DE2812578A1

DE2812578A1 - 1-aminoindane und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2812578A1
Application number: DE19782812578
Authority: DE
Inventors: Bryan Barnet Molloy
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1977-03-28
Filing date: 1978-03-22
Publication date: 1978-10-05
Also published as: FR2385682A1; ES468208A1; GB1596248A; US4096173A; NL7803162A; JPS53130644A; BE865165A; IL54337A

Description

1-Aminoindane und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung bezieht sich auf neue Chlor- und Trifluormethyl-substituierte 1-Aminoindane, die Hemmstoffe für Norepinephrin-N-methyl-Transferase sind.

5-Chlor-1-indanylamin (das auch als 5-Chlor-1-aminoindan bezeichnet wird) wird in Chem. Abstr. 60, 1716g (1964) beschrieben. Diese Verbindung und andere Verbindungen aus dieser Veröffentlichung sollen antiallergisch, antispasmisch und lokalanästhetisch wirksam sein.

Aus US-PS 3 988 339 gehen Tetrahydroisocuinoline hervor, die Hemmstoffe für Phenylethanolamin-N-methyl-Transferase (NMT-Hemmer) sind, und diese Isocuinoline enthalten 1 oder 2 Chloratome zusätzlich zu anderen möglichen Gruppen im Phenylring des Tetrahydrorsocuxnolinringsystems.

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Die US-PS 3 919 316 beschreibt eine Reihe von 2-Aminodichlortetralinen, die Hemmstoffe für verschiedene Enzymsysteme unter Einschluß von NMT sein sollen.

Aus US-PS 3 637 740 geht eine Gruppe von Tetrahydro-1-naphthylaminen und substituierten 1-Aminoindanen hervor, die psychotherapeutisch wirksam sind. Der Phenylring dieser Tetrahydro-1-naphthylamine oder 1-Aminoindane kann zwar durch Chlor substituiert sein, es werden darin jedoch keine Verbindungen beschrieben, die nur 1 Chloratom als Substituenten enthalten. In Stellung 1 des Tetrahydronaphthalin- oder Indanringsystems kann darüber hinaus auch eine primäre Amingruppe vorhanden sein, aber bei den darin tatsächlich beschriebenen Verbindungen handelt es sich jedoch im allgemeinen um sekundäre und tertiäre Amine.

Es gibt eine Reihe allgemeiner Literatur über 1-Aminoindan. 1-Aminoindan erscheint im Beilstein, Handbuch der Organ. Chem., Bd. XII, Syst. Nr. 1709, Seite 1191. In Chem. Abstr. 62, 16t6d (1965) werden 1-Aminoindanderivate beschrieben, die antidepressiv und psychostimulierend sind. Bei diesen Verbindungen handelt es sich im allgemeinen um N-substituierte 1-Aminoindane. Aus J. Pharm. Exp. Ther. 180, 523-30 (1972) geht hervor, daß das 2-Aminoindan die Catecholaminaufnähme besser hemmt als das 1-Aminoindan.

Gegenstand der Erfindung sind nun neue 1-Aminoindane der Formel I

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worin R Chlor oder Trifluormethyl ist und η für 1 oder 2 steht, wobei jedoch η für 1 stehen muß, falls R Trifluor

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methyl bedeutet, und wobei ferner, falls R Chlor bedeutet und η für 1 steht, das Chlor in Stellung 4 vorhanden sein muß und, falls R Chlor bedeutet und η für 2 steht, die Chloratome aneinander liegen müssen, sowie die pharmazeutisch unbedenklichen Salze hiervon.

Die erfindungsgemäßen 1-Aminoindane der oben angegebenen Formel I werden hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel II _

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worin R und η die oben angegebenen.Bedeutungen haben, mit einem reduktiven Aminierungsmittel umsetzt und die gewünschten Verbindungen der Formel I entweder in Form ihrer freien Base oder in Form eines entsprechenden pharmazeutisch unbedenklichen Salzes gewinnt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Enzymhemmer, und sie hemmen insbesondere die Norepinephrin-N-methyl-Transferase, die auch abgekürzt als NMT bezeichnet wird. Besonders wirksame enzymhemmende chlorierte 1-Aminoindane sind diejenigen, die im Benzolring des Indanmoleküls zwei benachbarte Chloratome enthalten, und hierbei handelt es sich um solche Verbindungen der Formel I, bei denen R Chlor ist und η für 2 steht. Besonders geeignet sind ferner auch pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze der obigen dichlorierten Indane.

