HU182670B

HU182670B - Process for preparing alpha-carbamoyl-pyrrole-propionitriles

Info

Publication number: HU182670B
Application number: HU801461A
Authority: HU
Inventors: Gordon N Walker
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1979-06-11
Filing date: 1980-06-10
Publication date: 1984-02-28
Also published as: IE50288B1; NO801733L; NO155197C; JPH0351704B2; ES8104223A1; KR840001134B1; DE3070951D1; AU539967B2; KR840001132B1; AU5917380A; GR69239B; DK155996C; KE3795A; IL60269A; NO155197B; EP0021207A1; IE801185L; CY1426A; ATE14724T1; FI71129B

Description

A találmány tárgya eljárás a-karbamoil-pirrol-propionitrilek előállítására.

A 842688 sz., a 842689 sz., 849343 sz. és a 861500 sz. belga szabadalmi leírás szerint vagy a 4061767 egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti, különleges módon szubsztituált III általános képletű ciánecetsav-anilideket és a hasonló szerkezetű IV általános képletű izoxazolil-karbonsav-anilideket „nemulcerogen antiflogisztikumok és analgetikumokként” ismertetik.

Meglepő módon azt találtuk, hogy a fenti új pirrol-propionitrilek a már 'smert anilidekhez — azonban a már régóta ismert analóg benzoilvegvületekhez képest is [J. Am. Chem. Soc. 35, 959 (1913)] — mind a hatásspektrum, mind pedig a tolerancia szempontjából kifejezett terápiás előnyökkel rendelkeznek.

A találmány tárgya eljárás új, I általános képletű szubsztituált β-oxo-a-fenil-karbamoil-pirrol-propionitrilek, amely képletben

Pl jelentése 2- vagy 3-pirrolilcsoport, amely a 1-helyzetben rövidszénláncú alkilcsoporttal, vagy Ph-(rövidszénláncú)-alkil-csoporttal szubsztituált és a fennmaradó három helyzetben szubsztituálatlan vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal és rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált;

R jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport és

Ph jelentése fenilcsoport, amely lehet szubsztituálatlan vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, rövidszénláncú alkil-tío-csoporttal, hidroxilcsoporttal, halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal, nitrocsoporttal, aminocsoporttal vagy rövidszénláncú alkanoil-amino-csoporttal egyszeresen vagy kétszeresen, azonosan vagy eltérően szubsztituált;

ezeknek a vegyületeknek az enol-alakja, enol-(rövidszénláncú)-alkiléterei vagy⁷ enol-(rövidszénláncú)-alkanoilészterei vagy bázisokkal képzett sói, különösen bázisokkal képzett, a terápiában alkalmazható sói és az új I általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

Az említett Pl és Ph pirrolil- és fenilcsoportok előnyösen a szénatomon szubsztituálatlanok. Azonban, különösen a rövidszénláncú alkilcsoporthoz tartozó szubsztituensekkel, egyszeresen vagy kétszeresen, azonosan vagy eltérően, például metilcsoporttal, etilcsoporttal, n-propilcsoporttal, izopropilcsoporttal vagy butilcsoporttal lehetnek szubsztituálva. Ezen túlmenően a Ph-csoport rövidszénláncú alkoxicsoporttal, például metoxicsoporttal, etoxiesoporttal, n- vagy izopropoxicsoporttal, vagy izobutoxicsoporttal; rövidszénláncú alkil-tio-csoporttal, például metil-tio-csoporttal vagy etil-tio-csoporttal; hidroxilcsoporttal; halogénatommal, például fluor-, klór- vagy brómatommal; trifluor-metil-csoporttal; nitrocsoporttal; aminocsoporttal vagy rövidszénláncú alkanoil-amino-csoporttal, például acetil-amino-csoporttal, vagy propionil-amino-csoporttal is lehet szubsztituált. A Pl-csoport tartalmazhat egy (rövidszénláncú)-alkoxi4

-karbonil-csoportot, például metoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonil-csoportot, különösen 3- vagy 4 helyzetben.

A pirrolgyűrű 1-helyzetben tartalmazhat rövidszénláncú alkilcsoportot vagy Ph-(rövidszénláncú)-alkilcsoportot, előnyösen metilcsoportot, de etilcsoportot, n- vagy izopropilcsoportot vagy izobutilcsoportot; benzilcsoportot, 1- vagy 2-fenil-etil-csoportot, 1-, 2- vagy 3-fenil-propil-csoportot is tartalmazhat. Ez utóbbi csoportok lehetnek szubsztituálatlanok vagy a Ph számára megadottak szerint szubsztituáltak.

A másik N-szubsztituens, vagyis az R jelentése előnyösen hidrogénatom, azonban lehet egy fenti alkilcsoport is.

A rövidszénláncú kifejezés a fentiek és a következők szerint legfeljebb 4, különösen 1—2 szénatomos szerves csoportot vagy vegyületet jelöl.

Az I általános képletű vegyületek (i-hidroxi-tautomerjei megfelelő savassággal rendelkeznek, hogy a fenti enol-(rövidszénláncú)-alkilésztereket, enol-(rövidszénláncú)-alkanoilésztereket vagy bázisokkal sókat, különösen a terápiában alkalmazható sókat képezzünk. Ezeket a sókat alkálifémből, alkáliföldfémből, réz- vagy cink-hidroxidból; ammónium-hidroxidból, vagy mono-, di- vagy tri-[(rövidszénláncú)-alkilvagy hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil]-aminokból, rövidszénláncú alkilén-aminokból vagy rövidszénláncú alkilén-diaminokból vezethetjük le. Ilyen sók például a nátrium-, kálium-, magnézium-, ammónium-, mono-, di vagy tri-(metil, -etil-vagy-hidroxietil)-ammónium-, pirrolidinium-, etilén-diammónium- vagy morfoliniumsók vagy különböző hidrátjaik.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, elsősorban gyulladásgátló és artritisz elleni hatásúak. Ezeket in vitro és in vivő kísérletekkel igazoljuk. Ez utóbbiakban elsősorban emlősállatokat, például patkányokat, macskákat, tengerimalacokat vagy kutyákat használtak vizsgálati anyagként. A talájmánv szerinti eljárással előállított vegyületeket enterálísan, előnyösen orálisan, parenterálisan, például szubkután vagy intravénásán vagy helyileg, például vízzel vagy olajjal készített oldatok alakjában vagy,, keményítőt tartalmazó szuszpenziók alakjában adagolhatjuk. Az alkalmazott adag 0,1—100 mg/testsúlykg/nap, előnyösen körülbelül 1—50 mg/testsúlykg/nap menynyiségben adagolhatók, elsősorban körülbelül 2— 25 mg/testsúlykg/nap. A fenti hatások számára kiválasztott vizsgálatok vagy klasszikus kísérleti módszerek, például karragenin-lábödéma- vagy adjuváns artritisz-teszt patkányon, vagy kutyán végzett szinovitisz kísérlet, amelyben az ibolyántúli sugarak által előidézett eritémát értékeljük ki, vagy korszerű tesztmódszerekkel határozzuk meg. Ilyenek a neutrális proteázgátlás [lásd Arthritis Rheum. 17, 47 (1974)] vagy a leukocita kemotaxis gátlása [N. Y. Acad. Sci., 256, 177 (1975)]. További módszerek a neutrofil adherencia csökkenésére [Amer. J. Med. 61, 597

-2182670 (1976)] vagy a prosztaglandin-szintetáz gátlása, amely tesztet a Biochem. 10, 2372 (1971) ismertet'.

A következő vizsgálati módszer szemléletesen is bemutatja a hatást, és a következő adatokat szolgáltatja: 250—300 g súlyú Charles River-patkányokat 0,1 ml Bacillus Calmette Guerin- (BCG) vakcina intradermális injekciójával immunizálunk. A kísérleti állatoknak egy hét után — a makrofágok feldúsításának kiváltása céljából — 10 ml steril 2%-os rizskeményítőoldatot adagolunk intraperitoneálisan. Az immunizálás utáni 11. napon elpusztítjuk az állatokat, és a peritoneális makrofágokat 20 ml heparint tartalmazó (25 egvség/ml) Gey-féle pufferezett sóoldatba gyűjtjük. A sejteket 10 percen át centrifugáljuk, 1000 fordulat/pere fordulatszámmal, majd további 50 ml Gey-féle oldattal — azonos sebességgel és időtartammal mossuk — majd 0,1% humán szérumalbumint tartalmazó Gey-féle oldattal szuszpendáljuk (V frakció, Sigma Co., pH = 7,1), hogy 2χ10^β sejt/ml koncentrációt érjünk el.

A vizsgálati anyagokkal ΙχΙΟ² mólos oldatokat állítunk elő dimetil-acetamiddal. A következő hígításokat Gey-féle oldattal végezzük és végül a fenti sejtszuszpenzióhoz adjuk, hogy a megfelelő 10% 10% 10'^fl és 10'⁷ mólos végkoncentrációt elérjük. A szuszpenzió módosított Boyden-féle kemotaxis kamrák felső részébe való bevitele után a fenti vizsgálati anyagok a sejtekkel együtt maradnak.

A kemotaxist előidéző szerként patkányszérumot alkalmazunk, amit Escherichia coli lipopoliszacharidjával (Difco), (1:10 arányú hígátással, pH = 7,1) aktiválunk. Ezt a szérumot az említett kamrák alsó részébe visszük be. A sejteket tartalmazó kamrarészt a kemotaxist előidéző oldattól cellulóz szűrőmembránnal választjuk el, amelynek pórusai 8 mikron méretűek. A kamrákat háromszori ismétléssel állítjuk fel, és 5 órán át 37 °C-on inkubáljuk. A sejtvándorlás ellenőrzésére sejtszupszenziót alkalmazunk, amely nem tartalmaz vizsgálandó vegyületet. Az inkubálás után a szűrőt eltávolítjuk, rögzítjük és Weigert szerint vas-hematoxilinnal festjük. A szűrő alsó felületének 4 mezőjét 320-szoros mikroszkópos nagyítással vizsgáljuk. A kemotaxis aktivitásának indexeként a mind a 4 mezőben megszámolt neutorfilek átlagos számát használjuk. Ebben a vizsgálati eljárásban índometacint és levamizolt is alkalmazunk összehasonlító vegyületként.

