DE1695012A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Sulfonamids - Google Patents

Description

GEIGY A.G. BASEL 21

Or. F. Zumsfein sen. - Dr. E. Atsmann Dr. R. Koenigsberger - Dipt. Phys. R. Holzbauer

Dr. F. Zumstein jun.

Patintanweit·

8 München 2, Bräuhausstraß· 4/III

4-2363*

Neue vollständige Anmeidungsunterlagen

Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Sulfanilamids

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Sulfanilamids.

Es wurde gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen For mel I,

in welcher

R, und

(D

NH - SO,

j unabhängig voneinander Wasserstoff, Chloratome,

niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppen oder die Cyclopropylgruppe bedeuten, wobei eines der Symbole R-, oder Rp die Cyclopropylgruppe ist, und R-, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe oder ein

Chloratom bedeutet,

sowie ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen eine vorzügliche antibakterielle Wirksamkeit besitzen. Diese Eigenschaft, charakterisiert die neuen Verbindungen al? geeignet zur

ί ■;. ..-.11:;;w /on rnfoktionskr-inkhoi ten.

1 D 3 δ ' " '1Λ 3 I

In den Verbindungen der allgemeinen Formel I sind R-., H2 ^uri(i R 3 als-Alkyl gruppen z.B. die Methyl-, Aethyl-, Propyl- oder die Isopropylgruppe und als Alkoxygruppen z.B. die Methoxy-, Aethoxy-, Propoxy- oder die I sop rep oxy gruppe. Ferner sind R-, und Rp als Alkylthiogruppen z.B. die Methylthio- oder die Aethy1thiogruppeα

Zur Herstellung dieser neuen Verbindungen setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,

(II)

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III,

(III)

X die Aminogruppe oder eine in diese überführbare, stickstoffhaltige Gruppe,

eines der beiden Symbole At und A_? die Iminogruppe -NH- und das andere die direkte Bindung bedeutet, Y und Z gemeinsam abspaltbare, reaktionsfähige Reste bedeuten und R-. , Rp und R-, die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV,

109815/2131 8AD original

UH -

(IV) ·

in welcher R,, R₀, R^ und X die oben angegebene Bedeutung haben, um, führt nötigenfalls die Gruppe X des obigen Reaktionsprodukts in die freie Aminogruppe über und bzw. oder setzt gewünschtenfalls ein Reaktionsprodukt, das als Rest R-, oder R₂ ein Chloratom enthält, mit einer Metallverbindung eines niederen Alkanols oder Alkaiithiols um oder reduziert es bis zur Eliminierung des Chloratoms.

Falls An die Iminogruppe und A₂ die direkte Bindung bedeutet, ist Y z.B. ein einwertiges Kation, insbesondere ein Alkalimetallion, und Z ist dann z.B. ein Chloratom oder eine Gruppe der Formel IVa,

(IVa)

- N - AC

CH₃ CH₃

in welcher
• Ac ein einwertiges Anion, insbesondere ein Chlorion, bedeutet,

Ferner kann Z. z.B. die Cyanamino- oder Uitroaminogruppe oder, sofern R-, bzw. R₂ keine Alkyl thi ο gruppe ist, eine niedere Alkylsulfonylgruppe bedeuten.

Bedeutet andererseits A₁ die direkte Bindung und A₂ die I.Tiinogruppe, so ist Y z.B. ein Chloratom oder ein Acyloxyrest, z.B. ein Rest der allgemeinen Formel IVb,

109315/2 131

ORIGINAL

X Α; ^Ν>· SO_? - O - (IVb)

und Z ein Wasserstoffatom, während X in diesem Fall vorzugsweise keine freie Aminogruppen isto Ferner lassen sich freie Sulfonsäuren (A, die direkte Bindung und Y = OH) mit 4 -Acetamid o-pyrimidin-derivaten (Ap = NH und Z = CH₃-CO) z.B. in einem niederen Alkanol untei: teilweisem Abdestillieren des letzteren umsetzen.

Die Umsetzungen von Verbindungen der allgemeinen Formel II mit solchen der allgemeinen Formel III werden z.B. in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Acetamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid oder Dirnethylsulfoxyd, unter Erwärmen durchgeführt. Wenn als freigesetzte Verbindung Y-Z eine Säure entstehen würde, so wird die Reaktion in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie z„B„ Pyridin oder Trimethylamin in Methylenchlorid, vollzogen.