Als erfindungsgemäße pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze eignen sich beispielsweise die Salze anorganischer Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Salpeter-

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säure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, salpetriger Säure oder phosphoriger Säure, sowie die Salze nichttoxischer organischer Säuren, wie aliphatischer Mono- und Dicarbonsäuren, phenylsubstituierter Alkansäuren, Hydroxyalkansäuren oder Alka-ndicarbonsäuren, aromatische Säuren, aliphatische Sulfonsäuren und aromatische Sulfonsäuren.

Beispiele für geeignete pharmazeutisch unbedenkliche Salze sind demnach entsprechende Sulfate, Pyrosulfate, Bisulfate, Sulfite, Bisulfite, Nitrate, Phosphate, Monohydrogenphosphate, Dihydrogenphosphate, Metaphosphate, Pyrophosphate, Chloride, Bromide, Jodide, Acetate, Propionate, Decanoate, Caprylate, Acrylate, Formiate, Isobutyrate, Caproate, Heptanoate, Propiolate, Oxalate, Malonate, Succinate, Suberate, Sebacate, Fumarate, Maleate, Mandelate, Butin-1,4-dioate, Hexin-1,6-dioate, Benzoate, Chlorbenzoate, Methylbenzoate, Dinitrobenzoate, Hydroxybenzoate, Methoxybenzoate, Phthalate, Terephthalate, Benolsulfonate, Toluolsulfonate, Chlorbenzolsulf onate, Xylolsulfonate, Phenylacetate, Pheny!propionate, Phenylbutyrate, Citrate, Lactate, ß-Hydroxybutyrate, GIycollate, Malate, Tartrate, Methansulfonate, Propansulfonate, Naphthalin-1-sulfonate oder Naphthalin-2-sulfonate.

1-Aminoindan enthält ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, nämlich das Kohlenstoffatom Nr. 1. Bei der Herstellung von 1-Aminoindan erhält man normalerweise ein entsprechendes Racemat. Dieses Racemat ist jedoch bereits in seine dl-Komponenten aufgetrennt worden. Die Erfindung befaßt sich nun mit neuen 1-Aminoindanen der Formel I entweder in Form der racemischen Gemische oder der reinen optischen Antipoden, und diese Verbindungen hemmen die Norepinephrin-N-methyl-Transferase.

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~ * 2 8 1 ? -S 7

Die Herstellung der erfindungsgeniäßen Verbindungen der Formel I erfolgt durch reduktive Aminierung geeignet substituierter 1-Indanone der Formel II. Bei der reduktiven Aminierung handelt es sich um ein in der organischen Chemie übliches Verfahren, und hierfür ist bereits eine Reihe geeigneter reduktiver Aminierungsmittel beschrieben worden. Im einzelnen wird hierzu auf Harrison und Harrison, Compendium of Organic Synthetic Methods, Wiley-Interscience (N.Y., London, Sydney, Toronto, 1971) Seiten 258-61 verwiesen.

Einige reduktive Aminierungsmittel wirken so, daß sie in einer einzigen Stufe das Keton reduzieren und die Aminogruppe einfügen, während bei anderen wiederum Reduktion und Aminierung in getrennten Stufen erfolgen. Beispiele für erfindungsgemäß geeignete typische reduktive Aminierungsmittel, die aus dem obigen Buch von Harrison und Harrison entnommen sind, sind folgende:

1. Ν,Ν-Dimethylformamid und Ameisensäure

2. Benzylamin in Benzol, dann Natriumhydrid in Tetrahydrofuran und schließlich Säure

3. Anilin, Natriumborhydrid und Natriumacetat in Gegenwart von Essigsäure und Ethanol

4. Methylamin und Lithiumcyanoborhydrid in Methanol

5. Ammoniak und Lithiumcyanoborhydrid in Methanol

6. Pyrrolidin, dann Borhydrid in Tetrahydrofuran und anschließend Methanol

7. Benzylamin, dann Natriumborhydrid und anschließend Hydrierung

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8. Anilin und Zinkchlorid, dann Lithiumaluminiumhydrid in Ether

9. Anilin und Zinkchlorid, dann katalytische oder elektrolytische Hydrierung

10. Hydroxylamin, dann Natriumdihydrogenmetaphosphit und Nickel in wässrigem Ethanol, Nickel-Aluminium und Natriumhydroxid, Zink und Ammoniak, Natrium und Ammoniak, Lithiumaluminiumhydrid, Borhydrid, katalytische Hydrierung oder elektrolytische Hydrierung

11. Hydroxylaminhydrochlorid in Polyphosphorsäure.

Die bevorzugten reduktiven Aminierungsmittel zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind ein Gemisch aus Ammoniumacetat und Natriumcyanoborhydrid (J. Am. Chem. Soc. 93, 287-97 (1971) sowie Hydroxylaminhydrochlorid und Pyridin unter anschließendem Zusatz von Essigsäureanhydrid und nachfolgender Reduktion, vorzugsweise mit Borhydrid. Sämtliche Stufen der bevorzugten Umsetzungen werden in inerten Lösungsmitteln durchgeführt, beispielsweise in Alkanolen oder Ethern, wobei Ethanol, Methanol und Tetrahydrofuran bevorzugt werden.