Az adjuváns-artritisz-tesztben például az 1-metil-p-oxo-a-fenil-karbamoil-2-pirrol-propionitril, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek jellemző tagja vagy a fenti valamely I és II általános képletű vegyület enoléterei vagy enolészterei, sói vagy rokonvegyületei patkányokban orális adagoláskor igen hatásosak, egészen 2 mg/t.estsúlykg/napra csökkentett alkalmazás esetén is. Ezen vegyületek befolyása a BCG-vel immunizált makrofágok in vitro kemotaxisának aktivitására 10“⁵—10“⁶ mólos koncentrációig csökkentve szignifikáns és a makrofágok kemotaxis reakciójának növekedésében nyilvánul meg. Ezzel szemben az indometacin nem befolyásolja 4 a makrofágok kemotaxisát, viszont a levamizol, amely ismert immun potencírozó szer, 10“³—10“⁵ mólos végkoncentrációnál megnövekedett vándorlást idéz ele.

λ fenti vizsgálati módszerek utalnak mind a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek kedvező hatására, mind pedig más irányú hatásmechanizmusára, amit ezek a vegyületek más, nemszteroid gyulladásgátlókkal szemben felmutatnak. A makrofág-kemotaxis-tesztben mutatott aktivitás hasonló a levamizoléhoz, amelyet reumaellenes, a betegséget is befolyásoló gyógyszerként soroltak be. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek, amelyek hatása mind indometacin-típusú, mind pedig levamizol-típusú, értékes gyulladásgátló és artritisz elleni szerek, például a gyulladásos artritiszes és/vagy de-matopatológiás állapotok ellenőrzésére vagy kezelésére. Az új vegyületek ezen túlmenően más értékes, különösen a farmakológiában hatásos készítmények kö hanyagaiként is alkalmazhatók.

űz I általános képletű vegyületek közül azok különösen előnyösek, amelyek képletében Pl jelentése l-[(rövidszénláncú)-alkil- vagy Ph-(rövidszénláncú)-alkil]-2- vagy -3-pirroliI-csoport, amely a fennmaradó helyzetekben szubsztituálatlan vagy egy vagy két rövidszénláncú alkilcsoporttal és rövidszénláncú -alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituáltak,

Ph jelentése fenilcsoport, ami lehet szubsztituálatlan vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, rövidszénláncú alkil-tiocsoporttal, hidroxilcsoporttal, halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal, nitrocsoporttal vagy aminocsoporttal és rövidszénláncú alkanoil-aminocsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen, azonosan vagy eltérően szubsztituált, és

R jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport ;

e vegyületek enol-(rövidszénláncú )-alkiléterei vagy enol-(rövidszénláncú)-alkanoilészterei vagy bázisokkal képzett sói, különösen bázisokkal képzett, gyógyászatba! alkalmazható sói.

Különösen kiemelendők az I általános képletű vegyületek szűkebb körét képező II általános képletű vegyületek, amelyek képletében

Rj jelentése rövidszénláncú alkilcsoport,

R₂ és R₃ jelentése hidrogénatom, vagy rövidszénláncú alkilcsoport és

R₄ és R₅ jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxiesoport, hidroxilcsoport, halogénatom vagy trifluor-metil-csoport, vágyezek bázisokkal képzett sói, különösen bázisokkal képzett, gyógyászatban alkalmazható sói.

Előnyösek továbbá azok a II általános képletű vegyületek, amelyek képletében

Rj jelentése legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport,

R₂ és R₃ jelentése hidrogénatom és

-31826”O

R₄ és R_s jelentése hidrogénatom, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport vagy alkoxiesoport, fluoratom, klóratom vágj’ trifluor-metil-csoport vágj· ezek bázisokkal képzett sói, különösen bázisokkal képzett, gyógyászatban alkalmazható sói.

Különösen előnj’ösek azok a II általános képletű vegyületek, amelyek képletében Rj jelentése metilcsoport,

R₂ és R₃ jelentése hidrogénatom és r₄ és R₅ jelentése hidrogénatom, metilcsoport, metoxiesoport, fluor-, klóratom vágj’ trifluor-metil-csoport vagy ezek nátrium-, kálium-, kalcium, trietil-ammónium vagy trihidroxi-etil-ammóniumsói, emellett

R₄ és Rj jelentése közül az egj’ik — amelyik nem hidrogénatom — előnyösen para-helyzetben van.

A találmány szerinti vegyületeket önmagában ismert módon például úgj’ állíthatjuk elő, hogj’

a) valamely Ila és valamely Ilb általános képletű vegyületet addicionáltatunk és szükség esetén a kapott vegyületet az R—OH általános képletű vegyületek reakcióképes észterével — amely képletben R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport — reagáltatva N-szubsztituáljuk vágj’

b) valamely IIc és valamely Ild általános képletű vegyületet — amely képletben

X jelentése rövidszénláncú alkoxiesoport, rövidszénláncú alkanoil-oxi-esoport vágj’ halogénatom -— kondenzálunk, vagy

c) valamelj’ Ile és valamelj’ Ilf általános képletű vegyületet — amely képletben

Y jelentése rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport, halogén-karbonil-csoport vágj’ ciáncsoport — kondenzálunk, és a kapott imineket hidrolizáljuk, vágj’

b) valamely Ilg általános képletű vegyületet égj’ erős bázissal izomerizálunk és kívánt esetben, égj’ kapott I általános képletű vegyületet egy más I általános képletű vegyületté alakítunk, és/vagy kívánt esetben a kapott enolt egy enol-(rövidszénláncú )-alkiléterré vagy enol-(rövidszénláncú)-alkanoilészterré alakítjuk, és/vagy kívánt esetben égj’ kapott enolt egy bázissal sóvá vagy a kapott enolsót szabad enollá alakítunk.

Az a) eljárásban az izocianátok addícióját előnj’ösen az említett belga szabadalmi leírások vagy a 3 905 997 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint végezzük, ami annyit jelent, hogj’ szervetlen vágj’ szerves bázis, például nátrium-hidroxid vágj’ poláris oldószer, például egy éter, így dietiléter vágj’ tetrahidrofurán, és/vagy egy egy amid vágj’ égj' szulfoxid, például dimetil-formamid vagy dimetil-szulfoxid jelenlétében vágj’ anélkül, előnyösen magasabb hőmérsékleten, például körülbelül 150 °C-on végezzük, ha bázist nem alkalmazunk. Az R—OH általános képletű alkohol — amely képletben R jelentése a fentiekben megadott — reakcióképes észterét erős szervetlen savból, vágj- egy szerves szulfonsavból, például hidrogén-halogenidből vagy p-toluol-szulfonsavból vezetjük le.

A találmánj’ szerinti eljárást előnyösen a következőképpen végezzük: a fenti nitril aromás szénhidrogénnel, például meleg toluollal készített szuszpenzióját csekély mól-feleslegben lévő vízmentes tri-(rövidszénláncú )-alkilaminnal, előnyösen trietil-aminnal kezeljük. Ezután ekvimoláris mennyiségben Ph—N = C0 általános képletű fenil-izocianátot vágj· a fenti poláris oldószerrel például dimetil-szulfoxiddal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegj’et körülbelül 2—12 órán át szobahőmérsékleten keverjük és a térfogatát melegítés közben — nem túl magas hőmérsékleten — például 100 °C-on csökkentjük. A keletkezett csapadékot égj’ alkanollal, például metanollal felvesszük és az oldatot feleslegben lévő, hígított vizes savval, például 0,3 n sósavval kezeljük. A kapott nyers terméket elkülönítjük, vízzel mossuk, szárítjuk, trituráljuk és/vagj’ megfelelő oldószerből átkristályosítjuk. Ilyen oldószerek a rövidszénláncú alkanolok, di-(rövidszénláncú)-alkiléterek és/vagy rövidszénláncú-alkil-(rövidszénláncú)-alkanoátok, például metanol, aceton, dietiléter és/vagj’ etil-acetát.

A b) eljárásban az aminálást a szokásos módon, előnj’ösen szobahőmérséklet és körülbelül 150 °C között végezzük; vagy ekvivalens mennyiségű reakciókomponensekkel, előnyösen, ha egy észtert alkalmazunk vágj’ aminfelesleggel vágj’ egj^T másik bázis jelenlétében dolgozunk. Ilyen bázisok például a tercier aminok, ígj’ égj’ tri-(rövidszénláncú)-alkilamin vagy piridin. Ezeket a halogenid- vagy anhidrid- kiindulási anyagok alkalmazásakor a keletkezett savak semlegesítésére használjuk. A reakcióban az észter-kiindulási anyagokból keletkezett rövidszénláncú alkanolokat előnyösen az oldószerrel együtt, például égj’ aromás szénhidrogénnel, például benzollal, toluollal vágj’ xilollal ledesztilláljuk.

A c) eljárásban a kondenzációt előnj’ösen alkálifémek, rövidszénláncú alkoxidjaik vágj’ különösen hidridjeik például nátrium-hidrid alkalmazásával végezzük az említett poláris oldószerekben, előnyösen dimetil-formamidban vágj’ dimetil-szulfoxidban. Ez a kondenzáció analóg az a) és b) szerinti eljárás említett nitril-kiindulási anyagok előállításával, amely kondenzációt a megfelelő példákban bemutatjuk.

Végül a d) eljárásban az izomerizálást erős szervetlen és szerves bázisok jelenlétében, például alkálifémhidroxidok vágj’ tri-(rövidszénláncú)-alkil-aralkil-ammónium-hidroxidok, például trimetil-benzil-ammónium-hidroxid jelenlétében végezzük.