Die nötigenfalls anschliessende Ueberführung der Gruppe X des Reaktionsproduktes der allgemeinen Formel IV in die freie Aminogruppe ist je nach der Art dieser Gruppe ₌eine Hydrolyse oder eine Reduktion,

Durch Hydrolyse in die Aminogruppe überführbare Reste X sind z.B. Acylaminoreste, wie der Acetamidorest, oder niedere Alkoxycarbonylaminoreste, wie der Methoxycarbonylarninorest, fer-, ner der Benzyloxy- oder der Phenoxy-oarbonylaminorest sowie substituierte Methylenaminqgruppen, wie der Benzylidenaminorest oder der p-Dimethylaminobenzylidenaminorest„ Diese Hydrolyse zur Freisetzung der Aminogruppe kann ζ J, in saurem Medium, wie in konz„ Salzsäure oder durch Erhitzen in verdünnter methanoli-

10 9 8 15/2131

.1

BAD ORIGINAL

scher Salzsäure vorgenommen werden. Sie kann aber auch unter alkalischen Bedingungen, z.B. mittels verdünnter Natronlauge bei Temperaturen zwischen 20° und 100°, erfolgen.

Als durch Reduktion in die Aminogruppe überführbare Heste kommen z.B. in Betracht : die Nitro-, die Benzyloxy-carbonylamino- oder die Benzylidenaminogruppe oder substituierte Azoreste, wie der Phenylazo- oder p~Dimethylaminophenylazorest oder der Azorest der Verbindung der allgemeinen Formel Ha

[= N -(/ ^x> SO₂ - A₁ - Y]₂ (Ha)

in welcher A-, und Y die unter Formel II angegebene Bedeutung haben. Die Reduktion dieser reduzierbaren bzw. reduktiv spaltbaren Gruppen kann allgemein auf katalytischem Weg, z.B. mittels Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Niekel in einem inerten organischen Lösungsmittel erfolgen, jedoch kommen auch nicht-katalytische Verfahren in Betracht,

Die Reduktion der Nitrogruppe zur Aminogruppe kann z.B. mit Hilfe von Eisen in Essigsäure oder Salzsäure vorgenommen werden. Ein geeignetes Reduktionsmittel füt die Benzyloxyearbonylaminogruppe ist z.B'. Natrium in flüssigem Ammoniak. Die reduktive Spaltung der Azogruppe kann z.B. mittels Natriumdithionit in Aethanol oder Wasser, ferner mit Hilfe von Zink in Eisessig oder Salzsäure oder auch mittels Zinndichlorid in Salzsäure vorgenommen werden.

Umsetzungen von Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in denen R, oder Rp Chloratome bedeuten, mit Metallverbindungen, insbesondere Alkalimetal!Verbindungen, wie z.B. Natriumverbindungen

^109815/2131

_Ψ - ϋ -■ *-

von niederen Alkanolen erfolgen am einfachsten in den betreffenden Alkanolen als Lösungsmittel unter Erwärmen, z.B. bei Siedetemperatur oder bei höherer Temperatur im geschlossenen Gefäss. Ferner kommen als Lösungsmittel z.B. auch Dimethylsulfoxyd oder Dimethylformamid in Frage. Die gleichen Lösungsmittel eignen sich auch für die Umsetzungen von Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in denen R-, oder Hp Chloratome bedeuten, mit Alkylmercaptiden, insbesondere Alkalimetallalkylmercaptiden, in der Wärme. Die reduktive Eliminierung eines Chloratoms R-, oder Rp, erfolgt z.B. durch katalytische Hydrierung in Gegenwart einer Base, z.B. verwendet man als Katalysator Palladium auf Bariumsulfat Und als Reaktionsmedium wässerige Natronlauge. Die bei den vorstehend genannten Reaktionen eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel IV können unmittelbare Produkte der Hauptreaktion sein oder aus solchen durch Ueberführung der Gruppe X in die freie Aminogruppe erhalten werden. Der Ersatz eines Halogenatoms R-, oder Rp durch Wasserstoff kann gegebenenfalls im gleichen Arbeitsgang wie die Reduktion einer dazu geeigneten Gruppe X, z.B. der Nitrogruppe, erfolgen. Zur Herstellung von Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel III, in denen A₂ die direkte Bindung, Z ein Chloratom, ein Trimethylammoniumion oder eine niedere Alkylsulfonylgruppe, Rp die Cyclopropylgruppe, R₃ eine niedere Alkyl- oder Älkoxygruppe ist und R-, die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, geht man z.B.von niederen α-Alkyl- oder a-Alkoxyderivaten der ß-Oxo-cyclopropanpropionsäureTalkylester, insbesondere der Methyl- oder Aethylester, aus und kondensiert diese Ester mit Thioharnstoff, niederen O-Alkyl-isoharnstoffen, S-Alkyl-isothioharnstoffen oder mit Araidinen niederer Alkansäuren, wie

