DK158268B - Fremgangsmaade til fremstilling af pyridobenzoxazin-derivater - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af pyridobenzoxazin-derivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK158268B DK158268B DK399782A DK399782A DK158268B DK 158268 B DK158268 B DK 158268B DK 399782 A DK399782 A DK 399782A DK 399782 A DK399782 A DK 399782A DK 158268 B DK158268 B DK 158268B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- reaction
- mixture
- give
- formula
- Prior art date
Links
Landscapes
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
DK 158268 B
Den foreliggende opfindelse angar en særlig fremgangsmåde til fremstilling af pyrido[l,2f3-de][l,4]benzoxazin-6-carboxylsyre-derivater med den almene formel (I) _ o R ,^λ,ΧΛ»Λ (i> ^/ o 1 1Y^i 10 hvor er en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 C-atomerf R2 er hydrogen eller en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 C-atomer, og X·^ er et halogenatom, eller:::faOTHeeaiåSk acceptable salte deraf, hvil-15 ken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.
Forbindelserne udviser en udmærket antibakteriel virkning over for gramnegative og grampositive bakterier.
Fra tysk offentliggørelsesskrift nr. 29 14 258 20 kendes piperazinylbenzoheterocycliske forbindelser forskellige fra de med ovenstående formel (I), og som kan fremstilles ved omsætning af et reaktivt derivat af den benzoheterocycliske forbindelse med den til piperazinyl-gruppen svarende piperazinforbindelse.
25 I dansk patentansøgning nr. 3889/81, der er ind leveret, men ikke offentliggjort før nærværende ansøgnings prioritetsdato, er beskrevet pyridobenzoxazinderi-vater omfattende også derivaterne med ovenstående formel (I), og som kan fremstilles ved en fremgangsmåde analog 30 med den i ovennævnte tyske offentliggørelsesskrift nr.
29 14 258 beskrevne.
Den foreliggende opfindelse er baseret på den erkendelse, at pyridobenzozazinderivaterne med ovenstående formel (I) kan opnås i særligt gode udbytter ved frem-35 gangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse, der er ejendommelig véd, at et pyrido[ 1,2,3-de] [ 1,4Jbenzoxaziri-
6-carboxylsyre-BF2-chelat-derivat med den almene formel II
2
DK 158268 B
'BF2k ;;χσ~ ™
hvor X1 og R1 er som ovenfor defineret, og X2 er et halogenatom, omsættes med et piperazinderivat med den almene 10 formel III
/"“N
R2-N_^fH (III)
hvor R2 er som ovenfor defineret i nærværelse af en syre-15 acceptor, idet, om ønsket, et ved reaktionen dannet mellemprodukt med formlen IV
PR, γΧί ™ hvor , R2 og er som ovenfor defineret, isoleres og 25 derefter behandles med en protondonor, eller reaktionen får lov til uden mellemtrin at forløbe direkte til slutproduktet med formlen I.
Der er således ved den omhandlede fremgangsmåde tale om to reaktionstyper, dvs. en substitutionsreaktion, 30 hvor halogenatomet (X2) ved 10-stillingen udskiftes med en piperazinforbindelse med formlen (III), og en dekomponer ingsreaktion for BF2-chelatdelen, og sådanne to reaktioner kan opnås samtidigt (successivt) eller separat.
Når disse reaktioner gennemføres separat, kan, om ønsket, 35 et mellemprodukt med formlen (IV) isoleres.
Ved substitutionsreaktionen er tilstedeværelsen af en syre-acceptor i reaktionssystemet nødvendig for at fjerne resulterende hydrogenhalogenid (EX2),og eksemplar på sådanne syreacceptorer om- 3
DK 158268 B
fatter uorganiske baser, såsom alkalimetal - eller jordalkalimetal-hydroxider, -carbonater eller -bicarbonater, og organiske baser, såsem tertiære aminer, f.éks. triethylamin, tributylamin eller py-ridin.Også den som reaktant anvendte piperazinforbindelse med form-5 len (III) kan tjene som syreacceptor, navnlig når den anvendes i overskud. En i det væsentlige ækvimolær mængde af syreacceptoren i forhold til reaktanten (II) kræves ved reaktionen, men en molær overskudsmængde af syreacceptoren anvendes fortrinsvis.
Ved chelat-dekcmponeringsreaktionen kræves en protondonor 10 til dannelse af en carboxylgruppe (COOH). Som protondonor kan der anvendes en forbindelse med aktiv proton bundet til et heteroatem, såsem nitrogen, oxygen eller svovl, og eksempler på sådanne forbindelser er vand, alkoholer, såsem methanol eller ethanol, thioler og sekundære aminer, såsom diethylamin. Da piperazinforbindelsen 15 (III) per se er en sekundær amin, kan den også tjene som en protondonor. Da en lille mængde vand imidlertid normalt er til stede i kormercielt tilgængelige opløsningsmidler, der anvendes ved reaktionen, eller i almindelighed absorberes fra luften under reaktionen, kan chelat-dekomponeringsreaktionen opnås uden tilsætning af 2 0 protondonoren.