A kapott I általános képletű vegyületeket önmagában ismert módszerekkel alakíthatjuk át. ígj’ például a kapott enolokat- előnyösen diazolalkánokkal éterezhetjük, vagy például rövidszénláncú alkánsavanhidridekkel észterezhetjük. A fenti enolok terápiában alkalmazható sóit, például vizes alkálifém-hidroxidokkal, oldószerként előnyösen éter vagy alkohol, például egy rövidszénláncú alkanol jelenlétében állíthatjuk elő. A sókat az alkoholos oldatból az említett éterekkel, például dietiléterrel vágj’ tetrahidrofuránnal kicsapat5

-4182670 juk. Mérsékelt, például 100 °C alatti hőmérsékleten dolgozunk. A kapott sókat, a fentiek szerint savas kezeléssel szabad vegyületekké alakíthatjuk át. A Ph csoporton lévő nitrocsoportot például katalitikusán aktivált hidrogénnel, így nikkel- vagy palládium-katalizátor jelenlétében hidrogénnel aminoesoporttá alakíthatjuk át. Ez utóbbit vagy a fentiek szerint, vagy rövidszénláncú alkánsavhalogenidekkel vagy rövidszénláncú alkilészterekkel acilezhetjük.

A kiindulási anyagok ismertek, vagy ha újak, az analóg vegyületek előállítására ismertetett eljárások szerint, például a technika állása szerint és az ott felsorolt vegyületek előállítására leírt módszerekkel, vagy a példákban bemutatottak szerint állíthatók elő.

A kiindulási anyagok és a végtermékek, amelyek izomerek keverékei, önmagában ismert módszerekkel, például frakcionált desztillálással, kristályosítással és/vagy kromatográfiával az egyes izomerekké szétválaszthatók.

A fenti reakciókat önmagában ismert módszerekkel, hígítószerek — előnyösen olyan típusúak, amelyek reagensekkel szemben inertek és ezek oldják — jelenlétében, vagy azok nélkül, katalizátorokkal, kondenzálószerekkel vagy semlegesítőszerekkel és/vagy inért atmoszférában, hűtéssel, szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten, légköri nyomáson vagy nagyobb nyomáson végezzük.

A találmány szerinti eljárásnál előnyösen olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk, amelyek a bevezetésben különösen előnyösnek említett vegyületekhez, elsősorban a II általános képletű vegyületekhez vezetnek.

A találmány szerinti eljárással előállított, gyógyászatban alkalmazható vegyületek gyógyszerkészítmények előállítására is alkalmazhatók, amelyek az aktív vegyület hatásos mennyiségét tartalmazzák vivőanyagokkal összekeverve, amelyek enterális vagy parenterális alkalmazásra megfelelnek. Előnyösen tablettákat vagy zselatinkapszulákat adagolunk, amelyek a hatóanyagot töltőanyaggal, például laktózzal, dextrózzal, nyers cukorral, mannittal, szorbittal, cellulózzal és/vagy glicinnel, és síkosítóanyagokkal, például kovafölddel, talkummal, sztearinsavval vagy sóival, így magnézium- vagy kalcium-sztearáttal és/vagy poli(etilén-glikol)-lal együtt tartalmazzák; a tabletták kötőanyagokat is tartalmaznak, például magnézium-alumínium-szilikátot, keményítőcsirízt, zselatint, tragakantát, metil-cellulózt, nátrium-karboxi-metil-cellulózt és/vagy poli(kvinil-pirrolidont) és kívánt esetben szétesést elősegítő anyagokat, például keményítőt, agart, alginsavat vagy nátriumsóját, enzimeket és/vagy pezsgőkeveréket, vagy adszorpciós szereket, színezékeket, ízanyagokat és édesítőszereket. Az injiciálható készítmények előnyösen izotoniás vizes oldatok vagy szuszpenziók és a kúpok vagy a helyi alkalmazású lociók elsősorban zsíremulziók vagy -szuszpenziók. A gyógyszerkészítmények 4eheG nek sterilezve és/vagy segédanyagokat, például tartósító-, stabilizáló-, nedvesítő- és/vagy emulgeálószereket, oldódást elősegítő szereket, sókat az ozmózisos 6 njomás szabályozására és/vagy puffereket tartalmazhatnak. A gyógyszerkészítmények kívánt esetben további, értékes hatóanyagokat tartalmazhatnak, amelyeket önmagában ismert módon, például a hagyományos keverő-, granuláló vagy drazsírozó eljárással állítunk elő és 1—75%, különösen azonban körülbelül 1—50% hatóanyagot tartalmazhatnak.

A következő példák a találmány szerinti eljárás bem itatására szolgálnak, azonban a találmányt nem lehet csak ezekre korlátozni. A hőmérsékletet Celsiusfokokban adjuk meg és a részekre vonatkozó adatokat a megfelelő súlyra adjuk meg. Ha másképpen nincsen meghatározva, az oldószerek bepárlását atomoszférás nyomáson végezzük.

1. példa

12,9 g l-metil-p-oxo-2-pirrol-propionitril 150 ml vízmentes toluollal készített szuszpenzióját és 10,1 g vízmentes trietil-amint 10,7 g fenil-izocianáttal elegyítjük keverés közben. A szilárd anyagok oldódása után a sötétpiros oldatot 30 percen át szobahőmérsékleten, 5 percen át vízfürdőn tartjuk és egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az elegyet vízfü 'dőn bepároljuk, a maradékot metanollal felvesszük, és az oldatot 25 ml 5 n sósav és 600 ml víz elegyébe öntjük. A kapott világosbarna kristályokat elkülönítjük, vizzel mossuk, etanollal trituráljuk és körülbelül 2200 ml metanolból átkristályosítjuk. A Uh képletű 1 metil- p-oxo-a-fenil-karbamoil-2-pirrol-propionitrilt kapjuk, amely 174—175 °C-on olvad.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elé: 28 g l-metil-pirrol-2-karbonsav 20 ml dimetil-fcrmamiddal készített oldatát egy szuszpenzióval — amit úgy állítunk elő, hogy 12 g 50%-os ásványolfcjos nátrium-hidridet petroléterrel mosunk, majd 50 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk —, keverés és hűtés közben elegyítünk. A reakcióelegyet 30 ml metil-jodiddal elegyítjük és szobahőmérsékleten tovább keverjük. A kezdetben exoterm reakció befejeződése után további 10 ml metil-jodidot adunk hozzá. A ’eakcióelegyet egy éjszakán át állni hagyjuk, vízzel kezeljük és dietiléterrel extraháljuk. Az extraktumot vizes nátrium-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Olajos l-metil-pirrol-2-karbonsav-metílésztert kapunk.

A fenti vegyület 28 g-jának 50 ml acetonitrillel készített oldatát keverés közben egy szuszpenzióhoz ad.uk, amelyet 19 g 50%-os, ásványolajos nátrium-hidridből petroléterrel mosva és 50 ml dimetil -formamidban szuszpendálva állítunk elő. Az exoterm reskció befejeződése után az. elegyet 15 percen át vízfürdőn melegítjük, ekkor egy további élénk, pezsgő reckció zajlik le- A sűrűn folyó, vörösesbarna szuszpenziót további 50 ml dimetil-formamiddal hígítjuk és egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az elegyet vízfürdőn 5 percen át melegítjük, majd lehűtjük és vízzel hígítjuk. A vizes oldatot szűrjük, dietiléterrel egyszer mossuk és sósavval megsavanyít-5182670

Jük. A szűrletet lehűtjük, a kapott kristályokat elkülönítjük, és metanolból átkristályosítjuk. Az 1-metil-J3-oxo-a-(p-hidroxifenil-karbamoil)-2-pirrol-propionitrilt nyerjük, ami 182—184°-on olvad.

8. példa

0,8 g 50%-os ásványolajos nátrium-hidridet (petroléterrel mosva) 10 ml 1,2-dimetoxietánban szuszpendálunk és keverés közben először 2,9 g l-benzil-β-οχο-2-pirrol-propionitriI 30 ml 1,2-dimetoxietánnal készített elegyével, majd 2,7 g p-klór-fenil-izocianáttal elegyítjük. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, bepároljuk, a maradékot vízzel felvesszük, az oldatot szűrjük és 5 n sósavval megsavanyítjuk. A keletkezett sárga csapadékot elkülönítjük, vízzel mossuk, metanollal trituráljuk és etil-acetátból átkristályosítjuk. Az 1-benzil-β-οχο-a-(p-klór-fenil-karbamoil)-2-pirrol-propionitrilt kapjuk, ami 214—215°-on olvad.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 7,5 g pirrol-2-karbonsav-metiIészter 25 ml dimetil-formamiddal készített elegyét egy szuszpenzióhoz keverjük, amit 3,4 g 50%-os ásványolajos nátriumhidridből (petroléterrel mosva) és 20 ml dimetil-formamídban szuszpendálva állítunk elő. Az elegyet

8,5 ml benzil-kloriddal elegyítjük és egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vízzel kezeljük, dietiléterrel extraháljuk, az extraktumot vizes nátrium-hidroxid-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az l-benzil-pirrol-2-karbonsav-metilésztert olajként nyerjük. (Tisztított mintája 31—32°-on olvad.)

A fent:’ vegyület 9,3 g-jának 15 ml acetonitrillel . és 25 ml dimetil-formamiddal készített oldatát egy szuszpenzióval — amit 4 g 50%-os ásványolajos nátrium-hidridből, petroléterrel mosva és 25 ml dimetil-formamidban szuszpendálva állítunk elő — keverés közben elegyítünk. Az elegyet 30 percen át vízfürdőn melegítjük, ekkor egy sötétpiros oldat keletkezik- Ezt egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, vízzel elegyítjük, szűrjük, dietiléterrel mossuk és 5 n sósavval megsavanyítjuk. A kapott kristályokat elkülönítjük, vízzel mossuk, szárítjuk, dietiléterrel trituráljuk és metanolból átkristályosítjuk. Az l-benzil^-oxo-2-pirrol-propionitrilt kapjuk, ami 119—120°-on olvad.