Die verschiedenen Reaktionsstufen werden bei mäßigen Temperaturen, beispielsweise Temperaturen von 0⁰C bis 60⁰C, durchgeführt. Im allgemeinen werden Temperaturen von 0⁰C bis zu Umgebungstemperatur bevorzugt.

Die Herstellung der als Ausgangsmaterialien benötigten 1-Indanone der Formel II erfolgt durch Cyclisieren einer ß-Pheny!propionsäure mit Polyphosphorsäure. Ist die verwendete Propionsäure in ortho-Stellung zur Propionsäureseitenkette durch Phenyl substituiert, dann kann der Ringschluß

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nur in einer Richtung erfolgen, nämlich zur anderen (unsubstituierten) ortho-Stellung. Enthält der Phenylring jedoch zwei unsubstituierte ortho-Stellungen, dann kann es an einer der beiden ortho-Stellungen zu einem Ringschluß kommen, wodurch sich ein Gemisch isomerer 1-Indanone ergibt. Dieses Isomerengemisch muß zur Herstellung des reinen 1-Indanons der Formel II in üblicher Weise aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie oder fraktionierte Kristallisation.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert.

Herstellung 1

Nach dem in J. Am. Chem. Soc. 59, 3 94 (1937) und Coll. Czech. Chem. 27, 2413 (1962) beschriebenen Verfahren setzt man 55,4 g ß-(o-Chlorphenyl)propionsäure und 550 g Polyphosphorsäure unter Erhitzen auf 100⁰C sowie unter Rühren 1 Stunde um. Das heiße Reaktionsgemisch wird in 2,5 1 eines Gemisches aus Eis und Wasser gegossen. Die erhaltene wässrige Schicht wird zweimal mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt und mit Wasser, dann mit 2-normaler wässriger Natriumhydroxidlösung und schließlich mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, getrocknet und entfärbt. Durch anschließendes Verdampfen des Chloroforms gelangt man zu einem lohfarbenen Feststoff, der das gewünschte 4-Chlor-1-indanon enthält. Nach Umkristallisieren dieses Feststoffes aus einem Gemisch aus Benzol und Hexan erhält man eine Verbindung, die bei 86 bis 90⁰C schmilzt. Ausbeute 16,8 g.

Analyse, berechnet: C 64,88 H 4,24 Cl 21,28 gefunden: C 65,13 H 4,01 Cl 21,59.

0/0863

28Γ/5·⁷8

Beispiel 1

In einen 250 ml fassenden Rundkolben, der mit einem Magnetrührer und einem Trockenröhrchen versehen ist, gibt man 32,5 g Ammoniumacetat, 2,67 g Natriumcyanoborhydrid, 70 ml Tetrahydrofuran (THF), 60 ml Methanol und 7 g 4-Chlor-1-indanon. Das so hergestellte Reaktionsgemisch wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Eine anschließende dünnschichtchromatographische Untersuchung zeigt, daß nur mehr eine Spur an als Ausgangsmaterial verwendetem Keton vorhanden ist. Das Reaktionsgemisch wird daher auf unter 15⁰C abgekühlt und mit 12-normaler wässriger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 angesäuert. Die flüchtigen Bestandteile werden hierauf durch Verdampfen unter Vakuum entfernt. Der dabei anfallende Rückstand wird in Wasser aufgenommen, worauf man das wässrige Gemisch dreimal in Ether extrahiert. Die Etherextrakte werden verworfen. Die wässrige Schicht wird dann mit 5-normalem wässrigem Natriumhydroxid basischgestellt, wobei sich das in der alkalischen Schicht unlösliche 4~Chlor-1~aminoindan abscheidet. Es wird in Ether extrahiert. Die Etherschicht wird abgetrennt, und die alkalische Schicht extrahiert man weitere zweimal mit Ether. Die Etherextrakte werden vereinigt, mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann getrocknet. Durch nachfolgendes Verdampfen des Ethers unter Vakuum gelangt man zu 1,377 g eines öligen Rückstands aus 4-Chlor-1-aminoindan. Zur Herstellung des entsprechenden Hydrochloridsalzes löst man diesen Rückstand in Ether und leitet in die Etherlösung gasförmigen Chlorwasserstoff ein. Das hierdurch entstehende feste Hydrochloridsalz wird abfiltriert. Durch Umkristallisieren dieses Salzes aus einem 3:1-Gemisch aus Isopropanol und Ethylacetat erhält man 4-Chlor-1-aminoindanhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von über 250⁰C. Gesamtausbeute = 641 mg.