Dekomponeringen af BF2-chelatet gennemføres fortrinsvis i nærværelse af en syreacceptor for at fjerne BF2-fragmentet. Når syreacceptoren ikke er til stede, kan produktet med formlen (I) opnås i form af et addukt 25 af bor og fluor, men adduktet omdannes let til en fri form på sædvanlig måde, dvs. ved behandling med en organisk eller uorganisk base. Syreacceptoren kan vælges blandt dem, der ovenfor er beskrevet til substitutionsreaktionen, og anvendes ved denne reaktion i en ækvimo-30 lær mængde eller mere.
De omhandlede reaktioner kan gennemføres i fraværelse af opløsningsmiddel, men det er hensigtsmæssigt at gennemføre reaktionerne i nærværelse af et opløsningsmiddel i 2 til 30 gange mængden af reaktanten (af II og 35 III eller af IV). Eksempler på opløsningsmiddel er ikke-protoniske polære opløsningsmidler, såsom dimethylformamid, dimethylacetamid eller dimethylsulfoxid, ketoner, såsom acetone eller ethylmethylketon, estre, 4
DK 158268 B
såsom ethylacetat, alkoholer, såsom ethanol, methanol eller propanol# ethere, såsom diethylether eller dioxan, tertiære aminer, såsom triethylamin, og vand.
Når reaktanten eller syreacceptoren er flydende, kan den 5 anvendes også som opløsningsmiddel.
Vedrørende den praktiske udførelse af fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan reaktionsbetingelserne vælges passende alt efter formålet.
Udgangsmaterialerne (III og (III) omsættes i et 10 molært forhold på ca. 1:1, men det foretrækkes at anvende piperazinforbindelsen (III) i et lille molært overskud, såsom 1,2 mol pr.mol af forbindelsen (II),
Med henblik på at fremstille slutproduktet (I) direkte ud fra forbindelsen (II) og piperazinforbindelsen 15 (III) opvarmes udgangsmaterialerne ved fra 50 til 180°C i nærværelse af en syreacceptor i et ikke-pro-tonisk polært opløsningsmiddel eller opvarmes ved fra 80 til 200°C i ' nærværelse af en syreacceptor i ketoner, estre, alkoholer, ethere, nitriler, tertiære 20 aminer eller vand.
For at danne mellemproduktet (IV) gennemføres reaktionen mellem forbindelsen (II) og piperazinforbindelsen (III) ved relativt lav temperatur, dvs. enten i et ikke-protonisk polært opløsningsmiddel ved stuetempera-25 tur (15-35°C) eller lavere eller i en keton, såsom acetone, ved omtrent dens kogepunkt. Den herved dannede forbindelse (IV) kan om nødvendigt udfældes ved tilsætning af et egnet opløsningsmiddel, såsom vand, methanol eller acetone, og frafiltreres.
30 Mellemproduktet (IV) behandles derefter med en protondonor, fortrinsvis i nærværelse af en syreacceptor. Selvom reaktionen forløber ved stuetemperatur, kan den accelereres ved forhøjet temperatur, f.eks. ved kogepunktet for det anvendte opløsningsmiddel, og fuldendes 35 i løbet af 0,5-10 timer. Produktet frafiltreres let i højt udbytte.
Ved en foretrukket udførelsesform for opfindelsen fremstilles produktet med formlen (I) i to trin, dvs.
5
DK 158268 B
fremstilling og isolering af mellemproduktet med formlen (IV) og behandling af dette med en protondonor, hvorved produktet kan dannes med højere renhed og i større udbytte, end når det vindes ved omsætningen i ét trin.
5 De farmaceutisk acceptable salte af forbindelserne med formlen (I) omfatter syreadditionssalte med uorganiske eller organiske syrer, såsom saltsyre, svovlsyre eller methansulfonsyre, såvel som carboxylsyresalte med f.eks. natrium eller kalium.
10 De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstil lede forbindelser (I) udviser udmærket antibakteriel virkning over for både grampositive og gramnegative bakterier og er anvendelige til behandling af forskellige infektioner, såsom urinvejsinfektioner og lignende. Den 15 _in Vitro antibakterielle virkning (minimal hæmningskoncentration: mcg/ml) af de omhandlede forbindelser bestemt ved fortyndingsmetoden på pladekultur (Mueller-Hinton Bouillon) er vist i nedenstående tabel. Ved denne prøve g blev bakterier i en mængde på 10 /ml podet og inkuberet 20 ved 37°C i 18 timer.