9. példa g fenil-karbamoil-acetonitrilt 50 ml dimetil-formamiddal készített oldatát nitrogénatmoszférában keverés közben 28 g kálium-terc-butoxiddal elegyítjük. 2 óra után a keletkezett szuszpenziót 5°-ra hűtjük le és 10 percen belül 4 g l-metil-pirrol-2-karbonsav-kloriddal (3 551 571 sz. egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint) elegyítjük. A reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, 300 ml jeges 8 vízbe öntjük és a keletkezett csapadékot leszűrjük. Ezt vízzel mossuk, szárítjuk és etanolból átkristályos tjuk. Az l-metiI%-oxo-a-feniI-karbamoil-2-pirrol-propionitrilt kapjuk, ami 172—174°-on olvad. A termék azonos az 1. példa szerinti termékkel.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 42,53 g eiánecetsav, 46,56 g anilin és 500 ml acetonitril elegyét nitrogénatmoszférában keverés közben 113,7 g N,N-diciklohexil-karbodiimid 500 ml acetonitrillel készített oldatával elegyítjük 30 percen belül. 3 óra múlva a keletkezett szuszpenziót szűrjük, a maradékot 200 ml acetonitrillel mossuk és a szűrletet tepároljuk. A maradékot 500 ml dietiléterrel és 50 ml etil-acetáttal trituráljuk, szűrjük és szárítjuk. A fenil-karbamoil-acetonitrilt kapjuk, ami 200—202°-on olvad.

10. példa

1135 g l-metil^-oxo-2-pirrol-propionitril 17 000 ml vízmentes toluollal készített szuszpenzióját keverés közben nitrogénatmoszférában először 913 g vízmentes t-ietil-aminnal, majd 913 g fenil-izocianáttal elegyítjük. A kapott sötétbarna oldatot egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 60—70°-on és 1333,22 Pa nyomáson bepároljuk. A maradékot 1400 ml metanollal felvesszük és az oldatot 1400 ml 6 n sósavval és 4200 ml vízzel kezeljük. A szuszpenziót 20 perc alatt 15—20°-ra hűtjük, szűrjük és a maradékot kétszer 1800—1800 ml dietiléterrel mossuk. A nyers maradékot 60°-on 666,61 Pa nyomáson súlyállandóságig szárítjuk. A maradék 1960 g-ját 44 400 ml metilén-kloridban oldjuk szobahőmérsékleten. Az oldatot 400 g aktív szénnel kezeljük, szűrjük, a szűrletet bepároljuk. A maradékot 12 000 ml vízmentes etanollal trituráljuk, a szuszpenziót 20°-on szűrjük, 1000— 1000 ml vízmentes etanollal négyszer mossuk és 60°-on 666,61 Pa nyomáson szárítjuk. Az l-metil-β-οχο-α-fenil-karbamoil-2-pirrol-propionitrilt kapjuk, ami 172—174°-on olvad. A termék az 1., 6. vagy a 9. példa szerinti termékkel azonos.

Ez utóbbi vegyület 1801 grammját 10 500 ml vízmentes etanolban szuszpendáljuk és 1108 g trietanol-amint adunk hozzá. Az elegyet a szilárd anyag feloldódásáig keverjük és melegítjük, majd lassan 20°-ra hűtjük le. A keletkezett csapadékot leszűrjük, kétszer 1000—1000 ml hideg, vízmentes etanollal mossuk é? 45°-on 13,3322 Pa nyomáson szárítjuk. A megfelelő t’isz-(hidroxi-etil)-ammóniumsót kapjuk, ami 115—117°-on olvad. A só a 3. példa szerinti termékkel azonos.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk e’ő: 1325 g l-metil-pirrol-2-karbonsav 2400 ml dimetil-formamiddal készített oldatát keverés közben, jéghűtés mellett és nitrogénatmoszférában egy szuszpenz óhoz adjuk, amelyet 568,5 g 50%-os ásványolajos nátrium-hidridből és 2400 ml dimetil-formamiddal á lltunk elő. A reakcióelegyet először 1000 ml dimetil-formamiddal, majd 4316 g metil-jodiddal keverés

-6182670 juk. A kapott kristályokat elkülönítjük, vízzel mossuk, szárítjuk, hideg etanollal trituráljuk és etanolból átkristályosítjuk. Az l-metil-fí-oxo-2-pirroI-propionitrilt kapjuk, amely 107—109 °C-on olvad.

2. példa l-Metil-j3-oxo-a-fenil-karbamoil-2-pirrol-propionitrilt ekvivalens mennyiségű nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, vagy kalcium-hidroxid tömény vizes oldataival kezelünk, az elegyet szűrjük, majd a szűrlet szárazra párlásával megkapjuk a 3 megfelelő fémsót. Ezek nem rendelkeznek jól meghatározható kristályos tulajdonságokkal vagy olvadásponttal, annak ellenére, hogy az etanolos oldatból dietiléter hozzáadásával ismét kicsaphatok. A sók vízoldékonyak és az infravörös spektrumban a következő sávokat mutatják:

Na-só: 4,57; 6,17 és 6,29 μ;

K-só: 4,58; 6,17 és 6,30 μ;

Ca-só: 4,55; 6,13 és 6,23 μ.

A vizes sóoldatot hidrogén-kloriddal megsavanyítva minden esetben visszanyerjük a megfelelő szabad vegyületet (Op.: 174—175 °C).

így például a nátriumsó 0,5 g-ját 10 ml vízben oldjuk, az oldatot feleslegben vett 18%-os sósavval savassá tesszük. A keletkezett kristályokat elkülönítjük, vízzel és metanollal mossuk és szárítjuk. Az 1. példában ismertetett vegyülettel azonos vegyület kristályait kapjuk, amely 174—175 °C-on olvad.

3. példa

21,4 g l-metil-p-oxo-a-fenil-karbamoil-2-pirrol-propionitril 100 ml vízmentes etanollal készített szuszpenziójához 11,68 ml trietanol-amin 25 ml etanollal készített elegyét keverjük és az oldódás befejeződéséig melegítjük. Az oldatot melegen szűrjük, keverés közben hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, a keletkezett szuszpenziót 10 °C-ra hűtjük, szűrjük és a maradékot 25 ml hideg etanollal mossuk. A megfelelő trisz-hidroxietil-ammóniumsót nyerjük, ami 115—117°-on olvad.

4. példa

3,8 g l-metil-p-oxo-a-fenil-karbamoil-2-pirrol-propionitrilt 500 ml éteres diazo metánhoz adunk, amelyet 10,3 g N-nitrozo-N-metil-karbamidból és 35 ml 45%-os vizes kálium-hidroxid-oldatból állítunk elő és kálium-hidroxid tabletták felett szárítjuk. A nitrogénfejlődés megszűnése után az oldatot szűrjük, és bepároljuk. A maradékot dietiléterrel trituráljuk és etil-aeetátból átkristályosítjuk. A megfelelő metil-enolétert kapjuk, vagyis az 1-metil-fi-metoxi-a-fenil-karbamoil-2-pirrol-akriInitrilt, ami 121—122°-on olvad.

5. példa g l-metil-^-oxo-2-pirrol-propionitriIt 70 ml toluolban szuszpendálunk és 3,2 g trietil-aminnal együtt keverés közben 3,7 g p-fluor-fenil-izocianáttal elegyítünk, az elegyet vízfürdőn hagyjuk oldódásig és a pirosasbarna oldatot egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet vízfürdőn bepároljuk, a maradékot metanollal felvesszük és az oldatot 8 ml 5 n sósav és 300 ml víz elegyébe öntjük. A kiváló kristályokat elkülönítjük, vízzel mossuk, szárítjuk, metanollal trituráljuk és etil-acetátból átkristályosítjuk. Az l-metiI-3-oxo-a-(p-fluor-fenil-karbamoil)-2-pirrol-propionitrilt kapjuk, ami 198— 199°-on olvad.

6. példa

1,1 g l-metil-[3-oxo-a-etoxi-karboniI-2-pirrol-propionitril, 1,1 g anilin és 60 ml xilol elegyét 4,5 órán át visszafolyatással forraljuk. A reakcióelegyet éjszakán át lehűlni és szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldatot szűrjük, bepároljuk, és a maradékot metanolból átkristályosítjuk. Az l-metil-p-oxo-a-fenil-karbamoil-2-pirroI-propionitrilt kapjuk, ami 173—174°-on olvad. A termék azonos az 1. példa szerinti termékkel.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 10 g l-metil-pirrol-2-karbonsav 650 ml vízmentes dietiléterrel és 8,5 g vízmentes trietil-aminnal készített oldatát részletekben 6 ml tionil-klor'd 50 ml dietiléterrel készített oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 30 perc múlva szűrjük és a maradékot dietiléterrel mossuk. A szűrletet kisebb térfogatra pároljuk be, ismét szűrjük és végül csökkentett nyomáson bepároljuk. A megfelelő savkloridot nyerjük.

Ennek 20 ml etilén-glikol-dimetiléterrel készített oldatát 7,2 g 50%-os ásványolajos nátrium-hidrid (petroléterrel mosva) 50 ml dimetil-formamiddal és 20 g ciánecetsav-etilészterrel készített szuszpenziójába adjuk lassan, keverés és hűtés közben. A kis mértékben exoterm reakciót az elegy enyhe melegítésével vízfürdőn meggyorsítjuk. A reakcióelegyet egy éjszakán át állni hagyjuk, vízzel kezeljük, 5 n sósavval megsavanyítjuk és dietiléterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, bepároljuk és a maradékot trituráljuk, majd dietiléterből átkristályosítjuk. Az l-metiI-p-oxo-a-etoxi-karbonil-2-pirrol-propionitrilt nyerjük, ami 74—77°-on olvad.

