제제는 당업계에 통상적으로 공지된 담체를 사용할 수 있다. 예컨대, 주입 가능한 제제용 담체로는 물, 에틸 알콜, 프로필렌 글리콜, 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥실화(polyoxylated) 이소스테아릴 알콜 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄의 지방산 에스테르가 있다. 당업자는 주입 가능한 제제를 등장성으로 만들기 위해 필요한 염화나트륨, 글루코오스 또는 글리세린의 양을 실험을 적게 하거나 또는 하지 않고 용이하게 결정할 수 있다.
용해제, 완충제 및 진통제와 같은 추가의 성분을 첨가할 수 있다. 필요할 경우, 착색제, 보존제, 향료, 조미료, 감미료 및 및 다른 약제도 소정의 제제에 첨가할 수 있다.
약학적 조성물에 함유되는 타달라필 또는 이의 염의 양은 남성 발기 부전과 관련된 증상을 치료, 경감 또는 감소시키기에 충분해야 한다. 바람직하게는, 타달라필은 약 1 내지 약 70 중량%, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 약 30 중량%의 투여량으로 존재한다.
본 발명의 약학적 조성물은 환자의 연령, 성별 및 증상에 따라 다양한 방법으로 투여할 수 있다. 예컨대, 정제, 환제, 용액, 현탁액, 에멀션, 과립 및 캡슐은 경구 투여할 수 있다. 주입 제제는 개별적으로, 또는 글루코오스 용액 및 아미노산 용액과 같은 주입 수액과 혼합하여 정맥내 투여할 수 있다. 필요할 경우, 주입 제제는 근육내, 진피내, 피하 또는 복막내 투여할 수 있다. 좌제는 직장으로 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 정신 분열병 치료용 약학적 조성물의 투여량은 사용 방법, 환자의 연령, 성별 및 병태에 따라 달라질 수 있다. 바람직하게는, 타달라필은 약 0.1 내지 약 10 mg/kg의 체중/일의 양으로 투여한다. 더욱 바람직하게는, 약 1 내지 200 mg의 타달라필이 투여량에 함유될 수 있다.
특정 구체예로 본 발명을 예시하지만, 이는 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
본 명세서에 기재한 타달라필의 입도를 Mastersizer S 기구를 이용하여 말번(Malvern) 레이저 회절에 의해 측정하였다. 측정 기구는 디지털 분산 유닛 제어기를 갖춘 소형 셀 분산 유닛 MS1이 구비하고 있었다. 렌즈 300RF(작동 범위 0.05 내지 900 mcm), 빔 길이: 2.40 mm, 프리젠테이션 3$$D(프라운호퍼), 스위프(sweep) 수 4000, 및 속도 2300±10 rmp을 이용하여 측정을 수행하였다. 희석 배지는 시클로헥산 중 타달라필의 포화 용액 중의 0.1% w/v Span 80이었다. 희석 배지로 채운 측정 셀에 분말을 직접 첨가한 후 재순환시키고 10 초 후에 측정을 시작하였다. 굿 제조 절차(Good Manufacturing Procedures)의 인정된 규칙에 따라, 블랭크 측정[% 암측도(obscuration) NMT 0.1%]을 성공적으로 수행한 후 타달라필의 시료를 측정하였다.
실시예 1: 타달라필의 산업적 규모의 결정화
기계적 교반기, 응축기 및 온도계를 구비한 100 l GL 반응기에 미정제 타달라필(4 kg, 건조물 기준으로 계산함), 아세톤(80 l) 및 가공수(24 l)를 채워 슬러리를 얻었다. 슬러리를 가열하여 환류시켜 투명 용액을 얻었다. 그 다음 투명 용액을 기계적 필터(5, 1 및 0.2 미크론)에 통과시키고, 여액을 깨끗한 160 l GL 반응기에 옮겼다. 임의로, 여액을 재가열하여 환류시킨 후, 50℃로 냉각시켰다. 그 다음 가공수(48 l)를 3.5 시간에 걸쳐 고온 여액에 첨가하여, 침전을 유도하도록 씨딩할 수 있는 현탁액을 얻었다. 얻어진 현탁액을 원심 분리 막대(wand)로 여과하였 다.