109 815/2131

SAD ORIGINAL

Forir.amidin und Acetamidiri, zu 5~Alkyl- bzw. 5-Alkoxyderivatei von 2-Mereapto-6 cycZ-.propyl··, 2~Alkoxy--o»cyclopropyl-, 2-Alkylthio-ö-cyclopropyl-, o-Cyclopropyl- bzw, 2-Kethyl-o-cyclopropyl-4-pyrimidinolcn, Die genannten niederen 5-Alkyl~ bzw. 5-Alkoxyderivat*; des c-CycloprOpyl '■' thiouraeil (o-Cyclopropyl- 2 -iiiorcapt.o■···■'-pyrijiidinoi ) kann man /,.h. mit Ranoy-Mickel in Gegenwart von Ammoniak zu 5-Alkyl- oder 5-Alkoxy-6 -cyclopropyl-4-pyrlrni dinolen reduzieren oder ζ.B₁- mit Dialkylsulfaten oder niederen Alky!halogeniden in Gegenwart von Kaliumcarbonat zu 5-Alkyl- oder 5-Alkoxy-2-alkylthio-6·■·cyclopropyl-4-pyrimidinolen alkylieren oder z„B. durch Kochen mit lO^iger (Gewichtsprozente) Chloressigsäure in 5-Alkyl- oder S-Alkoxy-o-cyclopropyl-uracile umwandeln.

Durch Behandlung der vorgenannten 5-Alkyl~ oder 5--Alkoxy-6-cyclopropyl-4-pyrimidinole mit Phosphoroxychlorid, z.B.in Gegenwart von Diäthylanilin, erhält man die entsprechenden, unter die allgemeine Formel III fallenden 5-Alkyl- oder 5-Alkoxy- ^-chlor-b-cyclopropyl-pyrimidine, und durch analoge Behandlung der 5-Alkyl- oder 5-Alkoxy-o--cyclopropyl -uracile die ebenfalls unter diese Formel fallenden 5-Alkyl- oder 5-Alkoxy-2,4-dichlor~ ö-cyclopropyl-pyrimidine. Durch Umsetzung der vorgenannten 4-Monochlorverbindungen mit Trimethylamin erhält man in 2-Stellung durch R-, - ausgenommen den Cyclopropylrest - und in 5-Stellung durch Alkyl- oder Alkoxygruppen substituierte N-(o~Cy:lopropyl-4-pyri~ midinyl)-N,N,M-trimethyl-anunoniumchloride als weitere Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III. Die Herstellung entsprechender Ausgangsstoffe mit einem niederen Alkylsulforiylrest als abspaltbarem Rest Z erfolgt beispielsweise durch Umsetzung von 5-Alkyl- oder 5-AIkOXy-^-ChIoT-6-cyclopropyl pyrimidinen, 5-Alkyl- oder

1098 15/2131

OBiGlNAL

■ 3 ■

S-Alkoxy-^^-dichlor-ö-cyclopropyl-pyrimidinen oder von 2,5-Dialkoxy-. oder 2, 5-Dialkyl-4-chlor-6-cyclopropyl-pyrimidinen mit Alkalimetallsalzen von niederen Alkanthiolen und Oxydation der erhaltenen 4-Alkylthio-verbindungen, z.B. mittels Peressigsäure,

Die für die Pyrimidinringschlussreaktion als Kondensationskomponenten erwähnten a-Alkyl-ß-oxo-cyclopropanpropionsäurealkylester sind z.B. aus ß-Oxo-cyclopropan-propionsäure-alkylestern und Alkyljodiden in Gegenwart eines niederen Natriumalkoholats erhältlich und die entsprechenden a-Alkoxy-ß-oxo-cyclopropanpropionsäure-alkylester aus a-Diazo-ß-oxo-cyclopropanpropionsäurealkylestern und einem niederen Alkanol in Gegenwart von Kupfer und Bortrifluorld-ätherat. '

Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III, in denen A« die direkte Bindung, Z ein Chloratom, R₂ die Cyclopropylgruppe, R₃ ein Chloratom bedeutet und R-, die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, erhält man beispielsweise, indem man auf 6-Cyclopropyl-4-pyrimidinol N-Chlor-succinimid einwirken lässt und das so erhaltene S-Chlor-ö-cyclopropyl^-pyrimidinol mit einem Gemisch von Phosphoroxychlorid und Dimethylformamid behandelt, wobei man 6-Cyclopropyl~4,5-dichlor-pyrimidin erhält.