Ugyanezt a terméket kapjuk a vegyes anhidriddel végzett acilezéssel, vagyis ha ekvivalens mennyiségű klórhangyasav-etilésztert használunk tionilklorid helyett a fenti reakciólépésben.

7. példa

5.7 g l-metil-p-oxo-a-etoxi-karbonil-2-pirrol-propionitrilt, 3,6 g p-aminofenol és 300 ml xilol elegyét 2 órán át visszafolyatással forraljuk és melegen szűr7

-7182610 közben 88°-on elegyítjük. A keverést egy éjszakán át szobahőmérsékleten folytatjuk, majd az elegyet 10°-ra lehűtjük és 10 600 ml vízzel elegyítjük. Az elegyet 5300 ml dietil-éterrel háromszor extraháljuk, az extraktumot 5300 ml 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal és 5300 ml vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az olajos l-metil-pirrol-2-karbonsav-metilésztert kapjuk.

Ez utóbbi vegyület 1604 g-ját 2650 ml acetonitrilben oldjuk és gyorsan egy szuszpenzióhoz adjuk, amelyet 1017 g 50%-os ásványolajos nátrium-hidridből és 2650 ml dimetil-formamiddal keverés közben nitrogénatmoszférában állítunk elő. Az elegyet két órán át 81°-on tartjuk, majd 10°-ra lehűtjük, végül 25 400 ml vízzel elegyítjük 15 percen belül. Az elegyet 9000 ml dietil-éterrel háromszor mossuk, 45 percen át 1333,22 Pa nyomáson a dietil-éter eltávolítása céljából keverjük és 6400 ml 6 n sósavval megsavanyítjuk. A kapott kristályokat elkülönítjük, 2400 ml vízzel négyszer és 2400 ml izopropanollal egyszer mossuk és 60°-on 666,61 Pa nyomáson szárítjuk. Az 1-metil-β-οχο-2-pirrol-propionitrilt kapjuk, ami 106—108°-on olvad.

11. példa

4,4 g 2,6-diklór-fenil-izocianát 30 ml toluollal készített, szűrt oldatát 2,5 g 1-πιβΐίΙ-β-οχο-2-ρΐπ·ο1-ρκ>ρϊοnitrillel és 2,1 g trietil-aminnal keverés közben elegyítjük. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd szűrjük. A szilárd anyagot toluollal és dietiléterrel mossuk, 50 ml metanollal felvesszük és az oldatot 6 ml 5 n sósav és 300 ml víz elegyébe öntjük. A kapott kristályokat elkülönítjük, vízzel mossuk, szárítjuk, etanollal trituráljuk és metanolból átkristályosítjuk. Az l-metil^-oxo-a-(2,6-diklór-fenil-karbamoil)-2-pirrol-propionitrilt kapjuk, ami 196— 199°-on olvad.

12. példa g l-metil^-oxo-propionitril 50 ml toluollal készített szuszpenzióját és 1,6 g trietil-amint 2,1 g p-metoxi-fenil-izocianáttal kezelünk. Az elegyet a szilárd anyag oldódásáig enyhén melegítjük és egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ekkor bepároljuk, a maradékot metanollal felvesszük és 10 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal és 250 ml vízzel elegyítjük. A lúgos oldatot szűrjük, 5 n sósavval megsavanyítjuk és a keletkezett csapadékot elkülönítjük. A csapadékot vízzel mossuk, szárítjuk, meleg metanol-etilacetát eleggyel eldörzsöljük és etil-acetátból átkristályosítjuk. Az l-metil^-oxo-a-(p-metoxi-fenil-karbamoil)-2-pirrol-propionitrilt kapjuk, ami 192—193°-on olvad.

Ezzel analóg módon állíthatjuk elő az l-metil-β-oxo-a-(p-metiltio-fenil-karbamoil)-2-pirroI-propionitrilt is. Op.: 167—168°.

13. példa

4,9 g l-metiI^-oxo-2-pirrol-propionitril 50 ml toluollal készített oldatát, 5 ml dimetil-szulfoxidot és 4 g trietil-amint, 5,7 g p-nitro-fenil-izocianát minimális mennyiségű toluollal készített oldatával kezeljük keverés közben. A reakeióelegyet egy éjszakán át állni hagyjuk, bepároljuk és a maradékot metanollal felvesszük. Az oldatot szűrjük, vízzel és 6 ml trietil-aminnal hígítjuk, etil-acetáttal mossuk és a mosófolyadékot 5%-os vizes nátrium-hidroxidoldattal egyszer extraháljuk. Az egyesített vizes oldatokat 5 n sósavval megsavanyítjuk és a keletkezett csapadékot elkülönítjük. Ezt vízzel mossuk, majd metanol-etanol elegyével trituráljuk és dimetil-formamidból átkristályosítjuk. Az l-metil^-oxo-a-(p-nitro-fenil-karbamoil)-2-pirrol-propionitrilt kapjuk, ami 245— 250°-on bomás közben olvad.

Ez utóbbi vegyület 2 g-jából 220 ml etanollal és 2 ml trietil-aminnal készített oldatát 0,5 g 10%-os palládium-szén-katalizátoron 343 229,25 Pa nyomáson és szobahőmérsékleten 50 percen át hidrogénezünk. A leszűrt oldatot bepároljuk, és a maradékot vízzel felvesszük, 1 ml trietil-aminnal elegyítjük és az oldatot etil-acetáttal és dietiléterrel mossuk. 5 n sósavval savanyítjuk, a keletkezett csapadékot elkülönítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és vizes metanolból átkristályosítjuk. Az l-metil%-oxo-a-(p-amino-fenil-karbamoil)-2-pirrol-propionitrilt kapjuk, ami 193— 195°-on bomlás közben olvad.

Ez utóbbi vegyület 0,5 g-ját 10 ml ecetsavanhidridben oldjuk, az oldatot 10 percen át visszafolyatással forraljuk és bepároljuk. A maradékot dietiléterrel trituráljuk és metanol-etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk. Az ]-metil-3-acetoxi-a-(p-acetil-amino-fenil-karbamoil)-2-pirrol-akrilnitrilt kapjuk, ami 178— 179°-on olvad.

14. példa

2,1 g l-etil-3-oxo-2-pirrol-propionitri], 25 ml toluol és 1,6 g trietil-amin elegyét keverés közben 1,6 g fenil-izocianáttal kezelünk. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni, majd bepároljuk és metanolban oldjuk. Az oldatot 300 ml vízbe öntjük, amelyben 5 ml 5 n sósav van, a keletkezett csapadékot elkülönítjük és 5%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatban oldjuk. Az oldatot szűrjük, a szűrletet ismét megsavanyítjuk, a szilárd anyagot elkülönítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és etanolból átkristályosítjuk. Az l-etil^-oxo-a-fenil-karbamoil-2-pirrol-propionitriIt kapjuk, ami 144—145°-on olvad.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: egy szuszpenziót, amit 9,1 g 50%-os ásványolajos nátrium-hidridből, petroléterrel mosva és 50 ml dimetil-formamidban szuszpendálva állítunk elő, fokozatosan 20 g pirrol-2-karbonsav-metilészter 50 ml dimetil-formamiddal készített elegyéhez adjuk keverés és jéghűtés közben. Az oldódás után 25 ml etil9

-8182670

-bromidot adunk hozzá, enyhén melegítjük a reakcióelegyet, hogy az exoterm reakciót beindítsuk. Ha ez megszűnik, további 5 ml etil-bromidot adunk hozzá és az elegyet egy éjszakán át állni hagyjuk. Vízzel kezeljük és dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és hepároljuk. Az olajos l-etil-pirrol-2-karbonsav-metilésztert kapjuk.

Ez utóbbi vegyület 10 g-ját 25 ml acetonitrilben és 25 ml dimetil-formamidban oldjuk és ezt egy szuszpenzióhoz adjuk, amit 5,5 g 50%-os nátrium-hidridből (petroléterrel mosva) 15 ml dimetil-formamidban szuszpendálva állítunk elő és az elegyet keverés közben 15 percen át vízfürdőn melegítjük. Egy éjszakán át állni hagyjuk, vizet adunk hozzá, szűrjük és 5 n sósavval megsavanyítjuk. A keletkezett csapadékot elkülönítjük, vízzel mossuk és etanolból átkristályosítjuk. Az l-títil-8-oxo-2-pirrol-propionitrilt kapjuk, ami 77—79°-on olvad.

15. példa

2,5 g 1-izobut ίΙ-β-οχο-2-pirrol-propionitril 30 ml toluollal készített oldatát és 1,6 g trietil-amint 1,6 g fenil-izocianáttal elegyítjük keverés közben. Az elegyet 1 éjszakán át állni hagyjuk, szűrjük és a maradékot 5%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatban oldjuk. Az oldatot szűrjük, 5 n sósavval megsavanyítjuk és dietiléter-etil-acetát elegyével extraháljuk. A szerves oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etanollal trituráljuk és metanolból átkristályosítjuk. Az l-izobutil-p-oxo-a-fenil-karbamoil-2-pirrol-propionitrilt kapjuk, ami 134—136°-on olvad.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 13 g pirrol-2-karbonsav-metdésztert keverés közben egy szuszpenzióhoz adunk, amit 5,5 g 50%-os ásványolajos nátrium-hidridből petroléterrel mosva és 70 ml dimetil-formamidban szuszpendálva állítunk elő. Az elegyet 40 g izobutil-bromiddal elegyítjük és keverés közben 10 percen át vízfürdőn melegítjük. A reakcióelegyet 1 éjszakán át állni hagyjuk, majd vízzel kezeljük és dietiléterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az olajos l-izobutil-pirrol-2-karbonsav-metilésztert kapjuk.