Tabel
Forbindelse (I) og MIC (mcg/ml) R1=CH3 R1=CH3 R2=CH3 R2=CH3 25 Forsøgsorganisme X1=F X^Cl E^ coli NIHJ 10,05 <0,05
Shigella flexneri 2a, 5503 10,05 10,05
Proteus vulgaris, 3167 ^0,05 <0,05 30 Proteus mirabilis, 1287 0,1 0,1
Klebsiella pneumoniae, 501 0,39 0,2
Enterobacter cloacae, 12001 0,1 <0,05
Serratia marcescens, 13001 0,1 0,1
Pseudomonas aeruginosa, 2061 0,78 0,78 35 Pseudomonas sepacia, IID 5132 12,5 6,25
Staphylococcus aureus, 209 P 0,39 0,2
Streptococcus pyogenes, G-36 1,56 12,5
Bacillus' subtil is, ATCC 6633 0,1 0,1
Udgangsforbindelsen med formlen (II) , der anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, kan fremstilles ifølge nedenstående reaktionsskema; 6
DK 158268 B
m 5 0's0 X-, X1nv^\ X1 ^co VY T ! c (oooEt) 2 i Y j X2AT!fi -»X2Y f Ο», °N> 10 1 (VII) (VIII) (II)
Som vist i reaktionsskemaet kan den som udgangsmateriale anvendte chelatforbindelse med formlen (III dan-ned ved at konjugere en 7,8-dihalogen-l,4-benzoxazinfor-15 bindelse med formlen (VII) med diethylethoxymethylenma-lonat (EMME) og opvarme den resulterende forbindelse med formlen (VIII) med bortrifluorid eller et kompleks deraf.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen beskrives nær- 20 mere gennem følgende eksempler, hvoraf referenceeksemplerne I og II angår fremstilling af udgangsforbindelser.
Referenceeksempel I
25 a. 20 g 2,3,4-Trifluornitrobenzen blev opløst i 150 ml dimethylsulfoxid, og til denne blanding blev der dråbevis sat en 10% vandig opløsning af kaliumhydroxid, idet temperaturen holdtes ved 18-20°C. Blandingen blev derefter omrørt i 2 timer ved stuetemperatur, og der blev til re-30 aktionsblandingen sat 1 liter vand, hvorefter blandingen blev rystet med chloroform. Det vandige lag blev gjort surt med saltsyre og ekstraheret med chloroform. Ekstrakten blev vasket med vand og tørret. Chloroformlaget blev koncentreret, og inddampningsresten blev renset ved sili-35 cagel-søjlechromatografi, hvorved opnåedes 5,8 g 2,3-di-fluor-6-nitrophenol som prismer med smp. 62°C.
B. 5,8 g Ovennævnte produkt, 5,0 g monochloraceto-ne, 8,0 g kaliumcarbonat og 0,8 g kaliumiodid blev sat
DK 158268B
7 til 100 ml acetone, og blandingen blev tilbagesvalet i 4 timer. Efter frafiltrering af uopløseligt materiale blev opløsningsmidlet fordampet, og inddampningsresten blev fordelt mellem chloroform og vand. Chloroformlaget 5 blev vasket med vand og tørret, og derefter blev opløsningsmidlet fordampet. Inddampningsresten blev behandlet med n-hexan, hvorved opnåedes 5,0 g 2-acetonyloxy-3,4-di-fluornitrobenzen som nåle med smp. 45°C.
C. 7,1 g Ovennævnte produkt blev opløst i 200 ml etha-10 nol, og der blev til opløsningen sat 14 ml Raney-nikkel.
Den resulterende blanding blev reduceret katalytisk ved atmosfæretryk. Efter frafiltrering af katalysatoren og fordampning af opløsningsmidlet blev inddampningsresten opløst i chloroform og affarvet ved passage gennem en 15 silicagelsøjle, hvorved opnåedes 5,1 g 7,8-difluor-2,3-di-hydro-3-methyl-4H-l,4-benzoxazin som prismer med smp.sf^C. H-NMR (CDC13, IS: TMS) δ(ppm): 1,16 (3H, d, -CH3) 3,4-3,9 (3H, m >CH-CH2-) 20 4,24 (IH, q, -NH-) 6,1-6,7 (2H, m, C5- og C6- =CH-).
