DE68910523T2

DE68910523T2 - Trizyklische 3-oxo-propannitril-derivate und verfahren zu deren herstellung.

Info

Publication number: DE68910523T2
Application number: DE89906767T
Authority: DE
Inventors: Gianfederico Doria; Mario Ferrari; Anna Isetta; Domenico Trizio
Original assignee: Carlo Erba SpA
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1988-06-20
Filing date: 1989-06-16
Publication date: 1994-04-07
Anticipated expiration: 2009-06-17
Also published as: WO1989012638A1; IL90389A; ES2012736A6; CA1337937C; AU3758089A; JPH03505204A; PT90904B; US5166152A; KR900701790A; PT90904A; NZ229586A; EP0420883A1; IL90389A0; GB8814586D0; GR890100371A; EP0420883B1; CN1039026A; DK300990A; DE68910523D1; HU893875D0

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft tricyclische 3-Oxopropannitrilderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten.
Die erfindungsgemässen Verbindungen haben die allgemeine Formel (I)
worin
X ein Sauerstoffatom oder eine -S(O)n-Gruppe darstellt, worin n 0, 1 oder 2 ist;
R C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Pyridyl oder Phenyl darstellt, wobei Phenyl unsubstituiert oder substituiert durch einen oder zwei Substituenten ist, die unabhängig aus Halogen, Trifluormethyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Nitro, Amino, Formylamino und C&sub2;-C&sub8;-Alkanoylamino ausgewählt werden;
R&sub1; ist
aº) Wasserstoff, Di(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)-amino oder eine Gruppe
worin R' und R", die gleich oder verschieden sein können, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl sind oder R' und R" zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, der ausgewählt ist aus N-Pyrrolidinyl, N-Piperazinyl, Hexahydroazepin-1-yl, Thiomorpholino, Morpholino und Piperidino, der unsubstituiert oder substituiert durch C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist;
bº) CH&sub2;OH, CHO, COOH oder C&sub2;-C&sub7;-Alkoxycarbonyl;
cº) eine Gruppe
worin Rd Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist und Rc Wasserstoff, Phenyl oder die Seitenkette einer α-Aminosäure ist;
dº) eine Gruppe
worin Rc wie oben definiert ist;
eº) eine
eine -CH&sub2;-OCO(CH&sub2;)nCOORd- oder eine NHCO(CH&sub2;)nCOORd-Gruppe, worin n und Rd wie oben definiert sind;
fº) eine -CH=N-OR'&sub1;-Gruppe, worin R'&sub1; Wasserstoff oder eine -CH&sub2;COOH-Gruppe ist;
gº) eine -CH=N-NH-R'&sub2;-Gruppe, worin R'&sub2; Wasserstoff, -CH&sub2;CH&sub2;OH, C&sub2;- oder C&sub3;-Alkoxycarbonyl oder eine -(CH&sub2;)p-R'&sub3;-Gruppe ist, worin p 1 oder 2 ist und R'&sub3; COOH oder C&sub2;-C&sub7;-Alkoxycarbonyl ist;
hº) eine Gruppe
worin R' und R" wie oben definiert sind; oder
kº) eine Gruppe
worin R' und R" wie oben definiert sind;
lº) eine C&sub2;-C&sub7;-Alkoxycarbonylgruppe, substituiert durch eine Gruppe
worin R' und R" wie oben definiert sind;
R&sub2; und R&sub3; jeweils unabhängig sind:
a) Wasserstoff, Halogen oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl;
b) Hydroxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy oder C&sub3;- oderC&sub4;-Alkenyloxy; oder
c) Nitro, Amino, Formylamino oder C&sub2;-C&sub8;-Alkanoylamino;
R&sub4; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl darstellt; und
Q Wasserstoff, Carboxy, C&sub2;-C&sub7;-Alkoxycarbonyl oder eine Gruppe
darstellt, worin Ra Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkyl ist und Rb C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkyl, eine Gruppe
ist, worin Rc und Rd wie oben definiert sind, oder eine -(A)m-R&sub5;-Gruppe ist, worin in 0 oder 1 ist, A eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylenkette ist und R&sub5; ist:
a') C&sub5;-C&sub8;-Cycloalkyl;
b') Pyridyl, unsubstituiert oder substituiert durch einen oder zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy;
c') Phenyl, unsubstituiert oder substituiert durch einen oder zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, CF&sub3;, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Amino, Nitro, Formylamino, C&sub2;-C&sub8;-Alkanoylamino, Di(C&sub1;-C&sub6;-alkyl)-amino, Hydroxy, Formyloxy und C&sub2;-C&sub8;- Alkanoyloxy;
d') Phenyl, substituiert durch eine -CH&sub2;OH-, -COOH-, C&sub2;-C&sub7;-Alkoxycarbonyl- oder eine Gruppe
worin R' und R" wie oben definiert sind, und wahlweise durch einen weiteren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Amino, Nitro, Formylamino, C&sub2;-C&sub8;-Alkanoylamino, Hydroxy, Formyloxy und C&sub2;-C&sub8;-Alkanoyloxy; oder
e') 2-Thienyl, 2-Furyl oder 1-(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)-pyrrol-2-yl; oder
f') ein heterocyclischer Ring, der ausgewählt ist aus 2-Pyrimidyl, 2-Thiazolyl und 3-Isoxazolyl und der unsubstituiert oder substituiert durch C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist;
und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und worin, wenn R&sub1; Wasserstoff ist, dann Q nur eine Gruppe
ist, worin Ra wie oben definiert ist, und entweder Rb eine
-Gruppe ist, worin Rc und Rd wie oben definiert sind; oder Rb ist:
a") eine -(CH&sub2;)z-R'&sub5;-Gruppe, worin z 0, 1 oder 2 ist und R'&sub5; so definiert ist wie R&sub5; oben unter d'), e') oder f'), oder
b") eine
oder -A'-R&sub5;-Gruppe, worin A eine C&sub3;-C&sub6;- Alkylenkette und R&sub5; wie oben definiert ist.
Die vorliegende Erfindung schliesst in ihren bereich alle möglichen Isomere, Stereoisomere und optische Isomere und deren Mischungen und die Metabolite und metabolischen Vorstufen oder Biovorläufer der Verbindungen der Formel (I) ein. Es soll vermerkt werden, dass die Verbindungen der Formel (I) durch eine tautomere Struktur dargestellt werden können, nämlich die Enolstruktur der Formel (Ia)
worin
X, R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und Q wie oben definiert sind.
Jedoch werden die Verbindungen der Formel (Ia), die ebenfalls in den Bereich der vorliegenden Erfindung fallen, in der vorliegenden Beschreibung als Verbindungen der Formel (I) beschrieben.
Ein Halogenatom ist vorzugsweise Chlor oder Fluor. Die Alkyl-, Alkylen-, Alkanoyloxy-, Alkoxy- und Alkanoylaminogruppen können verzweigte oder geradkettige Gruppen sein. Eine C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkylgruppe ist vorzugsweise eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe. Eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ist z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder tert-Butyl, vorzugsweise Methyl, Ethyl oder tert-Butyl, insbesondere Methyl oder Ethyl. Eine C&sub3;- oder C&sub4;-Alkenyloxygruppe ist vorzugsweise Allyloxy. Eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe ist z.B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy oder tert- Butoxy, vorzugsweise ist es Methoxy, Ethoxy oder Propoxy. Eine Di(C&sub1;-C&sub6;-alkyl)-aminogruppe ist vorzugsweise eine Di(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)-aminogruppe, insbesondere eine Di(C&sub1;- oder C&sub2;-alkyl)-aminogruppe. Eine C&sub5;-C&sub8;-Cycloalkylgruppe ist vorzugsweise Cyclopentyl oder Cyclohexyl. Eine C&sub2;-C&sub8;- Alkanoylaminogruppe ist vorzugsweise Acetylamino oder Propionylamino. Eine C&sub2;-C&sub8;-Alkanoyloxygruppe ist vorzugsweise Acetoxy oder Propionyloxy. Eine C&sub2;-C&sub7;- Alkoxycarbonylgruppe ist vorzugsweise eine C&sub2;-C&sub5;- Alkoxycarbonylgruppe, insbesondere eine C&sub2;- oder C&sub3;-Alkoxycarbonylgruppe. Eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylenkette ist vorzugsweise eine C&sub1;-C&sub3;-Alkylenkette, beispielsweise eine -CH&sub2;-, -(CH&sub2;)&sub2;-, -(CH&sub2;)&sub3;-,
oder Kette
Eine C&sub3;-C&sub6;-Alkylenkette ist vorzugsweise eine C&sub3;-Alkylenkette, insbesondere eine -(CH&sub2;)&sub3;- oder eine Kette
In einer Gruppe
worin Rd wie oben definiert ist und Rc mit Ausnahme von Wasserstoff wie oben definiert ist, kann das asymmetrische Kohlenstoffatom, an das -Rc und -COORd gebunden sind, entweder die R- oder S-Konfiguration annehmen. Die Nebenkette einer α-Aminosäure ist speziell der Rest, der von einer α-Aminosäure durch Entfernung der Amino- und der Carboxygruppen zusammen mit dem α-Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, erhalten wird. Die wie oben definierte Nebenkette einer α-Aminosäure ist vorzugsweise die Nebenkette, die von einer natürlich vorkommenden Aminosäure abgeleitet ist. Beispiele solcher Aminosäuren sind Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Phenylalanin, Prolin, Hydroxyprolin, Serin, Threonin, Cystein, Cystin, Methionin, Tryptophan, Tyrosin, Asparagin, Glutamin, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Lysin, Arginin, Histidin und Phenylserin.
Bevorzugte Beispiele von Nebenketten der oben erwähnten Aminosäuren sind -CH&sub3; (abgeleitet von Alanin), -CH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2; (abgeleitet von Leucin) und -CH&sub2;C&sub6;H&sub5; (abgeleitet von Phenylalanin).
Beispiele von pharmazeutisch zulässigen Salzen sind entweder solche mit anorganischen Basen, wie mit Natrium-, Kalium-, Calcium- und Aluminiumhydroxiden, oder mit organischen Basen wie Lysin, Arginin, N-Methylglucamin, Triethylamin, Triethanolamin, Dibenzylamin, Methylbenzylamin, Di-(2-ethylhexyl)-amin, Piperidin, N-Ethylpiperidin, N,N-Diethylaminoethylamin, N-Ethylmorpholin, β-Phenylethylamin, N-Benzyl-β- phenethylamin, N-Benzyl-N,N-dimethylamin und anderen annehmbaren organischen Aminen, ebenso wie Salze mit anorganischen Säuren, beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure, und mit organischen Säuren, wie Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure und Ethansulfonsäure. Bevorzugte Salze der Verbindungen der Formel (I) sind ihre Natrium- und Kaliumsalze.
Wie oben erwähnt, schliesst die vorliegende Erfindung in ihren Bereich auch pharmazeutisch annehmbare Biovorläufer (auch bekannt als Pro-drugs) der Verbindungen der Formel (I) ein, d.h. Verbindungen, die eine von der Formel (I) oben verschiedene Formel haben, die aber dennoch bei Verabreichung an einen Menschen direkt oder indirekt in vivo in eine Verbindung der Formel (I) umgewandelt werden.
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind die Verbindungen der Formel (I), worin X Sauerstoff oder eine -S(O)p-Gruppe ist, worin p 0 oder 1 ist; R eine unsubstituierte Pyridylgruppe oder Phenyl, unsubstituiert oder substituiert durch einen oder zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt werden aus Halogen, Trifluormethyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Nitro, Amino und C&sub2;-C&sub8;- Alkanoylamino, darstellt; R&sub1; ist:
aºº) Wasserstoff, COOH, CHO, CH&sub2;OH, C&sub2;-C&sub7;-Alkoxycarbonyl oder eine Gruppe
worin R"' und RIV unabhängig C1- oder C&sub2;-Alkyl sind, oder R"' und RIV zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen N-Pyrrolidinyl-, N-Piperazinyl-, Morpholino- oder Piperidinoring bilden, der unsubstituiert oder methylsubstituiert ist;
bºº) eine Gruppe
worin Rd Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist , und Rc Wasserstoff, Phenyl oder die Seitenkette einer α-Aminosäure, wie oben definiert, ist;
cºº) eine Gruppe
worin Rc wie oben definiert ist;
dºº) eine -CH&sub2;OCO(CH&sub2;)nCOORd- oder eine -NHCO(CH&sub2;)nCOORd- Gruppe ist, worin n und Rd wie oben definiert sind;
eºº) eine -CH=N-OR'&sub1;-Gruppe, worin R'&sub1; Wasserstoff oder eine -CH&sub2;COOH-Gruppe ist;
fºº) eine -CH=N-NMR'&sub2;-Gruppe, worin R'&sub2; Wasserstoff oder -CH&sub2;CH&sub2;OH ist;
gºº) eine Gruppe
worin RIII und RIV wie oben definiert sind;
hºº) eine C&sub2;-C&sub4;-Alkoxycarbonylgruppe, substituiert durch eine Gruppe
worin RIII und RIV wie oben definiert sind;
R&sub2; und R&sub3; jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, Nitro, Amino, Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy sind; R&sub4; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl darstellt;
Q Wasserstoff, C&sub2;-C&sub5;-Alkoxycarbonyl oder eine -CONR'aR'b- Gruppe darstellt, worin R'a Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist und R'b C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder eine Gruppe
ist, worin Rg Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ist und Rc wie oben definiert ist; oder R'b eine -(A")m-R"&sub5;-Gruppe ist, worin in 0 oder 1 ist, A" eine C&sub1;-C&sub3;-Alkylenkette ist und R"&sub5; ist:
a"') unsubstituiertes Pyridyl oder Phenyl, unsubstituiert oder substituiert durch einen oder zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt werden aus Halogen, CF&sub3;, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Hydroxy, Nitro und Di-(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)amino;
b"') Phenyl, substituiert durch -CH&sub2;OH, COOM oder eine Gruppe
worin R"' und RIV wie oben definiert sind, und wahlweise durch einen weiteren Substituenten, ausgewählt aus C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;- Alkoxy, Hydroxy, Formyloxy und C&sub2;-C&sub6;-Alkanoyloxy; oder
c"') 2-Thienyl oder 2-Furyl; oder
d"') 2-Thiazolyl oder 3-Isoxazolyl, worin diese heterocyclischen Ringe unsubstituiert oder methylsubstituiert sein können;
und deren pharmazeutisch annehmbare Salze; und worin, wenn R&sub1; Wasserstoff ist, Q nur eine Gruppe
ist wobei R'a wie oben definiert ist und R'b ist: (1) eine Gruppe