A fenti vegyület 10 g-jával és 15 ml acetonitrillel oldatot készítünk, ezt keverés közben egy szuszpenzióval elegyítjük, amit 5 g 50%-os ásványolajos nátrium-hidridből petroléterrel mosva és 25 ml dimetil-formamidban szuszpendálva állítunk elő. A pezsgő reakció befejeződése után az elegyet 30 percen át vízfürdőn melegítjük. Ezalatt az idő alatt a nátrium-hidrid felhasználódik. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni Hagyjuk, vízzel elegyítjük és 5 n sósavval megsavanyítjuk. Az elegyet dietiléterrel extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az olajos l-izobutil-β-οχο 2 pirrol-propionitrilt kapjuk.

példa

1,6 g l,3,5-trimetil-4-etoxi-karbonil-3-oxo-2-pirrol-p 'opionitril 30 ml vízmentes toluollal készített oldatát és 0,8 g vízmentes trietil-amint keverés közben 0,8 g fenil-izocianáttal elegyítünk. Az elegyet 10 percen át vízfürdőn melegítjük és egy éjszakán át szobahőmérséíleten állni hagyjuk, majd bepároljuk, a maradékot metanollal felvesszük és az oldatot 2 ml 5 n sósavval és 200 ml vízzel kezeljük. A kapott kristályokat elkülönítjük, vízzel mossuk, metanol-etanol elegyével trituráljuk és metanolból átkristályosítjuk. Az 1,3,5-tiimetiI-4-etoxi-karbonil%-oxo-x-fenil-karbamoi]-2-pirrol-propionitrilt kapjuk, ami 164—166°-on olvad.

Ezzel analóg módon lehet az l,3,5-trimetil-4-etoxi-k irboni]%-oxo-a-(p-fluor-feinl-karbamoil)-2-pirrol-propionitrilt, op.: 178—179° és az 1, 3, 5-trimetil-4et)xi-karbonil%-oxo-a-(p-klór-fenil-karbamoil)-2pÍTol-propionitrilt, op.: 238—241° (bomlik) előállítani.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 3,6 g 50%-os ásványolajos nátrium-hidrid (petrolét :rrel mosva) és 50 ml dimetil-formamiddal készített sz iszpenzióját keverés közben 16 g 3,5-dimetil-pirrol-2.4-dikarbonsav-dietilészter 25 ml dimetil-formamiddal készített oldatával elegyítjük részletekben. Az elégj et a nátri m-hidrid felhasználása után 40 ml metil-jodiddal elegyítjük és egj^T éjszakán át szobahőmérséklelen állni hagyjuk, majd az elegyet vízzel mossuk, a keletkezett szilárd anyagot elkülönítjük és a metiljo lid felesleg eltávolítása céljából levegőn szárítjuk. A szilárd anyagot vízzel mossuk, szárítjuk és etanolból át kristályosítjuk. Az l,3,5-trimetil-pirrol-2,4-dikarbcnsav-dietilésztert kapjuk.

A fenti vegyület 13,9 g-jából 30 ml acetonitrillel, valamint 30 ml dimetil-formamiddal oldatot készítünk, majd keverés közben egy szuszpenzióhoz adjuk, amelyet 5,5 g 50%-os ásványolajos nátrium-hidridből (p itroléterrel mosva) és 60 ml dimetil-formamidban ál· ítunk elő. Az elegyet 15 percen át vízfürdőn melegítjük és a kapott oldatot egy éjszakán át állni hagyjuk. Az elegyet vízzel kezeljük, a vizes oldatot szűrjük, és 5 n sósavval megsavanyítjuk. A keletkezett csapadékot elkülönítjük, vízzel mossuk, etanollal trituráljuk és etanolból átkristályosítjuk. Az l,3,5-trimetil-4-etoxi-karbonil^-oxo-2-pirrol-propionitrilt kapjuk, ami 105—107°-on olvad.

példa

0,3 g 5-(l-metil-2-pirrolil)-4-fenil-karbamoil-izoxazol 10 ml 5%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal és minimális mennyiségű etanollal készített oldatát 5 percre vízfürdőn melegítjük. Az oldatot szűrjük és 5 n sósavval megsavanyítjuk. A kapott kristályokat elkülönítjük, vízzel mossuk és metanollal trituráljuk. Az 1-metil ^-oxo-a-fenil-karbamoil-2-pirrol-propionitrilt kapjuk, ami 170—172°-on olvad. A termék az 1.,6., 9. vagy a '0. példa termékével azonos.

-9182670

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 17 g 1-metil-pirrol 400 ml 1,2-diklóretánnal készített oldatát először keverés és 10—15°-ra való hűtés közben 28 g vízmentes alumínium-kloriddal elegyítjük részletekben, majd 27 g malonsav-etilészter-klorid 50 ml diklóretánnal készített oldatát olyan adagokban adjuk hozzá, hogy a hőmérséklet 10—15° között maradjon. Az elegyet 3,5 órán át keverjük, majd a hőmérsékletet lassan 32°-ra hagyjuk emelkedni. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, vízzel kezeljük és kirázzuk. A szerves réteget elkülönítjük, kétszer mossuk vízzel, szárítjuk és bepároljuk. Maradékként sötétbarna olajat nyerünk, amit ledesztillálunk, a 105—112°-on és 33,33 Pa nyomáson forrásban levő frakciót felfogjuk. Az l-metil-3-oxo-2-pirrol-propionsav-etilésztert kapjuk.

Ez utóbbi vegyület 3,6 g-jának és 3,9 g N,N'-difenil-formamidin elegyét 2,5 órán át 145—165°-on melegítjük. A kapott rideg, üveges anyagot elporítjuk, dietiléterrel trituráljuk és etanol-etil-acetát elegyből átkristályosítjuk. Az l-metil-p-oxo-anilinometilén-2-pirrol-propionsav-anilidet kapjuk, ami 178—180°-on olvad.

Ez utóbbi vegyület 1,4 g-jának 1,1 g hidroxil-aminhidroklorid, 1,2 g piridin és 150 ml etanol elegyét 7 órán át visszafolyatással forraljuk. A reakcióelegyet egy éjszakán át állni hagyjuk, szűrjük, bepároljuk és a maradékot vízzel kezeljük. A kapott narancsszínű olajat állni hagyjuk, ekkor kikristályosodik. A csapadékot elkülönítjük, vízzel mossuk és etanolból átkristályosítjuk. Az 5-(l-metil-2-pirrolil)-4-fenil-karbamoil-izoxazolt kapjuk, ami 100—103°-on olvad.

18. példa g l,3,5-trimetil-p-oxo-2-pirrol-propionitril 30 ml vízmentes toluollal készített szuszpenzióját és 0,7 g vízmentes trietil-amint keverés közben 0,75 g fenilizocianáttal elegyítjük. Az elegyet 5 percen át vízfürdőn melegítjük és egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Szűrjük, a maradékot metanollal felvesszük és az oldatot 1 n sósavval megsavanyítjuk. A keletkezett csapadékot elkülönítjük, 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatban oldjuk és 5 n sósavval ismét kicsapjuk, majd vízzel mossuk. Az l,3,5-trimetil-p-oxo-K-fenil-karbamoil-2-pirrol-propionitrilt kapjuk, ami 172—174°-on olvad.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 11,9 g l,3,5-trimetil-pirrol-2,4-dikarbonsav-dietilészter és 50 ml tömény kénsav elegyét egy órán át vízfürdőn melegítjük. A kapott oldatot jégre öntjük, a keletkezett csapadékot elkülönítjük és vízzel mossuk, majd ezt vizes nátrium-karbonát-oldattal felvesszük, az oldatot szűrjük és a szűrletet 5 n sósavval megsavanyítjuk. A keletkezett csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk és etanolból átkristály ősit juk. Az l,3,5-fcrimetil-2-etoxi-karbonil-pirrol-4-karbonsavat kapjuk, ami bomlás közben olvad 197—198°-on.

Ez utóbbi vegyület 7,5 g-ját 15 percen át visszafolyatással forraljuk 235—240°-on, majd lehűtjük. A maradékot petroléterrel felvesszük, az oldatot szűrjük és bepároljuk. Az l,3,5-trimetil-pirrol-2-karbonsav-etilésztert kapjuk, ami 38—40°-on olvad. (A terméket a 2 479 972 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik, Fp. 102—108°/399,97—533,29 Pa nyomáson.)

Ez utóbbi vegyület 4 g-jával és 10 ml acetonitrillel készített oldatához egy szuszpenziót adunk, amit 2 g 50%-os ásványolajos nátrium-hidridből (petroléterrel mosva) 15 ml dimetil-formamidban szuszpendálva állítunk elő. Az elegyet 25 percen át vízfürdőn melegítjük és 3 órán át hagyjuk állni szobahőmérsékleten. Az elegyhez vizet adunk, a vizes oldatot dietiléterrel extraháljuk és 5 n sósavval megsavanyítjuk. A kristályokat elkülönítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és etanolból aktív szén hozzáadásával átkristályosítjuk. Az 1,3,5trimetil-6-oxo-2-pirrol-propionitrilt kapjuk, ami 106107°-on olvad.

Ezzel analóg módon lehet az l,3,5-trimetil-p-oxo-a-(p-fluor-fenil-karbamoil)-2-pirrol-propionitrilt előállítani, ami metanol-etanol 1:1 arányú elegyéből való átkristályosítás után 184—186°-on olvad.

19. példa g l,2,5-trimetil-3-oxo-3-pirrol-propionitril 40 ml toluollal készített szuszpenzióját és 0,7 g trietil-amint 0,75 g fenil-izocianáttal kezeljük és 5 percen át vízfürdőn melegítjük, amíg a szilárd anyag fel nem oldódik. Az elegyet egy éjszakán át állni hagyjuk, a keletkezett csapadékot elkülönítjük, metanollal felvesszük és az oldatot 3 ml 5 n sósav és 250 ml víz elegyéhez adjuk. A nyers terméket elkülönítjük, vízzel mossuk, 5%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatban oldjuk, szűrjük és a lúgos szűrletet 5 n sósavval megsavanyítjuk. A csapadékot elkülönítjük, vízzel mossuk, levegőn szárítjuk és etanolból átkristályosítjuk. Az l,2,5-trimetil-3-oxo-a-fenil-karbamoil-3-pirrol-propionitrilt kapjuk, ami 158—160°-on olvad.