D. En blanding af 2,00 g af ovennævnte produkt og 2,57 g diethylethoxymethylenmalonat blev opvarmet ved 120-130°C i 5 timer. Efter fordampning af den dannede 25 ethanol vandtes en olieagtig inddampningsrest. Denne blev opløst i 10 ml Dowtherm A (et produkt fra Dow Chemical Co.), og derefter blev der tilsat 2,0 g bortrifluorid-tetrahydrofuran-kompleks. Til 10 ml Dowtherm A, der var forvarmet til 250°C, blev der dråbevis sat den ovenfor 30 opnåede blanding over en periode på 30 minutter, idet temperaturen holdtes ved 220-240°C. Den resulterende blanding fik lov at reagere ved 220-240°C i 1 time. Efter afkøling blev der til reaktionsblandingen sat 5 ml di-chlorethan. Det dannede bundfald blev frafiltreret og 35 vasket med dichlorethan og methanol, hvorved opnåedes 3,38 g 9,10-difluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyri-do[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxylsyre-BF2~chelat-forbindelse (94,2% udbytte) med smp. > 300°C.
8
DK 158268 B
H-NMR (DMS0-d6, IS: TMS) 6 (ppm): 1,59 (3H, d, -CH3) 4,73 (2H, q, -CH2-) 5,35 (IH, m, ,>CH-CH3) 5 8,18 (IH, m, C8- =CH-) 9,68 (IH, s, C5- -CH-)
Massespektrum: M+ 329 Elementæranalyse for C-^HgBF^NO^:
Beregnet: C: 47,45, H: 2,45, N: 4,26 10 Fundet: C: 47,69, H: 2,46, N: 4,21.
Referenceeksempel II
A. 10,5 g 2,4-Dichlor-3-fluornitrobenzen blev opløst i 30 ml dimethylsulfoxid, og der blev til opløsningen sat 15 8 ml af en 40% vandig natriumhydroxidopløsning. Den resulterende blanding blev omrørt ved 60-70°C i 20 timer.
Efter afkøling blev der til reaktionsblandingen sat 200 ml vand, og ikke omsat udgangsmateriale blev fjernet ved ekstraktion med diethylether. Det vandige lag blev gjort 20 surt med eddikesyre og ekstraheret med diethylether. Ekstrakten blev vasket med vand og tørret over natriumsulfat, og derefter blev opløsningsmidlet afdestilleret. Inddampningsresten blev renset ved silicagel-søjlechro- matografi under anvendelse af chloroform som eluerings-25 middel, hvorved opnåedes 3,4 g 3-chlor-2-fluor-6-nitro-phenol med smp. 73°C.
Ovennævnte produkt blev behandlet ved fremgangsmåder svarende til dem i Referénceeksempel I. Trin B, C og D beskrevne, hvorved opnåedes henholdsvis olieagtig 30 2-acetonyloxy-4-chlor-3-fluor-nitrobenzen (VII), 7-chloi> 8-fluor-3-methyl-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxaxin (VIII) med smp. 68°C og 9-chlor-10-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro~ 7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxylsyre-BF2- chelatforbindelse (II) med smp. >300°C, bortset fra at 35 reaktionen mellem 3-chlor-2-fluor-6-nitrophenol og mono-chloracetone i Trin B blev gennemført ved tilbagesvaling i 6 timer, og at reaktionen mellem 7-chlor-8-fluor-3-methyl-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxaxin og diethylethoxy- 9
DK 158268 B
methylenmalonat i Trin D blev gennemført ved opvarmning ved 140-150°C i 4,5 timer.
Den herved dannede chelatforbindelse (II) havde følgende analysevaerdier: 5 Elementæranalyse for Cj2H8BC'LF3N04:
Beregnet: C: 45,20, H: 2,33, N: 4,05 Fundet: C: 44,98, H: 2,29, N; 4,03.
Eksempel 1 10 En blanding af 1,00 g 9,10-di:fluor-3-methyl-7-oxo- 2,3-dihydro-7H-pyrido [1,2,3-de] [ 1,4].benzoxazin-6-carbox-ylsyreHBF2,-chelatforbindelse (II, hvori R·^ er methyl, og denne forbindelse er i det følgende betegnet Forbindelse Ila), 0,46 g N-methylpiperazin, 0,62 g triethylamin og 15 5 ml dimethylsulfoxid fik lov at reagere ved stuetempe- ratur i 3 timer. Efter omsætning blev der til reaktionsblandingen sat 5 ml vand. Det dannede bundfald blev frafiltreret og vasket med vand, hvorved opnåedes. 1,23 g (98,9% udbytte) af 9-fluor-3-methyl-10-(4-methyl-l-pipe-20 razinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[l,2,3-de][l,4]benz-oxazin-6-carboxylsyre-BF2“Chelatforbindelse (IV, hvori R^ og R2 er methyl, og denne forbindelse er i det følgende betegnet Forbindelse IVa) med smp. 252-255°C (dek.). Elementæranalyse for cigHi9BF4N3°4: 25 Beregnet: C: 52,84, H: 4,68, N: 10,27
Fundet: C: 52,94, H: 4,67, N: 10,01 H-NMR (DMSO-dg, IS: TMS) δ(ppm): 1,54 (3H, d, C-CH^) 2,24 (3H, s, N-CH3) 30 3,4 (8H, br, -NJJ-) 4,58 (2H, q, -CH2-) 5,21 (IH, m, )CH-CH3) 7,83 (IH, d, C8- =CH-) 9,46 (IH, d, C5- =CH—) 35 Massespektrum; M+ 409.