worin Rc und Rg wie oben definiert sind, oder (2) eine -(CH&sub2;)z-R&sub5;"'-Gruppe, worin z 0, 1 oder 2 ist und R&sub5;"' definiert ist wie oben R"&sub5; unter b"'), c"') und d"'), oder (3) eine Gruppe
worin R"&sub5; wie oben definiert ist.
Stärker bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) , worin X Sauerstoff oder Schwefel ist;
R Phenyl ist, unsubstituiert oder substituiert durch einen Substituenten, ausgewählt aus Nitro, Halogen, CF&sub3;, C&sub1;-C&sub4;- Alkyl und C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy;
R&sub1; ist:
aººº) Wasserstoff, -COOH, -CHO, -CH&sub2;OH, C&sub2;-C&sub5;-Alkoxycarbonyl oder eine Gruppe
worin R"' und RIV wie oben definiert sind; R&sub2; und R&sub3; jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, Nitro, Amino, Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy sind;
bººº) eine Gruppe
worin R'd Wasserstoff oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe ist und Rc wie oben definiert ist;
cººº) eine Gruppe
worin Rc wie oben definiert ist;
dººº) eine -CH&sub2;OCO(CH&sub2;)nCOOR'd- oder eine -NHCO(CH&sub2;)nCOOR'd-Gruppe, worin n und R'd wie oben definiert sind;
eººº) eine Gruppe
worin RIII und RIV wie oben definiert sind;
fººº) eine C&sub2;-C&sub4;-Alkoxycarbonylgruppe, substituiert durch eine Gruppe
worin RIII und RIV wie oben definiert sind;
R&sub4; Wasserstoff oder Methyl darstellt; Q Wasserstoff oder eine CONR"aR"b-Gruppe darstellt, worin R"a Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ist und R"b C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder eine Gruppe
ist, worin Rc und Rg wie oben definiert sind;
oder R"b eine -(CH&sub2;)zR&sub5;IV-Gruppe ist, worin z 0, 1 oder 2 ist und RIV&sub5; ist:
aIV) unsubstituiertes Pyridyl oder Phenyl, unsubstituiert oder substituiert durch einen Substituenten, ausgewählt aus Nitro, Halogen, CF&sub3;, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy und Di(C&sub1;-C&sub2;-alkyl)-amino;
bIV) Phenyl, substituiert durch -CH&sub2;OH, -COOH oder eine Gruppe
worin R"' und RIV wie oben definiert sind und wahlweise durch einen weiteren Substituenten, ausgewählt aus Hydroxy und C&sub1;-C&sub4;- Alkoxy; oder
cIV) 2-Thienyl oder 2-Furyl;
dIV) 2-Thiazolyl oder 3-Isoxazolyl, unsubstituiert oder substituiert durch Methyl; und deren pharmazeutisch annehmbare Salze; und worin, wenn R&sub1; Wasserstoff ist, dann Q eine -CONR"aR"b-Gruppe ist, worin R"a wie oben definiert ist und R"b ist: (1) eine Gruppe
worin Rc und Rg wie oben definiert sind; oder (2) eine -(CH&sub2;)z-RV&sub5;-Gruppe, worin z wie oben definiert ist und RV&sub5; definiert ist wie RIV&sub5;, das oben unter bIV), cIV) oder dIV) definiert wurde.
Beispiele von bevorzugten erfindungsgemässen Verbindungen sind:
N-[2-Cyano-3-(1,4-dihydro-1-phenyl-[1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-propanoyl]-glycinmethylester;
N-[2-Cyano-3-(1,4-dihydro-1-phenyl-[1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-propanoyl]-DL-leucinmethylester;
N-[2-Cyano-3-(1,4-dihydro-1-phenyl-[1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-propanoyl]-DL-phenylalaninmethylester;
N-[2-Cyano-3-(1,4-dihydro-1-phenyl-[1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-propanoyl]-DL-phenylglycinmethylester;
2-Cyano-3-(1,4-dihydro-1-phenyl-[1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-(2-thenyl)-propanamid;
2-Cyano-N-(2-furfuryl)-3-(1,4-dihydro-1-phenyl-[1]- benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-propanamid;
2-Cyano-3-(8-fluoro-1,4-dihydro-6-morpholinomethyl-1- phenyl-[1]-benzopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenyl- propanamid;
2-Cyano-3-(1,4-dihydro-8-morpholinomethyl-1-phenyl-[1]- benzopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenyl-propanamid;
2-Cyano-3-(1,4-dihydro-1-phenyl-[1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-N-(2-morpholinomethyl-benzyl)-3-oxo- propanamid;
N-[2-Cyano-3-(1,4-dihydro-1-phenyl-[1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-propanoyl]-DL-leucin;
2-Cyano-3-(8-ethoxycarbonyl-1,4-dihydro-1-phenyl-[1]- benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenyl- propanamid;
2-Cyano-3-(6-ethoxycarbonyl-1,4-dihydro-1-phenyl-[1]- benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenyl- propanamid;
N-[1,4-Dihydro-1-phenyl-3-(2-phenylcarbamoyl-cyanoacetyl)- [1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-8-yl]carbonyl-glycin- methylester;
N-[1,4-Dihydro-1-phenyl-3-(2-phenylcarbamoyl-cyanoacetyl)- [1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-6-yl]carbonyl-glycin- methylester;
2-Cyano-3-(8-ethoxalylamino-1,4-dihydro-1-phenyl-[1]- benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenyl- propanamid;
2-Cyano-3-(1,4-dihydro-8-oxalamino-1-phenyl-[1]- benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenyl- propanamid;
2-Cyano-3-(1,4-dihydro-8-N,N-dimethylaminoethoxycarbonyl-1-phenyl-[1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N- phenyl-propanamid;
2-Cyano-3-(1,4-dihydro-6-N,N-dimethylaminoethoxycarbonyl- 1-phenyl-[1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N- phenyl-propanamid;
und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze, insbesondere die Natrium- und Kaliumsalze.
Die Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze können durch ein Verfahren hergestellt werden, das umfasst: a) Umsetzung einer Verbindung der Formel (II)
worin X, R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; wie oben definiert sind und Y Carboxy oder ein reaktives Derivat einer Carboxygruppe ist, mit einer Verbindung der Formel (III)
worin Q' wie Q oben definiert ist, mit Ausnahme von Carboxy, so dass eine Verbindung der Formel (I) erhalten wird, worin Q wie oben definiert ist, mit Ausnahme von Carboxy; oder b) Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV)
worin X, R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (V)
Rb-N=C=O (V)
worin Rb wie oben definiert ist, so dass eine Verbindung der Formel (I) erhalten wird, worin Q eine -CONHRb-Gruppe ist, worin Rb wie oben definiert ist; oder c) Umsetzung einer Verbindung der Formel (VI)
worin X, R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; wie oben definiert sind und Z ein reaktives Derivat einer Carboxygruppe ist, mit einer Verbindung der Formel (VII)
worin Ra und Rb wie oben definiert sind, so dass eine Verbindung der Formel (I) erhalten wird, worin Q eine Gruppe
ist, worin Ra und Rb wie oben definiert sind; oder
d) Hydrolyse einer Verbindung der Formel (I), worin Q eine C&sub2;-C&sub7;-Alkoxycarbonylgruppe oder eine Gruppe
ist, worin Ra und Rc wie oben definiert sind und Rd C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, so dass die entsprechende Verbindung der Formel (I) erhalten wird, worin Q eine freie Carboxygruppe oder eine Gruppe
ist, worin Ra und Rc wie oben definiert sind; und, falls gewünscht, Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) in eine weitere Verbindung der Formel (I), und/oder, falls gewünscht, Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) in eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, und/oder, falls gewünscht, Umwandeln eines Salzes in eine freie Verbindung, und/oder, falls gewünscht, Trennung einer Mischung von Isomeren einer Verbindung der Formel (I) in die Einzelisomere.
Wenn Y ein reaktives Derivat einer Carboxygruppe ist, ist es beispielsweise eine Halocarbonylgruppe, vorzugsweise eine Chlorcarbonylgruppe, oder eine C&sub2;-C&sub7;- Alkoxycarbonylgruppe, vorzugsweise eine C&sub2;- oder C&sub3;-Alkoxycarbonylgruppe. Die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel (II), worin X Carboxy ist, und einer Verbindung der Formel (III) kann beispielsweise in Gegenwart eines Kondensierungsmittels, wie Diethylcyanophosphonat, in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, bei einer Temperatur im Bereich von zwischen etwa 0 und etwa 50ºC ausgeführt werden. Die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel (II), worin Y ein reaktives Derivat einer Carboxygruppe ist und einer Verbindung der Formel (III), kann beispielsweise in Gegenwart einer starken Base, wie Natriumhydrid, Kalium-t- butoxid, Thalliumethoxid, in einem inerten Lösungsmittel, wie 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Dimethylformamid, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 bis etwa 100ºC durchgeführt werden.
Die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel (IV) und einer Verbindung der Formel (V) kann beispielsweise in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid oder Triethylamin, in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, bei einer Temperatur im Bereich zwischen etwa 0 und etwa 100ºC ausgeführt werden.
Bei den Verbindungen der Formel (VI) ist Z beispielsweise eine Halocarbonylgruppe, vorzugsweise eine Chlorcarbonylgruppe, oder eine C&sub2;-C&sub7;-Alkoxycarbonylgruppe, vorzugsweise eine C&sub2;-C&sub3;-Alkoxycarbonylgruppe. Die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel (VI), worin Z eine Halocarbonylgruppe ist, und einer Verbindung der Formel (VII) kann beispielsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlorethan, Dioxan, Dimethylformamid, in Gegenwart von Pyridin oder Triethylamin als Säureakzeptor bei einer Temperatur im Bereich zwischen etwa 0 und etwa 100ºC durchgeführt werden.
Die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel (VI), worin Z ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylester ist, und einer Verbindung der Formel (VII) kann beispielsweise durch Erwärmen auf Rückflusstemperatur in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Toluol oder Xylol, ausgeführt werden, wobei vorzugsweise langsam zusammen mit dem Verdünnungsmittel der freie C&sub1;-C&sub6;-Alkylalkohol, der während der Reaktion gebildet wird, abdestilliert wird.
Die Hydrolyse einer Verbindung der Formel (I), worin Q eine C&sub2;-C&sub7;-Alkoxycarbonylgruppe oder eine Gruppe
ist, worin Ra und Rc wie oben definiert sind und Rd C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, kann gemäss der obigen Verfahrensvariante d) durch selektive basische Hydrolyse durchgeführt werden, wobei z.B. Natronlauge oder Kalilauge in einem Lösungsmittel, wie Ethanol oder Dimethylformamid, bei einer Temperatur im Bereich von zwischen etwa 0 und etwa 80ºC verwendet wird.
Eine Verbindung der Formel (I) kann, wie oben erwähnt, in eine weitere Verbindung der Formel (I) durch bekannte Verfahren umgewandelt werden; beispielsweise kann bei einer Verbindung der Formel (I) eine Nitrogruppe in eine Aminogruppe durch Behandlung beispielsweise mit Zinnchlorid in konzentrierter Schwefelsäure unter Verwendung, falls nötig, eines organischen Cosolvens, wie Essigsäure, Dioxan, Tetrahydrofuran, in einem Temperaturbereich zwischen Raumtemperatur und etwa 100ºC umgewandelt werden. Ausserdem kann beispielsweise eine Aminogruppe in eine Formylaminogruppe oder eine C&sub2;-C&sub8;- Alkanoylaminogruppe, beispielsweise durch Umsetzung mit Ameisensäure oder mit dem geeigneten C&sub2;-C&sub8;- Alkanoylanhydrid umgewandelt werden, ohne dass ein Lösungsmittel verwendet wird, oder in einem organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, gewöhnlich in Gegenwart einer Base, wie Pyridin oder Triethylamin in einem Temperaturbereich zwischen 0 und etwa 100ºC. Weiterhin kann beispielsweise eine -NH&sub2;- oder eine -CH=N-NH&sub2;-Gruppe in eine Gruppe
bzw. in eine Gruppe
worin R' und R" wie oben definiert sind, durch Reaktion mit einer quaternären Stickstoffverbindung der Formel (VIIa) umgewandelt werden:
worin R' und R" wie oben definiert sind, und zwar in einem organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Chloroform, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Benzol oder Toluol, in Gegenwart eines tertiären Amins, wie Triethylamin, bei einer Temperatur im Bereich von zwischen etwa -20ºC und Raumtemperatur nach dem Experimentalverfahren, beschrieben in GB-A-1 293 590 und in US-A-4 447 432. Weiterhin kann beispielsweise eine Aminogruppe in eine Gruppe
worin Rc wie oben definiert ist, durch Reaktion mit einer geeignet geschützten α-Aminosäure der Formel
worin Rc wie oben definiert ist und E eine Schutzgruppe ist, wie Benzyloxycarbonyl oder eine tert-Butoxycarbonylgruppe, in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid als Kondensierungsmittel in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Acetonitril, in einem Temperaturbereich zwischen etwa 0ºC und Raumtemperatur umgewandelt werden, so dass die geschützte Gruppe
erhalten wird, worin Rc und E wie oben definiert sind, welche wiederum nach bekannten Verfahren der organischen Chemie von den Schutzgruppen befreit wird. Weiterhin kann beispielsweise eine Carboxygruppe in eine Gruppe
worin Rc wie oben definiert ist, durch Umsetzung mit einer veresterten α-Aminosäure der Formel
umgewandelt werden, worin R'd C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist und Rc wie oben definiert ist, und zwar in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid als Kondensierungsmittel in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Acetonitril, bei einer Temperatur im Bereich von zwischen etwa 0ºC und Raumtemperatur, so dass die veresterte Gruppe
erhalten wird, worin Rc und R'd wie oben definiert sind, das wiederum unter Bildung der Gruppe
hydrolysiert wird, worin Rc wie oben definiert ist, gemäss Verfahren des Standes der Technik, beispielsweise denen, die für die Verfahrensvariante d) oben beschrieben wurden. Beispielsweise kann eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Gruppe
eine -CH&sub2;OCO(CH&sub2;)nCOOR'd-Gruppe oder eine NHCO(CH&sub2;)nCOOR'd- Gruppe, worin n und R'd wie oben definiert sind, in die entsprechende -COOH-,
-CH&sub2;OCO(CH&sub2;)nCOOH- und -NHCO(CH&sub2;)nCOOH-Gruppe, worin n wie oben definiert ist, durch Behandlung mit Natronlauge oder Kalilauge in einem Lösungsmittel, wie Dioxan, Methanol, Ethanol oder Dimethylformamid, bei einer Temperatur im Bereich von zwischen etwa 0 und etwa 80ºC umgewandelt werden. Die wahlweise Veresterung einer freien Carboxygruppe ebenso wie die wahlweise Umwandlung eines Carbonsäureesters in das freie Carboxyderivat kann nach bekannten Verfahren der organischen Chemie durchgeführt werden.
Die oben beschriebenen Verfahrensvarianten b) und c) können auch als Beispiele für Umwandlungen einer Verbindung der Formel (I) in eine weitere Verbindung der Formel (I) angesehen werden. Auch die wahlweise Salzbildung einer Verbindung der Formel (I), ebenso wie die Umwandlung eines Salzes in die freie Verbindung und die Trennung einer Isomerenmischung in die Einzelisomere kann nach herkömmlichen Verfahren durchgeführt werden. Beispielsweise kann die Trennung der optischen Isomere durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Base oder Säure und durch nachfolgende fraktionierte Kristallisation der Diastereomerensalze, gefolgt von Gewinnung der optisch aktiven isomeren Säure bzw. Basen durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel (II), worin Y eine C&sub2;-C&sub7;- Alkoxycarbonylgruppe ist, können nach den in EP-A-274 443 beschriebenen Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VIII) :
worin X, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; wie oben definiert sind und R&sub6; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, vorzugsweise C&sub1;-C&sub2;-Alkyl ist, mit einer Verbindung der Formel (IX) :
R-NHNH&sub2; (IX)
worin R wie oben definiert ist.
Die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel (VIII) und einer Verbindung der Formel (IX) kann beispielsweise in einem Lösungsmittel, wie einem C&sub1;-C&sub6;-Alkylalkohol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Essigsäure und bei einer Temperatur im Bereich von zwischen etwa 0 und etwa 150ºC durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel (II), worin X Carboxy ist, können beispielsweise durch Hydrolyse der entsprechenden Verbindungen der Formel (II) hergestellt werden, worin Y C&sub2;-C&sub7;-Alkoxycarbonyl ist, und zwar nach Standardverfahren, die im Stand der Technik bekannt sind, beispielsweise durch basische Hydrolyse, ausgeführt z.B. durch Behandlung mit Natronlauge oder Kalilauge in einem Lösungsmittel, wie Wasser, einem C&sub1;-C&sub6;-Alkylalkohol, Dioxan, Dimethylformamid und deren Mischungen bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und etwa 80ºC.
Die Verbindungen der Formel (II), worin Y Halogencarbonyl ist, vorzugsweise Chlorcarbonyl, können beispielsweise durch Umsetzung der entsprechenden Verbindung der Formel (II), worin Y Carboxy ist, mit einem geeigneten Säurehalogenid, beispielsweise Oxalylchlorid, Thionylchlorid, PCl&sub3;, PBr&sub3;, in einem inerten Lösungsmittel, wie Ether, Benzol, Dichlorethan, Dioxan, oder ohne Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und etwa 100ºC hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (III) sind in einigen Fällen im Handel erhältliche Produkte oder können durch Verfahren des Standes der Technik hergestellt werden. Beispielsweise kann eine Verbindung der Formel (III), worin Q eine Gruppe
ist, worin Ra und Rb wie oben definiert sind, durch Umsetzung von Cyanoessigsäure mit einer Verbindung der Formel (VII) in Gegenwart eines Kondensierungsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, 1,1-Carbonyldiimidazol und dergleichen in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Dioxan, Acetonitril, bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und etwa 50ºC hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (IV) sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin Q Wasserstoff ist, und können durch das obige Verfahren a) erhalten werden, beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (II), worin Y C&sub2;-C&sub7;-Alkoxycarbonyl ist, mit Acetonitril in Gegenwart einer starken Base, z.B. Natriumhydrid, Kalium- tert-butoxid, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Dioxan, Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und etwa 100ºC.
Die Verbindungen der Formel (VI), worin Z C&sub2;-C&sub7;- Alkoxycarbonyl ist, sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin Q C&sub2;-C&sub7;-Alkoxycarbonyl ist, und können durch das obige Verfahren a) erhalten werden, nämlich beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (X):
worin R&sub7; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, wobei dieselben Experimentalbedingungen verwendet werden, wie sie oben für die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel (II) und einer Verbindung der Formel (III) beschrieben wurden.
Die Verbindungen der Formel (IV), worin Z Halocarbonyl ist, können beispielsweise durch basische Hydrolyse einer Verbindung der Formel (VI), worin Z C&sub2;-C&sub7;-Alkoxycarbonyl ist, hergestellt werden, wobei beispielsweise dieselben Experimentalbedingungen, die oben für die Hydrolyse der Verbindungen der Formel (II), worin Y C&sub2;-C&sub7;-Alkoxycarbonyl ist, verwendet werden, um die entsprechenden Carboxyderivate zu erhalten, welche wiederum in eine Verbindung der Formel (VI) umgewandelt werden können, worin Z Halocarbonyl, vorzugsweise Chlorcarbonyl ist, wobei beispielsweise dieselben Experimentalbedingungen verwendet werden, die oben für die Herstellung der Verbindungen der Formel (II), worin Y Halocarbonyl ist, beschrieben wurden.
Die Verbindungen der Formel (VIII) können beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (XI)
worin X, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (XII)
worin R&sub8; und R'&sub8;, die gleich oder verschieden sind, jeweils C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, vorzugsweise Methyl oder Ethyl, sind, hergestellt werden.
Die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel (XI) und einer Verbindung der Formel (XII) kann beispielsweise in Gegenwart einer starken Base, wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Natriumhydrid, Kalium-tert-butoxid, in einem organischen Lösungsmittel, wie C&sub1;-C&sub6;-Alkylalkohol, Benzol, Dioxan, Dimethylformamid, bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und etwa 100ºC ausgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel (XI) können durch synthetische Verfahren des Standes der Technik hergestellt werden, beispielsweise nach den Verfahren, die in J.A.C.S. 76, 5065 (1954) und in "Advances in Heterocyclic Chemistry", 18, 59 (1975) beschrieben wurden.
Die Verbindungen der Formeln (V), (VII), (IX), (X) und (XII) sind bekannte Produkte und können nach herkömmlichen Verfahren hergestellt werden; in einigen Fällen sind sie im Mandel erhältliche Produkte.
Wenn bei den Verbindungen der vorliegenden Erfindung und ihren Zwischenprodukten Gruppen vorliegen, wie COOH, NH&sub2;, CHO und/oder OH, die geschützt werden müssen, bevor man die oben erwähnten Reaktionen durchführt, können sie nach Verfahren, die in der organischen Chemie gut bekannt sind, geschützt werden, bevor die Reaktionen stattfinden, und dann die Schutzgruppen entfernt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) besitzen eine immunmodulierende Wirksamkeit und können beispielsweise als immunstimulierende Mittel, z.B. bei der Behandlung von akuten und chronischen Infektionen sowohl bakteriellen wie viralen Ursprungs, allein oder in Verbindung mit Ahtibiotika, und bei der Behandlung von neoplastischen Krankheiten, allein oder in Verbindung mit Antitumormitteln, in Säugetieren eingesetzt werden.
Die immunmodulierende Wirksamkeit der erfindungsgemässen Verbindungen wird beispielsweise durch die Tatsache bewiesen, dass sie wirksam zur Potenzierung der cytotoxischen Aktivität der Makrophagen gegenüber Tumorzellen in vitro sind.
Das Experimentalverfahren zur Bestimmung dieser Aktivität ist wie folgt:
Gruppen von 4 Mäusen werden i.p. mit den Testverbindungen behandelt und dann werden 7 Tage später Peritonealzellen gesammelt und 2 Stunden bei 37ºC auf einer Platte aufbewahrt. Nach diesem Zeitraum werden die Vertiefungen gewaschen, um die nicht anhaftenden Zellen zu eliminieren, dann werden Tumortarget-Zellen zugegeben und die Inkubation 48 Stunden fortgesetzt. Am Ende dieses Zeitraums wird die Lebensfähigkeit der Targetzellen durch ein colorimetriches Verfahren bestimmt und bei 570 nm quantifiziert.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können als Medikamente aufgrund ihrer vernachlässigbaren Toxizität sicher verwendet werden.
Das therapeutische Regime für die verschiedenen klinischen Syndrome muss an den Typ der jeweiligen Pathologie angepasst werden, wobei, wie üblich, auch der Verabreichungsweg, die Form, in der die Verbindung verabreicht wird, und Alter, Gewicht und Zustand des involvierten Patienten berücksichtigt werden.
Der orale Weg ist im allgemeinen für alle Krankheitszustände, die solche Verbindungen erfordern, einsetzbar. Zur Behandlung von akuten Infektionen werden intravenöse Injektionen oder Infusionen bevorzugt. Für Dauerbehandlungen wird der orale oder parenterale, z.B. intramuskuläre oder subkutane, Weg bevorzugt.
Zu diesen Zwecken können die erfindungsgemässen Verbindungen oral in Dosierungsbereichen von z.B. etwa 0,5 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag bei erwachsenen Menschen verabreicht werden.
Dosierungen von aktiven Verbindungen im Bereich von etwa 0,2 bis etwa 5 mg/kg Körpergewicht können zur parenteralen Verabreichung bei Erwachsenen verwendet werden. Natürlich können diese Dosierungsbereiche angepasst werden, um die optimale therapeutische Response zu ermöglichen.
Die Natur der pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die erfindungsgemässen Verbindungen in Verbindung mit pharmazeutisch zulässigen Trägern oder Verdünnungsmitteln enthalten, wird natürlich vom gewünschten Verabreichungsweg abhängen. Die Zusammensetzungen können auf konventionelle Weise mit den gewöhnlichen Bestandteilen formuliert werden. Beispielsweise können die erfindungsgemässen Verbindungen in Form von wässrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, Tabletten, Pillen, Gelatinekapseln, Sirupen, Tropfen oder Suppositorien verabreicht werden. So sind zur oralen Verabreichung die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die erfindungsgemässen Verbindungen enthalten, vorzugsweise Tabletten, Pillen oder Gelatinekapseln, die die aktive Substanz enthalten, und zwar zusammen mit: Verdünnungsmitteln, wie Lactose, Dextrose, Sucrose, Mannit, Sorbit, Cellulose; Gleitmitteln, beispielsweise Silica, Talk, Stearinsäure, Magnesium- oder Calciumstearat und/oder Polyethylenglykolen; oder sie können auch Bindemittel enthalten, wie Stärken, Gelatine, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Gummi arabicum, Tragacanth, Polyvinylpyrrolidon; Tablettensprengmittel, wie Stärken, Algininsäure, Alginate, Natriumstärkeglycolat; Brausemischungen; Farbstoffe, Süssstoffe, Benetzungsmittel, wie Lecithin, Polysorbate, Laurylsulfate; und im allgemeinen nicht-toxische und pharmakologisch inaktive Substanzen, die bei pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden
Diese pharmazeutischen Präparate können auf bekannte Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Mischen, Granulieren, Tablettieren, Überziehen mit Zucker oder Überziehen mit einem Film.
Die flüssigen Dispersionen zur oralen Verabreichung können z.B. Sirupe, Emulsionen und Suspensionen sein.
Die Sirupe können als Träger beispielsweise Saccharose oder Saccharose mit Glycerin und/oder Mannit und/oder Sorbit enthalten.
Die Suspensionen und Emulsionen können als Träger beispielsweise einen natürlichen Gummi, Agar, Natriumalginat, Pectin, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose oder Polyvinylalkohol enthalten.
Die Suspensionen oder Lösungen zur intramuskulären Injektion können zusammen mit der aktiven Verbindung einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten, z.B. steriles Wasser, Olivenöl, Ethyloleat, Glykole, z.B. Propylenglykol, und, falls gewünscht, eine geeignete Menge Lidocain-hydrochlorid.
Die Lösungen für intravenöse Injektionen oder Infusionen können als Träger beispielsweise steriles Wasser enthalten oder können vorzugsweise in Form von sterilen wässrigen, isotonischen Kochsalzlösungen vorliegen.
Die Suppositorien können zusammen mit der aktiven Verbindung einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten, z.B. Kakaobutter, Polyethylenglykol, ein Polyoxyethylensorbitan-Fettsäureester-Tensid oder Lecithin.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, beschränken sie aber nicht.

BEISPIEL 1

1,4-Dihydro-1-phenyl-[1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3- carbonsäure (2 g) wird mit Thionylchlorid (1 ml) in Dioxan (40 ml) bei Rückflusstemperatur 2 Stunden umgesetzt. Nach Abkühlung wird die Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft, wodurch 1,4-Dihydro-1-phenyl-[1]- benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-carbonylchlorid als kristalliner Rückstand entsteht. Das Rohprodukt wird in wasserfreiem Dioxan (15 ml) gelöst und 2 Stunden unter Rühren bei Raumtemperatur mit dem Carbanion umgesetzt, das durch Behandlung von Cyanessigsäure-2-morpholinomethylbenzylamid (1,95 g) mit 50 %-igem Natriumhydrid (0,39 g) in wasserfreiem Dioxan/Dimethylformamid 9:1 (20 ml) bei Raumtemperatur erhalten wurde. Die Reaktionsmischung wird dann mit Eiswasser verdünnt und auf pH 3 mit Zitronensäure angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert und in CHCl&sub3; gelöst. Die organische Lösung wird mit 2 %-iger Zitronensäure-Lösung und dann mit Wasser gewaschen. Eindampfen zur Trockne im Vakuum ergibt einen Rückstand, der über einer Flash-Säule unter Verwendung von Chloroform/Methanol 10:0,5 als Eluent gereinigt wird. Abschliessende Kristallisation aus Chloroform/Methanol ergibt 1,1 g 2-Cyano-3-(1,4-dihydro-1-phenyl-[1]- benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-N-(2-morpholinomethylbenzyl)-3-oxo-propanamid, Schmelzpunkt 243 bis 245ºC.
Nach einem analogen Vorgehen können die folgenden Verbindungen erhalten werden:
2-Cyano-3-(1,4-dihydro-1-phenyl-[1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-N-(3-morpholinomethyl-benzyl)-3-oxo- propanamid, Schmelzpunkt 150ºC, Zersetzung;
2-Cyano-3-(1,4-dihydro-1-phenyl-[1]-benzothiopyrano[4,3c]pyrazol-3-yl)-N-(3-dimethylaminomethyl-benzyl)-3- oxo-propanamid;
2-Cyano-3-(1,4-dihydro-1-phenyl-[1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-N-(2-methoxy-3-morpholinomethyl- benzyl)-3-oxo-propanamid;
2-Cyano-3-(1,4-dihydro-1-phenyl-[1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-N-(4-methoxy-3-morpholinomethylbenzyl)-3-oxo-propanamid;
2-Cyano-3-(1,4-dihydro-1-phenyl-[1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-N-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)methyl- benzyl]-3-oxo-propanamid;
2-Cyano-3-(1,4-dihydro-1-phenyl-[1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-[2-(pyrrolidin-1-yl)methyl- benzyl]-propanamid;
2-Cyano-3-(1,4-dihydro-1-phenyl-[1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-N-(2-morpholinomethyl-phenyl)-3-oxo- propanamid;
2-Cyano-3-(1,4-dihydro-1-phenyl-[1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-N-(3-morpholinomethyl-phenyl)-3-oxo- propanamid;
2-Cyano-3-(1,4-dihydro-1-phenyl-[1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-N-(3-dimethylaminomethyl-phenyl)-3- oxo-propanamid;
2-Cyano-3-(1,4-dihydro-1-phenyl-[1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-N-(2-dimethylaminomethyl-phenyl)-3- oxo-propanamid;
2-Cyano-3-(1,4-dihydro-1-phenyl-[1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-N-(2-methoxy-3- morpholinomethylphenyl)-3-oxo-propanamid;
2-Cyano-3-(1,4-dihydro-1-phenyl-[1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-N-(2-hydroxy-3-morpholinomethylphenyl)-3-oxo-propanamid;
2-Cyano-3-(1,4-dihydro-1-phenyl-[1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-N-(4-methoxy-3-morpholinomethyl- phenyl)-3-oxo-propanamid;
2-Cyano-3-(1,4-dihydro-1-phenyl-[1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-N-(3-hydroxy-4-hydroxymethyl-phenyl)- 3-oxo-propanamid; und
2-Cyano-3-(1,4-dihydro-1-phenyl-[1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-N-(3-hydroxy-4-hydroxymethyl-benzyl)- 3-oxo-propanamid.

BEISPIEL 2

Indem man gemäss Beispiel 1 verfährt, können durch Reaktion mit geeigneten Cyanacetamiden die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
2-Cyano-N-(2-furfuryl)-3-(1,4-dihydro-1-phenyl[1]- benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-propanamid, Schmelzpunkt: 236 bis 238ºC;
2-Cyano-3-(1,4-dihydro-1-phenyl-[1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-(2-thenyl)-propanamid;
2-Cyano-3-(1,4-dihydro-1-phenyl-[1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-N-[2-(1-methyl-pyrrol-2-yl)-ethyl]-3- oxo-propanamid, Schmelzpunkt: 171 bis 176ºC;
2-Cyano-3-(1,4-dihydro-1-phenyl-[1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-(2-thiazolyl)-propanamid;
2-Cyano-3-(1,4-dihydro-1-phenyl-[1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-N-(3-isoxazolyl)-3-oxo-propanamid; und
2-Cyano-3-(1,4-dihydro-1-phenyl-[1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-(1-phenylethyl)-propanamid; Schmelzpunkt 228 bis 230ºC.

BEISPIEL 3

Indem man gemäss Beispiel 2 vorgeht, können, ausgehend von geeignet substituierten 1,4-Dihydro-1-benzopyrano[4,3-c]pyrazol-3-carbonsäuren die folgenden Verbindungen erhalten werden:
2-Cyano-3-(8-fluoro-1,4-dihydro-6-morpholinomethyl-1- phenyl-[1]-benzopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenyl- propanamid, Schmelzpunkt: 249 bis 253ºC;
2-Cyano-3-(1,4-dihydro-8-morpholinomethyl-1-phenyl-[1]- benzopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenyl-propanamid, Schmelzpunkt: 200 bis 210ºC, Zersetzung;
2-Cyano-3-(8-fluoro-1,4-dihydro-6-dimethylaminomethyl-1- phenyl-[1]benzopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenyl- propanamid;
2-Cyano-3-[8-fluoro-1,4-dihydro-6-(4-methyl-piperazin-1- yl)-1-phenyl-[1]-benzopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl]-3-oxo-N- phenyl-propanamid;
2-Cyano-3-[8-fluoro-1,4-dihydro-1-phenyl-6-(pyrrolidin-1- yl)-[1]-benzopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl]-3-oxo-N-phenyl- propanamid;
2-Cyano-3-[1,4-dihydro-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-1- phenyl-[1]-benzopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl]-3-oxo-N-phenyl- propanamid;
2-Cyano-3-[1,4-dihydro-1-phenyl-8-(pyrrolidin-1-yl)-[1]- benzopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl]-3-oxo-N-phenyl-propanamid;
N-Benzyl-2-cyano-3-(8-fluoro-1,4-dihydro-6-morpholinomethyl-1-phenyl-[1]-benzopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo- propanamid;
N-Benzyl-2-cyano-3-(1,4-dihydro-8-morpholinomethyl-1- phenyl-[1]benzopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo- propanamid;
2-Cyano-N-(4-fluorophenyl)-3-(1,4-dihydro-8- morpholinomethyl-1-phenyl-[1]-benzopyrano[4,3-c]pyrazol-3- yl)-3-oxo-propanamid; und
N-(3-Chlorophenyl)-2-cyano-3-(1,4-dihydro-8- morpholinomethyl-1-phenyl-[1]-benzopyrano[4,3-c]pyrazol-3- yl)-3-oxo-propanamid.

BEISPIEL 4

1,4-Dihydro-1-phenyl-[1]benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3- carbonsäureethylester (3,2 g) wird mit einer 1 %-igen KOH- Lösung in Ethanol (80 ml) 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird mit Eiswasser verdünnt und auf pH 3 mit 37 %-iger HCl angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 50ºC getrocknet, wodurch 1,4-Dihydro-1-phenyl- [1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-carbonsäure (2,6 g) erhalten wird, die mit Thionylchlorid (0,9 ml) in Dioxan (50 ml) 2 Stunden unter Rückfluss umgesetzt wird. Nach Abkühlung wird die Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft, wodurch 1,4-Dihydro-1-phenyl-[1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-carbonylchlorid als kristalliner Rückstand entsteht. Das Rohprodukt wird in wasserfreiem Dioxan (35 ml) gelöst und 1 Stunde unter Rühren bei Raumtemperatur mit dem Carbanion umgesetzt, das durch Behandlung von N-Cyanoacetylglycinmethylester (1,44 g) mit 50 %-igem Natriumhydrid (0,54 g) in wasserfreiem Dimethyl/Dioxan 1:1 (30 ml) bei Raumtemperatur erhalten wurde. Die Reaktionsmischung wird dann mit Eiswasser verdünnt und auf pH 2 mit N HCl angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert und in Ethylacetat gelöst, dann wird die organische Lösung mit N HCl und dann mit Wasser bis zur Neutralreaktion gewaschen. Eindampfen zur Trockne ergibt einen Rückstand, der über einer Flash-Säule unter Verwendung von Chloroform/Methanol/30 % NH&sub4;OH 80:20:0,5 als Eluent gereinigt wird. Abschliessende Behandlung der gereinigten Fraktionen mit Aceton ergibt 1,65 g N-[2-Cyano-3-(1,4-dihydro-1-phenyl-[1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-propanoyl]glycinmethylester, Schmelzpunkt: 208 bis 210ºC,
NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 3,81 (s), (3M, -COOCH&sub3;), 4,18 (d) (2H, -CONH &sub2;-), 4,21 (s) (2H, -S-CH&sub2;-), 6,82 (t) (1H, -CO CH&sub2;), 6,85-7,7 (m) (9M, Phenylprotonen), 16,32 (s) (1H, -OH).
Nach einer analogen Vorgehensweise können die folgenden Verbindungen erhalten werden:
N-[2-Cyano-3-(1,4-dihydro-1-phenyl-[1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-propanoyl]-DL-leucinmethylester, Schmelzpunkt 115 bis 125ºC;
N-[2-Cyano-3-(1,4-dihydro-1-phenyl-[1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-propanoyl]-DL-phenylleucinmethylester, Schmelzpunkt: 180 bis 182ºC;
N-[2-Cyano-3-(1,4-dihydro-1-phenyl-[1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-propanoyl]-DL-phenylalaninmethylester; und
N-[2-Cyano-3-(1,4-dihydro-1-phenyl-[1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-propanoyl]-DL-isoleucinmethylester.
In ähnlicher Weise können die reinen D- und L-Enantiomere der oben aufgelisteten Verbindungen erhalten werden.

BEISPIEL 5

N-[2-Cyano-3-(1,4-dihydro-1-phenyl-[1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-propanoyl]-glycinmethylester (1,9 g) wird in einer 1 %-igen KOH-Lösung in 95 % Ethanol (61 ml) suspendiert und unter Rühren unter Rückfluss 30 Minuten erhitzt. Nach Abkühlung wird der Niederschlag abfilitriert und mit Ethanol gewaschen und dann in Wasser gelöst. Die wässrige basische Lösung wird mit Ethylacetat extrahiert und dann auf pH 2 mit 2N HCl angesäuert. Der Niederschlag wird mit Ethylacetat extrahiert und die organische Lösung mit N HCl und dann mit Wasser bis zur Neutralreaktion gewaschen. Eindampfen zur Trockne im Vakuum ergibt einen Rückstand, der mit Ethanol verrieben wird, wodurch 1,35 g N-[2-Cyano-3-(1,4-dihydro-1-phenyl- [1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-propanoyl]glycin entstehen, Schmelzpunkt 224 bis 226ºC.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ ppm: 3,94 (s), (2M, -CONH &sub2;-), 4,19 (s) (2H, -S-CH&sub2;), 6,8-7,7 (m) (9M, Phenylprotonen).
Nach einem analogen Vorgehen können die folgenden Verbindungen erhalten werden:
N-[2-Cyano-3-(1,4-dihydro-1-phenyl-[1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-propanoyl]-DL-leucin, Schmelzpunkt: 220 bis 222ºC;
N-[2-Cyano-3-(1,4-dihydro-1-phenyl-[1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-propanoyl]-DL-phenylalanin;
N-[2-Cyano-3-(1,4-dihydro-1-phenyl-[1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-propanoyl]-DL-phenylglycin, Schmelzpunkt 210 bis 213ºC; und
N-[2-Cyano-3-(1,4-dihydro-1-phenyl-[1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-propanoyl]-DL-isoleucin.
In ähnlicher Weise können die reinen D- und L-Enantiomere der oben aufgeführten Verbindungen erhalten werden.

BEISPIEL 6

8-Fluoro-1,4-dihydro-6-morpholinomethyl-1-phenyl-[1]- benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-carbonsäureethylester (5,6 g) wird mit Acetonitril (15 ml) in Dioxan (15 ml) in Gegenwart von 50 %-igem Natriumhydrid (0,6 g) unter Rühren bei 60ºC 30 Minuten umgesetzt. Nach Abkühlung wird die Reaktionsmischung mit Eiswasser verdünnt und auf pH 3 mit Zitronensäure angesäuert. Der Niederschlag wird mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase mit Wasser bis zur Neutralreaktion gewaschen und dann zur Trockne im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird über einer SiO&sub2;- Säule unter Verwendung von Chloroform/Methanol 95:5 als Eluent gereinigt, wodurch 2,4 g 3-(8-Fluoro-1,4-dihydro-6- morpholinomethyl-1-phenyl-[1]-benzothiopyrano [4,3- c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-propannitril entstehen, Schmelzpunkt: 187 bis 189ºC.
Nach einem analogen Vorgehen kann die folgende Verbindung erhalten werden:
3-(1,4-Dihydro-8-morpholinomethyl-1-phenyl-[1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-propannitril, Schmelzpunkt: 189 bis 190ºC.

BEISPIEL 7

3-(8-Fluoro-1,4-dihydro-6-morpholinomethyl-1-phenyl[1]- benzopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-propannitril (2,8 g) wird mit Phenylisocyanat (0,8 g) in Dimethylformamid (20 ml) in Gegenwart von Triethylamin (0,7 g) bei 25 bis 30ºC 30 Minuten umgesetzt. Die Reaktionsmischung wird mit Eiswasser verdünnt und mit Zitronensäure auf pH 3 angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert und in Chloroform gelöst. Die organische Lösung wird mit 2 %-iger Zitronensäure-Lösung und dann mit Wasser bis zur Neutralreaktion gewaschen. Eindampfen zur Trockne im Vakuum ergibt einen Rückstand, der aus Chloroform/Ethanol umkristallisiert wird, wodurch 1,9 g 2-Cyano-3-(8-fluoro- 1,4-dihydro-6-morpholinomethyl-1-phenyl-[1]- benzopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenyl-propanamid gebildet werden, Schmelzpunkt: 249 bis 253ºC.
Nach einem analogen Vorgehen kann die folgende Verbindung erhalten werden:
2-Cyano-3-(1,4-dihydro-8-morpholinomethyl-1-phenyl-[1]- benzopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenylpropanamid, Schmelzpunkt: 200 bis 210ºC (Zersetzung)

BEISPIEL 8

2,3-Dihydro-4-oxo-4H-[1]-benzothiopyran-6-carbonsäure, Schmelzpunkt 223 bis 225ºC (40,5 g), werden mit Thionylchlorid (46,3 g) in wasserfreiem Dioxan (810 ml) bei Rückflusstemperatur 4 Stunden umgesetzt. Nach Abkühlung wird die Lösung zur Trockne im Vakuum eingedampft, und der Rückstand aus rohem 2,3-Dihydro-4- oxo-4H-[1]-benzothiopyran-6-carbonylchlorid wird in wasserfreiem Benzol gelöst (600 ml). Diese Lösung wird unter Stickstoff bei Raumtemperatur zu einer gerührten Mischung von wasserfreiem tert-Butanol (300 ml) in Benzol (500 ml) und Pyridin (470 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 20 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt und dann zur Trockne im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst und die organische Lösung mit 5 %-iger Zitronensäure-Lösung und dann mit Wasser bis zur Neutralreaktion gewaschen und schliesslich zur Trockne im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird über einer SiO&sub2;-Säule unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat 90:10 als Eluierungsmittel gereinigt. Das erhaltene Produkt wird mit Hexan unter Rühren behandelt, wodurch 2,3-Dihydro-4-oxo-4H-[1]-benzothiopyran-6-carbonsäure- tert-butylester, Schmelzpunkt: 125 bis 127ºC (34,5 g) entstehen, die dann mit Diethyloxalat (83,8 g) in wasserfreiem Ethanol (1000 ml) in Gegenwart von Natriumethoxid (31 g) unter Rühren bei Raumtemperatur 2 Stunden umgesetzt werden. Die Reaktionsmischung wird mit Eiswasser verdünnt und mit Zitronensäure auf pH 4 angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann in Ethylacetat gelöst. Die organische Lösung wird zur Trockne im Vakuum eingedampft, was 3-Ethoxalyl-2,3-dihydro-4-oxo-4H-[1]-benzothiopyran-6- carbonsäure-tert-butylester (45 g) ergibt, der dann mit Phenylhydrazin (16 g) in Essigsäure (1660 ml) bei 25 bis 30ºC 90 Minuten umgesetzt wird. Die Reaktionsmischung wird mit Eiswasser verdünnt und der Niederschlag abfiltriert, in Chloroform gelöst und mit Wasser gewaschen. Nach Verdampfung des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand durch Behandlung mit Isopropylether unter Rühren gereinigt, was 8-tert-Butoxycarbonyl-1,4-dihydro-1-phenyl- [1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-carbonsäureethylester, Schmelzpunkt 146 bis 149ºC, ergibt (27,5 g), der durch Behandlung mit Kaliumhydroxid (5,3 g) in 95 %-igem Ethanol (1200 ml) unter Rühren bei Raumtemperatur während 20 Stunden hydrolysiert wird. Die Reaktionsmischung wird mit Eiswasser verdünnt und auf pH 4 mit Zitronensäure angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser bis zur Neutralreaktion gewaschen und im Vakuum bei 80ºC getrocknet, was 8-tert-Butoxycarbonyl-1,4-dihydro-1- phenyl-[1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-carbonsäure, Schmelzpunkt 295 bis 297ºC (23,9 g) ergibt, das in wasserfreiem Dioxan (1000 ml) gelöst und mit Oxalylchlorid (16,3 g) in Gegenwart einer katalytischen Menge Dimethylformamid (70 mg) bei Raumtemperatur 4 Stunden umgesetzt wird. Die Reaktionsmischung wird zur Trockne im Vakuum eingedampft und der Rückstand, 8-tert- Butoxycarbonyl-1,4-dihydro-1-phenyl-[1]- benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-carbonylchlorid (24,8 g), wird in wasserfreiem Dioxan (980 ml) gelöst und unter Rühren zur Suspension zugegeben, die durch Behandlung von Cyanoacetanilid (10,28 g) mit 50 %-igem Natriumhydrid (3,75 g) in wasserfreiem Dioxan (1230 ml) bei Raumtemperatur erhalten wird. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur 1 Stunde unter Rühren gehalten und wird dann mit Eiswasser verdünnt und mit 2N HCl auf pH 3 angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert und in Ethylacetat gelöst, die organische Lösung wird mit 1N HCl und dann mit Wasser bis zur Neutralreaktion gewaschen. Eindampfen zur Trockne ergibt einen Rückstand, der durch Behandlung mit Ethanol unter Rückfluss gereinigt wird. Nach Abkühlung wird der Niederschlag abfiltriert und mit Ethanol gewaschen, was 3-(8-tert-Butoxycarbonyl-1,4- dihydro-1-phenyl-[1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)- 2-cyano-3-oxo-N-phenyl-propanamid, Schmelzpunkt: 229 bis 230ºC (12,8 g), ergibt, das mit Trifluoressigsäure (128 ml) unter Rühren bei Raumtemperatur 1 Stunde umgesetzt wird. Die Reaktionsmischung wird mit Ethanol verdünnt (128 ml) und der Niederschlag abfiltriert und mit Ethanol gewaschen, was 11,3 g 3-(8-Carboxy-1,4-dihydro-1-phenyl- [1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-2-cyano-3-oxo-N- phenyl-propanamid ergibt, Schmelzpunkt: 284 bis 287ºC.
Nach einem analogen Vorgehen können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
3-(6-Carboxy-1,4-dihydro-1-phenyl-[1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-2-cyano-3-oxo-N-phenyl-propanamid, Schmelzpunkt 283 bis 287ºC;
3-(8-Carboxy-1,4-dihydro-1-phenyl-[1]-benzopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-2-cyano-3-oxo-N-phenyl-propanamid; und
3-(6-Carboxy-1,4-dihydro-1-phenyl-[1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-2-cyano-N-(4-fluoro-phenyl)-3-oxo- propanamid.

BEISPIEL 9

3-(8-Carboxy-1,4-dihydro-1-phenyl-[1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-2-cyano-3-oxo-N-phenyl-propanamid (0,65 g), die in Dimethylformamid (50 ml) gelöst wurden, werden mit Methyliodid (0,37 g) in Gegenwart von wasserfreiem Kaliumcarbonat (0,36 g) unter Rühren bei Raumtemperatur während 2 Stunden umgesetzt. Die Reaktionsmischung wird mit Eiswasser verdünnt und der Niederschlag abfiltriert, in Chloroform gelöst und mit 1 N HCl und dann mit Wasser gewaschen. Verdampfung des Lösungsmittels im Vakuum ergibt einen Rückstand, der aus CH&sub2;Cl&sub2;/Methanol umkristallisiert wird, wodurch sich 0,48 g 2-Cyano-3-(1,4-dihydro-8-methoxy-carbonyl-1-phenyl-[1]- benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenyl- propanamid ergeben, Schmelzpunkt: 228 bis 230ºC.
Nach analogem Vorgehen können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
2-Cyano-3-(8-ethoxycarbonyl-1,4-dihydro-1-phenyl-[1]- benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenyl- propanamid, Schmelzpunkt: 241 bis 242ºC;
2-Cyano-3-(6-ethoxycarbonyl-1,4-dihydro-1-phenyl-[1]- benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenyl- propanamid, Schmelzpunkt: 263 bis 264ºC;
N-(3-Chloro-phenyl)-2-cyano-3-(6-ethoxycarbonyl-1,4- dihydro-1-phenyl-[1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)- 3-oxo-propanamid;
2-Cyano-3-(6-ethoxycarbonyl-1,4-dihydro-1-phenyl-[1]- benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-N-(4-fluoro-phenyl)-3- oxo-propanamid;
2-Cyano-3-(6-ethoxycarbonyl-1,4-dihydro-1-phenyl-[1]- benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-(3- trifluoromethyl-phenyl)-3-oxo-propanamid;
2-Cyano-3-[6-ethoxycarbonyl-1-(4-fluoro-phenyl)-1,4- dihydro-[1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl]-3-oxo-N- phenyl-propanamid; und
2-Cyano-3-(8-ethoxycarbonyl-1,4-dihydro-1-phenyl-[1]- benzopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenyl-propanamid.

BEISPIEL 10

Glycinmethylester-hydrochlorid (0,7 g), der in wasserfreiem Acetonitril (250 ml) suspendiert ist, wird nit Triethylamin (0,56 g) unter Rühren bei Raumtemperatur behandelt. Zur Suspension wird zuerst 3-(8-Carboxy-1,4- dihydro-1-phenyl-[1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazöl-3-yl)- 2-cyano-3-oxo-N-phenyl-propanamid (2,5 g) und dann Dicyclohexylcarbodiimid (1,25 g) zugegeben. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur 4 Stunden unter Rühren gehalten und wird dann durch Zugabe von Dimethylaminoethanol basisch gemacht (pH 8). Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Acetonitril gewaschen und dann entfernt. Die organische Lösung wird im Vakuum auf ein kleines Volumen konzentriert, mit Wasser verdünnt, auf pH 2 mit 1 N HCl angesäuert und schliesslich mit 1 N NaOH basisch gemacht (pH 8). Der erhaltene Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen, in Chloroform gelöst und mit 1 N HCl und dann mit Wasser bis zur Neutralreaktion gewaschen. Die organische Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand über einer SiO&sub2;-Säule unter Verwendung von Chloroform/Methanol 90:10 als Eluent gereinigt. Abschliessende Kristallisation aus CH&sub2;Cl&sub2;/Ethylacetat ergibt 1,48 g N-[1,4-Dihydro-1- phenyl-3-(2-phenylcarbamoyl-cyanoacetyl)-[1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-8-yl]carbonyl-glycinmethylester, Schmelzpunkt: 253 bis 256ºC.
Nach analoger Vorgehensweise können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
N-[1,4-Dihydro-1-phenyl-3-(2-phenylcarbamoyl-cyanoacetyl)- [1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-6-yl]carbonyl-glycinmethylester, Schmelzpunkt 268 bis 273ºC, Zersetzung;
N-[1,4-Dihydro-1-phenyl-3-(2-phenylcarbamoyl-cyanoacetyl)- [1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-8-yl]carbonyl-L-alaninmethylester;
N-[1,4-Dihydro-1-phenyl-3-(2-phenylcarbamoyl-cyanoacetyl)- [1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-6-yl]carbonyl-L-alaninmethylester;
N-[1,4-Dihydro-1-phenyl-3-(2-phenylcarbamoyl-cyanoacetyl)- [1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-8-yl]carbonyl-L-leucinmethylester;
N-[1,4-Dihydro-1-phenyl-3-(2-phenylcarbamoyl-cyanoacetyl)- [1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-6-yl]carbonyl-L-leucinmethylester;
N-[1,4-Dihydro-1-phenyl-3-(2-phenylcarbamoyl-cyanoacetyl)- [1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-6-yl]carbonyl-L- phenylalanin-methylester; und
N-{3-[2-(4-Fluorophenylcarbamoyl)-cyanoacetyl)-1,4- dihydro-1-phenyl-[1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-8-yl}- carbonyl-glycinmethylester.

BEISPIEL 11

N-[1,4-Dihydro-1-phenyl-3-(2-phenylcarbamoyl-cyanoacetyl)- [1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-8-yl]carbonyl-glycinmethylester (0,9 g) wird in einer 1 %-igen KOH-Lösung in 95 %-igem Ethanol (22,3 ml) gelöst und unter Rühren 30 Minuten auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach Abkühlung wird die Reaktionsmischung mit 23 %-iger HCl auf pH 2 angesäuert und dann mit Eiswasser verdünnt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann aus CHCl&sub3;/Ethanol kristallisiert, was 0,73 g N-[1,4- Dihydro-1-phenyl-3(2-phenylcarbamoyl-cyanoacetyl)-[1]- benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-8-yl]carbonylglycin ergibt, Schmelzpunkt 244 bis 250ºC.
Nach analoger Vorgehensweise können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
N-[1,4-Dihydro-1-phenyl-3-(2-phenylcarbamoyl-cyanoacetyl)- [1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-6-yl]carbonyl-glycin;
N-[1,4-Dihydro-1-phenyl-3(2-phenylcarbamoyl-cyanoacetyl)- [1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-8-yl]carbonyl-L-alanin;
N-[1,4-Dihydro-1-phenyl-3-(2-phenylcarbamoyl-cyanoacetyl)- [1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-6-yl]carbonyl-L-alanin;
N-[1,4-Dihydro-1-phenyl-3-(2-phenylcarbamoyl-cyanoacetyl)- [1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-8-yl]carbonyl-L-leucin;
N-[1,4-Dihydro-1-phenyl-3-(2-phenylcarbamoyl-cyanoacetyl)- [1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-6-yl]carbonyl-L-leucin; und
N-[1,4-Dihydro-1-phenyl-3-(2-phenylcarbamoyl-cyanoacetyl)- [1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-6-yl]carbonyl-L-phenylalanin.

BEISPIEL 12

3-(8-Amino-1,4-dihydro-1-phenyl-[1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-2-cyano-3-oxo-N-phenyl-propanamid (1,1 g), gelöst in wasserfreiem Tetrahydrofuran (23 ml) werden mit Bernsteinsäureanhydrid (0,71 g) bei Rückflusstemperatur 3 Stunden unter Rühren umgesetzt. Nach Abkühlung wird die Reaktionsmischung mit Eiswasser verdünnt. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Umkristallisation aus CHCl&sub3;/Methanol ergibt 0,9 g 3-[8-(3-Carboxy-propanoylamino)-1,4-dihydro-1- phenyl-[1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl]-2-cyano-3- oxo-N-phenyl-propanamid, Schmelzpunkt: 230 bis 233ºC.
Nach analoger Vorgehensweise können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
3-[6-(3-Carboxy-propanoylamino)-1,4-dihydro-1-phenyl-[1]- benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl]-2-cyano-3-oxo-N- phenyl-propanamid;
3-[8-(2-Carboxy-acetylamino)-1,4-dihydro-1-phenyl-[1]- benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl]-2-cyano-3-oxo-N- phenyl-propanamid; und
3-[8-(3-Carboxy-propanoylamino)-1,4-dihydro-1-phenyl-[1]- benzopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl]-2-cyano-3-oxo-N-phenyl- propanamid.

BEISPIEL 13

3-(8-Amino-1,4-dihydro-1-phenyl-[1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-2-cyano-3-oxo-N-phenyl-propanamid (1,2 g), gelöst in wasserfreiem Dimethylformamid (70 ml), das Pyridin enthielt (1 ml), wird mit Ethyloxalylchlorid (0,7 g) unter Rühren bei Raumtemperatur 6 Stunden umgesetzt. Die Reaktionsmischung wird mit Eiswasser verdünnt und auf pH 4 mit Zitronensäure angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Kristallisation aus CHCl&sub3;/Ethanol ergibt 1,2 g 2-Cyano-3- (8-ethoxalylamino-1,4-dihydro-1-phenyl-[1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenyl-propanamid, Schmelzpunkt: 273 bis 277ºC.
Nach analoger Vorgehensweise können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
2-Cyano-3-(6-ethoxalylamino-1,4-dihydro-1-phenyl-[1]- benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenyl- propanamid;
2-Cyano-3-(8-ethoxalylamino-1,4-dihydro-1-phenyl-[1]- benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-N-(4-fluoro-phenyl)-3- oxo-propanamid;
N-(3-Chloro-phenyl)-2-cyano-3-(8-ethoxalylamino-1,4- dihydro-1-phenyl-[1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)- 3-oxo-propanamid;
2-Cyano-3-(8-ethoxalylamino-1,4-dihydro-1-phenyl-[1]- benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-N-(3-nitro-phenyl)-3- oxo-propanamid;
2-Cyano-3-(8-ethoxalylamino-1,4-dihydro-1-phenyl-[1]- benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-(3- trifluoromethyl-phenyl)-propanamid; und
2-Cyano-3-[8-ethoxalylamino-1-(4-fluoro-phenyl)-1,4- dihydro[1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl]-3-oxo-N- phenyl-propanamid.

BEISPIEL 14

2-Cyano-3-(8-ethoxalylamino-1,4-dihydro-1-phenyl-[1]- benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenyl- propanamid (1,1 g) wird mit einer 1 %-igen KOH-Lösung in 95 %-igem Ethanol (28,6 ml), das mit 95 %-igem Ethanol verdünnt wurde (50 ml) unter Rühren bei Raumtemperatur 3 Stunden behandelt. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum auf ein kleines Volumen konzentriert und dann mit Eiswasser verdünnt und auf pH 4 mit Zitronensäure angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Umkristallisation aus CHCl&sub3;/Ethanol ergibt 0,7 g 2-Cyano-3-(1,4-dihydro-8-oxalylamino-1- phenyl-[1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazo1-3-yl)-3-oxo-N- phenyl-propanamid, Schmelzpunkt: 236 bis 242ºC, Zersetzung.
Nach analoger Vorgehensweise können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
2-Cyano-3-(1,4-dihydro-6-oxalamino-1-phenyl-[1]- benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenyl- propanamid;
2-Cyano-N-(4-fluoro-phenyl)-3-(1,4-dihydro-8-oxalamino-1- phenyl-[1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazo1-3-yl)-3-oxo- propanamid;
N-(3-Chloro-phenyl)-2-cyano-3-(1,4-dihydro-8-oxalamino-1- phenyl-[1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo- propanamid;
2-Cyano-3-[1-(4-fluoro-phenyl)-1,4-dihydro-8-oxalamino-1- phenyl-[1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl]-3-oxo- propanamid; und
2-Cyano-3-(1,4-dihydro-8-oxalamino-1-phenyl-[1]- benzopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenyl-propanamid.

BEISPIEL 15

8-tert-Butoxycarbonyl-1,4-dihydro-1-phenyl-[1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-carbonsäureethylester (11,9 g) hergestellt nach Beispiel 8, wird unter Rühren min Trifluoressigsäure (132 ml) bei Raumtemperatur 3 Stunden behandelt. Die Reaktionsmischung wird mit Eiswasser verdünnt und der Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser bis zur Neutralreaktion gewaschen. Kristallisation aus Isopropanol ergibt 3-Ethoxycarbonyl-1,4-dihydro-1- phenyl-[1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-8-carbonsäure, Schmelzpunkt 222 bis 225ºC (9,2 g), die mit Thionylchlorid (5,3 ml) in wasserfreiem Dioxan (90 ml) bei Rückflusstemperatur 2 Stunden umgesetzt wird. Nach Abkühlung wird die Lösung zur Trockne im Vakuum eingedampft und der Rückstand, 3-Ethoxycarbonyl-1,4- dihydro-1-phenyl-[1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-8- carbonylchlorid, wird in wasserfreiem Diglyme (100 ml) gelöst und unter Inertgasatmosphäre zu einer gerührten Lösung von Lithium-tri-tert-butoxyaluminiumhydrid (15,4 g) in wasserfreiem Diglyme (90 ml) auf solche Weise zugetropft, dass die Temperatur zwischen 0 und 4ºC gehalten wird. Die Reaktionsmischung wird bei etwa 0ºC unter Rühren 1 Stunde umgesetzt und dann mit Eiswasser verdünnt, auf pH 1 mit 23 %-iger HCl angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen und dann zur Trockne im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird über einer SiO&sub2;-Säule unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat 7:3 als Eluent gereinigt. Kristallisation aus CH&sub2;Cl&sub2;/Isopropylether ergibt reinen 1,4-Dihydro-8-hydroxymethyl-1-phenyl-[1]- benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-carbonsäureethylester, Schmelzpunkt: 160 bis 162ºC (4,2 g), der mit 2-Methoxyethoxymethylchlorid (2,13 g) in Methylenchlorid (60 ml) in Gegenwart von Diisopropylethylamin (2,96 ml) bei Raumtemperatur 20 Stunden umgesetzt wird. Die Reaktionsmischung wird in einem Scheidetrichter zuerst mit 5 %-iger Na&sub2;HPO&sub4;-Lösung und dann mit Wasser bis zur Neutralreaktion gewaschen. Die organische Phase wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand wird aus Isopropylether kristallisiert, was 1,4-Dihydro-8-(2- methoxyethoxymethoxy)methyl-1-phenyl-[1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-carbonsäure-ethylester, Schmelzpunkt: 66 bis 68ºC (5 g) ergibt, der mit KOH (0,4 g) in 95 %-igem Ethanol (52 ml) unter Rühren bei 45ºC 40 Minuten behandelt wird. Die Reaktionsmischung wird dann mit Eiswasser verdünnt und auf pH 4 mit Zitronensäure angesäuert. Der Niederschlag wird filtriert, mit Wasser bis zur Neutralreaktion gewaschen und im Vakuum bei 80ºC getrocknet, wodurch 1,4-Dihydro-8-(2-methoxyethoxymethoxy)-methyl-1-phenyl-[1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-carbonsäure, Schmelzpunkt 136 bis 139ºC (4,26 g) entsteht, die in wasserfreiem Dioxan (50 ml) gelöst wird und mit Oxalylchlorid (1,9 ml) in Gegenwart von Dimethylformamid (11 mg) bei Raumtemperatur 1 Stunde umgesetzt wird. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand, rohes 1,4-Dihydro- 8-(2-methoxyethoxymethoxy)methyl-1-phenyl-[1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-carbonylchlorid, wird in wasserfreiem Dioxan (50 ml) gelöst und 1 Stunde unter Rühren bei Raumtemperatur mit dem Carbanion umgesetzt, das durch Behandlung von Cyanoacetanilid (1,76 g) mit 50 %- igem Natriumhydrid (0,6 g) in wasserfreiem Dioxan (140 ml) erhalten wurde. Die Reaktionsmischung wird dann mit Eiswasser verdünnt und auf pH 3 mit 2 N HCl angesäuert.
Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus CH&sub2;Cl&sub2;/Isopropanol kristallisiert, was 2-Cyano-3- [1,4-dihydro-8-(2-methoxyethoxymethoxy)methyl-1-phenyl- [1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl]-3-oxo-N-phenyl- propanamid, Schmelzpunkt; 150 bis 153ºC (1,6 g), ergibt, das dann unter Rühren in Methanol (800 ml), das 37 %-ige HCl (8 ml) enthält, suspendiert wird und auf 45ºC 20 Stunden erwärmt wird. Nach Abkühlung wird die Reaktionsmischung im Vakuum auf ein kleines Volumen konzentriert und mit Eiswasser verdünnt. Der Niederschlag wird filtriert und mit Wasser bis zur Neutralreaktion gewaschen. Kristallisation aus CH&sub2;Cl&sub2;/Methanol ergibt 1,1 g 2-Cyano-3-(1,4-dihydro-8-hydroxymethyl-1-phenyl-[1]- benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenyl- propanamid, Schmelzpunkt: 153 bis 158ºC, unter Zersetzung.
Nach analoger Vorgehensweise können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
2-Cyano-3-(1,4-dihydro-6-hydroxymethyl-1-phenyl-[1]- benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-propanamid;
2-Cyano-3-(1,4-dihydro-8-hydroxymethyl-1-phenyl-[1]- benzopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-propanamid;
2-Cyano-N-(4-fluorophenyl)-3-(1,4-dihydro-8-hydroxymethyl- 1-phenyl-[1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo- propanamid; und
N-(3-Chloro-phenyl)-2-cyano-3-(1,4-dihydro-8- hydroxymethyl-1-phenyl-[1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol- 3-yl)-3-oxo-propanamid.

BEISPIEL 16

3-(8-Carboxy-1,4-dihydro-1-phenyl-[1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-2-cyano-3-oxo-N-phenyl-propanamid (1,35 g), gelöst in wasserfreiem Acetonitril (110 ml) wird mit N,N-Dimethylaminoethanol (0,73 g) in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid (1,12 g) und 4-Dimethylaminopyridin (0,265 g) unter Rühren bei Raumtemperatur 24 Stunden umgesetzt. Der Niederschlag wird abfiltriert und die organische Lösung im Vakuum auf ein kleines Volumen konzentriert. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt, auf pH 2 mit N HCl angesäuert und dann mit N NaOH auf pH 8 basisch gemacht. Der Niederschlag wird abfiltriert und über einer SiO&sub2;-Säule unter Verwendung von Chloroform/Methanol/30 %-igem NH&sub4;OH 80:20:0,3 als Eluent gereinigt. Das gewonnene Produkt wird in Dimethylformamid (20 ml) gelöst, mit 2 N HCl auf pH 2 angesäuert, mit Wasser verdünnt (50 ml) und dann mit 2 N NaOH auf pH 8 basisch gemacht. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen, was 0,4 g 2-Cyano-3-(1,4-dihydro-8-N,N- dimethyl-aminoethoxycarbonyl-1-phenyl-[1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenyl-propanamid, Schmelzpunkt: 217 bis 220ºC, ergibt.
Nach analoger Vorgehensweise können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
2-Cyano-3-(1,4-dihydro-6-N,N-dimethylaminoethoxycarbonyl- 1-phenyl-[1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N- phenyl-propanamaid, Schmelzpunkt: 210 bis 217ºC, Zersetzung;
2-Cyano-3-(1,4-dihydro-8-morpholinoethoxycarbonyl-1- phenyl-[1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N- phenyl-propanamid; und
2-Cyano-3-(8-N,N-diethylaminopropoxycarbonyl-1,4-dihydro- 1-phenyl-[1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N- phenyl-propanamid.

BEISPIEL 17

N-Formylmorpholin (7,58 g), gelöst in wasserfreiem Ethylether (200 ml), wird mit Oxalylchlorid (8,02 g) unter Rühren bei Raumtemperatur 20 Stunden umgesetzt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit wasserfreiem Ethylether gewaschen und im Vakuum bei Raumtemperatur 1 Stunde getrocknet, wodurch man 8,9 g 4-Chlormethylen- morpholiniumchlorid erhält. Diese Verbindung (5,47 g) wird portionsweise bei -15ºC zu einer gerührten Lösung von 3- (8-Amino-1,4-dihydro-1-phenyl-[1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-2-cyano-3-oxo-N-phenyl-propanamid (3 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (130 ml), das Triethylamin (8,96 ml) enthält, zugegeben. Die Reaktionsmischung wird bei -15ºC 2 Stunden und dann bei etwa 0ºC weitere 2 Stunden unter Rühren gehalten. Schliesslich wird sie mit Eiswasser verdünnt und mit Zitronensäure auf pH 4 angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert, im Vakuum bei 50ºC getrocknet und dann über einer SiO&sub2;-Säule unter Verwendung von Chloroform/Methanol/30 %-igem NH&sub4;OH 85:12:0,5 als Eluent gereinigt. Das gewonnene Produkt wird aus Methanol kristallisiert, was 1,4 g 2-Cyano-3-(1,4-dihydro-8- morpholinomethylenamino-1-phenyl-[1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenylpropanamid, Schmelzpunkt 205 bis 210ºC, ergibt.
Nach analoger Vorgehensweise können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
2-Cyano-3-(1,4-dihydro-6-morpholinomethylenamino-1-phenyl- [1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenyl- propanamid;
2-Cyano-3-(1,4-dihydro-1-phenyl-8-piperidinomethylenamino- [1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenyl- propanamid; und
2-Cyano-3-(1,4-dihydro-8-dimethylaminomethylenamino-1- phenyl-[1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N- phenyl-propanamid.

BEISPIEL 18

3-(8-Amino-1,4-dihydro-1-phenyl-[1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-2-cyano-3-oxo-N-phenyl-propanamid (1 g), gelöst in wasserfreiem Acetonitril (10 ml) wird mit N-tert-Butoxy-carbonylglycin (0,41 g) in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid (0,53 g) unter Rühren bei Raumtemperatur 2 Stunden umgesetzt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Acetonitril gewaschen und dann entfernt. Die organische Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Ethylacetat (2 x 100 ml) extrahiert. Der unlösliche Rückstand wird abfiltriert und die klare organische Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wird über einer Flash-Säule unter Verwendung von Chloroform/Methanol/Essigsäure 85:15:0,5 als Eluent gereinigt. Das gewonnene Produkt wird aus Chloroform/Ethylacetat kristallisiert, was 3-[8-(N- tert-butoxycarbonylglycyl)amino-1,4-dihydro-1-phenyl-[1]- benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-2-cyano-3-oxo-N- phenyl-propanamid, Schmelzpunkt: 190 bis 200ºC (0,36 g), ergibt, das in Ethylacetat mit gasförmigem HCl (etwa 2,5 N Lösung) suspendiert und bei Raumtemperatur 4 Stunden unter Rühren gehalten wird. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Ethylacetat gewaschen, in Wasser suspendiert und mit 15 %-igem NH&sub4;OH bis auf pH 8 behandelt. Die Suspension wird bei Raumtemperatur unter Rühren gehalten und dann wird der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Reinigung mit Methanol bei Rückflusstemperatur ergibt 0,2 g 2-Cyano-3-(8-glycylamino-1,4-dihydro-1- phenyl-[1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N- phenyl-propanamid, Schmelzpunkt: 218 bis 221ºC.
Nach analoger Vorgehensweise können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
2-Cyano-3-(6-glycylamino-1,4-dihydro-1-phenyl-[1]- benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenyl- propanamid; und
3-(8-L-Alanylamino-1,4-dihydro-1-phenyl-[1]- benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenyl- propanamid.

BEISPIEL 19

2-Cyano-3-(1,4-dihydro-6-hydroxymethyl-1-phenyl-[1]- benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenyl- propanamid (1,2 g) wird mit Bernsteinsäureanhydrid (0,8 g) in wasserfreiem Pyridin (40 ml) unter Rühren bei 45ºC 20 Stunden umgesetzt. Nach Abkühlung wird die Reaktionsmischung in Eiswasser verdünnt und der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Kristallisation aus CH&sub2;Cl&sub2;/Isopropanol ergibt 0,95 g 3-[6- (3-Carboxy-propanoyloxymethyl)-1,4-dihydro-1-phenyl-[1]- benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl]-2-cyano-3-oxo-N- phenyl-propanamid.
Nach analoger Vorgehensweise kann die folgende Verbindung hergestellt werden:
3-[8-(3-Carboxy-propanoyloxymethyl)-1,4-dihydro-1-phenyl- [1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl]-2-cyano-3-oxo-N- phenyl-propanamid.

BEISPIEL 20

N-[2-Cyano-3-(1,4-dihydro-1-phenyl-[1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-propanoyli-glycinmethylester wird durch Behandlung mit einer stöchiometrischen Menge Natriumethoxid in Ethanol gelöst. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und das Produkt mit Aceton verrieben. Filtration und Waschen mit Aceton ergibt das reine Natriumsalz von N-[2-Cyano-3-(1,4- dihydro-1-phenyl-[1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)- 3-oxo-propanoyl]-glycinmethylester, Schmelzpunkt > 260ºC.

BEISPIEL 21

Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 150 mg und einem Gehalt von 50 mg aktiver Substanz können wie folgt hergestellt werden:

Zusammensetzung (für 10.000 Tabletten)

N-[2-Cyano-3-(1,4-dihydro-1-phenyl-[1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-propanoyl]- glycinmethylester 500 g
Lactose 710 g
Maisstärke 238 g
Talkpulver 36 g
Magnesiumstearat 16 g
N-[2-Cyano-3-(1,4-dihydro-1-phenyl-[1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-propanoyl]-glycinmethylester und die Hälfte der Maisstärke werden gemischt, die Mischung wird dann durch ein Sieb mit Öffnungen von 0,5 mm gesiebt. Maisstärke (18 g) wird in warmem Wasser (180 ml) suspendiert. Die resultierende Paste wird zur Granulierung des Pulvers verwendet. Die Granulatkörner werden getrocknet, auf einem Sieb der Siebgrösse 1,4 mm zerkleinert, dann werden die übrige Stärkemenge, Talk und Magnesiumstearat zugegeben, vorsichtig gemischt und zu Tabletten unter Verwendung von Stempeln mit 8 mm Durchmesser verarbeitet.

Claims

1. Verbindung der Formel (I)

worin

X ein Sauerstoffatom oder eine -S(O)n-Gruppe darstellt, worin n 0, 1 oder 2 ist;

R C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Pyridyl oder Phenyl darstellt, wobei Phenyl unsubstituiert oder substituiert durch einen oder zwei Substituenten ist, die unabhängig aus Halogen, Trifluormethyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Nitro, Amino, Formylamino und C&sub2;-C&sub8;-Alkanoylamino ausgewählt werden;

R&sub1; ist

aº) Wasserstoff, Di(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)-amino oder eine Gruppe

worin R' und R", die gleich oder verschieden sein können, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl sind oder R' und R" zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, der ausgewählt ist aus N-Pyrrolidinyl, N-Piperazinyl, Hexahydroazepin-1-yl, Thiomorpholino, Morpholino und Piperidino, und der unsubstituiert oder substituiert durch C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist;

bº) CH&sub2;OH, CHO, COOH oder C&sub2;-C&sub7;-Alkoxycarbonyl;

cº) eine Gruppe

worin Rd Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist und Rc Wasserstoff, Phenyl oder die Seitenkette einer α-Aminosäure ist;

dº) eine Gruppe

worin Rc wie oben definiert ist;

eº) eine

eine -CH&sub2;-OCO(CH&sub2;)nCOORd- oder eine -NHCO(CH&sub2;)nCOORd-Gruppe, worin n und Rd wie oben definiert sind;

fº) eine -CH=N-OR'&sub1;-Gruppe, worin R'&sub1; Wasserstoff oder eine -CH&sub2;COOH-Gruppe ist;

gº) eine -CH=N-NH-R'&sub2;-Gruppe, worin R'&sub2; Wasserstoff, -CH&sub2;CH&sub2;OH, C&sub2;- oder C&sub3;-Alkoxycarbonyl oder eine -(CH&sub2;)p-R'&sub3;-Gruppe ist, worin p 1 oder 2 ist und R'&sub3; COOH oder C&sub2;-C&sub7;-Alkoxycarbonyl ist;

hº) eine Gruppe

worin R' und R" wie oben definiert sind; oder

kº) eine Gruppe

worin R' und R" wie oben definiert sind;

lº) eine C&sub2;-C&sub7;-Alkoxycarbonylgruppe, substituiert durch eine Gruppe

worin R' und R" wie oben definiert sind;

R&sub2; und R&sub3; jeweils unabhängig sind:

a) Wasserstoff, Halogen oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl;

b) Hydroxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy oder C&sub3;- oder C&sub4;-Alkenyloxy; oder

c) Nitro, Amino, Formylamino oder C&sub2;-C&sub8;-Alkanoylamino;

R&sub4; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl darstellt; und

Q Wasserstoff, Carboxy, C&sub2;-C&sub7;-Alkoxycarbonyl oder eine Gruppe

darstellt, worin Ra Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkyl ist und Rb C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkyl, eine Gruppe

ist, worin Rc und Rd wie oben definiert sind, oder eine -(A)m-R&sub5;-Gruppe ist, worin m 0 oder 1 ist, A eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylenkette ist und R&sub5; ist:

a') C&sub5;-C&sub8;-Cycloalkyl;

b') Pyridyl, unsubstituiert oder substituiert durch einen oder zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy;

c') Phenyl, unsubstituiert oder substituiert durch einen oder zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, CF&sub3;, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Amino, Nitro, Formylamino, C&sub2;-C&sub8;-Alkanoylamino, Di(C&sub1;-C&sub6;-alkyl)-amino, Hydroxy, Formyloxy und C&sub2;-C&sub8;- Alkanoyloxy;

d') Phenyl, substituiert durch eine CH&sub2;OH-, COOH-, C&sub2;-C&sub7;- Alkoxycarbonyl- oder eine Gruppe

worin R' und R" wie oben definiert sind, und wahlweise durch einen weiteren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Amino- Nitro, Formylamino, C&sub2;-C&sub8;-Alkanoylamino, Hydroxy, Formyloxy und C&sub2;-C&sub8;-Alkanoyloxy; oder

e') 2-Thienyl, 2-Furyl oder 1-(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)-pyrrol-2-yl; oder

f') ein heterocyclischer Ring, der ausgewählt ist aus 2-Pyrimidyl, 2-Thiazolyl und 3-Isoxazolyl und der unsubstituiert oder substituiert durch C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist;

und deren pharmazeutisch annehinbare Salze und worin, wenn R&sub1; Wasserstoff ist, dann Q nur eine Gruppe

ist, worin Ra wie oben definiert ist, und entweder Rb eine Gruppe

ist, worin Rc und Rd wie oben definiert sind; oder Rb ist:

a") eine -(CH&sub2;)z-R'&sub5;-Gruppe, worin z 0, 1 oder 2 ist und R'&sub5; so definiert ist wie R&sub5; oben unter d'), e') oder oder

b") eine

oder -A'-R&sub5;-Gruppe, worin A' eine C&sub3;-C&sub6;- Alkylenkette ist und R&sub5; wie oben definiert ist.