Zur Herstellung einer zweiten Gruppe von Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel III, in welcher A₂ die direkte Bindung, Z ein Chloratom, eine Trimethylammoniumion-, eine niedere Alkylsulfοnylgruppe, R₃ eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe ist, R-, die Cyclopropylgruppe bedeutet und R₂ die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, kondensiert man zunächst Cyclopropancarboxamidin mit niedern a-Alkyl- oder α-Alkoxyderlvaten von niedern Alkanoylessigsäure-alkylestern oder mit niedern oc-Alkylmalonsäure-alky'lestern zu 5-Alkyl- oder S- ^■»^_;r 109815/2131 ^M

BAD ORIGINAL

3 1698012

pyrimidinolen, 2-Cyclopropyl~5,6-dialkyl-4»pyrimidinolen, 2-Cyclopropyl-5-alkoxy-6'-alkyl-4<-pyrimidinolen bzw, zu 2-Cyclopropyl-5-alkyl~4, 6-pyrimidindiolen,, Durch Umsetzung dieser Hydroxyverbindungen mit anorganischen Säurechloriden,, wie Phosphoroxychloriden oder Thionylchlorid, erhält man unter die allgemeine Formel III fallende Verbindungen mit Chlor als Rest Z, nämlich 5-Alkyl- oder 5~Alköxy-2-cyclopropyl~4~chlor~pyrimidine, 2-Cyclopropyl-5,6-dialkyl-4-chlor-pyrimidine, 2-Cyclopropyl-5~ alkoxy-ⁱ6-alkyl-4-chlor-pyrimidine bzw. 2-Cyclopropy 1-5-alkyl-4,6-dichlor-pyrimidine. Die letztgenannten Verbindungen lassen sich beispielsweise mit äquimolaren Mengen von Alkalimetallverbindungen niederer Alkanole oder Alkanthiole zu 2-Cyclopropyl-5-alkyl-6-alkoxy-4-chlor-pyrimidinen bzw. 2-Cyclopropyl-5-alkyl-6-alkylthio-4-chlor-pyrimidinen umsetzen. Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III mit andern reaktionsfähigen Resten Z erhält man aus den im vorstehenden genannten 4-Monochlorverbindungen, z.B. durch Umsetzung mit Trimethylamin' zu 4-Trimethylammonium-Verbindungen oder durch Umsetzung mit Älkalimetallsalzen niederer Alkanthiole und Oxydation der erhaltenen 4-Alkylthio-verbindungen zu 4-Alkylsulfonyl-verbindungen z.B."mit Per-" essigsäure. ■

Die für die Pyrimidinringschlussreaktion als Kondensationskomponenten verwendeten niederen a-Alkoxy-ß-oxo-derivate von niederen aliphatischen Carbonsäurealkylestern, insbesondere Methyl- oder Aeth'ylester, lassen sioh z.B. aus entsprechenden a-Diazo-ß-öxo-carbonsäurealkylestern in einem niederen Alkanol in Gegenwart von Kupfer und Bortrifluorid-ätherat herstellen.

BAD ORIGINAL

108615/2111 ^ßA

Eine dritte Gruppe von Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel III, in welcher A2 die Iminogruppe, Z Wasserstoff Und R,, Rp und R₃ ,die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, d.h. 5-Alkyl-, 5-Alkoxy- oder 5-Chlorderivate von 4-Amino-6-cyclopropyloder 4-Amino~2-cyclopropyl-pyrimidinen, welche in 2~ bzw. 6-Stellung gemäss der Definition von R-. bzw. R^ substituiert sind, erhält man aus solchen, bereits genannten Verbindungen der allgemeinen Formel III, welche in 4--Stellung ein Chloratom oder eine niedere Alkylsulfonylgruppe aufweisen, indem man diese Verbindungen mit Ammoniak umsetzt.