DK 158268 B
10
Eksempel 2
En blanding af 5,00 g Forbindelse Ila, 4,57 g N-methylpiperazin og 25 ml dimethylacetamid fik lov at reagere ved stuetemperatur i 2 timer. Efter endt reaktion 5 blev der til reaktionsblandingen sat 25 ml vand. Det dannede bundfald blev frafiltreret og vasket med vand, hvorved opnåedes 6,04 g (97,1% udbytte) af Forbindelse IVa med smp. 250-254°C (dek.).
10 Eksempel 3
En blanding af 0,61 g Forbindelse Ila, 0,58 g Ν’-methylpiperazin og 12 ml acetone blev tilbagesvalet i 3,5 timer. Efter afkøling af reaktionsblandingen blev det dannede bundfald frafiltreret og vasket med acetone, 15 hvorved opnåedes 0,43 g (57,1% udbytte) af Forbindelse IVa med smp, 250^255°C (dek.).
Eksempel 4
En blanding af 3,00 g Forbindelse Ila, 2,44 g 20 vandfrit piperazin og 15 ml dimethylacetamid fik lov at reagere ved stuetemperatur i 2 timer. Efter endt reakti^-on blev der til reaktionsblandingen sat 30 ml acetone.
Den resulterende blanding blev afkølet, hvorved opnåedes et bundfald. Dette blev frafiltreret og vasket med ace-25 tone, hvorved opnåedes 2,97 g 9-fluor-3-methyl-l0-(1-pi-perazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[l,2,3-de][1,4]— benzoxazin-6-carboxylsyre-BF2-chelatforbindelse (82,4% udbytte) med smp. 235°C (dek.).
Elementæranalyse for C17H17BF4N3°4! 30 Beregnet: C: 51,67, H: 4,34, N: 10,63
Fundet: C: 51,15, H: 4,44, N: 10,32 H-NMR (CF3COOH, IS: TMS) δ(ppm): 1,73 (3H, d, -CH3) 3,7 (8H, br, -N N-) \_t 35 4,63 (2H, br, ~CH2") 5,1 (IH, m, >CH-CH3) 7,90 (IH, d, C8- =CH-) 9,20 (IH, s, C5- =CH-).
DK 158268 B
11
Eksempel 5
Ved at benytte en fremgangsmåde som beskrevet i Eksempel 4, men anvende dime thyl formamid som opløsnings™ middel i stedet for dimethylacetamid opnåedes samme for-5 bindelse i et udbytte på 96,6%, smp„ 230°C (dek.),
Eksempel 6
En blanding af 1,00 g Forbindelse IVa, 0,50 g tri-ethylamin og 20 ml 95% vandig ethanolopløsning blev til-10 bagesvalet i 6 timer. Efter endt reaktion blev reaktions-blandingen afkølet, hvorved opnåedes et bundfald. Dette blev frafiltreret og vasket med kold vandig methanol, hvorved opnåedes 0,76 g (86% udbytte) 9-fluor-S-methyl-lO-ii-methyl-l-piperazinyl) ™7-oxo-2,3™dihydro-7H-pyrido-15 (1,2,3-de] [l,4]benzoxazin-6-carboxy.lsyre (I, hvor R1 og R2 er methyl, og denne forbindelse er i det følgende betegnet la). Produktet blev omkrystalliseret af en blanding af chloroform og methanol (10:1 efter volumen) og tørret i vakuum ved 100-110°C i 5 timer, smp. 254-256°C 20 (dek.).
Elementæranalyse for C^qI^qFN^O^:
Beregnet: C: 59,82, H: 5,58, N: 11,63
Fundet: C: 59,61, H: 5,63, N: 11,51 H-NMR (DMSO-d6, IS: TMS) 25 δ(ppm): 1,45 (3H, d, CH-CH3) 2,22 (3H, s, N-CHo) 3,4 (8H, br, -iQi-) 4,49 (2H, q, -CH2-) 4,93 (IH, m, ^CH-CH3) 30 7,59 (IH, d, C8- =CH-) 8,98 (IH, d, C5- =CH-).