2. Verbindung der Formel (I) gemäss Anspruch 1, worin X Sauerstoff oder eine -S(O)p-Gruppe ist, worin p 0 oder 1 ist;

R unsubstituiertes Pyridyl oder Phenyl darstellt, das unsubstituiert oder substituiert durch einen oder zwei Substituenten ist, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Trifluormethyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Nitro, Amino und C&sub2;-C&sub8;-Alkanoylamino;

R&sub1; ist:

aºº) Wasserstoff, COOH, CHO, CH&sub2;OH, C&sub2;-C&sub7;-Alkoxycarbonyl oder eine Gruppe

worin R"' und RIV unabhängig C1- oder C&sub2;-Alkyl sind, oder R"' und RIV zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen N-Pyrrolidinyl-, N-Piperazinyl-, Morpholino- oder Piperidinoring bilden, der unsubstituiert oder methylsubstituiert ist;

bºº) eine Gruppe

worin Rd Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, und Rc Wasserstoff, Phenyl oder die Seitenkette einer wie oben definierten α-Aminosäure ist;

cºº) eine Gruppe

worin Rc wie oben definiert ist;

dºº) eine -CH&sub2;OCO(CH&sub2;)nCOORd- oder eine -NHCO(CH&sub2;)nCOORd- Gruppe ist, worin n und Rd wie oben definiert sind;

eºº) eine -CH=N-OR'&sub1;-Gruppe, worin R'&sub1; Wasserstoff oder eine -CH&sub2;COOH-Gruppe ist;

fºº) eine -CH=N-NHR'&sub2;-Gruppe, worin R'&sub2; Wasserstoff oder -CH&sub2;CH&sub2;OH ist;

gºº) eine Gruppe

worin RIII und RIV wie oben definiert sind;

hºº) eine C&sub2;-C&sub4;-Alkoxycarbonylgruppe, substituiert durch eine Gruppe

worin RIII und RIV wie oben definiert sind;

R&sub2; und R&sub3; jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, Nitro, Amino, Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy sind;

R&sub4; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ist;

Q Wasserstoff, C&sub2;-C&sub5;-Alkoxycarbonyl oder eine CONR'aR'b- Gruppe darstellt, worin R'a Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist und R'b C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder eine Gruppe

ist, worin Rg Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ist und Rc wie oben definiert ist; oder R'b eine -(A")m-R"&sub5;-Gruppe ist, worin m 0 oder 1 ist, A" eine C&sub1;-C&sub3;-Alkylenkette ist und R"&sub5; ist:

a"') unsubstituiertes Pyridyl oder Phenyl, unsubstituiert oder substituiert durch einen oder zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt werden aus Halogen, CF&sub3;, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Hydroxy, Nitro und Di-(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)amino;

b"') Phenyl, substituiert durch -CH&sub2;OH, COOH oder eine Gruppe

worin R"' und RIV wie oben definiert sind, und wahlweise durch einen weiteren Substituenten, ausgewählt aus C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;- Alkoxy, Hydroxy, Formyloxy und C&sub2;-C&sub6;-Alkanoyloxy; oder

c"') 2-Thienyl oder 2-Furyl; oder

d"') 2-Thiazolyl oder 3-Isoxazolyl, worin diese heterocyclischen Ringe unsubstituiert oder methylsubstituiert sein können;

und deren pharmazeutisch annehmbare Salze; und worin, wenn R&sub1; Wasserstoff ist, Q nur eine Gruppe

ist wobei R'a wie oben definiert ist und R'b ist (1) eine Gruppe

worin Rc und Rg wie oben definiert sind, oder (CH&sub2;)z-R&sub5;"'-Gruppe, worin z 0, 1 oder 2 ist und R&sub5;"' definiert ist wie oben R"&sub5; unter b"') , c"') und d"'), oder (3) eine Gruppe

worin R"&sub5; wie oben definiert ist.

3. Verbindung der Formel (I) gemäss Anspruch 1, worin X Sauerstoff oder Schwefel ist;

R Phenyl ist, das unsubstituiert oder substituiert durch einen Substituenten, ausgewählt aus Nitro, Halogen, CF&sub3;, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl und C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy ist;

R&sub1; ist:

aººº) Wasserstoff, -COOH, -CHO, -CH&sub2;OH, C&sub2;-C&sub5;-Alkoxycarbonyl oder eine Gruppe

worin R"' und RIV wie oben definiert sind; R&sub2; und R&sub3; jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, Nitro, Amino, Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy sind;

bººº) eine Gruppe

worin R'd Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ist und Rc wie oben definiert ist;

cººº) eine Gruppe

worin Rc wie oben definiert ist;

dººº) eine CH&sub2;OCO(CH&sub2;)nCOOR'd- oder eine -NHCO(CH&sub2;)nCOORd- Gruppe, worin n und R'd wie oben definiert sind;

eººº) eine Gruppe

worin RIII und RIV wie oben definiert sind;

fººº) eine C&sub2;-C&sub4;-Alkoxycarbonylgruppe, substituiert durch eine Gruppe

worin RIII und RIV wie oben definiert sind;

R&sub4; Wasserstoff oder Methyl darstellt; Q Wasserstoff oder eine CONR"aR"b-Gruppe darstellt, worin R"a Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ist und R"b C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder eine Gruppe

ist, worin Rc und Rg wie oben definiert sind;

oder R"b eine -(CH&sub2;)zRIV&sub5;-Gruppe ist, worin z 0, 1 oder 2 ist und RIV&sub5; ist:

aIV) unsubstituiertes Pyridyl oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert durch einen Substituenten ist, der aus Nitro, Halogen, CF&sub3;, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy und Di(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)-amino ausgewählt wird;

bIV) Phenyl, substituiert durch -CH&sub2;OH, -COOH oder eine Gruppe

worin R"' und RIV wie oben definiert sind, und wahlweise durch einen weiteren Substituenten, ausgewählt aus Hydroxy und C&sub1;-C&sub4;- Alkoxy; oder

cIV) 2-Thienyl oder 2-Furyl;

dIV) 2-Thiazolyl oder 3-Isoxazolyl, unsubstituiert oder methylsubstituiert;

und deren pharmazeutisch annehmbare Salze; und worin, wenn R&sub1; Wasserstoff ist, dann ist Q eine -CONR"aR"b-Gruppe ist, worin R"a wie oben definiert ist und R"b ist:

(1) eine Gruppe

worin Rc und Rg wie oben definiert sind; oder

(2) eine -(CH&sub2;)z-RV&sub5;-Gruppe, worin z wie oben definiert ist und RV&sub5; wie RIV&sub5;, der oben unter bIV), cIV) oder dIV) definiert wurde, ist.

4. Verbindung gemäss Anspruch 1, ausgewählt aus:

N-[2-Cyano-3-(1,4-dihydro-1-phenyl-[1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-propanoyl]-glycinmethylester;

N-[2-Cyano-3-(1,4-dihydro-1-phenyl-[1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-propanoyl]-DL-leucinmethylester;

N-[2-Cyano-3-(1,4-dihydro-1-phenyl-[1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-propanoyl]-DL-phenylalaninmethylester;

N-[2-Cyano-3-(1,4-dihydro-1-phenyl-[1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-propanoyl]-DL-phenylglycinmethylester;

2-Cyano-3-(1,4-dihydro-1-phenyl-[1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-(2-thienyl)-propanamid;

2-Cyano-N-(2-furfuryl)-3-(1,4-dihydro-1-phenyl-[1]- benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-propanamid;

2-Cyano-3-(8-fluoro-1,4-dihydro-6-morpholinomethyl-1- phenyl-[1]-benzopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenyl- propanamid;

2-Cyano-3-(1,4-dihydro-8-morpholinomethyl-1-phenyl-[1]- benzopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenyl-propanamid;

2-Cyano-3-(1,4-dihydro-1-phenyl-[1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-N-(2-morpholinomethyl-benzyl)-3-oxo- propanamid;

N-[2-Cyano-3-(1,4-dihydro-1-phenyl-[1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-propanoyl]-DL-leucin;

2-Cyano-3-(8-ethoxycarbonyl-1,4-dihydro-1-phenyl-[1]- benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenyl- propanamid;

2-Cyano-3-(6-ethoxycarbonyl-1,4-dihydro-1-phenyl-[1]- benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenyl- propanamid;

N-[1,4-Dihydro-1-phenyl-3-(2-phenylcarbamoyl-cyanoacetyl)- [1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-8-yl]carbonyl-glycinmethylester;

N-[1,4-Dihydro-1-phenyl-3-(2-phenylcarbamoyl-cyanoacetyl)- [1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-6-yljcarbonyl-glycinmethylester;

2-Cyano-3-(8-ethoxalylamino-1,4-dihydro-1-phenyl-[1]- benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenyl- propanamid;

2-Cyano-3-(1,4-dihydro-8-oxalamino-1-phenyl-[1]- benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenyl- propanamid;

2-Cyano-3-(1,4-dihydro-8-N,N-dimethylaminoethoxycarbonyl- 1-phenyl-[1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N- phenyl-propanamid;

2-Cyano-3-(1,4-dihydro-6-N,N-dimethylaminoethoxycarbonyl- 1-phenyl-[1]-benzothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N- phenyl-propanamid;

und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.

5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze gemäss Anspruch 1, umfassend:

a) Umsetzung einer Verbindung der Formel (II)

worin X, R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; wie in Anspruch 1 definiert sind und Y Carboxy oder ein reaktives Derivat einer Carboxygruppe ist, mit einer Verbindung der Formel (III)

worin Q' wie Q in Anspruch 1 definiert ist, mit Ausnahme von Carboxy, so dass eine Verbindung der Formel (I) erhalten wird, worin Q wie in Anspruch 1 definiert ist, mit Ausnahme von Carboxy; oder

b) Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV)

worin X, R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (V)

Rb-N=C=O (V)

worin Rb wie in Anspruch 1 definiert ist, so dass eine Verbindung der Formel (I) erhalten wird, worin Q eine -CONHRb-Gruppe ist, worin Rb wie in Anspruch 1 definiert ist; oder

c) Umsetzung einer Verbindung der Formel (VI)

worin X, R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; wie in Anspruch 1 definiert sind und Z ein reaktives Derivat einer Carboxygruppe ist, mit einer Verbindung der Formel (VII)

worin Ra und Rb wie in Anspruch 1 definiert sind, so dass eine Verbindung der Formel (I) erhalten wird, worin Q eine Gruppe

ist, worin Ra und Rb wie in Anspruch 1 definiert sind; oder

d) Hydrolyse einer Verbindung der Formel (I), worin Q C&sub2;-C&sub7;-Alkoxycarbonyl oder eine Gruppe

ist, worin Ra und Rc wie in Anspruch 1 definiert sind und Rd C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, so dass die entsprechende Verbindung der Formel (I) erhalten wird, worin Q eine freie Carboxygruppe oder eine Gruppe

ist, worin Ra und Rc wie in Anspruch 1 definiert sind; und, falls gewünscht, Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) in eine weitere Verbindung der Formel (I), und/oder, falls gewünscht, Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) in eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze, und/oder, falls gewünscht, Umwandlung eines Salzes in eine freie Verbindung, und/oder, falls gewünscht, Trennung einer Isomerenmischung einer Verbindung der Formel (I) in die Einzelisomere.

6. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und/oder Verdünnungsmittel und als aktives Prinzip eine Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze gemäss Anspruch 1.

7. Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze gemäss Anspruch 1 zur Verwendung als immunostimulierendes Mittel.

8. Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer Salze gemäss Anspruch 7 zur Verwendung bei der Behandlung einer akuten oder chronischen Infektion bakteriellen oder viralen Ursprungs.

9. Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer Salze gemäss Anspruch 7 zur Verwendung bei der Behandlung von neoplastischen Krankheiten.

10. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch zulässigen Salze gemäss Anspruch 1 bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung als immunostimulierendes Mittel.