Analyse, berechnet: C 52,96 gefunden: C 53,13

COPY 81)9840/0863

H	5	,43	N	6	,86	Cl	34	,74
H	5	,69	N	6	,68	Cl	34	,56.

Herstellung 2

Das bei der Herstellung 1 beschriebene Verfahren wird zur Cyclisierung von 70 g ß-(3,4-Dichlorphenyl)propionsäure mit 500 ml Polyphosphorsäure wiederholt, wodurch man ein Gemisch aus 5,6-Dichlor-i-indanon und 6,7-Dichlor-1-indanon erhält. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wird abgetrennt und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Alle Feststoffe werden in 750 ml siedendem 95~%igem Ethanol gelöst. Die Ethanollösung wird mit Aktivkohle entfärbt und filtriert. Die Lösung wird dann auf ein Volumen von 300 ml eingeengt, worauf man das gewünschte 5,6-Dich3.or-1-indanon bei 0⁰C kristallisieren läßt. Die Lösung wird auf Umgebungstemperatur erwärmt und filtriert, wodurch man 9,6 g eines braunen Feststoffes erhält. Eine entsprechende chromatographische Untersuchung ergibt, daß das kristalline Material etwa 65 % 5,6-Dichlorisomer (Gewicht 9,36 g) enthält. Durch Einengen der Mutterlauge auf ein Volumen von etwa 200 ml erhält man weitere 4,84 g Feststoff. Durch fraktionierte Umkristallisation der beiden festen Fraktionen aus Ethylacetat gelangt man schließlich zu 6,03 g reinem 5,6-Dichlor-i-indanon, das bei 147 bis 149°C schmilzt.

Beispiel 2

Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird unter Umsetzen von 4,0 g 5,6-Dichlor-1-indanon mit Ammoniumacetat und Natriumcyanoborhydrid wiederholt, wodurch man 670 mg 5,6-Dichlor-1-aminoindan erhält. Die kristalline Verbindung wird mit 360 mg Maleinsäure in 25 ml Isopropanol behandelt. Das hierdurch auskristallisierende Maleatsalz wird abfiltriert. Durch Umkristallisieren dieses Salzes aus einem 1:3-Gemisch aus Isopropanol und Ethylacetat gelangt man zu 650 mg 5,6-Dichlor-1-aminoindanmaleat, das bei 167 bis 170⁰C schmilzt.

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H	4,	1	2	N	4	,40	Cl	22	,29
H	4,	1	2	N	4	,61	Cl	21	,01.

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Analyse, berechnet: C 49,08 H 4,12 N 4,40 Cl 22,29 gefunden: C 49,31 H 4,05 N 4,47 Cl 22,58.

Beispiel 3

Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird zur Umsetzung von 1,7 g 6,7-Dichlor-i-indanon (isoliert aus den Mutterlaugen der Herstellung 2) mit Ammoniumacetat und Natriumcyanoborhydrid in Methanol wiederholt, wodurch man 580 mg 6,7-Dichlor-1-aminoindanmaleat erhält, das bei 152 bis 154⁰C schmilzt.

Analyse, berechnet: C 49,08
gefunden: C 48,86

Das NMR-Spektrum dieser Verbindung stimmt mit der geforderten Struktur überein. Der pKa-Wert beträgt 3,3 und 10,3.

Herstellung 3

Nach dem Verfahren der Herstellung 1 cyclisiert man ß-(2,3· Dichlorphenyl)propionsäure mit Polyphosphorsäure, wodurch man zu 4,5-Dichlor-i-indanon gelangt.

Beispiel 4

Man setzt 3,98 g 4,5-Dichlor-1-aminoindan mit Ammoniumacetat und Natriumcyanoborhydrid in Methanol um, wodurch man 4,5-Dichlor-1-aminoindan erhält. Diese Verbindung wird dann in das Maleatsalz überführt, das man aus einem Gemisch aus Isopropanol und Ethylacetat umkristallisiert. Durch weiteres Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Methanol und Ethylacetat erhält man 645 mg der gewünschten Verbindung,

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die bei 172 bis 174°C schmilzt.