Man kann aber auch in einigen der vorgenannten RingSchlussreaktionen a-Cyanoketone anstelle von a-Acylessigsäure-alkylestern oder Cyanessigsäurealkylester anstelle von Malonsäuredialkylestern einsetzen und auf diese Weise zu substituierten, unter die allgemeine Formel III fallenden 4-Amino-pyrimidinen, bzw. zu substituierten 4-Amino-6-pyrimidinolen gelangen. Aus letzteren erhält man Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III durch Ueberführung in substituierte 4rAmino-6-chlor-rpyrimidine und gegebenenfalls weitere Umwandlung in substituierte 4-Amino-6-alkoxy-pyrimidine-."oder 4-Amino-ö^alkylthio-pyrimidine, wobei die Umwandlung von Hydroxylgruppen in Chloratome und die Überführung von Chloratomen in Alkoxy- oder Alkylthiogruppen analog durchgeführt wird, wie bei der Herstellung der ersten beiden Gruppen von Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel III. Die erhaltenen 4-Aminopyrimidinderivate können z.B. mit Salptersäure in 4-Nitroarainopyrimidinderivate überführt werden, welche eine vierte Gruppe von Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel III darstellen.

Die nach den erfindungsgenjässen Verfahren erhaltenen Ver-4er allgemeinen Formel I werden ansehliessenä gewünsch- .

-■- 109815/2131 - ■

^ I

tenfalls in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen überführt. Die Herstellung dieser Salze erfolgt z.B. durch Urnsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit der äquivalenten Menge einer Base in einem geeigneten wässerigorganischen oder organischen Losungsmittelj wie z.B. Methanol, Aethanol, Aether, Chloroform oder Methylenchlorid.

Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle der freien Verbindungen der allgemeinen Formel I deren Salze mit Basen eingesetzt werden. Geeignete Salze sind solche, deren Kationen bei den in Frage kommenden Dosferungen keine physiologischen Eigenwirkungen zeigen. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Geeignete Salze sind z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze sowie Salze mit ) Aethylamin, Dimethylamin, Diäthylamin, Triäthylamin, Aethylendiamin, Cholin, Benzylamin, Dibenzylamin, Pyridin, Piperidin, Morpholin, N-Aethylpiperidin, Aminoäthanol, Diäthylaminoäthanol, Diäthanolamin, Triäthanolamin und l-(2-Hydroxyäthyl)-piperidin.

Die neuen Derivate des Sulfanilamids entsprechend der all-) gemeinen Formel I eignen sich zur Bereitung von Arzneimitteln für innere oder äusserliche Anwendung, z.B. zur Behandlung von Infektionen durch grampositive Bakterien, wie Staphylokokken, Streptokokken, Pneumokokken sowie durch gramnegative Bakterien, wie Salmonella typhi, Escherichia coil und Klebsiella pneumoniae.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der • neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang ' de*r Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

109815/2.131 ... ^_{0 0R},_61Nai.

Beispiel 3. <*

a) 17,6 g a-Diazo-ß-oxo-cyclopropanpropionsäureäthyl ester (vgl. L'.'J. Smith & S, McKenzie, J, Org„ Chem» 15, 74 (1950)) werden in 135 ml trockenem Methanol gelöst* Man erhitzt diese Lösung unter Zusatz von 1 g Kupferpulver und 4 Tropfen Bortrifluorid-ätherat bei einer Badtemperatur von 60-70°. Eine anfänglich kräftige Stickstoffentwicklung setzt ein,.welche nach 2 Stunden beendet ist» Änschliessend filtriert man das Reaktionsgemisch und dampft das Filtrat zur Trockene ein» Das zurückbleibende Gel wird fraktioniert, worauf man den reinen a-Methoxy-ßoxo-cyclopropanpropionsäure-äthylepter vom Kp. 60-61"°/0,1 Torr' erhält.

b) 2,25 g Natrium werden in 45 ml trockenes Aethanol· eingetragen und in der Folge 8,75 g Thioharnstoff und 12,25 g des gemäss Beispiel la) erhaltenen Esters zugegebene Dann kocht man die Mischung, während 7 Stunden unter Rückfluss. Das Aethanol wird unter Vakuum abdestiiUert, der Rückstand in 25 ml warmem Wasser gelöst und die Lösung mit 1 g Aktivkohle entfärbt» Man filtriert · die Aktivkohle ab und stellt das Filtrat mit 5n Salzsäure auf pH 6 ein. Dann lässt man die erhaltene Suspension eine Stunde bei 0° stehen und saugt das rohe 2~Mercapto-5-methoxy"6--cyclopropyl· 4-pyrimidinol ab„ Man wäscht es mit Wasser und trocknet es im Vakuum, worauf es bei 208-210° unter Zersetzung schmilzt ο Umkristallisieren des Rohproduktes aus Aethanol liefert die reine Verbindung vom Smp» 211-213° unter Zersetzung,

c) 8 g der rohen gemass Beispiel Ib) hergestellten Mercaptoverbindung werden zu 100 ml destilliertem Wasser und 10 ml 25$igem (Gewichtsprozente) wässrigem Ammoniak gegeben, Man erwärmt das erhaltene Gemisch unter Rühren auf 70-80°, trägt

