CN100412067C - 手性噻唑烷-2-硫酮类化合物的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种合成结构式1的手性噻唑烷-2-硫酮类化合物的方法，是由手性噁唑烷酮与五硫化二磷在有机溶剂中回流反应制备而成。本发明的合成方法步骤简单，条件容易控制，反应快速完成，易于进行工业化生产。

Description

手性噻唑烷-2-硫酮类化合物的合成方法

技术领域

本发明涉及医药合成领域，具体地说涉及一种手性噻唑烷-2-硫酮(Chiral thiazolidine-2-thione)类化合物的合成方法。

背景技术

手性噻唑烷-2-硫酮类化合物作为手性辅基用于合成手性化合物在二十世纪八九十年代就有报导(参见(a)Nagao，Y.；Hagiwara，Y.；Kumagai，T.；etal.J.Org.Chem.，1986，51(12)：2391-2393.(b)Nagao，Y.；Dai，W.M.；Ochiai，M.；Shiro，M.J.Org.Chem.，1989，54(22)：5211-5217.(c)Nagao，Y.；Dai，W.M.；Ochiai，M.；et al.J.Org.Chem.，1990，55(4)：1148-1156.(d)Nam，K.S.；Nagao，Y.；B.Kor.Chem.Soc.1997，18(11)：1208-1210.)。其中，4-单取代噻唑烷-2-硫酮类辅基由于在不对称aldol反应中的出色表现更是在近年来备受重视。在不对称反应中，与传统的Evans辅基(噁唑烷-2-酮辅基)相比，4-单取代噻唑烷-2-硫酮类辅基在完成手性诱导后，更容易切除。这一点在复杂敏感分子的手性全合成中是非常难能可贵的优点。

由于4-单取代噻唑烷-2-硫酮类辅基在手性合成中的重要作用，寻找其廉价、高效的合成方法显得非常必要。1985年，Brunet等报道(Brunet，E.；Carreno，M.C.；Garcia，R.J.L.Heterocycles，1985，23(5)：1181-1195.)以2-碘-1-苯基乙基氨基甲酸酯为原料，与乙基黄原酸钾反应后，在碱性溶液中加热即得到4-苯基-1，3-噻唑-2-硫酮(反应式1)。目前在文献中引用最多的合成该类化合物的方法是Le Corre等在1995年报道的(Delaunay，D.；Toupet，L.；Le Corre，M.J.Org.Chem.，1995，60(20)：6604-6607.)：用手性氨基醇在KOH溶液中与二硫化碳长时间回流反应(反应式2)。

反应式1.

反应式2.

前一种方法要分两步，第一步所用原料比较昂贵。后一种方法，反应时间较长，由于二硫化碳的闪点和沸点都很低，长时间回流易发生意外，并且，很难避免副产物噁唑烷-2-硫酮的生成，该副产物的存在不可避免地导致分离纯化的困难。文献中其他有关4-单取代噻唑烷-2-硫酮的合成报道((a)Nagao，Y.；Hagiwara，Y.；Kumagai，T.；et al.J.Org.Chem.1986，51(12)：2391-2393.(b)Aitken，R.A.；Armstrong，D.P.；Galt，R.H.B.；et al.J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1：1997，(14)：2139-2145.(c)Yamada，S.；Misono，T.；Ichikawa，M.；et al.Tetrahedron，2001，57(43)：8939-8949.)，方法与LeCorre的大致相同，只是将碱作一些变化，改用NaOH或NEt₃。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供一种手性噻唑烷-2-硫酮类化合物的合成方法，以解决现有技术中的缺陷。

本发明所提供的手性噻唑烷-2-硫酮类化合物(结构式1)的合成方法，是由手性噁唑烷酮(结构式2)

与五硫化二磷(P₂S₅)在有机溶剂中回流反应制备而成，用反应式3表示如下：

反应式3：

其中R₁、R₂分别为氢或者苯基、苄基、异丙基、甲基、乙基、丙基、异丁基，即当R₁为H(氢)时，R₂为苯基、苄基、异丙基、甲基、乙基、丙基或异丁基，当R₂为H(氢)时，R₁为苯基、苄基、异丙基、甲基、乙基、丙基或异丁基。

该合成方法的具体步骤为：

①将手性噁唑烷酮溶解于有机溶剂，加入五硫化二磷，升温至反应液沸腾，回流2-4小时；

②上述反应完成后，析出上层清液，剩下固体冷至室温后，滴加碱液；待固体完全溶解后，加入有机溶剂萃取，分出有机层，与之前上层清液合并，蒸发去除有机溶剂后，得到手性4-单取代噻唑烷-2-硫酮；

其中步骤①中五硫化二磷与手性噁唑烷酮的摩尔比为2-3∶1；所述的有机溶剂为甲苯或二甲苯；

其中步骤②中所述的碱液为20-60％(质量百分比)的NaOH溶液、20-60％(质量百分比)的KOH溶液、饱和Na₂CO₃溶液或饱和NaHCO₃溶液；萃取所用的有机溶剂为乙酸乙酯。