Eksempel 7
En blanding af 1,00 g Forbindelse IVa, 0,50 g tri™ 35 ethylamin og 20 ml methanol blev tilbagesvalet i 4 timer.
Efter endt reaktion blev reaktionsblandingen afkølet, hvorved dannedes et bundfald. Dette blev frafiltreret og vasket med methanol, hvorved opnåedes 0,69 g (78% udbytte) 12
DK 158268 B
af Forbindelse la. Produktet blev omkrystalliseret af dimethyl formamid, smp. 253-255°C (dek.).
Eksempel 8 5 En blanding af 1,00 g Forbindelse IVa, 0,50 g tri- ethylamin og 20 ml vand blev tilbagesvalet i 2 timer.
Vandet blev afdestilleret i vakuum, og 20 ml methanol blev sat til inddampningsresten. Det uopløselige stof blev frafiltreret og vasket med methanol, hvorved opnåe— 10 des 0,66 g (75% udbytte) af Forbindelse la. Produktet blev opløst i en blanding af 2 ml koncentreret vandig ammoniak og 20 ml ethanol ved stuetemperatur, og derefter blev den resulterende opløsning behandlet med aktiveret kul. Ethvert overskud af ammoniak og ethanol blev af de-15 stilleret ved opvarmning, hvorved opnåedes 0,62 g af et rent krystallinsk produkt med smp. 254-255°C (dek.).
Eksempel 9
En blanding af 1,00 g Forbindelse IVa og 20 ml ethanol blev tilbagesvalet i 4 timer. Efter afkøling 20 blev det dannede bundfald frafiltreret og vasket med ethanol, hvorved opnåedes 0,88 g (84% udbytte) af Forbindelse la med smp. 253-255°C (dek.).
Elementæranalyse for C^gH2QFN304,HF,BOF:
Beregnet: C: 50,61, H; 4,95, N: 9,84 25 Fundet: C: 50,52, H: 5,05, N; 9,79.
Eksempel 10
En blanding af 1,00 g 9-fluor-3-methyl-10-(1-pipe-razinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benz- ΟΛ oxazin-6-carboxylsyre-BF2’-chelatforbindelse, 0,62 g tri-ethylamin og 5 ml dimethylsulfoxid blev opvarmet ved 120-130°C i 3 timer. Efter afkøling blev det dannede bundfald frafiltreret og vasket med methanol. Produktet blev omkrystalliseret af en blanding af chloroform, methanol og 35 vand, hvorved opnåedes 0,67 g 9-fluor-3-methyl-10-(l-pipe-razinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benz-oxazin-6-carboxylsyre (72% udbytte) med smp. 258-26Q°C (dek.) .
3 13
DK 158268 B
Elementæranalyse for C^H^FN^C^,
Beregnet: C: 54,69, H; 5,.4Qf N; 11,25
Fundet: C: 54,82, H: 5,06, N; 11,13.
5 Eksempel 11
En blanding af 5,21 g Forbindelse Ila, 4,76 g lime thylpiperaz in og 26 ml dimethylsulfoxid blev opvarmet ved 110-120°C i 2 timer. Efter afkøling blev det dannede bundfald frafiltreret og vasket med kold ethanol, hvor-^ ved opnåedes 4,25 g (74,3% udbytte) af Forbindelse la« Produktet blev opløst i en blanding af koncentreret van·^ dig ammoniak og methanol (1;20 efter volumen) ved stuetemperatur. Ethvert overskud af ammoniak blev afdestilleret ved opvarmning, hvorved opnåedes et rent krystal^ ^ linsk produkt med smp. 254^255°C (dek.).
Eksempel 12
En blanding af 2,00 g Forbindelse Ila, 0,73 gN-methylpiperazin, 1,23 g triethylamin og 10 ml dimethyl-2q sulfoxid blev opvarmet ved 120-130°C i 5 timer. Efter afkøling blev det dannede bundfald frafiltreret, hvorved opnåedes 1,69 g (76,9% udbytte) af Forbindelse la. Produktet blev omkrystalliseret af en blanding af koncentreret vandig ammoniak og ethanol (1:20 efter volumen), smp. 254-256°C (dek.).
