DE1907545A1

DE1907545A1 - Derivate von Tetrazolyalkansaeuren und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1907545A1
Application number: DE19691907545
Authority: DE
Inventors: Strycker Wallace Glenn; Shin Hayao
Original assignee: Miles Laboratories Inc
Current assignee: Bayer Corp
Priority date: 1968-02-15
Filing date: 1969-02-14
Publication date: 1969-09-18
Also published as: BR6906431D0; US3597429A; GB1192162A; ES363480A1; NL6902365A; FR2001971A1

Description

B e s c h' r e i b u η g zu der Patentanmeldung

MILES LABORATORIES, INC. 1127 Myrtle Street, Elkhart, Indiana Λ65Η, U.S.A.

betreffend

Derivate von Tetrazolylalkansäuren und Verfahren zu.ihrer Herstellung;

Die Erfindung bezieht sich auf eine neue Reihe von Derivaten von tü-(5-substituierten-2-Tetrazolyl)alkansäuren, die sich durch besonders vorteilhafte pharmakologische Eigenschaf ten auszeichnen.

Die erfindungsgemäßen Veiändungen werden dargestellt durch die allgemeine Strukturformel

COR

Ar

worin Ar für einen ggf. substituierten Phenylrest öder einen Pyridyl-, Chinolyl-, Thienyl- oder Fü<i>rylrest steht und R ein

9 0 98 387 1536

- 2 - lA-35 505

Substituent der Formel N oder — 00 Η««

\ ο m 2m

ist; in diesen Substituenten bedeutet R Wasserstoff, eine

niedrige Alkylgruppe oder den Substituenten 0.H₀ .,IL t

R bedeutet Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe,

⁵ ^

steht für N(niear.Alkyl),, —— H HH,

(niedr. Alkyl) und

Η und R bedeuten jeweils Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe und n, m und j sind ganze Zahlen von T bis--4-V-*üe gleich' oder verschieden sein können. ^: -x5CU"^_;*

Die erfindüngsgemäßen Verbindungen können in Form eineö^iÄ"^;; Amides oder in Form eines Säureadditionssalzes bereitgestellt^- werden. Bevorzugt sind ihre nicht toxischen, pharmakologisch zulässigen Säureadditionssalze", die mit Hilfe von Mineralsäuren, wie Halogensäuren oder Schwefelsäure, oder organischen". Säuren, wie Zitronensäure, Maleinsäure, Oxalsäure und andere gleichwertige Säuren, hergestellt werden können.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich auf einfache Art herstellen durch Aminierung eines -Tetrazolylacyrhalogenids. Zweckmäßigerweise wird die Aminierung mit einem ^: primären oder sekundären Amin durchgeführt. Die Reaktiönsbe—-dingungen hierbei sind zwar nicht kritisch, jedoch wird die ' Reaktion vorzugsweise in Anwesenheit eines geeigneten

-3

909838/1538

* C

ΠΙ'

^:"' ;■■/' . - 3 - 1Α-35 505

mittels, wie Benzol, Toluol oder Chloroform, durchgeführt,und das Reaktionsgemisch wird erwärmt, um die Bildung des Endproduktes zu beschleunigen. -Falls die Reaktion exothermisch ist, ist es zweckmäßig, die Apparatur zu kühlen.

Ein geeignetes Säurehalogenid kann leicht dadurch hergestellt werden, daß man eine Tetrazolylalkansäure mit einem geeigneten Reagens, wie SOCl₂f SOBr₂, POCl, oder PCl^ι umsetzt. Vorzugsweise wird dabei das Reaktionsgemisch in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels unter Rückfluß erhitzt. Lösungsmittel wie Benzol, Toluol und Chloroform sind bei dieser Reaktion von Vorte.il.