Ezzel analóg módon lehet a nyers 1,2,5-trimetil-poxo-a(p-fluor-fenil-karbamoil)-3-pirrol-propionitrilt előállítani. Vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban oldjuk, 5 n sósavval kicsapjuk és etanolból átkristályosítjuk. Op.: 171—172°.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 7,6 g l,2,5-trimetil-pirrol-3-karbonsav-etilészter [Bér. 56, 2374 (1923), metanolból való átkristályosítás után az op.: 65—66°] 20 ml acetonitrillel készített oldatát egy szuszpenzióhoz adjuk, amit 4 g 50%-os ásványolajos nátrium-hidridből 11 ml dimetil-formamidban szuszpendálva állítunk elő. Az elegyet 20 percen át keverés közben vízfürdőn melegítjük és a kapott szuszpenziót 90 percen belül szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni. A szuszpenziót 200 ml jeges vízre öntjük, a lúgos vizes oldatot szűrjük és a szűrletet jéghűtés közben 18%-os sósavval megsavanyítjuk. A keletke11

-10182670 zett csapadékot elkülönítjük, vízzel mossuk és levegőn szárítjuk, dietiléterrel trituráljuk és metanolból átkristályosítjuk. így az l,2,5-trimetil-p-oxo-3-pirrol-propionitrilt kapjuk, ami 140—141°-on olvad.

20. példa

A megfelelő kiindulási anyagok ekvivalens mennyiségéből kiindulva a fenti példák eljárásai szerint, kü5 lönösen az 1., 4., 8. és 10. példák szerint a következő II általános képletű vegyületeket állíthatjuk elő, amely képletekben R₂=R₃=H

Sorszám	^Ri	R«	r₅	Átkristályosítva	Op. °C
1.	ch₃	2-CH₃	6—CH₃	etanolból	170—171
2.	ch₃	3—E	H	etil-acetátból	191—192
3.	CH_S	3—Cl	H	etil-actátból	192—193
4.	ch₃	4—Cl	H	etil-acetátból	205—207
5.	ch₃	3-CF₃	H	metanolból	185—186
6.	ch₃	2—F	4U-F	metanolból	136—138
7.	ch₃	4—F	3—Cl	etil-acetátból	215—216
8.	ch₃	2—Cl	4—Cl	etil-acetátból	160—162
9.	ch₃	3—Cl	' 4—Cl	dimetil-formamidból	217—219
10.	benzil	H	H	etil-acetátból	188—189
11.	benzil	4—F	H	etil-acetátból	203—204
12.	C₂H₅	4—F	H	metanolból	156—157
13.	c₂h₅	4—Cl	H	etanolból	160—161
14.	izo-butil	4—F	H	metanolból	162—163

21. példa mg hatóanyagot tartalmazó 10 000 tablettát a 30 következőképpen állítunk elő:

Alkotórészek:.

Trisz-hidroxi-etil-ammónium-1-metil-p-oxo-a-fenil-karbamoil-2-pirrol-propionitril 1000 g tejcukor 2535 g kukoricakeményítő 125 g 40 poli(etilén-glikol) 6000 150 g talkum 150 g magnézium-sztearát 40 g ionmentesített víz q.s.

Eljárás:

lak közötti távolsága 1,2 mm és 10,3 mm átmérőjű, osztórovátkás tablettává sajtoljuk.

Ezzel analóg módon állíthatunk elő olyan tablettákat, amelyek a fenti példákban bemutatott vegyületeket tartalmazzák.

mg hatóanyagot tartalmazó 1000 kapszulát a következőképpen állítunk elő:

Alkotórészek:

l-metil-3-oxo-a-(p-fluor-fenil-karbamoil)-2-pirroI-propionitril 25 g tejcukor 207 g kukoricakeményítő 80 g magnézium-sztearát 3 g

Az összes por alakú alkotórészt szitán átszitáljuk, amelyen a szitafonalak közötti távolság 0,6 mm, majd a hatóanyagot tejcukorral, talkummal, magnéziumsztearáttal és a keményítő fele mennyiségével megfelelő keverőben összekverjük. A keményítő másik felét 65 ml vízben szuszpendáljuk és a szuszpenziót a poli(etilén-glikol) 260 ml vízzel készített, forrásban lévő oldatához keverjük. A kapott pasztaszerű anyagot a porokhoz adjuk és adott esetben további víz hozzáadásával granuláljuk. A granulátumot egy éjszakán át 35°-on szárítjuk és szitán átnyomjuk, amelynek fona12

Eljárás:

Az összes por alakú alkotórészt szitán átnyomjuk, amelyen a fonalak közötti távolság 0,6 mm. A hatóanyagot először magnézium-sztearáttal és ezt követően a tejcukorral és a keményítővel megfelelő keverőben homogenizáljuk. 2. számú kapszulákat egyenként • 315 mg keverékkel töltőgép segítségével megtöltünk.

Ezzel analóg módon lehet 25—100 mg, a példák bármelyike szerinti hatóanyagot tartalmazó, különösen valamely II általános képletű vegyületet vagy alkáli-11182670 fém-, cink-, tri(rövidszénláncú)-alkil-ammónium- vagy trisz-hidroxi-etil-ammóniumsóit tartalmazó kapszulákat előállítani.

23. példa ml dimetil-formamiddal készített, 2,2 g 50%-os nátrium-hidrid ásványolajos szuszpenziójához (dekantálással petroléterrel mosva) részletekben, 7,3g (N-(ciánacetil)-N-metil-anilinnal elegyítünk. Amikor a nátrium-hidrid elhasználódik 15 ml 1,2-dimetoxi-etánt, majd N-metil-2-pirroloiI-klorid (amelyet 2,5 g N-metil-pirrol-2-karbonsavból állítunk elő) 20 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készített oldatát adjuk. Az exoterm reakció befejeződése után a szuszpenziót egy éjszakán át állni hagyjuk, a kocsonyás elegyet 300 ml vízzel kezeljük, szűrjük és a szűrletet 6 n sósavval savassá tesszük. A terméket elkülönítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és etanolból átkristályosítjuk. A kapott színtelen kristályok l-metil-p-oxo-a-(N-fenil-N-metil-karbamoil)-2-pirrol-propionitril, op.: 142—144°.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 100 ml 1,2-dimetoxi-etánban 4,7 g ciánecetsavat és 5,9 g N-metiÍ-anilint elegyítünk. Az elegyet apránként 12,5 g diciklohexil-karbodiimid 50 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készített oldatával elegyítjük. A szuszpenziót 5 órán át keverjük, egy éjszakán át állni hagyjuk, majd szűrjük. A szűrletet bepároljuk, a kristályos maradékot éterrel eldörzsöljük és éterből átkristályosítjuk. N-(Ciano-acetil)-N-metil-anilint kapunk színtelen kristályokként, op.: 87—89°.

Az N-meti]-2-pirToloil-kloridot a 6 és 9. példa szerinti eljárással állítjuk elő.

24. példa

4,0 g l-metil-[3-oxo-2-pirrol-propionitril 50 ml toluoilal, 5 ml dimetil-formamiddal és 3,0 g trietil-aminnal készített oldatát 4,7 g 2-nitro-fenil-izocianát 25 ml toluollal készült oldatával kezelünk. A gyengén exoterm reakció befejeződése után a reakcióelegyet egy éjszakán át állni hagyjuk és ezt követően bepároljuk. A lehűtött maradékot kevés metanollal felvesszük és 300 ml 0,5%-os nátrium-hidroxid-oldathoz adjuk. A vizes oldatot szűrjük és 6n sósavval savassá tesszük. A terméket elkülönítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és acetonban átkristályosítjuk. l-Metil-3-oxo-a-(o-nitro-fenil-karbamoil)-2-pirrol-propionitrilt kapunk, amely 187—189°-on olvad.

25. példa

8,0 g l-metil-p-oxo-a-(o-nitrofenil-karbamoil)-2-pirrol-propionitril 200 ml etanollal és'5 ml trietil-aminnal készített oldatát 1,0 g 10%-os palládium-szén-katalizátorral elegyítünk. A szuszpenziót 3,1 atmoszfér-ás hidrogénnyomáson 3 mól hidrogén felvételéig (20 perc) rázzuk. Ezt követően a szuszpenziót szűrjük és a szűrletet bepároljuk. Az l-metil-p-oxo-x-(o-amino-fenilkarbamoil)-2-pirrol-propionitril kristályos trietil-aminsóját kapjuk, amelyet etanolból átkristályosítunk és ekkor 126—129°-on olvad.

A trietil-ammónium-sót metanolban oldjuk és az oldatot 6 ml 6n sósavval elegyítjük. A termék kikristályosodása után vizet adunk az elegyhez, a terméket elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A szabad vegyületet kapjuk, halványsárga kristályok alakjában. Op.: 182—183° (bomlás közben). Etanol-metanol elegyből átkristályosítva az olvadáspont 184—185°-ra emelkedik (bomlás közben).

Az 1—20. és a 23—25. példa szerinti eljárással a végtermékek hozama 24% és 82% közötti.