Eksempel 13
En blanding af 0,70 g Forbindelse Ila, 0,66 g N-methylpiperazin og 7 ml pyridin blev tilbagesvalet i 2 timer. Reaktionsblandingen blev koncentreret i vakuum, og til inddampningsresten blev der sat methanol. Det dannede bundfald blev frafiltreret og vasket med methanol, hvorved opnåedes 0,60 g (78% udbytte) af Forbindelse la, smp. 253-256°C (dek.), 35
Eksempel 14
En blanding af 0,77 g Forbindelse Ila, 0,73 g N-methylpiperazin og 4 ml dimethylacetamid blev opvarmet ved 110-120°C i 5 timer« Efter afkøling blev det dannede
DK 158268B
14 bundfald frafiltreret. Bundfaldet blev vasket med ethanol, hvorved opnåedes 0,65 g (77% udbytte) af Forbindelse la. Dette produkt blev omkrystalliseret af dimethylformamid, smp. 254-256°C (dek.), 5
Eksempel 15
Ved anvendelse af en fremgangsmåde svarende til den i Eksempel 14 beskrevne opnåedes 9^fluor^3-methyl-10-(1-piperazinyl) -7-oxo-2,3-dihydro~7H-pyrido[1,2,3-de] =· 10 (l,4]benzoxazin-6-carboxylsyre i et udbytte på 73,4%, Produktet blev omkrystalliseret af en blanding af chloroform, methanol og vand, smp. 260°C (dek.l.
Elementæranalyse for C17H18™3°4'3/2H20!
Beregnet: C: 54,69, H: 5,40, N: 11,25 jg Fundet: C: 54,74, H: 5,19, N: 11,33«
Eksempel 16
En blanding af 0,50 g 9-chlor-10-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-20 carboxylsyre-BF2“Chelatforbindelse, 0,44 g N-methylpipe-razin og 2,5 ml dimethylsulfoxid blev opvarmet ved 110-130°C i 5 timer. Efter afkøling blev der til reaktionsblandingen sat methanol. Det dannede bundfald blev frafiltreret og vasket med methanol, hvorved opnåedes 0,43 g 25 9-chlor-3-methyl-10-(1-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][l,4]benzoxazin-6-carboxylsyre (78% udbytte). Produktet blev omkrystalliseret af en blanding af chloroform og methanol, smp. 280°C (dek.).
Elementæranalyse for C18H20C1N3°4; 30 Beregnet: C: 57,22, H: 5,34, N: 11,12
Fundet: C: 56,78, H: 5,34, N: 11,07.
Claims (2)
- 5 Xl C00H \s lf 10 i. X hvor R.J er en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 C-atomer, R2 er hydrogen eller en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 C-atomer, og er et halo-15 genatom, eller farmaceutisk acceptable salte deraf, kendetegnet ved, at et pyridot1,2,3-de][1,4]-benzoxazin-6-carboxylsyre-BF2-chelat-derivat med den almene formel II BF, O'' 2'0
- 20 X1 c° (III x2 -ΛΛ»/ 25 hvor X1 og R^ er som ovenfor defineret, og X2 er et halogenatom, omsættes med et piperazinderivat med den almene formel III 30 /-\ *2Λ_/η {iii) hvor R2 er som ovenfor defineret, i nærværelse af en sy-35 reacceptor, idet, om ønsket, et ved reaktionen dannet mellemprodukt med formlen IV DK 158268B .¾. Xl (IV) 5 h2 _ rCCv w ^R1 10 hvor R.j, R2 og er som ovenfor defineret, isoleres og derefter behandles med en protondonor, eller reaktionen får lov til uden mellemtrin at forløbe direkte til slutproduktet med formlen I. u S
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14191981 | 1981-09-09 | ||
| JP14191981A JPS5843977A (ja) | 1981-09-09 | 1981-09-09 | ピリドベンズオキサジン誘導体の製法 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK399782A DK399782A (da) | 1983-03-10 |
| DK158268B true DK158268B (da) | 1990-04-23 |
| DK158268C DK158268C (da) | 1990-10-15 |
Family
ID=15303207
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK399782A DK158268C (da) | 1981-09-09 | 1982-09-07 | Fremgangsmaade til fremstilling af pyridobenzoxazin-derivater |
| DK173588A DK173588D0 (da) | 1981-09-09 | 1988-03-29 | Fremgangsmaade til fremstilliing af pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazin-6-carboxylsyre-bf2-chelatforbindelser |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK173588A DK173588D0 (da) | 1981-09-09 | 1988-03-29 | Fremgangsmaade til fremstilliing af pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazin-6-carboxylsyre-bf2-chelatforbindelser |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5843977A (da) |