Eine :W-(5-substituierte-2-Tetrazolyl)alkansäure kann hergestellt werden durch basisch katalysierte Alkylierung des entsprechenden in 5-Stellung substituierten Tetrazole, wobei man als A^lierungsmittel eine Verbindung verwendet, welche das Tetrazo! in der 2-Stellunj; mit 4§r gewünschten Carbon^- säure-Seitenkette oder einem Vorläufer davon substituiert. So kann beispielsweise zur Herstellung des der gewünschten Tetrazolylalkansäure entsprechenden Esters ein ω-Halogenester verwendet werden. Der Ester kann dann mit einer Säure hydrolysiert oder mit einer Base verseift und angesäuert werden, so daß man die gewünschte Alkansäure erhält. Ein anderer Säurevorläufer, der verwendet werden kann, ist ein u)-Halogennitril, dessen Verwendung zur Bildung des der gewünschten Alkansäure entsprechenden ÜTitrils führt. Durch saure Hydrolyse des Nitrile oder basis'che^ Hydrolyse und nachfolgendes Ansäuren erhält man dann die gewünschte Alkansäure. Für die Synthese der Tetrazolylprppionsäuren ist ein besonders geeignetes Alkylierungsmittel das ß-Propiolacton»

-A-9098 38/1536

19075AS

. - 4 - 1A-35 505

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch hergestellt; werden durch Umsetzung eines in 5-Stellung substituierten Tetrazole mit einem Halogenalkylamid. Dieses Amid kann primär oder sekundär sein. Bei dieser Reaktion wird das Reaktionsgemisch vorzugsweise in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels, wie wasserfreiem Äthanol, 2-Propanol oder Dimethylformamid, unter Rückfluß erhitzt.

Die Herstellung dieser Verbindungen kann durch die folgenm de Reihe von Gleichungen illustriert werden, bei denen die erste Gleichung als Ausgangsmaterial eine·Tetrazolylalkansäure verwendet: .

— N C H₀ COOH Säurehalogenid

Π (ZTl - ■ - V

Ar

^N = N

^Έ ^N ^;— N —C H- —COR

RH _y Ar C^ I

Wird ein Aryltetrazol unmittelbar mit einem Halogenalkyl amid umgesetzt, so kann die Herstellung wie folgt erfolgen:

— NH

^Base

Ar C^; J + XC_nH_2n-COR

Alkohol oder DEP

.ff_.,r_ C_nH_2n- cor:

Ar ———C J

^N = N

In den obigen Gleichungen ist X ein Halogen.

— 5 —

909838/1536

- 5 - 1A-35 -505

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben besonders wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere weisen sie in therapeutisch wirksamen Mengen eine entzündungshemmende Wirkung auf.

Durch Kombination einer oder mehrerer erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoffe mit Füllmitteln, Trägermitteln, Verdünnungsmitteln und sonstigen pharmazeutisch üblichen Zusätzen kann man wertvolle Arzneimittel herstellen. Der Wirkstoff kann dabei in Form des' Amides oder Esters vorliegen, liegt jedoch vorzugsweise in Form eines p'harmakologisch zulässigen, nicht toxischen Salzes hiervon vor. Die Arzneimittel können'fest oder flüssig sein und beispielsweise als Tabletten, Kapseln, Suspensionen und in ähnlicher Form o"ral,' intraperitoneal oder auf andere V/eise verabreicht werden. Der aktive Bestandteil kann mit den üblichen Verdünnungs- oder Tablettierzusätzen, wie Cellulosepulver, Maisstärke, lactose, Talk U-. dgl.,verdünnt werden, wie dies auf diesem Gebiet üblich ist. Die Dosierungseinheit (mg) des Wirkstoffes in dem betreffenden Arzneimittel kann variiert werden, so daß die zur Wirkung kommende Menge ohne unerwünschte Nebenwirkungen zu den erwarteten therapeutischen Resultaten führt und der Arzt die zu verabreichende Menge variieren kann. . . ..

Eine erfindungshemmende (antiinflammatorische) Wirksamkeit wurde beobachtet,, wenn Arzneimittel mit den erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoff oral an beliebig ausgewählte G-rup/pen ,von- Ratten,, die zwischen .260 und 400 g wogen, verabreichtvwurdeni. Die-Wirksamkeit wurde bestimmt gemäß einem Verfahren, bei welchem durch intrapleurale VejtTabreichung- von ■ Evans Blau.und Carrageen in (5 ml einer Lösung von Q,,075 °/o Evans Blau und 0,025 $. Carrageenan) ein Pleuraerguß^erzeugt

_ 6 90983 8715 36

- 6 - TA-35 505 .'-' -'.·'■■ ■;.'■

wurde. Das antiinflammatorische Mittel wurde eine Sturide vor ^; der intrapleurälen Verabreichung'der Lösung.gegeben., Nach ■ .; 6 Stunden wurden die Tiere abgetötet und der- Erguß gemessen/^

Die Auswertung erfolgte an Gruppen von 7 Tieren»Bei einer einheitlichen oralen Dosis von 12,7,6 mg/kg Wirkstoff war ein . Rückgang im Volumen· des Pleuraergusses zwischen etwa 15 und- · 24,2 fo zu beobachten. -. . -_: · . - , "/-".- :-i-^i *j;.:

Die folgenden, nicht einschränkenden Beispiele, dienen , der näheren Erläuterung der Erfindung. . .-·"■ _; . . '

Beispiel 1 . ..,:./-:· .^

2-(5-Phenyi-2-tetrazoiyl)acetamid '""·"'" "-"-' " ^{: ;}

5-Phenyl-2-tetrazolylessigsäure (22,3 g, 0,1 MoI)- und 4-0 g Thionylchlorid in 100 ml Benzol.wurden 2 h unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgetrieben und Spuren von Thionylchlorid durch Verdampfen mit- Benzol im Vakuum entfernt. Das resultierende 5-Phenyl-2-tetrazolylacetylchlorid wurde in 200 ml Benzol gelöst und 50 ml-konzentrieites Ämmoniumhydroxid tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde dann 2h ; . bei Raumtemperatur (etwa 23 C) gerührt. Der abgeschiedenerJVest-' stoff wurde zweimal mit Holzkohle-behandelt und,*aus wäßrig—S;-'r" alkoholische
beute 8,5 g.

alkoholischer Lösung umkristallisiert; Fp;- 186 jO-18'6,5v ; Aus-

Analyse; CgHgU₅Q - .C E- ■ Ή

berechnet:. 53,2 .4,43" .-34,5 ; - gefunden : 53,0. 4,65 34,'3^

- 1 -9098387153 6

• ■- C

. - 7 - 1A-35. 505

Beispiel 2 . _r

N, N-pi?Lthyl-2-(5-phenyl-2-tetrazolyl) acetamid

, .5r-Phenyl-2-tetraS5olylacetylcblorid (22,3 g, 0,1 Mol) wurde in kleinen Portionen einer in einem Eisbad befindlichen Lösung von Diäthylamin (14,6 g, 0,2 Mol) in 200 ml Benzol zugefügt. Das Gemisch wurde, noch 2 h im Eisbad und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgetrieben und das Konzentrat in Chloroform gelöst, mit Wasser gewaschen und im Vakuum eingeengt. Das Konzentrat wurde aus wäßrig-alkoholischer Lösung auskristallisiert und zweimal mit Holzkohle behandelt, worauf es aus wäßrig-alkoholischer Lösung umkrißtallisiert wurde; Pp. 98-99°ϊ Ausbeute 12,3 g.