其中，所述的五硫化二磷为化学纯或工业级，黄绿色片状固体。

与现有制备方法相比，本发明方法具有操作简便，安全，成本低廉等特点。

具体实施方式

为了进一步理解本发明，下列实施例阐述了更特定的细节。

实施例1

室温搅拌下向手性噁唑烷酮1(1.63g，10mmol)中加入甲苯(20mL)，完全溶解后，加入五硫化二磷(5.55g，25mmol)，加热回流3小时，T.L.C显示反应完全，停止搅拌，静置10分钟，趁热倾析出上层清液。剩下固体冷至室温，冰浴，快速搅拌下慢慢加入饱和NaHCO₃溶液，使固体完全溶解，溶液呈中性，然后，加入乙酸乙酯萃取(20mL×3)。将萃取所得的有机相与倾析出的清液合并，依次用饱和NaHCO₃溶液(40mL)，水(40mL)，饱和食盐水(40mL)洗，无水Na₂SO₄干燥，常温减压蒸去溶剂后，得到(R)-4-苯基-噻唑烷-2-硫酮2(白色固体，1.72g，收率88％)。[α]_D ²²-209.54°(c0.41，CHCl₃)。文献(Nagao，Y.；Fujitae，H.；Agiwara Y.；et al.JP620429 64，1987-02-24.)：[α]_D ²²-210.0°(c0.5，CHCl₃)。其他光谱数据与文献报道相符。

实施例2

室温搅拌下向手性噁唑烷酮3(1.77g，10mmol)中加入甲苯(20mL)，完全溶解后，加入五硫化二磷(5.55g，25mmol)，加热回流3小时，T.L.C显示反应完全，停止搅拌，静置10分钟，趁热倾析出上层清液。剩下固体冷至室温，冰浴，快速搅拌下慢慢加入饱和NaHCO₃溶液，使固体完全溶解，溶液呈中性，然后，加入乙酸乙酯萃取(20mL×3)。将萃取所得的有机相与倾析出的清液合并，依次用饱和NaHCO₃溶液(40mL)，水(40mL)，饱和食盐水(40mL)洗，无水Na₂SO₄干燥，浓缩去溶剂，得到(S)-4-苄基-噻唑烷-2-硫酮4(浅黄色固体，1.80g，收率86％)。[α]_D ²⁰-128.95°(c0.92，CHCl₃)。文献(Delaunay，D.；Toupet，L.；Le Corre，M.J.Org.Chem.，1995，60(20)：6604-6607.)：[α]_D ²²-129.17°(c0.96，CHCl₃)。其他光谱数据与文献报道相符。

实施例3

室温搅拌下向手性噁唑烷酮5(1.29g，10mmol)中加入甲苯(20mL)，完全溶解后，加入五硫化二磷(5.55g，25mmol)，加热回流3小时，T.L.C显示反应完全，停止搅拌，静置10分钟，趁热倾析出上层清液。剩下固体冷至室温，冰浴，快速搅拌下慢慢加入饱和NaHCO₃溶液，使固体完全溶解，溶液呈中性，然后，加入乙酸乙酯萃取(20mL×3)。将萃取所得的有机相与倾析出的清液合并，依次用饱和NaHCO₃溶液(40mL)，水(40mL)，饱和食盐水(40mL)洗，无水Na₂SO₄干燥，浓缩去溶剂，得到(S)-4-异丙基-噻唑烷-2-硫酮6(黄色油状物，1.30g，收率81％)。[α]_D ¹⁹-35.72°(c0.96，CHCl₃)。文献(Delaunay，D.；Toupet，L.；Le Corre，M.J.Org.Chem.，1995，60(20)：6604-6607.)：[α]_D ²²-34.60°(c0.94，CHCl₃)。其他光谱数据与文献报道相符。

Claims (2)

1. 一种手性噻唑烷-2-硫酮类化合物的合成方法，其特征在于该方法为：由手性噁唑烷酮与五硫化二磷在有机溶剂中回流反应制备而成；

其中手性噻唑烷-2-硫酮类化合物为结构式1的化合物：

其中手性噁唑烷酮为结构式2的化合物：

其中R₁为H，R₂为苯基、苄基、异丙基、甲基、乙基、丙基或异丁基，或者R₂为H，R₁为苯基、苄基、异丙基、甲基、乙基、丙基或异丁基；其中所述的有机溶剂为甲苯或二甲苯。

2. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于该合成方法的具体步骤为：

①将手性噁唑烷酮溶解于有机溶剂，加入五硫化二磷，升温至反应液沸腾，回流2-4小时；

②上述反应完成后，析出上层清液，剩下固体冷至室温后，滴加碱液；待固体完全溶解后，加入有机溶剂萃取，分出有机层，与之前上层清液合并，蒸发去除有机溶剂后，得到手性4-单取代噻唑烷-2-硫酮；

其中步骤①中五硫化二磷与手性噁唑烷酮的摩尔比为2-3∶1；所述的有机溶剂为甲苯或二甲苯；

其中步骤②中所述的碱液为20-60％的NaOH溶液、20-60％的KOH溶液、饱和Na₂CO₃溶液或饱和NaHCO₃溶液；萃取所用的有机溶剂为乙酸乙酯。