| AR (1) | AR230451A1 (da) |
| DD (1) | DD203719A5 (da) |
| DK (2) | DK158268C (da) |
| ES (1) | ES8400432A1 (da) |
| FI (1) | FI76345C (da) |
| PL (1) | PL130881B1 (da) |
| PT (1) | PT75523B (da) |
| YU (2) | YU43922B (da) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3580183D1 (de) * | 1984-04-26 | 1990-11-29 | Abbott Lab | Antibakterielle chinobenzoxazin-verbindungen. |
| CA1306750C (en) | 1985-12-09 | 1992-08-25 | Istvan Hermecz | Process for the preparation of quinoline carboxylic acide |
| TW208013B (da) * | 1990-03-01 | 1993-06-21 | Daiichi Co Ltd |
-
1981
- 1981-09-09 JP JP14191981A patent/JPS5843977A/ja active Granted
-
1982
- 1982-09-01 AR AR29051082A patent/AR230451A1/es active
- 1982-09-01 FI FI823024A patent/FI76345C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-09-07 PT PT7552382A patent/PT75523B/pt unknown
- 1982-09-07 YU YU202182A patent/YU43922B/xx unknown
- 1982-09-07 DK DK399782A patent/DK158268C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-09-08 PL PL23817782A patent/PL130881B1/pl unknown
- 1982-09-08 DD DD24311682A patent/DD203719A5/de unknown
- 1982-09-09 ES ES515608A patent/ES8400432A1/es not_active Expired
-
1988
- 1988-03-29 DK DK173588A patent/DK173588D0/da active IP Right Grant
- 1988-04-14 YU YU74688A patent/YU46542B/sh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0148910B2 (da) | 1989-10-20 |
| YU43922B (en) | 1989-12-31 |
| FI823024A0 (fi) | 1982-09-01 |
| ES515608A0 (es) | 1983-11-01 |
| AR230451A1 (es) | 1984-04-30 |
| PL130881B1 (en) | 1984-09-29 |
| PT75523B (en) | 1984-12-12 |
| FI76345C (fi) | 1988-10-10 |
| ES8400432A1 (es) | 1983-11-01 |
| YU202182A (en) | 1984-12-31 |
| PL238177A1 (en) | 1983-05-09 |
| YU74688A (en) | 1989-12-31 |
| DK158268C (da) | 1990-10-15 |
| PT75523A (en) | 1982-10-01 |
| DD203719A5 (de) | 1983-11-02 |
| FI76345B (fi) | 1988-06-30 |
| DK399782A (da) | 1983-03-10 |
| FI823024L (fi) | 1983-03-10 |
| JPS5843977A (ja) | 1983-03-14 |
| DK173588A (da) | 1988-03-29 |
| YU46542B (sh) | 1993-11-16 |
| DK173588D0 (da) | 1988-03-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK170473B1 (da) | S(-)-pyridobenzoxazinforbindelser | |
| DK158267B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 9-halogen-7-oxo-2,3-dihydro-7h-pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazin-6-carboxylsyrederivater | |
| IE850432L (en) | Pyrido benzothiazines | |
| CH674368A5 (da) | ||
| HU187356B (en) | Process for producing quinoline-carboxylic acid derivatives | |
| JPS59122470A (ja) | キノリン−３−カルボン酸誘導体の製造法 | |
| JPS591489A (ja) | ピリドベンゾオキサジン誘導体 | |
| DK158268B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af pyridobenzoxazin-derivater | |
| DK154295B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-nitroimidazol-derivater | |
| KR900004145B1 (ko) | 트리사이클릭 화합물의 제조방법 | |
| JPH0116837B2 (da) | ||
| KR900006857B1 (ko) | 유기염 및 이의 제조방법 | |
| JPH04169583A (ja) | フェノチアジン誘導体およびその製造方法 | |
| NO170153B (no) | Fremstilling av 1-methylaminokinolincarboxylsyrederivater | |
| JPS58225092A (ja) | ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，４〕ベンゾオキサジン−６−カルボン酸誘導体 | |
| FI80463B (fi) | Pyrido/1,2,3-de//1,4/benzoxazin-6- karboxylsyra-bf2-kelatderivat och foerfarande foer deras framstaellning. | |
| KR940009792B1 (ko) | 벤즈옥사진 카르복실산 유도체의 제조방법 | |
| KR0128029B1 (ko) | 벤즈옥사진 카르복실산 유도체의 제조방법 | |
| JPS63119487A (ja) | ピリドベンズオキサジン誘導体の製法 | |
| SI8810746A8 (sl) | Postopek za pripravo bf2-kelatne spojine pirido/1,2,3-de//1,4/ benzoksazin-6-karboksilne kisline | |
| KR100230131B1 (ko) | 광학활성인 피리도 벤조옥사진 유도체와 그 중간체의 제조방법 | |
| JPS61204188A (ja) | ピリドベンゾオキサジン誘導体 | |
| JPS6360990A (ja) | ピリドベンゾオキサジンカルボン酸誘導体 | |
| JPS5976076A (ja) | ベンゾチアジン誘導体 | |
| KR19990047362A (ko) | (-)-3(s)-메틸피리도 벤즈옥사진 중간 유도체의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |