FI71129C - Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva alfakarbamoylpyrrolpropionitriler - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva alfakarbamoylpyrrolpropionitriler Download PDFInfo
- Publication number
- FI71129C FI71129C FI801840A FI801840A FI71129C FI 71129 C FI71129 C FI 71129C FI 801840 A FI801840 A FI 801840A FI 801840 A FI801840 A FI 801840A FI 71129 C FI71129 C FI 71129C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- alkyl
- enol
- compounds
- solution
- mixture
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/337—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
- C07D207/416—2,5-Pyrrolidine-diones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
ΓΒ1 (11)KUUXLUTUSJULKA,SU n* 129 τ&βφ lJ ΊΊ UTLÄGG N I N G SSKRIFT
C Patentti :tty ^ Pn >''t Γ"%·7-’-ν ; ’ il 1310 ^ ^ (51) K».ik//int.ci.* C 07 D 207/337 SUOMI-FINLAND (21) Patenttihakemus Patentansökning 8018A0 (22) Hakemispäivä - Ansökningsdag 09*06.80 (Fl) (23) Alkupäivä — Giltighctsdag 09*06.80 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig ^2.80
Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm. 1 . 08 .86
Patent- och registerst/relsen ' ' Ansökan utlagd och uti.skriften publicerad (86) Kv. hakemus · Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 1 1 .06.79 USA(US) 46063 (71) Ciba-Geigy AG, 4002 Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Gordon Northrop Walker, Morristown, New Jersey, USA(US) (74) Oy Jalo Ant-Wuorinen Ab (54) Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten a 1 fakarbamoyy1i-pyrrolipropionit-rI il ien valmistamiseksi - Förfarande för f ramstä11 ning av farmaceutiskt akt i va aifakarbamoy1 pyrrol prop ion i tr i1er
Tietyllä tavalla substituoidut "syaanietikkahappo-anili-dit" ja läheiset "iso-oksatsolyyli-karboksyylihappo-anilidit" , esim. sellaiset, joilla on kaava V3 NOC-CONH-· · „ l <2
Cfi3NOM \ //* ϋ rC0NH'5 t*5 xoy NCH3 x·^ ovat BE-patenttien 842 688; 842 689; 849 343; 861 500 tai US- 2 71129 patentin 4 061 767 mukaan "ei-ulkerogeenisia, antiflogistisia ja analgeettisia aineita".
On yllättäen havaittu, että uudet pyrrolipropionitriilit, päinvastoin kuin mainitut, tunnetut anilidit, tarjoavat, ottaen huomioon aktiviteettispektrin ja soveltuvuuden, huomattavia terapeuttisia etuja.
Tämä keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti aktiivisten, substituoitujen 0-okso-a-fenyylikarbamoyyli-pyrrolipro-pionitriilien valmistamiseksi, joiden yleinen kaava (I) on
CN H
R —ft 4 I I
r3-· 4-C0-CH-C0N-Ph (I),
2 Y
Ri jossa kaavassa on Ci-C4-alkyyli, R2 on vety tai C^-C2~al-kyyli, R3 on vety, C^-C2~alkyyli tai C^-C2-karbalkoksi, R4 on vety tai Ci-C2-alkyyli ja Ph tarkoittaa fenyyliä, joka on substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai kahdella samanlaisella tai erilaisella substituentilla, joita ovat Ci-C2-alkyyli, Ci-C2-alkoksi, C^-C2~alkyylitio, hydroksi, halogeeni, trifluorimetyyli, nitro, amino tai Ci~C2-alkanoyyliamino; näiden yhdisteiden valmistamiseksi enolimuodossa, niiden eno-li-Ci-C4~alkyylieettereiden tai enoli-C^-C4-alkanoyylieste-reiden tai niiden emässuolojen valmistamiseksi.
Molemmat mainitut pyrrolyyli- ja fenyyliryhmät ovat mieluimmin C-substituoimattomia. Ne voivat kuitenkin myös olla substituoituja, erityisesti yhdellä tai kahdella, samanlaisella tai erilaisella substituentilla, joita ovat metyyli tai etyyli. Tämän lisäksi voi tähde Ph olla myös substituoitu nietoksilla, etoksilla, metyylitiolla tai etyylitiolla, hydroksilla, halogeenilla, esim. fluorilla, kloorilla tai bromilla, trifluorimetyylillä, nitrolla, aminolla tai asetyy-liaminolla. Pyrrolyylitähde voi sisältää karbometoksin tai karboetoksin.
3 71129
Pyrrolirenkaan 1-asemassa ovat alkyyliryhmät mieluimmin metyyli, mutta myös etyyli, n- tai i-propyyli tai -butyyli.
Maininta "alempi" määrittelee edellä olevat tai jäljempänä tulevat mainitut, orgaaniset tähteet tai yhdisteet sellaisiksi, joissa on enintään 7, mieluimmin enintään 4, erityisesti 1 tai 2 hiiliatomia.
Kaavan (I) mukaiset ρ-hydroksi tautomeeriset yhdisteet ovat tarpeeksi happamia mainittujen enoli-Ci~C4-alkyylieet-tereiden, enoli-Ci-C^-alkanoyyliestereiden tai emästen kanssa saatujen suolojen, erityisesti emästen kanssa saatujen, terapeuttisesti käyttökelpoisten suolojen valmistukseen. Nämä suolat johdetaan alkalimetallista, maa-alkalimetallista, kupari- tai sinkkihydroksidista; ammoniakista, mono-, di-tai tri-(alempialkyyli tai hydroksi-alempialkyyli)-amiineis-ta, alempialkyleeniamiineista tai alempialkyleenidiamiineis-ta. Tällaisia suoloja ovat esim. natrium-, kalium-, magnesium-, ammonium-, mono-, di- tai tri-(metyyli, etyyli tai hydroksi-etyyli)-ammonium-, pyrrolidinium-, etyleenidiammonium- tai morfoliniumsuolat tai niiden erilaiset hydraatit.
Keksinnön mukaiset yhdisteet omaavat arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, ensi sijassa anti-inflammatorisia ja anti-artriittisia vaikutuksia. Nämä voidaan todeta _in vitro tai ijn vivo kokeilla. Viimeksi mainituissa käytetään koe-eläiminä mieluimmin imettäväisiä, esim. rottia, kissoja, marsuja tai koiria. Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan annostaa eläimille enteraalisesti, mieluimmin oraalisesti, paren-teraalisesti, esim. subkutaanisesti tai suonensisäisesti, tai paikallisesti esim. vesi- tai öljyliuosten muodossa tai tärkkelyksiä sisältävien suspensioiden muodossa. Käytetty annos voi olla noin 0,1-100 mg/kg/päivä, mieluimmin noin 1-50 mg/ kg/päivä, ensi sijassa noin 2-25 mg/kg/päivä. Mainituille vaikutuksille valitut testit ovat joko klassisia koemenetelmiä, esim. karrageeni-käpälä-ödeema- tai adjuvans-artriittis-koe rotilla, synoviitis-koe koiralla tai testi, jossa arvioidaan ultraviolettivaloilla aikaansaatu punoitus tai käyte 4 71129 tään moderneja testimenetelmiä. Tällaisia ovat neutraalipro-teaasi-inhibitio [esitetty julkaisussa Arthritis Rheum. 17, 47 (1974)] tai leukosyyttien kemotaksian estyminen [N.Y.Acad. Sei,. 256, 177 (1975)]. Muita menetelmiä ovat neutrofiilisen adherenssin väheneminen [Amer.J.Med. 61, 597 (1976)] tai pros-taglandiini-syntetaasin estyminen, joka testi on esitetty julkaisussa Biochem. 10, 2372 (1971).
Kuvaava on seuraava testimenetelmä, joka johtaa tarkoituksenmukaisiin tuloksiin: 250-300 g painavat, Charles River-uros-rotat immunoidaan injektoimalla intradermaalisti 0,1 ml Bacillus Calmetta Guerin-rokotetta (BCG). Viikon kuluttua annetaan koe-eläimille, makrofagien rikastumisen laukaisemiseksi, intraperitoneaalisesti injektio, jossa on 10 ml steriiliä 2 %:sta riisi-tärkkelys-liuosta. Yhdentenätoista päivänä immunoinnista eläimet tapetaan ja peritoneaaliset mak-rofagit kerätään 20 ml:n kanssa Gey'n puskuroitua suolaliuosta, joka sisältää hepariinia (25 yksikköä/ml). Soluja sentri-fugoidaan 10 minuuttia, 1000 kierrosta/minuutti, ne pestään uudestaan 50 ml:11a Gey’n liuosta, sentrifugoimalla samalla nopeudella ja yhtä kauan, ja sen jälkeen se suspendoidaan Gey'n liuokseen, joka sisältää 0,1 % ihmis-seerumialbumiinia (Fraktio V, Sigma Co., pH = 7,1), niin, että saavutetaan konsentraatio 2 x 10^ solua/ml.
Koeaineista valmistetaan dimetyyliasetamidiin 1 x 10“^-mooliset liuokset. Tämän jälkeen suoritettavat laimennukset tehdään käyttäen Gey'n liuosta ja lopuksi nämä lisätään edellä mainittuihin solususpensioihin sopivien loppukonsentraa-tioiden, jotka ovat 10“^, 10“^, 10”^ ja 10-7 moolia, saavuttamiseksi. Sen jälkeen, kun suspensiot on tuotu modifioitujen Boyden-kemotaksiskammioiden ylempään osaan, jäävät mainitut koeaineet solujen yhteyteen.
Kemotaktisena aineena käytetään rota seerumia, joka on aktivoitu Escherichia coli'n lipopolysakkaridilla (Difco), (1/10 laimennus, pH:ssa 7,1). Tällä seerumilla täytetään mainittujen kammioiden alemmat ovat. Kammion solut sisältävä osa 5 71129 on erotettu kemotaktisesta liuoksesta selluloosa-suodatin-membraanilla, jonka huokoset ovat 8 mikronia. Samanlaisia kammioita valmistetaan rinnakkain kolme kappaletta ja inku-boidaan 5 tuntia 37°:ssa. Solujen kulketumisen kontrollina käytetään solususpensioita, jotka eivät sisällä ollenkaan koeainetta. Inkuboinnin jälkeen suodatin poistetaan, kiini-tetään ja värjätään rautahematoksyliinillä Weigert'in mukaan. Suodattimen alapinnasta tutkitaan neljä kenttää 320-kertaa suurentavalla mikroskoopilla. Kemotaktisen aktiviteetin indeksinä käytetään keskiarvoa, joka saadaan jokaisesta neljästä kentästä laskettujen neutrofiilien lukumäärästä. Tässä testimenetelmässä käytetään myös indometasiinia ja levamiso-lia vertailuyhdisteinä.