Analyser	C₁₃]	I₁₇N₅O	60	C	6	H	27	N
		berechnet:	60	,2	6	,56	27	,0
		gefunden :		,1		,59		,2
Beispiel	3

N-^f"3:-(4--PheTiyl-1-piperazinyl)propyl_7-2-(5-phenyl-2-tetrazolyl)acetamid

S-Phenyl^-tetrazolylacetylchlorid (22,3 g, 0,1 Mol) wurde in kleinen Portionen unter Rühren einer Lösung von 4-Phenyl-1-(3-aminopropyl)piperazin (21,9 g, 0,1 Mol) und 200 ml Benzol in einem Eisbad zugefügt. Zu dem Gemisch wurden 60 ml 20 Ziffer Natronlauge zugegeben und im Eisbad noch 2 h weitergerührt. Es schied sich ein Festkörper aus, der zweimal aus einer wäßrigen DMF-Lösung. umkristallisiert wurde; Pp. 136,5-137,5°; Ausbeute 13,5 g.

909838/1536

: -.190,75"4S-"-

- ■ . - 8 - , 1Α-35 505 ■

Analyse: C22H₂yli„0 II , .

- berechnet:- ' 24,2 gefunden : 24,6

N-/~3-(4-Phenyl-1-pip.erazinyl )propyl_7-2-(5-phenyl-2-tetra—· _; · zolyl)acetamidmaleat - '^. : '

N-/~3-(4-Phenyl-1-piperazinyl)propyl_72_T 5-phenyl-2-tetrazolyl)acetamid (13,5 g.., 0,033 Mol) und 10 g Maleinsäure wurden in Methanol-Wasser unter-Erwärmen-gelöst, Die Losung ·. wurde filtriert, mit A'ther verdünnt und gekühlt,. Es schied sich ein Peststoff ab, der aus Wasser-Methanol umkristallisiert wurde; Pp. 186,5-188,0° (Zers.); Ausbeute 12,5 g»

Analyse; C₉₉Ha₇IL₇O . C^H.O. C H N

berechneti 59*88 5,95 18,81 gefunden: 59*86 ■ 6,15 · 18,95

Beispiel 4 ' ■ " * ^λ

3-(5-Phenyl-2-tetrazolyl)propionamid

3-"(5-Phenyl-2-tetrazolyl)propionsäure (100 g, 0,456 Mol), 150 g Thionylchloriä und 400 ml trockenes Benzol würden 2h' unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum ab- ·" getrieben und hinterließ ein Öl, welches das Säurechlbrid darstellte. Von diesem wurden 25 g (0,06 Mol) in Ϊ50ml Benzol gelöst und 150 ml konzentriertes Ämmoniumhydroxid langsam unter Kühlen zugefügt. Das Gemisch wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt, wonach der ausgeschiedene Peststoff abgetrenn-fc, mit Wasser gewaschen und einmal aus Wasser-Äthanol und einfaal aus Wasser umkrxstallisiert wurde; Pp. 131-132°; Ausbeute 10,3g,

- 9 909830/t53&

- 9" - 1A-35 505

*	5	iw Ii 5 berechnet:	55,	30	5	,07	32	,26
	gefunden :	55,	41	4	, 95	32	,52
Beispiel

N,N-Dimethyl-3-(5-phenyl-2-tetrazolyl)propionaniid

3-(5-Phenyl-2-tetrazolyl)propionylchlorid (42,0 g), s. Beispiel 4, in 200 ml Benzol wurde mit gasförmigem Dimethylamin behandelt und das gebildete Dirnethylaminhydrochlörid abfiltriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und hinterließ einen dunklen. Sirup, der mit Natronlauge behandelt wurde. Das resultierende Amid wurde auf einem Filter gesammelt, mit Wasser gewaschen und bei 50° getrocknet; Ausbeute 32,Ig. Das dunkle alkalische Filtrat wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert, wobei sich ein Feststoff ausschied; Ausbeute 7,9 gj Pp. 108-100° (ein kleiner Teil schmolz nicht bis zu 140°). Es handelte sich um rohe 3-(5-Phenyl-2-tetrazolyl)propionsäure. Das rohe Amid wurde unter Behandlung mit -Holzkohle einmal aus wäßrigem Methanol umkristallisiert und ergab einen bräunlichen glänzenden Peststoff vom Pp. 52-64°; Ausbeute 27,7 g» Das Amid wurde dann in Benzol gelöst und über eine in η-Hexan präparierte Tonerdesäule (2,5 x 2,5 x 50 cm) chromatographiert. Die Säule wurde mehrfach mit Benzol eluiert. Die vier Fraktionen ergaben das gleiche Produkt (Pp. 65-67°). Sie wurden vereinigt und im Vakuum sublimiert, wozu ein Wachsbad von 150-180 C und eine "Vakuumpumpe (0,05 mm) benutzt wurde. Man erhielt'als Rohprodukt ein,blaßgelbes Sublimat, das beim Umkristallisieren aus Benzol_rn-Hexan blaßgelbe Fädeln vom Pp. 67-67,5 ergab;

Ausbeute 15,2 g. S) 2?S"^L3 : 1650 cm"! (Amid C =====0).

max

- 10 -

909838/V536

- 10 - 1A-35 505 ■-;■-

Analyse: C₁₂H₁₈N₅O ' C H N -

berechnet: , 58,8 6,13 28,6 gefunden : 58,8 6,03 28,3

Aus dem beim Umkristallisieren gewonnenen Filtrat setzte sich ein. klebriger, öliger Feststoff ab, der beim; Krätzen an der Ge'fäßwand fest wurde; Ausbeute 2,9 g, Fp. 60-64° (unreines _ Produkt). ' . ■ .·. .

Beispiel 6

"(3,4-dichlorphenyl)-2-tetrazolyl

amid ' .

5-(3,4-Dichlorphenyl)tetrazol (10 g, 0,046 Mol) wurde zu einer lösung von Natrium (1,07 g, 0,046 Mol) in 150 ml wasserfreiem Äthanol zugegeben und die Lösung 30 min unter Rückfluß ; erhitzt. Dann wurde N,N-Diäthyl-3-chlorpropionamid (7,6 g, ' 0,046 Mol) zugefügt und die Lösung unter Rühren weitere 48 h unter Rückfluß gehalten. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Das Konzentrat wurde in Wasser verrieben und der Feststoff abgeschieden und aus Wasser-Methanoi umkristallisiert; Ausbeute 3,0 g, Fp. 85,5-86,0°.

Analyse: C	T₄H₁₇Gl₂N₅O	49	C	5	H	N ■■■",
	berechnet:	49	,12	5	,00	20,46
	gefunden :	,24	,14	20,48

-11 -

9 0983871536

- 11. - 1A-55 505

Beispiel 7 - ' <

2-N,K-Diäthylaminoäthyl-3-/f"5-(3,4-dichlorphenyl)-2-tetrazolyl /propionat-Hydrochl'orid

Eine Suspension von 3-/^-(3»4-I)ichlorphenyl)-2-tetrazolyl /propionsäure (14,3 g, 0,05 Mol) in 100 ml Thionylchlorid wurde 1h unter. Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde ..im Vakuum abgetrieben und der Rückstand mit. Benzol aufgenommen. Die Benzollösung- wurde im Vakuum, ein-

' ■ 1 geengt und ergab ein Öl ( COCl; 1790 cm ). Zu einer Benzol-

'lösung des Säurechlorids wurde dann eine Benzollösung von 2-Diäthylaminoäthanol (5,7 g, 0,049 Mol) zugefügt und das resultierende G-emisc-h auf dem Dampfbad· 1/2 h erwärmt und-dann gekühlt. Der abgeschiedene Feststoff wurde isoliert und zweimal aus einem Gemisch aus Methanol und■ Xthylacetat umkristallisiert; Ausbeute 8,7 g, Fp. 160,5-161,5° (Zers.)i

Analy_sej_ C₁₆H₂₀Cl₂N₅O₂ .HCl C. H N

berechnet:	45	,45 .	5,	24 ■	16	,56
gefunden :	45	,49	- 5,	56'	. 16	,34

Beispiel 8 _; . .. . . .