Claims

Szabadalmi igénypontok:

1. Eljárás az I általános képletű új, szubsztituált ft-oxo-x-fenil-karbamoil-pirrol-propionitrilek — amely képletben

Pl jelentése 2- vagy 3-pirrolil-csoport, amely az 1helyzetben rövidszénláncú alkilcsoporttal vagy Ph-(rövidszénláncú)-alkil-csoporttal szubsztituált, és a fennmaradó három helyzetben szubsztituálatlan vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal és rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált;

R. jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport és,

Ph jelentése fenilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, rövidszénláncú alkil-tio-csoporttal, hidroxilcsoporttal, halogénatommal, trifluor-metilcsoporttal, nitrocsoporttal, aminocsoporttal vagy rövidszénláncú alkanoil-amino-csoporttal egyszeresen vagy azonosan szubsztituált, valamint ezeknek a vegyületeknek enol-alakja, enol-(rövidszénláncú)-alkiléterei vagy enol-(rövidszénláncú)-alkanoilészterei vagy bázisokkal képzett sói előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) valamely Ha és valamely Ilb általános képletű vegyületet, amelyek képletében Pl és Ph jelentése a fenti, addicionáltatunk és kívánt esetben a kapott vegyületet egy R—OH általános képletű vegyület — amely képletben R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport — egy reakcióképes észterével reagáltatva Nszubsztituáljuk, vagy

b) valamely IIc és valamely Ild általános képletű vegyületet — amely képletben

X jelentése rövidszénláncú alkoxiesoport, rövidszénláncú alkanoil-oxi-csoport, vagy halogénatom — kondenzálunk, vagy

c) valamely Ile és valamely Ilf általános képletű vegyületet — amely képletben

Y jelentése rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport, halogén-karbonil-csoport vagy cianocsoport — kondenzálunk és a kapott imint hidrolizáljuk, vagy

-12182670

d) valamely Ilg általános képletű vegyületet, melynek képletében Pl, Ph és R jelentése a fenti, erős bázissal izomerizálunk és kívánt esetben a kapott I általános képletű vegyületben a nitrocsoportot aminocsoporttá redukáljuk, és/vagy az aminocsoportot rövidszénláncú alkanoilcsoport bevezetésével acilezzük, és/vagy kívánt eset ben a kapott enolt egy enol-(rövidszénláncú)-alkiléterré vagy enol-(rövidszénláneú)-alkanoilészterré alakítjuk, és/vagy kívánt esetben a kapott enolt egy bázissal sóvá alakítjuk vagy a kapott enolsót szabad enollá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1980. június 10.)
2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót bázis jelenlétében vagy magasabb hőmérsékleten végezzük el — előnyösen körülbelül 150°-on — és az R—OH általános képletű alkohol reakcióképes észtere erős szervetlen vagy szerves szulfonsavból származik. (Elsőbbsége: 1980. június 10.)
3. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót előnyösen szobahőmérsékleten és 150° közötti hőmérséklettartományban végezzük. (Elsőbbsége: 1980. június 10.)
4. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót alkálifémalkoxid vagy -hidrid jelenlétében végezzük. (Elsőbbsége: 1980. június 10.)
5. Az 1. igénypont d) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót erős, szervetlen vagy szerves bázis jelenlétében végezzük. (Elsőbbsége: 1980. június 10.)
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy egy kapott olyan vegyületben, amelyben a Ph csoport szubsztituensként egy nitrocsoportot tartalmaz, ezt — előnyösen katalitikusán aktivált hidrogénnel — aminocsoporttá redukáljuk. (Elsőbbsége: 1980. június 10.)
7. Az 1—6. igénypont bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a kapott olyan vegyületben, amelyben a Ph csoport szubsztituensként egy aminocsoportot tartalmaz, ezt — előnyösen rövidszénláncú alkánsav-halogeniddel vagy rövidszénláncú alkilészterrel — rövidszénláncú alkanoil-amino-csoporttá acilezzük. (Elsőbbsége: 1980. június 10.)
8. Az 1—7. igénypont bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, olyan, az I általános képletű vegyületek szűkebb körét képező vegyületek —, amelyek képletében

Pl jelentése l-(rövidszénláncú-alkil- vagy Ph-rövidszénláncú alkil-)-2- vagy -3-pirrolil-csoport, amely a fennmaradó helyzetekben szubsztituálatlan, vagy egy vagy két rövidszénláncú alkilcsoporttal és egy rövidszénláncú-alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztítuált

Ph jelentése fenilcsoport, ami lehet szubsztituálatlan vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, rövidszénláncú alkiltio-csoporttal, hidroxilcsoporttal, halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal, nitrocsoporttal, aminocso14 porttal és rövidszénláncú alkanoil-amino-csoporttal azonos vagy eltérő módon, egyszeresen vágykétszeresen szubsztituált és

R jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport — ezek enol-(rövidszénláncú)-alkiléterei, enol-(rövidszénláncú)-alkanoilészterei vagy bázisokkal képzett sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1980. jún^:us 10.)
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, I általános képletű új, szubsztituált β-οχο-αfenil-karbamoil-pirrol-propionitrilek — amely képletben

Pl jelentése 2- vagy 3-pirrolil-csoport, amely 1-helyzetben rövidszénláncú alkilcsoporttal, vagy Ph(rövidszénláncú)-alkil-esoporttal szubsztituált, és a fennmaradó három helyzetben szubsztituálatlan vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált;

B jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport,

Ph jelentése fenilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, rövidszénláncú alkil-tio-csoporttal, hidroxilcsoporttal, halogénatommal, trifluor-metilcsoporttal, nitrocsoporttal vagy aminocsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen, azonos vagy eltérő módon lehet szubsztituált — és ezek enol-(rövidszénláneú)-alkiléterei vagy bázisokkil képzett sói előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) az I. igénypont a) eljárásában megadott általános képletű kiindulási anyagokat — amelyek képletében a szubsztituensek jelentése a fenti — addicionáltatjuk és kívánt esetben a kapott vegyületet egy R—OH általános képletű vegyület — amely képletben R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport — reakcióképes észterével reagáltatva N-szubsztituáljuk, vagy

b) az 1. igénypont b) eljárásában megadott általános képletű kiindulási anyagokat — amelyek képletében a szubsztituensek jelentése a fenti — kondenzáljuk, ^vü?.y

c) az 1. igénypont c) eljárásában megadott általános képletű kiindulási anyagokat — amelyek képletében a szubsztituensek jelentése a fenti — kondenzáljuk és a kapott imineket hidrolizáljuk, vagy

d) az 1. igénypont d) eljárásában megadott általános képletű vegyületeket — amelyek képletében a szubsztituensek jelentése a fenti — egy erős bázissal izomerizaljuk és kívánt esetben a kapott I általános képletű vegyületben a nitrocsoportot aminocsoporttá redukáljuk, és/vagy kívánt esetben a kapott enolt enol-(rövidsf.énláncú)-alkiléterré alakítjuk, és/vagy kívánt esetben a kapott enolt bázissal sóvá vagy a kapott enolsót szabad enollá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1979. június 11.)
10. A 9. igénypont a), b), c) és d.) eljárásának foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciókat a 2., 3., 4., illetve 5. igénypont bármelyike szerinti eljárással végezzük. (Elsőbbsége: 1979. június 11.)
11. A 9. vagy 10. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogj^T egy előállított

-13182610 olyan vegyületben, amelyben a Ph csoport szubsztituensként egy nitrocsoportot tartalmaz, ezt — előnyösen katalitikusán aktivált hidrogénnel — aminocsoporttá redukáljuk. (Elsőbbsége: 1979. június 11.)
12. A 9. vagy a 10. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja valamely, az I általános képletű vegyületek szűkebb körét képező II általános képletű vegyület — amely képletben

Rj jelentése rövidszénláncú alkilcsoport,

R₂ és R₃ jelentése hidrogénatom vagy rövidszénlán- ’ cú alkilcsoport,

R₄ és R₅ jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, hidroxilcsoport, halogénatom vagy trifluormetil-csoport — vagy bázisokkal képzett sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1979. június 11.)
13. A 9. vagy 10. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja valamely, az I általános képletű vegyü- ; letek szűkebb körét képező olyan II általános képletű vegyület ·— amely képletben

Rj jelentése legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport,

R₂ és R₃ jelentése hidrogénatom, /

R₄ és R_s jelentése hidrogénatom, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoport, fluoratom, klóratom vagy trifluor-metil-csoport — vagy bázisokkal képzett sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1979. június 11.)
14. A 9. vagy 10. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja valamely, az I általános képletű vegyületek szűkebb körét képező II általános képletű vegyület — amely képletben

Rj jelentése metilcsoport,

R₂ és R₃ jelentése hidrogénatom és

R₄ és R₅ jelentése hidrogénatom, metilcsoport, me28 toxicsoport, fluoratom, klóratom vagy trifluor-metil-csoport — vagy bázisokkal képzett sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1979. június 11.)
15. A 9. vagy 10. igénypont szerinti eljárás foganatosítái módja az l-metil-[3-oxo-a-fenil-karbamoil-2-pirrol-propionitril és bázisokkal képzett sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1979. június 11.)
16. A 9. vagy 10. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja l-metil-p-oxo-a-(p-fluor-fenil-karbamoil)-2-pirrol-propionitril és bázisokkal képzett sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1979. június 11.)
17. Eljárás gyulladásgátló és artritisz elleni gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1—8. igénypont szerint előállított valamely I általános képletű vegyületet — amely képletben Pl, R, Ph, X és Y jelentése az 1. igénypontban megadott jelentésűek — vagy a gyógyászatban alkalmazható sóit, a gyógyszertechnológiában szokásos segédanyagokkal, kívánt esetben más hasonló hatású, az I általános képletű vegyülettel szinergetikus hatást nem mutató vegyületekkel együtt gyógyszerkészítményekké dolgozzuk fel. (Elsőbbsége: 1980. június 10.)
18. Eljárás vérnyomáscsökkentő gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 9—16. igénypont szerinti valamely I általános képletű vegyületet — amely képletben Pl, R és Ph jelentése a 9. igénj’pontban megadottak szerinti — vagy a gj’ógyászatban alkalmazható sóikat, a gyógyszertechnológiában szokásos segédanyagokkal együtt, kívánt esetben más hasonló hatású, az egy általános képletű vegj’ületekkel szinergetikus hatást nem mutató vegyiiletekkel kombinálva gyógyszerkészítménj’ekké dolgozzuk fel. (Elsőbbsége: 1979. június 11.)