Analyse, berechnet: C 49,08 gefunden:

49,08 H 4,	12	N	4	,40	Cl	22	,29
49,02 H 4,	35	N	4	,61	Cl	22	,04
Herstellung	4

Aus 23,9 g 2-Brom-4-trifluormethyltoluol und 19,6 g N-Bromsuccinimid stellt man in 285ml Tetrachlorkohlenstoff eine Lösung her. Anschließend bestrahlt man das Reaktionsgemisch 4 Stunden unter Erhitzen auf Rückflußtemperatur mit Ultraviolettlicht. Das Reaktionsgemisch wird dann auf unter 10⁰C abgekühlt, worauf man das als Nebenprodukt entstandene Succinimid abfiltriert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Durch nachfolgendes Eindampfen dieser Schicht gelangt man zu 31,3 g eines gelben Öls, das das bei der obigen Reaktion entstandene 2-Brom-4-trifluormethylbenzylbromid enthält. Diese Verbindung wird ohne weitere Reinigung in 50 ml trockenem Benzol gelöst. Die so erhaltene Lösung gibt man dann tropfenweise zu einer Natriummalonsäureesterlösung, die wie folgt hergestellt wird: Man gibt 7,7 g einer 50-%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl unter einer Stickstoffatmosphäre in einen 500 ml fassenden Rundkolben. Die Suspension wird dann zweimal gewaschen, indem man sie jeweils mit 250 ml Hexan dekantiert. Hierauf gibt man 100 ml Dimethylformamid zu und kühlt die Lösung auf 10⁰C. Sodann werden unter Rühren 38,4 g Diethylmalonat in 50 ml trockenem Benzol zugegeben. Anschließend wird die erhaltene Lösung unter einer Stickstoffatmosphäre über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt.

Das durch Zusatz des Benzylbromids zu der Natriummalonsäureesterlösung gebildete Reaktionsgemisch wird anschließend 3 Tage unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur ge-

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rührt, worauf man es in 1 1 eines Gemisches aus Eis und Wasser gießt. Die organische Schicht wird abgetrennt, und die wässrige Schicht wird dreimal mit Ether extrahiert. Die Etherextrakte und die organische Schicht werden vereinigt, worauf man die vereinigten Schichten zweimal mit Wasser und dann mit gesättigter wässriger Natrdumchloridlösung wäscht. Sodann wird die organische Schicht getrocknet und zur Entfernung der Lösungsmittel unter Vakuum eingedampft. Auf diese Weise erhält man 52,5 g eines gelben Öls, das das bei der obigen Reaktion gebildete Diethyl-2-(2-brom-4-trifluormethylbenzyl)malonat sowie etwas nicht-umgesetztes Ausgangsmaterial enthält. Durch Destillation des Rückstandes über eine Vigreaux-Kolonne erhält man zuerst eine bei unter 122⁰C bei 0,05 Torr siedende Fraktion, die vorwiegend den als Ausgangsmaterial verwendeten nicht-umgesetzten Malonsäureester enthält, und gelangt dann zu Fraktionen, die bei 122 bis 130⁰C bei einem Druck von 0,0.5 Torr sieden und 24,6 g wiegen.

Der in obiger Weise hergestellte Diester wird nach folgendem Verfahren verseift und decarboxyliert: Man vermischt 24,6 g des Diesters mit 92 ml wasserfreiem Ethanol, 55 ml Wasser und 37 ml 5-molarer wässriger Natriumhydroxidlösung. Die Lösung wird dann über Nacht auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Ethanol wird durch Verdampfen entfernt, und die wässrige Schicht verdünnt man mit weiteren 250 ml Wasser. Die wässrige Schicht wird zweimal mit Ether gewaschen, worauf man die Etherextrakte verwirft. Anschließend wird die wässrige Schicht mit 12-normaler wässriger Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die bei der obigen Verseifung entstandene 2-(2-Brom-4-trifluormethylbenzyl)malonsäure ist in der sauren wässrigen Schicht unlöslich und scheidet sich daher ab. Die Disäure wird dann in Ether extrahiert, worauf man den Etherextrakt mit Wasser sowie mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung wäscht» Durch anschließendes Trocknen des Etherextraktes und nachfolgendes Verdampfen des Ethers erhält man 23,4 g eines gelben Öls.