대안적으로, 물을 첨가한 후, 현탁액을 50 내지 65℃로 가열한 후 45℃로 냉각시키고, 이 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음 현탁액을 65℃로 재가열하고, 3.5 시간에 걸쳐 20 내지 50℃로 재차 냉각시켰다. 얻어진 침전을 원심 분리 막대로 여과하고 물로 세정하였다. 최종 건조 물질 - 2.7 kg, 입도, d(0.9) > 60 내지 500 미크론[d(0.9)은 60 미크론 이상 약 500 미크론 이하).
실시예 2: 타달라필의 결정화
기계적 교반기, 응축기 및 온도계를 구비한 10 l GL 반응기에 미정제 타달라필(250 g, 건조물 기준으로 계산함), 아세톤(6 l) 및 가공수(1.5 l)를 채워 슬러리를 얻었다. 슬러리를 가열하여 환류시켜 투명 용액을 얻었다. 그 다음 용액을 50℃로 냉각시켰다. 50℃에서 가공수(37.5 l)를 2.5 시간에 걸쳐 용액에 첨가하여 현탁액을 얻고, 이 현탁액을 1 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 원심 분리 막대로 여과하였다.
대안적으로, 물을 첨가한 후, 현탁액을 50 내지 65℃로 가열한 후 45℃로 냉각시켰다. 현탁액을 이 온도에서 약 1 시간 동안 교반한 후 65℃로 재가열했다. 그 다음 혼합물을 1 시간에 걸쳐 약 20℃로 냉각시키고, 진공 필터에서 여과한 후, 가공수로 세정하였다. 최종 건조 물질 - 215 g(건조물), 입도, d(0.9) > 약 60 미크론[d(0.9) > 60 내지 500 미크론).
실시예 3: 입도의 제어
입도 d(0.9) = 584 미크론인 타달라필 시료 10 mg을 미량 분쇄기(50 mm, 40 바의 공급 공기 및 3.0 바의 분쇄 공기)를 이용하여 분쇄하였다. 결과의 타달라필의 입도 d(0.9) = 약 228.7 미크론이었다.
실시예 4: 입도의 제어
입도 d(0.9) = 584 미크론인 타달라필 시료 10 mg을 미량 분쇄기(50 mm, 2.0 바의 공급 공기 및 1.0 바의 분쇄 공기)를 이용하여 분쇄하였다. 결과의 타달라필의 입도 d(0.9) = 약 105.8 미크론이었다.
실시예 5: 입도의 제어
입도 d(0.9) = 538.6 미크론인 타달라필 시료 0.9 kg을 9.6 kg/시간의 공급 속도 및 12,000 rpm의 분쇄 속도로 핀 밀(Pin-Mill)을 이용하여 분쇄하였다. 결과의 타달라필의 입도 d(0.9) = 약 52.4 미크론이었다.
실시예 6: 입도의 제어
입도 d(0.9) = 553.5 미크론인 타달라필 시료 0.9 kg을 9.6 kg/시간의 공급 속도 및 4500 rpm의 분쇄 속도로 핀 밀을 이용하여 분쇄하였다. 결과의 타달라필의 입도 d(0.9) = 약 202.7 미크론이었다.

Claims (29)

  1. 입자의 90% 이상의 입도가 약 200 내지 약 600 미크론인 미립자 타달라필.
  2. a) 타달라필을 C3-C8 케톤, 니트릴, C1-C6 알콜, 물 및 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 용매와 배합하여 슬러리를 얻는 단계;
    b) 단계 a)의 슬러리를 약 45℃ 내지 약 환류 온도로 가열하여 투명 용액을 얻는 단계;
    c) 단계 b)의 용액을 물과 배합하여 현탁액을 얻는 단계; 및
    d) 타달라필을 회수하는 단계
    를 포함하는, 제1항의 미립자 타달라필의 제조 방법.
  3. 제2항에 있어서, 용매는 아세톤, 메틸이소부틸 케톤, 메틸에틸 케톤, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 물 및 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
  4. 제2항에 있어서, 용매는 C3-C8 케톤 또는 니트릴과, 물 또는 C1-C6 알콜의 혼합물인 것인 방법.
  5. 제4항에 있어서, C3-C8 케톤 또는 니트릴은 물 또는 C1-C6 알콜에 대해 약 2:1 내지 약 10:1의 비율로 혼합물 중에 존재하는 것인 방법.
  6. 제2항, 제4항 또는 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 용매는 적어도 1종의 C3-C8 케톤 및 물의 혼합물인 것인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 용매는 아세톤과 물의 혼합물인 것인 방법.
  8. 제2항, 제4항, 제5항 또는 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 a)에서 얻어진 슬러리는 약 2.5 내지 약 4.5 부피%의 타달라필을 함유하는 것인 방법.
  9. 제2항, 제4항, 제5항, 제7항 또는 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 a)에서 얻어진 슬러리는 약 45 내지 약 100℃의 온도로 가열하는 것인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 단계 a)에서 얻어진 슬러리는 약 45 내지 약 65℃의 온도로 가열하는 것인 방법.
  11. 제2항에 있어서, 단계 b)의 용액을 물과 배합하기 전에 약 30 내지 약 60℃의 온도로 냉각시키는 것인 방법.
  12. 제2항에 있어서, 단계 c)에서 용액 및 물은 일부씩 배합하는 것인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 용액에 물을 적가 방식으로 첨가하여 용액 및 물을 배합하는 것인 방법.
  14. 제2항에 있어서, 용액은 단계 a)에서 사용되는 용매의 약 1 내지 약 3 배 부피에 상당하는 양의 물과 배합하는 것인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 용액은 단계 a)에서 사용되는 용매의 약 2 배 부피에 상당하는 양의 물과 배합하는 것인 방법.
  16. 제12항에 있어서, 용액 및 물은 약 30 분 내지 약 15 시간의 기간에 걸쳐 배합하는 것인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 용액 및 물은 약 1 내지 약 5 시간의 기간에 걸쳐 배합하는 것인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 용액 및 물은 약 3.5 내지 약 4 시간의 기간에 걸쳐 배합하는 것인 방법.
  19. 제11항에 있어서, 타달라필의 회수 전에 가열 및 냉각 단계를 1 회 이상 반복하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  20. 제19항에 있어서, 현탁액은 약 1 내지 약 6.5 시간 동안 냉각시키는 것인 방법.
  21. 제20항에 있어서, 현탁액은 약 4 내지 약 5 시간 동안 냉각시키는 것인 방법.
  22. 제2항에 있어서, 단계 b)에서 얻어진 용액을 타달라필로 씨딩(seeding)하는 것인 방법.
  23. a) 타달라필을 C3-C8 케톤, 니트릴, C1-C6 알콜, 물 및 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 용매와 배합하여 슬러리를 얻는 단계; 및
    b) 단계 a)의 타달라필을 분쇄하여 약 40 내지 100 미크론의 소정의 입도를 갖는 타달라필을 얻는 단계
    를 포함하는, 타달라필의 입도를 제어하여 소정의 입도를 갖는 타달라필을 얻는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 분쇄는 콘 밀(cone mill)에 의해 수행하는 것인 방법.
  25. 제23항에 있어서, 생성물의 입도는 임펠러의 회전 속도 변화, 구멍 크기가 상이한 스크린의 선택 또는 상이한 유형의 임펠러의 사용 중 1 이상에 의해 제어하는 것인 방법.
  26. 제23항에 있어서, 생성물의 입도는 구멍 크기가 상이한 스크린의 선택에 의해 제어하는 것인 방법.
  27. a) 타달라필을 C3-C8 케톤, 니트릴, C1-C6 알콜, 물 및 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 용매와 배합하여 슬러리를 얻는 단계;
    b) 단계 a)의 슬러리를 약 45℃ 내지 약 환류 온도로 가열하여 투명 용액을 얻는 단계;
    c) 단계 b)의 용액을 물과 배합하여 현탁액을 얻는 단계;
    d) 입자의 90% 이상의 입도가 약 200 내지 약 600 미크론인 미립자 타달라필을 회수하는 단계; 및
    e) 단계 d)의 타달라필을 분쇄하여 약 40 내지 100 미크론의 소정의 입도를 갖는 타달라필을 얻는 단계
    를 포함하는, 타달라필의 입도를 제어하여 소정의 입도를 갖는 타달라필을 얻는 방법.
  28. 제2항, 제23항 또는 제24항 중 어느 한 항에 따라 제조된 타달라필 및 1 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  29. 제2항, 제23항 또는 제24항 중 어느 한 항에 따라 제조된 타달라필과 약학적으로 허용 가능한 담체를 배합하는 것을 포함하는, 약학적 제제의 제조 방법.
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