N-(2-N·,N'-Diäthylaminoäthyl)-3-/~5-(3,4-dichlorphenyl)-2-tetrazolyl /P^opionaffliä-Hydrochlorid

3-/~5- (3,4-Dichlorpheny 1)-2-tetrazolyl Jj)roj)'±(msäure (9 g, °,P.3J Mol) und. 60 ml Thionylchlorid wurden lh unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgetrieben und 'der' Rückstand" durch dreimaliges Eindampfen mit Benzol im Vakuum vom restlichen Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde dann in Benzol gelöst und mit 3,6 g Ν,Ν-Diäthyläthylendiamin (0,03.1 Mol) umgesetzt, indem er auf einem Dampfbad 2 h

-12 -

9098 3 8/Ί Ϊ3 6

-',12--- 1A-35 505 -

erhitzt wurde. Beim Stehenlassen der BenzollöBung schied sich" ein Feststoff ab, der abgetrennt und zweimal aus Aceton-Ather umkristallisiert wurde; Ausbeute 8,5 g, :Fp. 107-108°· (Zers,).

3I₂N₆O . HGl C H \ N

berechnet: 45,54 ' 5,50 : 19,91

gefunden : 45,46 ·' 5,82 19,65

Patentansprüche

9098 3 87 15 36

Claims

DB. INQ. F. WUBSTHOFF

DIPIuING. G. PULiS

DR.B.T.PECHMANN

DR. ING. D; BBHHENS

PATENTANW-iZ/TB

8 MÜNCHEN TELiro» 22 06 91

TBLKGBAMMADHESSBl ' PBOTIOTPATENT MONCBBV

1A-35 505

Pat e η t a η s ρ r ü c h e

1.

Verbindungen der allgemeinen Formel

Ar

CGR

worin Ar ein ggf. -substituierter Phenylrest oder ein Pyridyl-, Chinolyl-, Thienyl- oder Fürylrest ist und worin R für die

,1

Gruppen

oder

0C^.H

steht und R

Wasserstoff, eine niedrige Alkylgruppe oder die Gruppe

C.Hp^

'

bedeutet, während R für Wasserstoff oder eine

niedrige Alkylgruppe steht und die Gruppe N

eine der Gruppen N(niedr.Alkyl)_o,

N. NH,

/Λ

(niedr. Alkyl) oder

R und R^ Wasserstoff oder niedrige Alkylgruppen sind und n, m und j für gleiche oder verschiedene Zahlen von 1 - 4 stehen, und die pharmakologisch verwendbaren Salze dieser Verbindungen.

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- Jk - ~ ■ 1A-35 505 -

2. 2-(5-Phenyl-2-tetrazolyl)acetamid.

3. N,N-Diäthyl-2-(5-phenyl-2-tetrazolyl)acetamid.

• - ■ *■-"■--.

4. N-/~3-(4-Phenyl-1-piperazinyl)propyr 7""2-(5-phenyl-2 tetrazolyl)acetamid.

5. . 3-(5-Phenyl-2-tetrazolyl)propionamid.

6. N,N-Dimethyl-3r'(5-phenyl-2-tetrazolyl)propionamid.

- ι

7. N,U-Diäthyl-3-/"5-(3,4-dichlorphenyl)-2-tetrazolyl_7 propionamid. - ■

8. 2-F,N-Diäthylaminoäthyl-3-₁/~5-(3,4-dichlorphenyl)-2-tetrazolyl

,9. N-(2-N^f ,F'

2-tetrazolyl_7propionamid.

10. Verfahren zur Herstellung einer der Verbindungen nach, den vorangehenden Ansprüchen, dadurch ge k en η ζ e ich

* net, daß man in an sich bekannter Weise ein Tetrazolylacyl halogenid mit einem entsprechenden Amin umsetzt.

11. Verfahren zur Herstellung einer der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 - 9» dadurch g e k e η η ζ e ich net ,daß man in an siöh bekannter V/eise ein" Aryltetrazol mit einem entsprechenden Halogenalkylamin umsetzt.

8647

909833/15 36