809840/0863 ORIGINAL INSPECTED

- γζ _

Dieses die obige Disäure enthaltende öl erhitzt man hierauf zur Decarboxylierung 1,5 Stunden in einem ölbad auf 180⁰C. Das die ß-(2-Brom-4-trifluormethylphenyl)propionsäure enthaltende Decarboxylierungsgemisch wird dann abgekühlt, worauf man die Säure in Ether löst. Die Etherlösung wird getrocknet. Durch nachfolgendes Verdampfen des Ethers gelangt man zu 16,9 g eines gelben Feststoffes, der nach Umkristallisieren aus Hexan 8,1 g kristallines Material ergibt« Die auf diese Weise gereinigte ß-(2-Brom-4-trifluormethylphenyl)priopionsäure schmilzt bei 80 bis 82°C. Sie hat einen pK -Wert von 7,11.

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Analyse, berechnet: C 40,43 H 2,71 Br 26,90 gefunden: C 40,63 H 2,66 Br 27,14.

Nach dem in J. Org. Chem. 40, 2398 (1975) beschriebenen Verfahren löst man 7,4 g ß-(2-Brom-4-trifluormethylphenyl)propionsäure in einem Gemisch aus 310 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und 62 ml Hexan. Das Reaktionsgemisch wird auf -78⁰C gekühlt. Unter Rühren gibt man dann tropfenweise derart 32 ml einer 1,6-molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan zu, daß die Topftemperatür nicht auf über -70⁰C hinausgeht. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch in 200 ml 2-normale wässrige Chlorwasserstoffsäure gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt. Die wässrige Schicht wird mit Ether gewaschen, worauf man die Etherwaschflüssigkeit mit der organischen Schicht vereinigt. Sodann wäscht man das Ganze zweimal mit 10-%iger wässriger Natriumcarbonatlösung, einmal mit Wasser und einmal mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung, worauf man schließlich trocknet« Durch anschließendes Verdampfen des Lösungsmittels gelangt man zu einem gelben öl, das einen weißen Feststoff enthält, der abfiltriert wird. Das FiItrat wird unter Vakuum eingedampft, wodurch man 2,3 g eines gelben Öls erhält, das das bei der obigen Reaktion gebildete 6-Trifluormethyl-i-indanon enthält. Im IR-Spektrum zeigt diese Verbindung bei 1720 cm eine starke Carbonyl-

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-γί-

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bande. Durch destillative Reinigung dieses Öls mittels einer Vigreaux-Kolonne gelangt man zu 1,7 g einer Verbindung, die bei einem Druck von 0,2 Torr bei 76 bis 78⁰C siedet.

Beispiel 5

Zur Überführung in das entsprechende Oxim vermischt man 1 g 6-Trifluormethyl-i-indanon mit 1,92 g Hydroxylaminhydrochlorid, 4 ml Pyridin und 20 ml wasserfreiem Ethanol. Das Gemisch wird 24 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann in 10 ml kaltes Wasser gegossen. Das dabei ausfallende Oxim wird abfiltriert. Der Filterkuchen wird mit heißem Wasser gewaschen. Auf diese Weise gelangt man zu 1,02 g eines weißen pulverartigen Peststoffes, der das gewünschte 6-Trifluormethyl-1-indanonoxim enthält. Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Ethylacetat und Cyclohexan schmilzt diese Verbindung bei 132 bis 137⁰C.

830 mg 6-Trifluormethyl-1-indanonoxim werden in 3 ml Pyridin gelöst. Die Lösung wird mit 1 ml Essigsäureanhydrid versetzt, worauf man das Reaktionsgemisch über Nacht bei Umgebungstemperatur rührt. Dann wird das Reaktionsgemisch in 100 ml Wasser gegossen, wobei sich ein öl abscheidet, das sich später zu einem pinkfarbenen Feststoff verfestigt. Der Feststoff wird abfiltriert und getrocknet, wodurch man 940 mg 6-Trifluormethyl-1-indanonoximacetat erhält. Durch Umkristallisieren dieses Materials aus Cyclohexan gelangt man zu 770 mg einer bei 89 bis 93⁰C schmelzenden Verbindung.

770 mg des obigen Oximacetats werden in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird in einem Eisbad gekühlt und dann tropfenweise mit 12 ml einer 1-molaren Lösung von Borhydrid in Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht

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bei Raumtemperatur gerührt, worauf man das Lösungsmittel verdampft. Zur Zersetzung von eventuell noch vorhandenem Borhydrid werden 20 ml Wasser zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird dann zweimal mit Ether extrahiert. Die Etherextrakte werden vereinigt und dann zweimal mit jeweils 50 ml 2-normaler wässriger Chlorwasserstoffsäure behandelt. Die sauren Extrakte werden vereinigt und mit 5-normaler wässriger Natriumhydroxidlösung basischgestellt. Die alkalische Schicht wird zweimal mit Ether extrahiert. Die Etherextrakte werden vereinigt, worauf man sie einmal mit Wasser und einmal mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung wäscht und schließ-. lieh trocknet.· Durch anschließendes Verdampfen des Ethers gelangt man zu 293 mg eines gelben Öls, das das bei der obigen Reduktion gebildete 6-Trifluormethyl-1-aminoindan enthält.