Niinpä adjuvans-artriittis-testissä, esim. 1-metyyli-okso-u-fenyylikarbamoyyli-2-pyrrolipropionitriili, keksinnön mukaisten yhdisteiden tyypillinen jäsen, tai mainitut enoli-eetterit tai enoliesterit, suolat tai niitä läheisesti muistuttavat kaavan (I) ja (II) mukaiset yhdisteet ovat erittäin aktiivisia rotalla peroraalisissa annoksissa jopa alle 2 mg/ kg/päivä. Näiden yhdisteiden vaikutus BCG-immunoitujen mak-rofagien _in vitro kemotaktiseen aktiviteettiin on merkittävä konsentraatioissa jopa alle 10“^ ja ΙΟ-** moolia ja tämä näkyy makrofagien kemotaktisen reaktion kohoamisena. Sitä vastoin indometasiini ei vaikuta makrofagien kemotaksikseen, kun taas levamisoli, tunnettu immunopotentiaattori, aikaansaa suurentuneen kulkeutumisen loppukonsentraatioissa, jotka ovat 10"3 _ io-5 moolia.
Edellä esitetyt koemenetelmät osoittavat, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä on erittäin hyvä anti-inflammatorinen vaikutus mutta myös tavallisiin ei-steroidisiin anti-inflam-matorisiin aineisiin verrattuna erilainen vaikutusmekanismi, koska niillä on myös samanlaisia vaikutuskomponentteja kuin levamisolilla, minkä makrofagien kemotaksis-koe osoittaa. [Levamisoli on sairauteen vaikuttava antireumaattinen lääkeaine. (Tämä on osoitettu julkaisuissa "Arthritis and Rheuma- 6 71129 tism", 18, 385 (1975) ja "The Lancet", 21.2.1976, sivu 393)]. Keksinnön mukaiset yhdisteet, joilla on sekä indometasiini-tyyppinen että levamisolityyppinen aktiivisuus, ovat arvokkaita anti-inflammatorisia ja antiartriittisia aineita, esim. hoidettaessa tai kontrolloitaessa tulehduksellista artritis-ta ja/tai dermatopatogeenisia tiloja. Uusia yhdisteitä voidaan lisäksi käyttää välituotteina valmistettassa muita arvokkaita, erityisesti farmakologisesti vaikuttavia valmisteita.
Koeselostus 1. Anti-inflammatorisen aktiivisuuden määritys rotalla karra-geeni-käpäläödeemakokeen avulla
Tunti sen jälkeen kun yhdisteitä on annettu oraalisesti, 0,1 ml karrageenia (1%) injektoidaan toisen takakäpälän alapinnalle. Paisumisen ero mitataan elohopean syrjäytymisen avulla. Anti-inflammatorinen aktiivisuus esitetään karrageenin indusoiman paisumisen prosenttisena estona, mitattuna kolmen tunnin kuluttua koeyhdisteen annostamisesta.
Esimerkki inhibitio % Esimerkki inhibitio % (100 mg/kg/po) (100 mg/kg/po) 1 36 20/3 25 5 47 20/4 23 12a 35 20/5 44 14 36 20/6 42 15 31 20/7 44 16a 48 20/8 26 18a 25 20/9 42 18b 33 20/10 23 19b 43 20/12 11 20/2 46 71129 7 2. Established Adjuvant Arthritis Test
Established Adjuvant Arthritis-koe suoritettiin Perper et al.:n esittämien menetelmien mukaisesti (Proc. Soc. Exp. Biol. & Med., 137;506, 1971). Koeyhdisteet annostettiin oraalisesti rotalle.
Esimerkki n:o Artriittisen turpoamisen %:inen __esto, annos 12,5 mq/kq p.o._ 3 49 5 64 20/1 34 20/2 41 20/4 43 20/6 53 20/7 29 20/9 41
Erityisen edullisia ovat yhdisteet, joiden yleinen kaava (II) on eβ R3-· «—-CO-CH-CONH-· ^ R5 (II), ' v < v-\6
I CN
RI
jossa on C^-C4~alkyyli, R2 on vety tai C^-C^-alkyyli, R^ on vety, C^-C^-alkyyli tai C^-C2-karbalkoksi, R4 on vety tai Ci-C2-alkyyli ja kumpikin symboleista R5 ja Rg tarkoittaa C^-C2~alkyyliä, C1-C2-alkoksia, hydroksia, halogeenia tai tri-fluorimetyyliä, tai niiden suolat emästen kanssa, erityisesti niiden terapeuttisesti käyttökelpoiset suolat emästen kanssa .
Edelleen edullisia ovat kaavan II mukaiset yhdisteet, jossa kaavassa R^ tarkoittaa korkeintaan 4 hiiliatomia sisältävää alkyyliä, kukin symboleista R2, R3 ja R4 tarkoittaa 8 71129 vetyä ja kumpikin symboleista R5 ja Rg tarkoittaa vetyä, Cj_-C2-alkyyliä tai C^-C2-alkoksia, fluoria, klooria tai trifluo-rimetyyliä, tai niiden suolat emästen kanssa, erityisesti niiden terapeuttisesti käyttökelpoiset suolat emästen kanssa.
Erityisen edullisia ovat yleisen kaavan II mukaiset yhdisteet, jossa kaavassa R^ tarkoittaa metyyliä, kukin symboleista R2/ R3 ja R4 tarkoittaa vetyä ja kumpikin symboleista R5 ja Rg tarkoittaa vetyä, metyyliä, metoksia, fluoria, klooria tai trifluorimetyyliä, tai niiden natrium-, kalium-, kalsium-, trietyyliammonium- tai trihydroksietyyliammoniumsuo-lat, jolloin toinen symboleista R5 ja Rg, joka on eri kuin vety, on edullisesti para-asemassa.
Keksinnön mukaiset yhdisteet valmistetaan sinänsä tunnetuilla menetelmillä, esim. siten, että a) yhdistetään yhdisteet, joiden kaavat ovat r3-2 ^0-CH,-CN OC=N-Ph 2 V 2
Ri joissa R^, R2, R3r R4 ja Ph tarkoittavat samaa kuin edellä, tai b) kondensoidaan yhdisteet, joiden kaavat ovat
R
r3-· 4-C0-CH-C0X ja H-NH-Ph
2 V I
I CN
R1 joissa X tarkoittaa alempialkoksia, alempialkanoyylioksia tai halogeenia ja R]_, R2, R3, R4 ja Ph tarkoittavat samaa kuin edellä, tai c) kondensoidaan yhdisteet, joiden kaavat ovat 71129 9
Vrt-iu ja CH 2-CON-Ph
2 v I I
I CN H
R1 joissa Y tarkoittaa alempialkoksikarbonyyliä, halogeeni-kar-bonyyliä tai syaania ja R^ , R2, R3, R4 ja Ph tarkoittavat samaa kuin edellä, ja saadut iminit hydrolysoidaan, tai d) yhdiste, jonka kaava on R -jr r3_22-C = C - CONH-Ph 2 v - 1
; VH
jossa R^, R2, R3, R4 ja Ph tarkoittavat samaa kuin edellä, isomeroidaan vahvalla emäksellä, ja saatu enoli muutetaan haluttaessa enoli-C^-C4-alkyylieetteriksi tai enoli-C^-C4~ alkanoyyliesteriksi ja/tai saatu enoli muutetaan haluttaessa emäksen kanssa suolaksi tai saatu enolisuola vapaaksi enolik-si tai toiseksi emässuolaksi, ja/tai saatu isomeeriseos erotetaan haluttaessa yksittäisiksi isomeereiksi.
Isosyanaatin lisääminen menetelmässä a) suoritetaan mieluimmin mainittujen BE-patenttien tai US-patentin 3 905 997 mukaisesti, ts. ilman epäorgaanista tai orgaanista emästä tai epäorgaanisen tai orgaanisen emäksen, esim. natriumhydridin läsnäollessa, tai polaarisen liuottimen, esim. eetterin, kuten dietyylieetterin tai tetrahydrofuraanin ja/tai amidin tai sulfoksidin, esim. dimetyyliformamidin tai dimetyylisulfoksidin läsnäollessa tai ilman näitä, mieluimmin korotetussa lämpötilassa, esim. noin 150°:ssa, kun ei käytetä emästä.
Keksinnön mukainen menetelmä suoritetaan mieluimmin seu- 71129 10 raavasti: Mainitun nitriilin suspensiota käsitellään aromaattisessa hiilivedyssä, esim. lämpimässä tolueenissa, vähäisellä molaarisella ylimäärällä vedetöntä trialempialkyyliamii-nia, mieluimmin trietyyliamiinia. Sen jälkeen lisätään moo-liekvivalentti fenyyli-isosyanaattia Ph-N=CO tai sen liuosta jossain edellä mainitussa polaarisessa liuottimessa, esim. dimetyylisulfoksidissa. Reaktioseosta hämmennetään noin 2-12 tuntia huoneen lämpötilassa ja sen tilavuutta pienennetään lämmittäen, lämpötilassa, joka ei ole liian korkea, esim. enintään 100°:ssa. Saatu sakka liuotetaan alkanoliin, esim. metanoliin, ja liuos käsitellään ylimäärällä laimennettua, vesipitoista happoa, esim. 0,3-normaalisella suolahapolla. Saatu raakatuote erotetaan, pestään vedellä, kuivataan, hierretään ja/tai kiteytetään uudelleen sopivista liuottimista. Tällaisia liuottimia ovat alempialkanolit, alempialkanonit, di-alempialkyylieetterit ja/tai alempialkyyli-alempialkanoaa-tit, esim. metanoli, asetoni, dietyylieetteri ja/tai etikka-happoetyyliesteri.
Menetelmän b) mukainen aminointi suoritetaan tavalliseen tapaan, mieluimmin huoneen lämpötilan ja noin 150°:n välillä. Työskennellään joko käyttäen reaktioon osallistuvien yhdisteiden ekvivalenttisia määriä, mieluimmin käytettäessä esteriä, tai käyttäen amiiniylimäärää tai työskennellään toisen emäksen läsnä- 11 71129 ollessa. Tällaisia emäksiä ovat esim. tertiääriset amiinit, kuten tri-alempialkyyliamiini tai pyridiini. Näitä käytetään muodostuneen hapon neutralointiin käytettäessä halogenidi- tai anhydridi-lähtöaineita. Esteri-lähtöaineiden reaktiossa muodostuva alkanoli tislataan pois mieluimmin yhdessä liuottimen, esim. aromaattisen hiilivedyn, esim. bentseenin, tolueenin tai ksylee-nin kanssa.
Menetelmän c) kondensaatio suoritetaan mieluimmin käyttäen alkalimetalleja, niiden alempialkoksideja tai erityisesti hyd-ridejä, esim. natriumhydridiä, sopivissa, polaarisissa liuotti-missa, mieluimmin dimetyyliformamidissa tai dimetyylisulfoksidissa. Tämä kondensaatio vastaa menetelmille a) ja b) mainittujen nitriililähtöaineiden valmistamista, joka kondensaatio on kuvattu vastaavissa esimerkeissä.
Lopuksi suoritetaan menetelmän d) isomerointi vahvojen epäorgaanisten tai orgaanisten emästen, esim. alkalimetallihyd-roksidien tai tri-alempialkyyli-aralkyyliammonium-hydroksidien, esim. trimetyyli-bentsyyli-ammoniumhydroksidin läsnäollessa.
Saadut, kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan sinänsä tunnetulla tavalla muuttaa toinen toisikseen. Niinpä voidaan esim. saadut enolit eetteröidä, mieluimmin diatsoalkaaneilla, tai esteröidä esim. alempialkaanihappoanhydrideillä. Mainittujen enolien terapeuttisesti käyttökelpoiset suolat voidaan valmistaa esim. vesipitoisilla alkalimetallihydroksideilla, mieluimmin eetterin tai alkoholin läsnäollessa liuottimena, esim. alem-pialkanolin läsnäollessa. Alkoholisista liuoksista suolat voidaan saostaa mainituilla eettereillä, esim. dietyylieetterillä tai tetrahydrofuraanilla. Työskennellään kohtuullisissa lämpötiloissa, esim. alle 100°:n. Saadut suolat voidaan, kuten edellä mainittiin, muuttaa vapaiksi yhdisteiksi käsittelemällä hapoilla. Myös nitroryhmä tähteessä Ph voidaan esim. katalyyttisesti aktivoidulla vedyllä, kuten vedyllä nikkeli- tai palladiumkataly-saattorin läsnäollessa, muuttaa aminoryhmäksi. Viimeksi mainittu voidaan asyloida joko, kuten edellä on esitetty tai alempial-kaanihappohalogenideilla tai alempialkyyliestereillä.
Lähtöaineet ovat tunnettuja tai niiden ollessa uusia, niitä voidaan valmistaa vastaaville yhdisteille kuvattujen menetelmien mukaisesti, esim. menetelmien mukaan, jotka on esitetty tekniikan tason kuvauksen yhteydessä, siellä mainituille yhdis- 12 71129 teille tai menetelmien mukaan, jotka on kuvattu esimerkeissä.
Lähtöaineet ja lopputuotteet, jotka ovat isomeeriseoksia, voidaan sinänsä tunnettujen menetelmien mukaan, esim. fraktioi-vasti tislaamalla, kiteyttämällä ja/tai kromatografoimalla, erottaa yksittäisiksi isomeereiksi.
Edellä mainitut reaktiot suoritetaan sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti, laimennusaineiden, mieluimmin sellaisten, jotka ovat reagensseihin nähden inerttejä ja joihin nämä liukenevat, katalysaattorien, kondensaatioaineiden tai neutralointiainei-den läsnäollessa tai ilman näitä, ja/tai inertti atmosfäärissä, jäähdyttäen, huoneen lämpötilassa tai korotetussa lämpötilassa, normaalissa tai korotetussa paineessa.
Keksintö koskee myös näiden menetelmien muunnoksia, joissa käytetään missä tahansa menetelmän vaiheessa saatua välituotetta lähtöaineena ja suoritetaan puuttuvat menetelmävaiheet, tai menetelmä keskeytetään missä tahansa vaiheessa, tai joissa lähtöaine muodostetaan reaktio-olosuhteissa, tai joissa lähtöainetta käytetään suolan tai reaktiokykyisen johdannaisen, mieluimmin alkalimetalli- tai trialkyyliammoniumsuolan muodossa. Mainitut isosyanaatit voidaan myös valmistaa lähtemällä vastaavista happo-atsideista ja seka-anhydridit lähtemällä vastaavista hapoista ja yksinkertaisista alkaanihappoanhydrideista.
Tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetään mieluimmin sellaisia lähtöaineita, joista saadaan alussa erityisen arvokkaiksi kuvattuja yhdisteitä, erityisesti kaavan (I) mukaisia yhdisteitä .
Tämän keksinnön mukaisia, farmakologisesti käyttökelpoisia yhdisteitä voidaan käyttää valmistettaessa farmaseuttisia valmisteita, jotka sisältävät tehokkaan määrän aktiiviainetta yhdessä tai seoksessa kantaja-aineiden kanssa, jotka ovat sopivia enteraaliseen tai parenteraaliseen annostukseen. Mieluimmin käytetään tabletteja tai liivatekapseleita, jotka sisältävät aktii-viaineen yhdessä laimennusaineiden esim. laktoosin, dekstroosin, raakasokerin, mannitolin, sorbitolin, selluloosan ja/tai glysii-nin, ja voiteluaineiden, esim. piimään, talkin, steariinihapon tai sen suolojen, kuten magnesium- tai kalsiumstearaatin ja/tai polyetyleeniglykolin kanssa; tabletit sisältävät myös sideaineita, esim. magnesiumaluminiumsilikaattia, tärkkelys-pastoja, liivatetta, traganttia, metyyliselluloosaa, natriumkarboksimetyyli- 13 71 129 selluloosaa ja/tai polyvinyylipyrrolidonia, ja, haluttaessa, hajotusainetta, esim. tärkkelyksiä, agaria, algiinihappoa tai sen natriumsuolaa sideaineen entsyymejä ja/tai kuohuseoksia, tai adsorptioaineita, väriaineita, makuaineita ja makeutusaineita. Injektoitavat valmisteet ovat mieluimmin isotonisia, vesipitoisia liuoksia tai suspensioita ja suppositoriot tai paikalliset lotionit ensi sijassa rasvaemulsioita tai -suspensioita. Farmakologiset valmisteet voivat olla steriloituja ja/tai ne voivat sisältää apuaineita, esim. säilöntä-, stabilointi-, kostutus-ja/tai emulgointiaineita, liukoisuutta edistäviä aineita, suoloja osmoottisen paineen säätämiseksi ja/tai puskureita. Nämä farmaseuttiset valmisteet, jotka haluttaessa voivat sisältää muita farmakologisesti arvokkaita aineita, valmistetaan sinänsä tunnetulla tavalla, esim. tavallisten sekoitus-, granulointi- tai rakeistamismenetelmien mukaan ja ne sisältävät noin 1% - noin 75%, erityisesti noin 1% - noin 50% aktiiviainetta.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä, rajoittamatta kuitenkaan keksintöä niiden piiriin. Lämpötilat on annettu Celsiusasteina ja annetut osat ovat paino-osia. Jollei muuten määritellä, suoritetaan liuottimien haihduttaminen atmosfäärin paineessa. Esimerkki 1:
Suspensioon, jossa on 12,9 g 1-metyyli-8-okso-2-pyrrolipro-pionitriiliä 150 ml:ssa kuivaa tolueenia ja 10,1 g vedetöntä trietyyliamiinia, lisätään 10,7 g fenyyli-isosyanaattia, samalla hämmentäen. Sen jälkeen kun kiinteät aineet ovat liuenneet, pidetään tummanpunaista liuosta 30 minuuttia huoneen lämpötilassa, 5 minuuttia höyryhauteella ja yön yli huoneen lämpötilassa. Seos haihdutetaan höyryhauteella, jäännös liuotetaan metanoliin ja liuos kaadetaan seokseen, jossa on 25 ml 5-normaalista kloori-vetyhappoa ja 600 ml vettä. Saadut kirkkaankeltaiset kiteet erotetaan, pestään vedellä, hierretään etanolin kanssa ja kiteytetään uudelleen noin 2200 ml:sta metanolia. Saadaan 1-metyyli-β-okso-a-fenyylikarbamoyyli-2-pyrroli-propionitriiliä, jonka kaava on • — CO - CH - C0NH X· ,
if I »mS
I CN
CH3 71129 14 ja joka sulaa 174-175°:ssa.
Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: Liuos, jossa on 28 g 1-metyylipyrroli-2-karbonihappoa 20 ml:ssa dimetyyliformamidia lisätään, samalla hämmentäen ja jäähdyttäen, suspensioon, joka on valmistettu lähtemällä 12 g:sta 50%:sta natriumhydridiä mineraaliöljyssä, pesemällä petrolieetterillä ja suspendoimalla 50 ml:aan dimetyyliformamidia. Sen jälkeen reaktioseokseen lisätään 30 ml metyylijodidia ja hämmennetään edelleen huoneen lämpötilassa. Alussa eksotermisen reaktion vaimennettua lisätään vielä 10 ml metyylijodidia. Reaktioseoksen annetaan seistä yön yli, se käsitellään vedellä ja uutetaan dietyylieetterillä. Uute pestään vesipitoisella natriumkarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan öljymäistä 1-metyylipyrroli-2-karboni-happo-metyyliesteriä.
Liuos, jossa on 28 g viimeksi mainittua yhdistettä 50 ml:ssa asetonitriiliä, lisätään, samalla hämmentäen, suspensioon, joka valmistetaan 19 g:sta 50%:sta natriumhydridiä mineraaliöljyssä, pesemällä petrolieetterillä ja suspendoimalla 50 ml:aan dimetyyliformamidia. Eksotermisen reaktion vaimennettua, seosta kuumennetaan 15 minuuttia höyryhauteella, jolloin tapahtuu uusi kiivaasti kuohuva reaktio. Paksujuoksuinen, punaruskea suspensio laimennetaan edelleen 50 ml:11a dimetyyliformamidia ja jätetään seisomaan huoneen lämpötilaan yön yli. Sen jälkeen seosta lämmitetään höyryhauteella taas 5 minuuttia, jonka jälkeen se jäähdytetään ja laimennetaan vedellä. Vesipitoinen liuos suodatetaan, pestään kerran dietyylieetterillä ja hapotetaan kloorivetyhapolla. Saadut kiteet erotetaan, pestään vedellä, kuivataan, hierretään kylmän etanolin kanssa ja kiteytetään uudelleen etanolista.
Saadaan 1-metyyli-6-okso-2-pyrrolipropionitriiliä, joka sulaa 107-109°:ssa.
Esimerkki 2: Käsittelemällä natriumhydroksidin, kaliumhydroksidin tai kalsiumhydroksidin konsentroitujen vesipitoisten liuosten ekvi-valenttisia määriä 1-metyyli-g-okso-g-fenyylikarbamoyyli-2-pyr-roli-propionitriilillä, suodattamalla seokset ja haihduttamalla suodokset kuiviin, saadaan vastaavat, kolme metallisuolaa. Näillä ei havaita mitään hyvin määriteltäviä kiteisiä ominaisuuksia tai sulamispisteitä, vaikkakin ne voidaan saostaa uudelleen eta-nolipitoisesta liuoksesta lisäämällä dietyylieetteriä. Suolat 71 1 29 15 ovat vesiliukoisia ja niillä on infrapunaspektrissä seuraavat juovat:
Na-suola : 4,57; 6,17 ja 6,29y? K-suola : 4,58? 6,17 ja 6,30y;
Ca-suola : 4,55; 6,13 ja 6,23μ.
Jokaisessa tapauksessa, hapottamalla vesipitoinen suolaliuos kloorivetyhapolla, saadaan talteen identtinen vapaa yhdiste (sul.p. 174-175°).
Esimerkki 3:
Suspensioon, jossa on 21,4 g 1-metyyli-S-okso-ot-fenyyli-karbamoyyli-2-pyrrolipropionitrilliä 100 ml:ssa absoluuttista etanolia, lisätään 11,68 ml tris-etanoliamiinia 25 ml:ssa etanolia ja lämmitetään kunnes liukeneminen on tapahtunut. Liuos suodatetaan kuumana, annetaan jäähtyä huoneen lämpötilaan, samalla hämmentäen, saatu suspensio jäähdytetään 10°:seen, suodatetaan ja jäännös pestään 25 ml:11a kylmää etanolia. Saadaan vastaava tris-hydroksietyyli-ammoniumsuola, joka sulaa 115-117°:ssa. Esimerkki 4:
Lisätään 3,8 g 1-metyyli-8-okso-a-fenyylikarbamoyyli-2-pyrrolipropionitriiliä 500 ml:aan eetteristä diatsometaania, joka valmistetaan 10,3 g:sta N-nitroso-N-metyyli-karbamidia 35 ml:n kanssa 45%:sta vesipitoista kaliumhydroksidiliuosta ja kuivataan kaliumhydroksiditableteilla. Kun typenkehittyminen lakkaa, liuos suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös hierretään dietyyli-eetterin kanssa ja kiteytetään uudelleen etikkahappoetyylieste-ristä. Saadaan vastaava metyyli-enolieetteri, nimittäin 1-metyyli- g-metoksi-a-fenvvlikarbamovyli-2-pyrroliakryylinitriili, joka sulaa 121-122°:ssa.
Esimerkki 5:
Suspensioon, jossa on 4 g 1-metyyli-6-okso-2-pyrrolipro-pionitriiliä 70 ml:ssa tolueenia ja 3,2 g trietyyliamiinia, lisätään, samalla hämmentäen, 3,7 g p-fluorifenyyli-isosyanaattia. Seosta lämmitetään höyryhauteella, kunnes kiinteät aineet ovat liuenneet ja punaruskea liuos jätetään seisomaan huoneen lämpötilaan yön yli. Reaktioseos haihdutetaan höyryhauteella, jäännös liuotetaan metanoliin ja liuos kaadetaan seokseen, jossa on 8 ml 5-normaalista kloorivetyhappoa ja 300 ml vettä. Saostuneet kiteet erotetaan, pestään vedellä, kuivataan, hierretään metanolin kanssa ja kiteytetään uudelleen etikkahappoetyyliesteristä.
16 71129
Saadaan 1-metyyli-g-okso-a-(p-fluorifenyylikarbamoyyli)-2-pyrrolipropionitriiliä, joka sulaa 198-199°:ssa.
Esimerkki 6:
Seosta, jossa on 1,1 g 1-metyyli-g-okso-a-etoksikarbo-nyyli-2-pyrrolipropionitriiliä, 1,1 g aniliinia ja 60 ml ksy-leeniä, keitetään palautusjäähdyttäen 4,5 tuntia. Reaktioseoksen annetaan jäähtyä yön yli ja seisoa huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen liuos suodatetaan, haihdutetaan ja jäännös kiteytetään uudelleen metanolista. Saadaan 1-metyyli-β-okso-a-fenyylikar-bamoyyli-2-pyrrolipropionitrilliä, joka sulaa 173-174°:ssa.
Tuote on identtinen esimerkin 1 tuotteen kanssa.
Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: Liuokseen, jossa on 10 g 1-metyylipyrroli-2-karbonihappoa 650 ml:ssa kuivaa dietyy-lieetteriä ja 8,5 g vedetöntä trietyyliamiinia, lisätään vähitellen, samalla hämmentäen, liuos, jossa on 6 ml tionyyliklo-ridia 50 ml:ssa dietyylieetteriä. Reaktioseos suodatetaan 30 minuutin kuluttua ja jäännös pestään dietyylieetterillä. Suodos haihdutetaan pienempään tilavuuteen, suodatetaan taas ja lopuksi haihdutetaan alennetussa paineessa. Saadaan vastaava happo-kloridi .
Sen liuos 20 ml:ssa etyleeniglykoli-dimetyylieetteriä lisätään hitaasti, samalla hämmentäen ja jäähdyttäen, suspensioon, jossa on 7,2 g 50%:sta natriumhydridiä mineraaliöljyssä (pesty petrolieetterillä) 50 ml:ssa dimetyyliformamidia ja 20 g syaanietikkahappoetyyliesteriä. Kohtuullista eksotermistä reaktiota kiihdytetään lämmittämällä seosta lyhyen aikaa höyry-hauteella. Reaktioseoksen annetaan seistä yön yli, käsitellään vedellä, hapotetaan 5-normaalisella kloorivetyhapolla ja uutetaan dietyylieetterillä. Uute pestään vedellä, kuivataan, haihdutetaan ja jäännös hierretään ja kiteytetään uudelleen dietyy-lieetteristä. Saadaan 1-metyyli-g-okso-a-etoksikarbonyyli-2-pyrrolipropionitriiliä, joka sulaa 74-77°:ssa.
Sama tuote saadaan asyloimalla seka-anhydridillä, t.s. käyttämällä edellä esitetyssä reaktiovaiheessa tionyylikloridin sijasta ekvivalenttista määrää kloorimuurahaishappoetyylieste-riä.
17 71129
Esimerkki 7: * *
Seosta, jossa on 5,7 g 1-metyyli-3-okso-a-etoksikarbonyy-li-2-pyrrolipropionitriiliä, 3,6 g p-aminofenolia ja 300 ml ksyleeniä, keitetään palautusjäähdyttäen 2 tuntia ja suodatetaan kuumana. Suodos jäähdytetään, saadut kiteet erotetaan ja kiteytetään uudelleen metanolista. Saadaan 1-metyyli-B-okso-g-(p-hydroksifenyylikarbamoyyli)-2-pyrrolipropionitriiliä, joka sulaa 182-184°:ssa.
Esimerkki 8;
Liuokseen, jossa on 4 g fenyylikarbamoyyli-asetonitriiliä 50 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisätään typpiatmosfäärissä, samalla hämmentäen, 28 g kalium-tert.-butoksidia. 2 tunnin kuluttua saatu suspensio jäähdytetään 5°:seen ja 10 minuutin kuluessa lisätään 4 g 1-metyyli-pyrroli-2-karbonihappokloridia (US-pa-tentti 3 551,571). Reaktioseosta hämmennetään 18 tuntia huoneen lämpötilassa, kaadetaan 300 ml:aan jäävettä ja saatu sakka suodatetaan. Tämä pestään vedellä, kuivataan ja kiteytetään uudelleen etanolista. Saadaan 1-metyyli-8-okso-a-fenyylikarbamoyyli-2-pyrrolipropionitriiliä, joka sulaa 172-174°:ssa. Tuote on identtinen esimerkin 1 tuotteen kanssa.
Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: Seokseen, jossa on 42,53 g syaanietikkahappoa, 46,56 g aniliinia ja 500 ml asetonitriiliä, lisätään typpiatmosfäärissä 30 minuutin kuluessa, samalla hämmentäen, liuos, jossa on 113,7 g N,N-disykloheksyyli-karbodi-imidiä 500 ml:ssa asetonitriiliä. 3 tunnin kuluttua saatu suspensio suodatetaan, jäännös pestään 200 ml:11a asetonitriiliä ja suodos haihdutetaan. Jäännös hierretään 500 ml:n kanssa dietyy-lieetteriä ja 50 ml:n kanssa etikkahappoetyyliesteriä, suodatetaan ja kuivataan. Saadaan fenyylikarbamoyyli-asetonitriiliä, joka sulaa 200-202°:ssa.
Esimerkki 9:
Suspensioon, jossa on 1,135 g 1-metyyli-B-okso-2-pyrroli-propionitriiliä 17000 ml:ssa kuivaa tolueenia lisätään typpiatmosf äärissä , samalla hämmentäen, ensin 913 g vedetöntä tri-etyyliamiinia ja sen jälkeen 913 g fenyyli-isosyanaattia. Saatua, tummanruskeaa liuosta hämmennetään yön yli huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen se haihdutetaan 60-70°:ssa/ 10 mmHg:ssa. Jäännös liuotetaan 1400 ml:aan metanolia ja liuos käsitellään 1400 ml:11a 6-normaalista kloorivetyhappoa 4200 ml:ssa vettä. Suspensio jäähdytetään 20 minuutissa 15-20°:seen, suodatetaan ja jäännös pestään kahdesti 1800 ml:lla vettä, kahdesti 1000 ml: 11a isopropanolia ja 13 kertaa 1 000 ml :11a dietyylieetteriä.
18 71129
Raakajäännös kuivataan 60°:ssa ja 5 mmHg:ssa vakiopainoon.
1960 g tätä jäännöstä liuotetaan 44 400 ml:aan metyleenikloridia huoneen lämpötilassa. Liuos käsitellään 400 g:11a aktiivihiiltä, suodatetaan ja suodos haihdutetaan. Jäännös hierretään 12 000 ml: n kanssa vedetöntä etanolia, suspensio suodatetaan 20°:ssa, pestään neljä kertaa 1000 ml:11a vedetöntä etanolia ja kuivataan 60°:ssa ja 5 mmHg:ssä. Saadaan 1-metyyli-β-okso-a-fenyylikarbamo-yyli-2-pyrrolipropionitfiiliä, joka sulaa 172-174°:ssa. Tuote on identtinen esimerkkien 1, 6 tai 8 tuotteiden kanssa.
Suspendoidaan 1801 g viimeksi mainittua yhdistettä 10 500 ml: aan vedetöntä etanolia ja lisätään 1108 g trietanoliamiinia. Seosta hämmennetään ja kuumennetaan, kunnes kiinteä aine on liuennut o ja sen jälkeen hitaasti jäähdytetään 20 :seen. Saatu sakka suodatetaan, pestään kaksi kertaa 1000 ml:11a kylmää, vedetöntä etanolia ja kuivataan 45°:ssa ja 0,1 mmHgtssä. Saadaan vastaava tris-hydroksietyyliammoniumsuola, joka sulaa 115-117°:ssa. Suola on identtinen esimerkin 3 tuotteen kanssa.
Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: Liuos, jossa on 1325 g 1-metyylipyrroli-2-karbonihappoa 2400 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisätään typpiatmosfäärissä, samalla hämmentäen ja jäillä jäähdyttäen, suspensioon, joka on valmistettu 568,5 g:sta 50%:sta natriumhydridiä mineraaliöljyssä ja 2400 ml:sta dimetyyliformamidia. Sen jälkeen reaktioseokseen lisätään samalla hämmentäen lämpötilassa, joka on alle 88°, ensin 1000 ml dimetyyliformamidia ja tämän jälkeen 4316 g metyylijodidia. Hämmentämistä jatketaan yön yli huoneen lämpötilassa, sen jälkeen seos jäähdytetään 10°:seen ja lisätään 10 600 ml vettä. Seos uutetaan kolme kertaa 5 300 ml:11a dietyylieetteriä, uute pestään 5 300 ml:11a 10%:sta vesipitoista natriumkarbonaattiliuosta ja 5 300 ml:11a vettä, kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan öljymäistä 1-metyylipyrroli-2-karbonihappo-metyyliesteriä.
Liuos, jossa on 1604 g viimeksi mainittua yhdistettä 2650 ml: ssa asetonitriiliä, lisätään nopeasti suspensioon, joka on valmistettu 1017 g:sta 50%:sta natriumhydridiä mineraaliöljyssä ja 2650 ml:sta dimetyyliformamidia, samalla hämmentäen typpiatmosfäärissä. Seosta kuumennetaan 2 tuntia 8l°:ssa ja sen jälkeen se jäähdytetään 10°:een, lopuksi lisätään 25 400 ml vettä 15 minuutin kuluessa. Seos pestään kolme kertaa 9 000 ml:11a dietyyli-
II
19 71129 eetteriä, hämmennetään 45 minuuttia 10 mmHgrssä dietyylieette-rin poistamiseksi ja hapotetaan 6 400 ml:11a 6-normaalista kloo-rivetyhappoa. Saadut kiteet erotetaan, pestään neljä kertaa 2 400 ml:11a vettä ja kerran 2 400 ml:lla isopropanolia ja kuivataan 60°:ssa ja 5 mmHg:ssä. Saadaan 1-metyyli-B-okso-2-pyr-rolipropionitriiliä, joka sulaa 106-108°:ssa.
Esimerkki 1Q:
Suodatettuun liuokseen, jossa on 4,4 g 2,6-dikloorifenyyli-isosyanaattia 30 ml:ssa tolueenia, lisätään 2,5 g 1-metyyli-B-okso-2-pyrrolipropionitriiliä ja 2,1 g trietyyliamiinia, samalla hämmentäen. Seoksen annetaan seistä huoneen lämpötilassa yön yli ja sen jälkeen suodatetaan. Kiinteä aine pestään tolueenilla ja dietyylieetterillä, liuotetaan 50 ml:aan metanolia ja liuos kaadetaan seokseen, jossa on 6 ml 5-normaalista kloorivetyhappoa ja 300 ml vettä. Saadut kiteet erotetaan pestään vedellä, kuivataan, hierretään etanolin kanssa ja kiteytetään uudelleen meta-nolista. Saadaan 1-metyyli-B-okso-a-(2,6-dikloorifenyylikarbamo-yyli)-2-pyrrolipropionitriiliä, joka sulaa 196-199°:ssa. Esimerkki 11:
Suspensio, jossa on 2 g 1-metyyli-B-okso-2-pyrrolipropionit-riiliä 50 ml:ssa tolueenia ja 1,6 g trietyyliamiinia, käsitellään 2,1 g:11a p-metoksifenyyli-isosyanaattia. Seosta lämmitetään lievästi, kunnes kiinteä aine on liuennut ja sen annetaan seistä yön yli huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen haihdutetaan, jäännös liuotetaan metanoliin ja siihen lisätään 10 ml 10%:sta, vesipitoista natriumhydroksidiliuosta ja 250 ml vettä. Alkali-nen liuos suodatetaan, hapotetaan 5-normaalisella kloorivety-hapolla ja saatu sakka erotetaan. Sakka pestään vedellä, kuivataan ja hierretään lämpimän seoksen kanssa, jossa on metanolia ja etikkahappoetyylisesteriä, ja kiteytetään uudelleen etikka-happoetyyliesteristä. Saadaan 1-metyyli-B-okso-a-(p-metoksife-nyylikarbamoyyli)-2-pyrrolipropionitriiliä, joka sulaa 192-193°: ssa.
Vastaavalla tavalla valmistetaan myös 1-metyyli-B-okso-a-(p-metyylitio-fenyylikarbamoyyli)-2-pyrrolipropionitriili, sul.p. 167-168°.
Esimerkki 1 2:
Liuos, jossa on 4,9 g 1-metyyli-0-okso-2-pyrrolipropionit-riiliä 50 ml:ssa tolueenia, 5 ml dimetyylisulfoksidia ja 4 g 20 71 129 trietyyliamiinia, käsitellään liuoksella, jossa on 5,7 g p-nitrofenyyli-isosyanaattia mahdollisimman pienessä määrässä tolueenia, samalla hämmentäen. Reaktioseoksen annetaan seistä yön yli, haihdutetaan ja jäännös liuotetaan metanoliin. Liuos suodatetaan, laimennetaan vedellä ja 6 ml:11a trietyyliamiinia, pestään etikkahappoetyyliesterillä ja pesuneste uutetaan kerran 5%:11a, vesipitoisella natriumhydroksidiliuoksella. Yhdistetyt, vesipitoiset liuokset hapotetaan 5-normaalisella kloorivetyha-polla ja saatu sakka erotetaan. Tämä pestään vedellä, hierretään metanoli-etanolin seoksen kanssa ja kiteytetään uudelleen dime-tyyliformamidista. Saadaan 1-metyyli-β-okso-a-(p-nitro-fenyyli-karbamoyyli)-2-pyrrolipropionitriiliä, joka sulaa 245-250°:ssa, samalla hajoten.
Liuosta, jossa on 2 g viimeksi mainittua yhdistettä 220 ml: ssa etanolia ja 2 ml trietyyliamiinia, hydrataan 0,5 g:11a 10%:sta palladiumhiiltä 3,5 atmosfäärissä ja huoneenlämpötilassa 50 minuuttia. Suodatettu liuos haihdutetaan, jäännös liuotetaan veteen, lisätään 1 ml trietyyliamiinia ja liuos pestään etikkahappoetyyliesterillä ja dietyylieetterillä. Se hapotetaan 5-normaalisella kloorivetyhapolla, sakka erotetaan, pestään vedellä, kuivataan ja kiteytetään uudelleen vesipitoisesta meta-nolista. Saadaan 1-metyyli-β-okso-a-(p-amino-fenyylikarbamoyyli)-2-pyrrolipropionitriiliä, joka sulaa 193-195°:ssa, samalla hajoten.
Liuotetaan 0,5 g viimeksi mainittua yhdistettä 10 ml:aan etikkahappoanhydridiä, keitetään liuosta 10 minuuttia palautus-jäähdyttäen ja haihdutetaan. Jäännös hierretään dietyylieette-rin kanssa ja kiteytetään uudelleen metanoli-etikkahappoetyyli-esteristä. Saadaan 1-metyyli-β-asetoksi-a-(p-asetyyliamino-fe-nyylikarbamoyyli)-2-pyrroliakryylinitriiliä, joka sulaa 178-179°: ssa.
Esimerkki 1 3:
Seos, jossa on 2,1 g 1-etyyli-B-okso-2-pyrrolipropionitrii-liä, 25 ml tolueenia ja 1,6 g trietyyliamiinia, käsitellään, samalla hämmentäen, 1,6 g:11a fenyyli-isosyanaattia. Seoksen annetaan seistä yön yli huoneen lämpötilassa, sen jälkeen haihdutetaan ja liuotetaan metanoliin. Liuos kaadetaan 300 ml:aan vettä, joka sisältää 5 ml 5-normaalista kloorivetyhappoa, sakka erotetaan ja liuotetaan 5%:een, vesipitoiseen natriumhydroksidi- 21 71129 liuokseen. Liuos suodatetaan, suodos hapotetaan uudestaan, kiinteä aine erotetaan, pestään vedellä, kuivataan ja kiteytetään uudelleen etanolista. Saadaan 1-etyyli-3-okso-a-fenyyli-karbamoyyli-2-pyrrolipropionitriiliä, joka sulaa 144-145:ssa.
Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: Suspensio, joka valmistetaan 9,1 g:sta 50%:sta natriumhydridiä mineraaliöljyssä, pesemällä petrolieetterillä ja suspendoimalla 50 ml:aan dimetyy-liformamidia, lisätään vähitellen yhdessä 20 g:n kanssa pyrroli- 2-karbonihappometyyliesteriä 50 ml:aan dimetyyliformamidia, samalla hämmentäen ja jäillä jäähdyttäen. Liukenemisen jälkeen lisätään 25 ml etyylibromidia ja reaktioseosta lämmitetään lievästi, eksotermisen reaktion alkuunsaattamiseksi. Kun tämä rauhoittuu, lisätään vielä 5 ml etyylibromidia ja seoksen annetaan seistä yön yli. Se käsitellään vedellä ja uutetaan dietyy-lieetterillä. Uute pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Saadaan öljymäistä 1-etyylipyrroli-2-karbonihappo-metyyliesteriä.
Liuos, jossa on 10 g viimeksi mainittua yhdistettä 25 ml: ssa asetonitriiliä ja 25 ml dimetyyliformamidia, lisätään suspensioon, jossa on 5,5 g 50%:sta natriumhydridiä (pesty petrolieetterillä) 15 ml:ssa dimetyyliformamidia, ja seosta kuumennetaan 15 minuuttia höyryhauteella, samalla hämmentäen. Seoksen annetaan seistä yön yli, lisätään vettä, suodatetaan ja hapotetaan 5-normaalisella kloorivetyhapolla. Sakka erotetaan, pestään vedellä ja kiteytetään uudelleen etanolista. Saadaan 1-etyyli-6-okso-2-pyrrolipropionitriiliä, joka sulaa 77-79°:ssa. Esimerkki 1' 4:
Liuokseen, jossa on 2,5 g 1-isobutyyli-B-okso-2-pyrroli-propionitriiliä 30 ml:ssa tolueenia ja 1,6 g trietyyliamiinia, lisätään, samalla hämmentäen, 1,6 g fenyyli-isosyanaattia.
Seoksen annetaan seistä yön yli, suodatetaan ja jäännös liuotetaan 5%:een, vesipitoiseen natriumhydroksidiliuokseen. Liuos suodatetaan, hapotetaan 5-normaalisella kloorivetyhapolla ja uutetaan seoksella, jossa on dietyylieetteriä ja etikkahappo-etyyliesteriä. Orgaaninen uute pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös hierretään etanolin kanssa ja kiteytetään uudelleen metanolista. Saadaan 1-isobutyyli-3-okso-a-fenvvlikarbamoyyli-2-pyrrolipropionitriiliä, joka sulaa 134-136°: ssa.
Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: Lisätään 13 g pyrroli- 22 71 1 29 2-karbonihappometyyliesteriä, samalla hämmentäen, suspensioon, joka on valmistettu 5,5 g:sta 50%:sta natriumhydridiä mineraaliöljyssä, pesemällä petrolieetterillä ja suspendoimalla 70 ml: aan dimetyyliformamidia. Sen jälkeen seokseen lisätään 40 g isobutyylibromidia ja sitä kuumennetaan höyryhauteella 10 minuuttia, samalla hämmentäen. Reaktioseoksen annetaan seistä yön yli, sen jälkeen se käsitellään vedellä ja uutetaan dietyyli-eetterillä. Uute pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan öljymäistä 1-isobutyylipyrroli-2-karbonihappometyyli-esteriä.
Liuos, jo-sa on 10 g viimeksi mainittua yhdistettä 15 ml:ssa asetonitriiliä, lisätään, samalla hämmentäen, suspensioon, joka on valmistettu 5g:sta 50%:sta natriumhydridiä mineraaliöljyssä, pesemällä petrolieetterillä ja suspendoimalla 25 ml saan dimetyyliformamidia. Sen jälkeen kun kuohuva reaktio on vaimentunut, kuumennetaan seosta 30 minuuttia höyryhauteella. Tämän ajan kuluessa kuluu natriumhydridi. Seoksen annetaan seistä huoneen lämpötilassa yön yli, lisätään vettä ja hapotetaan 5-normaali-sella kloorivetyhapolla. Seos uutetaan dietyylieetterillä, uute pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan öljymäistä 1-isobutyyli-B-okso-2-pyrrolipropionitriiliä.
Esimerkki X5;
Liuokseen, jossa on 1,6 g 1,3,5-trimetyyli-4-etoksikarbo-nyyli-3-okso-2-pyrrolipropionitriiliä 30 mlsssa kuivaa tolueenia ja 0,8 g vedetöntä trietyyliamiinia, lisätään, samalla hämmentäen, 0,8 g fenyyli-isosyanaattia. Seosta kuumennetaan 10 minuuttia höyryhauteella ja sen annetaan seistä huoneen lämpötilassa yön yli. Sen jälkeen seos haihdutetaan, jäännös liuotetaan metanoliin ja käsitellään 2 ml:lla 5-normaalista kloori-vetyhappoa ja 200 ml:11a vettä. Saadut kiteet erotetaan, pestään vedellä, hierretään seoksen kanssa, jossa on metanolia ja etanolia, ja kiteytetään uudelleen metanolista. Saadaan 1,3,5-tri-metyyli-4-etoksikarbonyyli-8-okso-ot-fenyyli-karbamoyyli-2-pyr-rolipropionitriiliä, joka sulaa 164-166°:ssa.
Vastaavalla tavalla valmistetaan myös 1,3,5-trimetyyli-4-etoksikarbonyyli-8-okso-a-(p-fluorifenyylikarbamoyyli)-2-pyr-rolipropionitriiliä, sul.p. 178-179°, ja 1 ,3, S-trimetyyli^-etok-sikarbonyyli-g-okso-a- (p-kloorifenyylikarbamoyyli) -2-pyrroli-propionitriiliä, sul.p. 238-241° (samalla hajoten).
23 71 1 29 Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: Suspensioon, jossa on 3,6 g 50%:sta natriumhydridiä mineraaliöljyssä (pesty petroli-eetterillä) ja 50 ml dimetyyliformamidia, lisätään annoksittain, samalla hämmentäen, 16 g 3,5-dimetyylipyrroli-2,4-dikarbonihappo-dietyyliesteriä 25 ml:ssa dimetyyliformamidia. Seokseen lisätään, sen jälkeen kun natriumhydridi on kulunut, 40 ml metyylijodidia ja sen annetaan seistä yön yli huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen seos käsitellään vedellä, saatu, kiinteä aine erotetaan ja, ylimääräisen metyylijodidin poistamiseksi, kuivataan ilmassa. Kiinteä aine pestään vedellä, kuivataan ja kiteytetään uudelleen etanolista. Saadaan 1,3,5-trimetyylipyrroli-2,4-dikarbonihappo-dietyyliesteriä.
Liuos, jossa on 13,9 g viimeksi mainittua yhdistettä 30 ml: ssa asetonitriiliä ja 30 ml dimetyyliformamidia, lisätään, samalla hämmentäen, suspensioon, joka on valmistettu 5,5 g:sta 50%:sta natriumhydridiä mineraaliöljyssä (pesty petrolieette-rillä) ja suspendoitu 60 ml:aan dimetyyliformamidia. Seosta lämmitetään höyryhauteella 15 minuuttia ja saadun liuoksen annetaan seistä yön yli. Sen jälkeen seos käsitellään vedellä, vesipitoinen liuos suodatetaan ja hapotetaan 5-normaalisella kloorivetyhapolla. Sakka erotetaan, pestään vedellä, hierretään etanolin kanssa ja kiteytetään uudelleen etanolista. Saadaan 1,3,5-trimetyyli-4-etoksikarbonyyli-B-okso-2-pyrrolipro-pionitriiliä, joka sulaa 105-107°:ssa.
Esimerkki 16;
Liuosta, jossa on 0,3 g 5-(1-metyyli-2-pyrrolyyli)-4-fe-nyylikarbamoyylioksatsolia 10 ml:ssa 5%:sta, vesipitoista nat-riumhydroksidiliuosta mahdollisimman pienessä määrässä etanolia, lämmitetään 5 minuuttia höyryhauteella. Sen jälkeen liuos suodatetaan ja hapotetaan 5-normaalisella kloorivetyhapolla. Saadut kiteet erotetaan, pestään vedellä ja hierretään metanolin kanssa. Saadaan 1-metyyli-g-okso-a-fenyylikarbamoyyli-2-pyrrolipropio-nitriiliä, joka sulaa 170-172°:ssa. Tuote on identtinen esimerkin 1,6, 8 tai 9 tuotteen kanssa.
Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: Liuokseen, jossa on 17 g 1-metyyli-pyrrolia 400 ml:ssa 1,2-dikloorietaania, lisätään annoksittain, samalla hämmentäen ja jäähdyttäen 10-15°:ssa, ensin 28 g vedetöntä aluminiumkloridia. Sen jälkeen lisätään 27 g malonihappoetyyliesteri-kloridia 50 ml:ssa dikloorietaania sellaisissa annoksissa, että lämpötila pysyy 10-15°:ssa. Seosta 24 71 129 hämmennetään 3,5 tuntia ja sen jälkeen annetaan sen lämpötilan hitaasti kohota 32°:een. Reaktioseoksen annetaan seistä huoneen lämpötilassa yön yli, käsitellään vedellä ja ravistellaan. Orgaaninen kerros erotetaan, pestään kaksi kertaa vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännöksenä saatu tummanruskea öljy tislataan ja 105-122°:ssa ja 0,25 mmHg:ssä kiehuvat fraktiot otetaan talteen. Saadaan 1-metyyli-6-okso-2-pyrrolipropionihappoetyylies-teriä.
Seosta, jossa on 3,6 g viimeksi mainittua yhdistettä ja 3.9 g N,N'-difenyyliformamidia, kuumennetaan 2,5 tuntia 145-165°:ssa. Saatu, mureneva, lasimainen massa jauhetaan, hierretään dietyylieetterin kanssa ja kiteytetään uudelleen etanoli-etikkahappoetyyliesteristä. Saadaan 1-metyyli-B-okso-a-anilino-metyleeni-2-pyrrolipropionihappoanilidia, joka sulaa 178-I80°:ssa.
Seosta, jossaon 1,4 g viimeksi mainittua yhdistettä, 1,1 g hydroksyyliamiini-hydrokloridia, 1,2 g pyridiiniä ja 150 ml etanolia, keitetään 7 tuntia palautusjäähdyttäen. Reaktioseoksen annetaan seistä yön yli, suodatetaan, haihdutetaan ja jäännös käsitellään vedellä. Saatu, oranssinvärinen öljy kiteytyy seistessään. Sakka erotetaan, pestään vedellä ja kiteytetään uudelleen etanolista. Saadaan 5-(1-metyyli-2-pyrrolyyli)-4-fenyylikar-bamoyyli-isoksatsolia, jDka sulaa 100-103°:ssa.
Esimerkki 17;
Suspensioon, jossa on 1 g 1,3,5-trimetyyli-B-okso-2-pyrrolipropionitriiliä 30 ml:ssa kuivaa tolueenia ja 0,7 g vedetöntä trietyyliamiinia, lisätään, samalla hämmentäen 0,75 g fenyyli-isosyanaattia. Seosta lämmitetään 5 minuuttia höyryhau-teella ja sen annetaan seistä huoneen lämpötilassa yön yli. Suodatetaan, jäännös liuotetaan metanoliin ja liuos hapotetaan 1-normaalisella kloorivetyhapolla. Saatu sakka erotetaan, liuotetaan 1-normaaliseen, vesipitoiseen natriumhydroksidiliuokseen, saostetaan uudelleen 5-normaalisella kloorivetyhapolla ja pestään vedellä. Saadaan 1,3,5-trimetvvli-8-okso-a-fenvvlikarbamo-yyli-2-pyrrolipropionitriiliä, joka sulaa 172-174°:ssa.
Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: Seosta, jossa on 11.9 g 1,3,5-trimetyylipyrroli-2,5-dikarbonihappo-dietyylies-teriä ja 50 ml konsentroitua rikkihappoa, kuumennetaan tunti höyryhauteella. Saatu liuos kaadetaan jäihin, sakka erotetaan ja pestään vedellä. Sen jälkeen se liuotetaan vesipitoiseen natriumkarbonaattiliuokseen, liuos suodatetaan ja suodos hapo- 71129 25 tetaan 5-normaalisella kloorivetyhapolla. Saatu sakka erotetaan, pestään vedellä, kuivataan ja kiteytetään uudelleen etanolista. Saadaan 1,3,5-trimetyyli-2-karbetoksipyrroli-4-karbonihappoa, joka sulaa 797-198°:ssa, samalla hajoten.
Kuumennetaan 7,5 g viimeksi mainittua yhdistettä 15 minuuttia palautusjäähdyttäen 235-240°:ssa ja sen jälkeen jäähdytetään. Jäännös liuotetaan petrolieetteriin, liuos suodatetaan ja haihdutetaan. Saadaan 1,3,5-trimetyylipyrroli-2-karbonihappo-etyyliesteriä, joka sulaa 38-40°:ssa. (Tuote on kuvattu US-pa-tentissa 2 479 972 kiehumispisteellä 102-108°/3-4 mmHg.).
Liuos, jossa on 4 g viimeksi mainittua yhdistettä 10 ml:ssa asetonitriiliä, lisätään, samalla hämmentäen, suspensioon, joka on valmistettu 2 g:sta 50%:sta natriumhydridiä mineraaliöljyssä (pesty petrolieetterillä) ja suspendoitu 15 ml:aan dimetyy-liformamidia. Seosta kuumennetaan 25 minuuttia höyryhauteella ja sen annetaan seistä 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Seokseen lisätään vettä, vesipitoinen liuos uutetaan dietyylieetterillä ja hapotetaan 5-normaalisella kloorivetyhapolla. Kiteet erotetaan, pestään vedellä, kuivataan ja kiteytetään uudelleen etanolista, samalla lisätään aktiivihiiltä. Saadaan 1,3,5-trimetyyli-B-okso-2-pyrrolipropionitriiliä, joka sulaa 106-107°: ssa.
Vastaavalla tavalla saadaan myös 1,3,5-trimetyyli-B-okso-a-(p-fluorifenyylikarbamoyyli)-2-pyrrolipropionitriiliä, joka kiteytetään uudelleen metanoli-etanolista (1:1), jonka jälkeen se sulaa 184-186°:ssa.
Esimerkki 18;
Suspensio, jossa on 1 g 1,2,5-trimetyyli-8-okso-3-pyrroli-propionitriiliä 40 ml:ssa tolueenia ja 0,7 g trietyyliamiinia, käsitellään 0,75 g:11a fenyyli-isosyanaattia ja kuumennetaan 5 minuuttia höyryhauteella, kunnes kiinteä aine on liuennut. Seoksen annetaan seistä yön yli, saatu sakka erotetaan, liuotetaan metanoliin ja liuos lisätään seokseen, jossa on 3 ml 5-normaalista kloorivetyhappoa ja 250 ml vettä. Raakatuote erotetaan, pestään vedellä, liuotetaan 5%:een, vesipitoiseen nat-riumhydroksidiliuokseen, suodatetaan ja alkalinen suodos hapotetaan 5-normaalisella kloorivetyhapolla. Sakka erotetaan, pestään vedellä, kuivataan ilmassa ja kiteytetään uudelleen etanolista. Saadaan 1,2,5-trimetyyli-B-okso-a-fenyylikarbamo- 26 71 1 29 yyli-3-pyrrolipropionitriiliä, joka sulaa 158-160°:ssa.
Vastaavalla tavalla saadaan myös raaka 1,2,5-trimetyyli-8-okso-a-(p-fluorifenyylikarbamoyyli)-3-pyrrolipropionitriili.
Se liuotetaan vesipitoiseen natriumvetykarbonaattiliuokseen, saostetaan 5-normaalisella kloorivetyhapolla ja kiteytetään uudelleen etanolista. Sul.p. 171-172°.
Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: Liuos, jossa on 7,6 g 1,2,5-trimetyylipyrroli-3-karbonihappo-etyyliesteriä (Ber. 56, 2374 (1923), sulamispiste metanolista uudelleenkiteyttämisen jälkeen 65-66°) 20 ml:ssa asetonitriiliä, lisätään suspensioon, jossa on 4 g 50%:sta natriumhydridiä mineraaliöljyssä ja 11 ml dimetyyliformamidia. Seosta kuumennetaan 20 minuuttia höyryhau-teella, samalla hämmentäen ja saadun suspension annetaan 90 minuutin kuluessa jäähtyä huoneen lämpötilaan. Suspensio kaadetaan 200 ml:aan jäävettä, alkalinen, vesipitoinen liuos suodatetaan ja suodos hapotetaan samalla jäillä jäähdyttäen, 18%:11a kloorivetyhapolla. Sakka erotetaan, pestään vedellä ja kuivataan ilmassa, hierretään dietyylieetterin kanssa ja kiteytetään uudelleen metanolista. Saadaan 1,2,5-trimetyyli-B-okso-3-pyrroli-propionitriiliä, joka sulaa 140-141°:ssa.
Esimerkki 19: Lähtemällä ekvivalenttisista määristä vastaavia lähtöaineita valmistetaan, edellä olevien esimerkkien, erityisesti esimerkkien 1, 4, 8 ja 9 mukaisesti, myös seuraavat kaavan (II) mukaiset yhdisteet, joissa R2 = R3 = R4 = H· iNo. [ R. ΪΓ Z ’ 'kiteytetty j 1 4 5 uudelleen sul.p.
“ | CHj 2-CH3 6-CH3 1 etanolista 170-171 2 J CH^ 3-F H etyyliasetaatista 191-192 3 | CH^ 3-C1 H etyyliasetaatista 192-193 4 | ch3 4-C1 H etyyliasetaatista 205-207 : 5 ί CH 3-CF H ! metanolista 185-186 6 l CH_ 2-F 4-F metanolista 136-138 j
! 3 I
S 7 CH 4-F 3-C1 , etyyliasetaatista 215-216 ' i 3 I : i I 8 CH3 2-Cl I 4-Cl ! etyyliasetaatista 160-162 | I g CH 3-C1 4-C1 ! dimetyyliformami- ' 217-219 | 3 j ! J10 j | 4-F H metanolista 156-157 | ill C»H, , 4-Cl H : etanolista i 160-161 i
t 3 I I
S12 li-butyylij 4-F H metanolista 162-163 I
Claims (2)
1 CN H R1 joissa Y tarkoittaa alempialkoksikarbonyyliä, halogeenikarbo-nyyliä tai syaania ja R^, R2/ R3, R4 ja Ph tarkoittavat samaa kuin edellä, ja saatu imini hydrolysoidaan, tai d) yhdiste, jonka kaava on !S”{ ie — C - CONH-Ph
2 V ’ f i \./H *1 jossa Ri, R2, R3, R4 ja Ph tarkoittavat samaa kuin edellä, isomeroidaan vahvalla emäksellä» j a saatu enoli muutetaan haluttaessa enoli-Ci-C^alkyylieetteriksi tai enoli-Ci-C4“ alkanoyyliesteriksi ja/tai saatu enoli muutetaan haluttaessa emäksen kanssa suolaksi tri s·-enoli suola vapaaksi eno-liksi tai toiseksi emässuolaksi, ja/tai saatu isomeeriseos erotetaan haluttaessa yksittäisiksi isomeereiksi. 11 71129 29 Patentkrav? Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva subs-tituerade 3-0x0-«-fenylkarbamoyl-pyrrolpropionitriler med den allmänna formeln (I) CN H R _^4 l I r3_3 4-C0-CH-C0N-Ph (I),
2 Y Ri i vilken är C^-C4-alkyl, R2 är väte eller C^-C2-alkyl, R3 är väte, Ci-C2~alkyl eller C^-C2~karbalkoxi, R4 är väte eller Ci-C2-alkyl och Ph betecknar fenyl, som är osubstituerad eller substituerad med 1 eller 2, lika eller olika substituent-er, vilka är Ci-C2-alkyl, C1-C2~alkoxi, C1-C2-alkyltio, hyd-roxi, halogen, trifluormetyl, nitro, amino eller Ci-C2-alka-noylamino; dessa föreningar i deras enolform, deras enol-Ci-C4~alkyletrar eller enol-Ci-C4-alkanoylestrar eller deras salter med baser, kännetecknat därav, att a) föreningarna med formlerna
4-C0-CH,-CN och OC=N-Ph
2 V 2 Ri i vilka R^, R2 , R3, R4 och Ph betecknar detsamma som ovan, förenas, eller b) föreningarna med formlerna
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US4606379A | 1979-06-11 | 1979-06-11 | |
| US4606379 | 1979-06-11 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI801840A FI801840A (fi) | 1980-12-12 |
| FI71129B FI71129B (fi) | 1986-08-14 |
| FI71129C true FI71129C (fi) | 1986-11-24 |
Family
ID=21941390
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI801840A FI71129C (fi) | 1979-06-11 | 1980-06-09 | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva alfakarbamoylpyrrolpropionitriler |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0021207B1 (fi) |
| JP (1) | JPS562961A (fi) |
| KR (4) | KR840001131B1 (fi) |
| AT (1) | ATE14724T1 (fi) |
| AU (1) | AU539967B2 (fi) |
| CA (1) | CA1133917A (fi) |
| CY (1) | CY1426A (fi) |
| DD (1) | DD151307A5 (fi) |
| DE (1) | DE3070951D1 (fi) |
| DK (1) | DK155996C (fi) |
| ES (1) | ES492278A0 (fi) |
| FI (1) | FI71129C (fi) |
| GR (1) | GR69239B (fi) |
| HK (1) | HK50288A (fi) |
| HU (1) | HU182670B (fi) |
| IE (1) | IE50288B1 (fi) |
| IL (1) | IL60269A (fi) |
| KE (1) | KE3795A (fi) |
| NO (1) | NO155197C (fi) |
| NZ (1) | NZ193995A (fi) |
| PT (1) | PT71367A (fi) |
| ZA (1) | ZA803461B (fi) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2127809B (en) * | 1982-09-28 | 1986-03-12 | Ciba Geigy Ag | Certain b-oxo-a-carbamoyl-pyrrolepropionitriles |
| DE3247454A1 (de) * | 1982-12-22 | 1984-06-28 | Laboratorios Bago S.A., Buenos Aires | Substituierte 3-phenyl-5-methyl-isoxazol-4-carboxy-anilide, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3525623A1 (de) * | 1985-07-18 | 1987-01-22 | Celamerck Gmbh & Co Kg | Fungizid wirksame acrylsaeureamide |
| GB8619433D0 (en) * | 1986-08-08 | 1986-09-17 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| GB8619432D0 (en) * | 1986-08-08 | 1986-09-17 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| WO1989005798A1 (en) * | 1987-12-18 | 1989-06-29 | Ciba-Geigy Ag | TROMETHAMINE SALT OF 1-METHYL-beta-OXO-alpha-(PHENYLCARBAMOYL)-2-PYRROLEPROPIONITRILE |
| IL92508A0 (en) * | 1988-12-08 | 1990-08-31 | Ciba Geigy Ag | Novel alpha-cyano-beta-oxopropionamides |
| GR880100839A (el) * | 1988-12-15 | 1994-03-31 | Ciba Geigy | Αλας τρομε?αμίνης του 1-με?ύλ-Β-ΟΞΟ-Α-(φαινυλοκαρβομουλό)-2-πυρρολοπροπιονιτριλίου. |
| ZA90555B (en) * | 1989-01-31 | 1990-10-31 | Merrell Pharma Inc | Method of using aryl-or heteroaryl-1-alkyl-pyrrole-2-carboxylic acid compounds in the treatment of interleukin-1 mediated conditions |
| GB9720899D0 (en) * | 1997-10-01 | 1997-12-03 | Pharmacia & Upjohn Spa | Condensed heterocyclic compounds |
| CN1643587A (zh) * | 2002-03-19 | 2005-07-20 | 拜尔化学品股份公司 | 在光数据载体信息层中作为光吸收化合物的方酸类染料 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE861500C (de) * | 1942-07-05 | 1953-01-05 | Beth Ag Maschf | Spuelluftfilter |
| GB1201061A (en) * | 1966-08-26 | 1970-08-05 | Endo Lab | Oxo pyrroles and process for preparing same |
| ES448386A1 (es) * | 1975-06-05 | 1978-04-16 | Hoechst Ag | Procedimiento para la preparacion de anilidas de acido 5-me-til-isoxazol-4-carboxilico. |
| NL186239B (nl) * | 1975-06-05 | Hoechst Ag | Werkwijze voor de bereiding van een geneesmiddel met antiflogistische en/of analgetische werking, alsmede werkwijze voor de bereiding van een 2-hydroxyethylideencyaanazijnzuuranilide geschikt voor toepassing bij deze werkwijze. | |
| DE2654797A1 (de) * | 1976-12-03 | 1978-06-08 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von isoxazolderivaten |
-
1980
- 1980-06-09 PT PT71367A patent/PT71367A/pt unknown
- 1980-06-09 DD DD80221679A patent/DD151307A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-06-09 GR GR62165A patent/GR69239B/el unknown
- 1980-06-09 AT AT80103180T patent/ATE14724T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-06-09 DE DE8080103180T patent/DE3070951D1/de not_active Expired
- 1980-06-09 EP EP80103180A patent/EP0021207B1/de not_active Expired
- 1980-06-09 IL IL60269A patent/IL60269A/xx unknown
- 1980-06-09 CA CA353,624A patent/CA1133917A/en not_active Expired
- 1980-06-09 EP EP84102678A patent/EP0143142A3/de not_active Withdrawn
- 1980-06-09 FI FI801840A patent/FI71129C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-06-10 NZ NZ193995A patent/NZ193995A/xx unknown
- 1980-06-10 ZA ZA00803461A patent/ZA803461B/xx unknown
- 1980-06-10 HU HU801461A patent/HU182670B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-06-10 ES ES492278A patent/ES492278A0/es active Granted
- 1980-06-10 IE IE1185/80A patent/IE50288B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-06-10 DK DK250180A patent/DK155996C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-06-10 AU AU59173/80A patent/AU539967B2/en not_active Ceased
- 1980-06-10 KR KR1019800002269A patent/KR840001131B1/ko active
- 1980-06-10 NO NO801733A patent/NO155197C/no unknown
- 1980-06-11 JP JP7790080A patent/JPS562961A/ja active Granted
-
1984
- 1984-05-29 KR KR1019840002949A patent/KR840001133B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-05-29 KR KR1019840002950A patent/KR840001134B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-05-29 KR KR1019840002948A patent/KR840001132B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-01-25 KE KE3795A patent/KE3795A/xx unknown
- 1988-07-07 HK HK502/88A patent/HK50288A/xx unknown
- 1988-09-02 CY CY1426A patent/CY1426A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3635982A (en) | Amino-substituted-quinoxalinyloxazolidines and -oxazines | |
| US4943587A (en) | Hydroxamate derivatives of selected nonsteroidal antiinflammatory acyl residues and their use for cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition | |
| FI71129B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva alfakarbamoylpyrrolpropionitriler | |
| DE1595915A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Benzamiden | |
| PL165653B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych azaoksindolu PL PL PL | |
| US4194003A (en) | New pyrrole derivatives, process for their preparation and therapeutic applications thereof | |
| US4816467A (en) | Heteroaryl 3-oxo-propanenitrile derivatives, pharmaceutical compositions and use | |
| FI77227B (fi) | Foerfarande foer framstaellning farmakologiskt aktiva 1-metyl-5-p-toluoylpyrrol-2-aettiksyra amider. | |
| EP1317411A1 (en) | Derivatives of naphthalene with comt inhibiting activity | |
| DE68910523T2 (de) | Trizyklische 3-oxo-propannitril-derivate und verfahren zu deren herstellung. | |
| JPS6019757B2 (ja) | 新規チエノ−〔２，３−ｃ〕−及び−〔３，２−ｃ〕−ピリジン誘導体及びその製造方法並びにそれを含有する治療用組成物 | |
| US4256759A (en) | Alphacarbamoyl-pyrrolpropionitriles | |
| US4127585A (en) | Isoxazol amides of 4-hydroxy-6H-thieno[2,3-b]thiopyran-5-carboxylic acid-7,7-dioxide | |
| RU2048466C1 (ru) | Производные хинолин-2-ил-метоксибензилгидроксимочевины, способ их получения и 4-(хинолин-2-ил-метокси)фенил-циклоалкилкетон в качестве исходного соединения для получения производных хинолин-2-ил-метоксибензилгидроксимочевины | |
| US4116972A (en) | Anti-inflammatory 1-oxo-isoindoline derivatives and processes for their preparation | |
| AU599190B2 (en) | Condensed pyrazole derivatives and process for their preparation | |
| US4207317A (en) | 1-Aryl-4-carbamoyl-pyrazolin-5-ones | |
| US5250541A (en) | Kynurenic acid derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3564008A (en) | Process for preparing 1-acyl-2-phenyl-3-indolylaliphatic acid derivatives | |
| CH498856A (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Furazanderivaten | |
| US3703513A (en) | Novel 3,5-dioxopyrazolidine derivatives | |
| Ronsisvalle et al. | Synthesis and pharmacological properties of N-thienyl alkylenediamines | |
| EP0145304B1 (en) | Tetrahydro-beta-carboline derivatives and process for the preparation thereof | |
| PT94904A (pt) | Processo para a preparacao de derivados benzotiazinicos e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| RU2128651C1 (ru) | Н-бутиламид 2-анилино-6,7-дигидро-5н-пириндин-3-карбоновой кислоты, проявляющий противовоспалительную активность |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: CIBA-GEIGY AG |