Zur Herstellung des Hydrochloridsalzes von 6-Trifluormethyl-1-aminoindan löst man die Aminbase in Ether und sättigt die erhaltene Etherlösung mit gasförmigem Chlorwasserstoff. Das hierbei ausfallende' Hydrochloridsalz wird abfiltriert. Auf diese Weise gelangt man zu 300 mg eines farblosen Feststoffes, der bei 250⁰C unter teilweiser Zersetzung schmilzt und im Dünnschichtchromatogramm einen einzigen Fleck zeigt. Das auf diese Weise hergestellte 6-Trifluormethyl-1-aminoindanhydrochlorid schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Methanol und Ethylacetat bei über 260⁰C. Es hat einen pK -

ei

Wert von 8,52.

Analyse, berechnet: C 50,76 H 4,26 N 5,92 gefunden: C 50,60 H 4,23 N 6,10.

Beispiel 6

In der oben beschriebenen Weise wird eine Probe von 4-Trifluormethyl-1-indanon hergestellt. 3 g Indanon setzt man

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-yi-

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dann zur reduktiven Aminierung mit 691 mg Natriumcyanoborhydrid und 11,6 g Ammoniumacetat in 45 ml Methanol um, wobei man zur Absorption des Wassers in Gegenwart von Molekularsieben mit der Größe 3A arbeitet. Das Reaktionsgemisch wird 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Es wird anschließend in einem Eis-Wasser-Bad gekühlt und mit 12-normaler wässriger Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Nach Entfernen des Methanols gibt man weitere 100 ml Wasser zu. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat mit Ether extrahiert. Der Etherextrakt wird verworfen, worauf man die saure wässrige Lösung kühlt und mit 5-normaler wässriger Natriumhydroxid7 lösung basischstellt. Die alkalische Schicht wird dreimal mit Ether extrahiert, und die Etherextrakte werden vereinigt. Die vereinigten Etherextrakte werden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann getrocknet. Durch anschließendes Verdampfen des Ethers gelangt man zu 2 g eines Öls, das das gewünschte 4-Trifluormethyl-1-aminoindan enthält. Zur Herstellung des entsprechenden Hydrochloride geht man wie in Beispiel 1 beschrieben vor, wodurch man zu 260 mg kristallinem 4-Trifluormethyl-1-aminoindanhydrochlorid gelangt, das nach Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Ethylacetat und Methanol unter Zersetzung bei 207 bis 211 ⁰C schmilzt. Es hat einen pK -Wert von 8,58.

Analyse, berechnet: C 50,54 gefunden: C 50,65

Beispiel 7

Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unterzieht man 7-Trifluormethyl-1-indanon einer sauren Aminierung, wodurch man 7-Trifluormethyl-1-aminoindanhydrochlorid erhält.

H	4	,67	N	5	,89	F	23	,98
H	4	,64	N	5	,84	F	23	,89.

OR)GiNAL INSPECTED

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- Vf-

. SQ- 281 2-S78

Beispiel 8

Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unterzieht man 5-Trifluormethyl-1-indanon einer reduktiven Aminierung, wodurch man zu 5-Trifluormethyl-1-aminoindan gelangt, das über das Hydrochloridsalz gereinigt wird.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind in Form ihrer freien Basen und in Form ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze Enzymhemmer. Sie hemmen, wie oben bereits erwähnt, insbesondere die Norepinephrin-N- ■ methyl-Transferase (J. Bio. Chem. 237, 1657 (1962). Verbindungen, die eine Umwandlung von Norepinephrin in Epinephrin hemmen,ergeben eine Erniedrigung eines zu hohen Verhältnisses aus Epinephrin und Norepinephrin bei Säugetieren und beseitigen somit einen Zustand, der häufig bei einer essentiellen Hypertension auftritt. Mit den erfindungsgemäßen Verbindungen läßt sich daher das Ungleichgewicht aus Epinephrin und Norepinephrin bei einer essentiellen Hypertension verbessern, wodurch sich damit verbundene Krankheiten behandeln lassen.

Die Wirksamkeit der vorliegenden Verbindungen als Inhibitoren für N-Methyl-Transferase ist in vitro unter Verwendung von NMT an Nebennierendrüsen der Ratte bestimmt worden.

Durch Arbeiten mit einer Reihe abnehmender Konzentrationen

—4 des hemmenden Amins, normalerweise ausgehend von 1x10 M

—5 —5 und fortfahrend mit 3x10 M, 1 χ 10 M usw., konnte eine Konzentration bestimmt werden, bei der sich eine 50-%ige Hemmung von NMT ergab. Als weiterer interessanter Index wurde aus diesem Zahlenwert auch der negative reziproke Logarithmus (plrjj) berechnet. Die bei diesen Untersuchungen für die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I erhaltenen Werte über die enzymhemmende Wirkung gehen aus der folgenden Tabelle 1 hervor. In dieser Tabelle ist in Spalte 1 der Name der jeweils verwendeten Verbindung angeführt, während in Spalte 2 die Konzentration angegeben ist, mit der sich eine 50-%ige Hemmung von NMT ergibt, und aus Spalte 3 der pIj-Q-Wert hervorgeht.

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Tabelle 1

Name 50-%ige Hemmkonzentration

CG C CC

O OO (T) CaJ

4-Chlor-1-aminoindanhydrochlorid 5,6-Dichlor-1-aminoindanmaleat 6,7-Dichlor-1-aminoindan 4,5-Dichlor-1-aminoindan

4-Trifluormethyl-1-aminoindanhydrochlorid

6-Trifluormethyl-1-aminoindanhydrochlorid

7,57 X 10

2,95 χ 10

5,37 x 10

χ 10

-7
-6
-6
-7

P¹SO

6,12 5,33 5,22 6,70

6,63 4,19

CO ■η m ο

rn α

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden als NMT-Hemmer
verwendet, und zwar vorzugsweise in Form ihrer Säureadditionssalze. Diese Salze können mit ein oder mehreren herkömmlichen pharmazeutischen Exzipientien vermischt und in dieser Form beispielsweise in leere Teleskopgelatinekapseln abgefüllt oder zu Tabletten verpreßt werden. Für entsprechende parenterale Verabreichungen lassen sich wässrige Lösungen dieser Salze verwenden, wobei sich zu diesem Zweck besonders isotonische Lösungen eignen.

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Claims

Patentansprüche

worin R Chlor oder Trifluormethyl ist und η für 1 oder 2 steht, wobei jedoch η für 1 stehen muß, falls R Trifluormethyl bedeutet, und wobei ferner, falls R Chlor bedeutet und η für 1 steht, das Chlor in Stellung 4 vorhanden sein muß und, falls R Chlor bedeutet und η für 2 steht, die Chloratome aneinander liegen müssen, sowie die pharmazeutisch unbedenklichen Salze hiervon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R für Chlor steht.
3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß η für 2 steht.
4. 4-Chlor-1-aminoindan oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz hiervon nach Anspruch 2.
5. 4,5-Dichlor-1-aminoindan oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz hiervon nach Anspruch 2.
6. 5,6-Dichlor-1-aminoindan oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz hiervon nach Anspruch 2.
7. .6,7-Dichlor-i-aminoindan oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz hiervon nach Anspruch 2.

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8. 4-Trifluormethy1-1-aminoindan oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz hiervon nach Anspruch 1.
9. 5-Trifluormethyl-1-aminoindan oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz hiervon nach Anspruch 1.
10. 6-Trifluormethyl-1-aminoindan oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz hiervon nach Anspruch 1^
11. 7-Trifluormethy1™1-aminoindan oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz hiervon nach Anspruch 1.
12. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 11 in Form ihrer Hydrochloride.
13. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 11 in Form ihrer Maleate.
14. Arzneimittel aus einem oder raehreren pharmazeutisch unbedenklichen Trägemund einem Wirkstoff, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 bis 13 enthält.
15. Verfahren zur Herstellung eines 1-Aminoindans der Formel I nach Anspruch 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II ο i

fI J! ²

•ν ,

R -JfI J! T

•ν ,

worin R und η die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem reduktiven Aminierungsmittel umsetzt und die gewünschten Verbindungen der Formel I entweder in Form ihrer freien Base oder in Form eines entsprechenden pharmazeutisch unbedenklichen Salzes gewinnt.

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16. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes einer Verbindung der Formel I, dadurch
gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 bis 13 in Form der freien Base mit einer zur
Bildung pharmazeutisch unbedenklicher Salze geeigneten Säure umsetzt.
17. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels aus
einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger und einem Wirkstoff, dadurch gekennzeichnet_f daß man als Wirkstoff eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 bis 13 verwendet.

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