109815/2131

BAD ORIGINAL

.portionenweise 24 g Raney-Nickel als feuchte Paste ein und erwärmt anschliessend die Suspension unter fortgesetztem Rühren in einem Bad von 110-120° während 1 1/2 Stunden» Der Niederschlag' wird abfiltriert und zweimal mit heissem Wasser nachgewaschen» Die Filtrate werden unter Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand über Phosphorpentoxyd getrocknet. Daß erhaltene rohe S-Methoxy-o-cyclopropyl~4-pyrimidinol schmilzt bei- 113-116°. Die Sublimation des Rohproduktes bei 90-100°/0,l Torr liefert die reine Verbindung ; sie schmilzt bei 120-122°.

d) 5,7 g des rohen •S-Methoxy-o-cyclopropyl^-pyrimidinols werden in 36 ml eiskaltes Phosphoroxychlorid eingetragen und dann 2,6 ml N,N-Dimethyl-anilin zugefügt. Man rüh-rt das erhaltene Gemisch bei einer Badtemperatur von 90-100° während 1 1/2 Stunden, destilliert dann das überschüssige Phosphoroxychlorid unter Vakuum ab und giesst den Rückstand auf Eis» Die erhaltene Suspension wird dreimal mit je~ 50 ml Aether extrahiert, der Aetherextrakt nacheinander mit Wasser, 5$iger (Gewichtsprozente) Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man verwendet den Rückstand, das rohe, ölige ^Chlor-S-methoxy-o-cyclopropyl'-pyrimidin direkt für die nachfolgende Reaktion.

e) Man erhitzt ein Gemisch von 10,7 g Sulfanilamid-Natrium, 40 ml Dimethylsulfoxyd, 4,61 g der rohen, gemäss Beispiel Id) erhaltenen Chlor-Verbindung und 0,6 g Trimethylamin, gelöst in 6 ml Dimethylformamid, bei einer Badtemperatur von 60-70° während 48 Stunden unter Rühren. Die erhaltene" Lösung wird unter Hochvakuum eingedampft und der Rückstand mit Wasser und Aether verrührt. Man stellt die wässerige Phase mit festem Kohlendioxyd auf pH 8-9 ein und filtriert das ausgefallene, überschüssige

109815/2.131 ·., _ßAD

Sulfanilamid ab. Aus dem Filtrat erhält man nach Ansäuern mit 5n Salzsäure bei pH 5-6 das rohe N -(5-Methoxy-6-cyclopropyl-4-pyrimidinyl)-sulfanilamid.' Es wird einmal aus wässerigem !ethanol und einmal, aus Essigsäureäthylester-Hexan umkristallisiert, worauf es bei 201-203° schmilzt. Das Dünnschichtchromatogramm zeigt den R -Wert 0,65 (Silicagel Merck G; Fliessmittel Chloroform : Methanol 4:1).

Beispiel 2

34,9 g Sulfanilamid-Natrium und 32,5 g Acetamid werden gemischt, die Mischung bei 160° geschmolzen und auf 90° abkühlen gelassen. Dann gibt man 14_y6 g N-(6-Cyclopropyl-5-methoxy-4-pyrimidinyl)-N,N,N-trimethyl-ammoniumchlorid (erhalten aus 6-Cyclopropyl-5-methoxy-4~chlor-pyrimrdin und Trimethylamin) dazu, rührt während 10 Minuten bei 100°, lässt das Gemisch erkalten und verrührt es mit Wasser. Mit festem Kohlendioxyd wird die Lösung auf pH 8-9 eingestellt und das ausgefallene Sulfanilamid abfiltriert. Dem Filtrat setzt man 6n Salzsäure bis pH 5-6

1
zu und saugt das rohe N -(S-Methoxy-o-cyclopropyl-A-pyrimidinyl)-sulfanilamid ab. Es ist identisch mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen Produkt.

109815/2131

Beispiel 3 β

a)·4,6 g Natrium werden in 120 ml trockenem Aethanol umgesetzt. Zur erhaltenen Lösung tropft man bei 55° 31,2 g ß-Oxocyclopropanpropionsäure-äthylester ein. Zwei Minuten darauf fügt man tropfenweise 31,2 g iM ethyl j ο did zu und kocht nach Abklingen der exothermen Reaktion das Gemisch während einer Stunde unter . Rückfluss. Anschliessend wird es auf 30° abgekühlt und unter Vakuum eingedampft, der Rückstand mit 10 ml Wasser vermischt und die erhaltene Suspension dreimal mit Aether extrahiert. Man wäscht den Aetherextrakt einmal mit Wasser, trocknet ihn über Natriumsulfat und dampft ihn ein. Das verbliebene, gelbe OeI wird destilliert und man erhält den reinen a-Methyl-ß-oxo-cyclopropanpropionsäure-äthylester vom Kp. 90-9 5°/12 Torr.

b) Analog Beispiel Ib) erhält man aus 5,8 g Natrium in 115 ml trockenem Aethanol, 28,6 g des gemäss Beispiel 3a) bereiteten Esters und 21,4 g Thioharnstoff das rohe 2-Mercapto-5-methyl-6-cyclopropyl-4-pyrimidinol vom Smp. 220-222° (unter Zer-Setzung). Umkristallisieren des Rohproduktes aus wässerigem Aethanol liefert die reine Verbindung vom Smp, 232-234° (unter Zersetzung).

c) 18,8 g der gemäss Beispiel 3b) erhaltenen Mercapto-verbindung werden in 268 ml Wasser und 26,8 ml 25$igem (Gewichtsprozente) wässerigem Ammoniak mit 61,5 g Raney-Nickel nach der Methode des Beispiels Ic) entschwefelt. Das gewonnene, rohe 5-Methyl-6-cyclopropyl-4-pyrlmidinol schmilzt bei 180-182°. Sublimation des Rohproduktes ergibt die reine Verbindung vom Smp. 184-186°.

d) Analog Beispiel Id) werden 13,3 g des rohen 5-Methyl-6-cyclopropyl-4-pyrimidinols, 93 ml Phosphoroxychlorid und 7 ml

10 9 8 15/2131 _ ^ _onmHhi.

Dimethylanilin zum 4-Chlor~6-cyclopropyl-5-methyl-pyrimidin umgesetzt. Nach Abdampfen des Aethers verbleibt die Chlorverbindung als leicht schmierige Kristallmasse ; sie schmilzt bei 80-82°. ·

e) 5g der rohen, gemäss Beispiel 3d) hergestellten Verbindung werden zu einer Suspension von 14,6 g Sulfanilamid-Natrium in 30 ml Dimethylsulfoxyd und 0.36 g Trimethylamin, gelöst in 4 ml Dimethylformamid, gegeben. Das Geniisch wird bei einer Badtemperatur von 60° gerührt und geht nach und nach in eine braune Lösung über. Nach 90 Stunden wird diese unter Hochvakuum eingedampft und der Rückstand gemäss Ie) aufgearbeitet. Das erhaltene, rohe N -(5-Methyl-6-cyclopropyl-4-rpyrimidinyl)-sulfanilamid schmilzt bei 229-232°. ^kristallisieren des Rohproduktes aus wässerigem Aethanol und wenig Dimethylformamid liefert die reine Verbindung vom Smp. 237-239°. Das Dünnschichtchromatogramm (Silicagel Merck G; Fliessmittel : Chloroform : Methanol 4:1) zeigt den R~-Wert 0,6*

Beispiel 4

a) 5,95 g (0,063 Mol) Acetamidin-Hydrochlorid werden zu einer Mischung von 10,7 g (0,063 Mol) a-Methyl-ß-oxo-cyclopropanpropionsäure-äthylester (hergestellt nach Beispiel 3a)) und 3 ml absolutem Aethanol gegeben und gut durchgerührt. Darauf gibt man 2,52 g (0,063 MbI) pulverisiertes Natriumhydroxyd und 2,5 ml trockenes Aethanol dazu und rührt von Zelt zu Zeit, bis sich das Natriumhydroxyd gelöst hat. Das Gemisch Wird nun in einer Kristallisierschale über konzentrierter Schwefelsäure im Vakuumexsikkator unter 12 Torr stehengelassen. Die Schwefel-

109815/2131 uooum».

• - 17 -

säure wird jeden Tag erneuert. Wach ca. einer Woche ist das Reaktionsgemisch eingetrocknet, worauf es mit 2,5 g Natriumcarbonat und 2,5 g Natriumbicarbonat gründlich pulverisiert und vermischt wird. Dieses Gemisch wird dann während ca. 18 Stunden mit Benzol kontinuierlich extrahiert und der Benzolextrakt eingedampft. Das rohe, kristalline 6-Cyclopropyl-2,.5-dimethyl-4-pyrimidinol hat den Smp. 218-220°.

b) 7,0 g der obigen rohen Hydroxyverbindung werden mit 54 ml Phosphoroxychlorid und 6,37 ml N,N-Diäthyl-anilin während 45 Minuten bei einer Badtemperatur von 90° gerührt. Die entstehende braune Lösung wird unter 12 Torr zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Eis zersetzt und- darauf mit Aether dreimal extrahiert. Der Aetherextrakt wird nacheinander mit verdünnter, eiskalter Natriumbicarbonatlösung, dann mit Wasser gewaschen und hierauf über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Aethers verbleibt das ölige 4-Chlor-6-cyclopropyl-2,5-dimethyl-pyrimidin, das man unmittelbar zur weiteren Umsetzung verwendet.

c) Man erhitzt ein Gemisch von 14,8 g (0,^c076 Mol) SuI-fanilamid-Natrium, 44 ml Dimethylsulfoxyd, 4,65 g der rohenj gemäss 4b) erhaltenen.Chlorverbindung und 0,53 g Trimethylamin in 5 ml Dimethylformamid bei einer Badtemperatur von 50-60° während 14 Stunden und bei 60-70° während 60 Stunden. Die Aufarbeitung erfolgt nach Beispiel Ie). Man erhält nach Kristallisation aus wässerigem Alkohol das N -(o-Cyclöpropyl-2,5'-dimethyl-4-pyrimldinyD-sulfanilamid mit Smp. 185-187°.

BAD

10*815/2131

Beispiel 5 I*

a) Eine Lösung^vvon 15,5 g O-Methyl-isoharnstoff»Hydro-Chlorid in 50 ml trockenem Methanol wird mit einer Lpsung von έ,45 g Natrium in 70 ml trockenem Methanol tropfenweise zusammengegeben und mit einem Kältebad dafür gesorgt, dass die Temperatur -5° nicht übersteigt. Anschliessend werden 17,0 g a-Methylß-oxo-cyclopropanpropionsäure-äthylester zugegeben und das Reaktionsgemisch bei 20-25° während 2 bis 3 Tagen gerührt und anschliessend bei einer Badtemperatur von 70-80° während 3 Stunden erhitzt. Darauf wird es unter Vakuum eingedampft, der Rückstand mit 100 ml Wasser verrieben und mit 2n Salzsäure auf pH 4 angesäuert. Das ausgefallene 6-Cyclopröpyl-2-methoxy-5-methyl-4-py⁴-rimidinol ist für die weiteren Umsetzungen direkt verwendbar.

Es schmilzt roh bei 205-207°.

b) Gemäss Beispiel Id) werden 8 g des obigen rohen Produktes mit 56 ml Phosphoroxychlorid und 6,6 g N,N-Diäthylanilin bei einer Badtemperatur von 90° während 30 Minuten umgesetzt. Eine Probe des erhaltenen Rohproduktes wird aus Hexan umkristallisiert und das reine A-Chlor-ö-cyclopröpyl^-methoxy-S-methylpyrimidin zeigt den Smp. 61-62°. . ₌ ^Λ

c) 8,3 g der obigen rohen Chlorverbindung wird gemäss Beispiel Ie) mit 17,2 g Sulfanilamid-Natrium in 72 ml Dimethyl- sulfoxyd unter Zusatz von 0,88 g Trimethylamin in 8 ml Dimethylformamid bei einer Bädtemperatur von 40° während 16 Stunden, dann bei einer Badtemperatur von 60° während-40 Stunden umgesetzt. Das aus wässerigem Aethanol erhaltene, reine N -(6-Cyclopropyl-2-methoxy-5-methyl-4-pyrimidinyl)-sülfanilamid schmilzt bei 213-214°.

1 0 081 5/21 3 t .-.-'■

^p · - 19 - *

Beispiel 6 Ij.

a) 6,8 g 6-Cyclopropyl-4-pyrimidinol (hergestellt analog Beispiel 3b). and c)) werden in 15 ml Eisessig und 0,3ml Acetanhydrid suspendiert. Durch Erhitzen auf 80° während einigen Minuten wird eine klare Lösung erhalten. Darauf lässt man die Lösung auf 50-55° abkühlen und versetzt sie portionenweise mit 8,3 g N-Chlor-succinimid. Dann wird bei einer Badtemperatur von 60° während 3 Stunden gerührt und nach Abkühlen auf ca. 20° filtriert und der Niederschlag mit Wasser gewaschen. Das rohe 5-Chlor-ocyclopropyl-4-pyrimidinol zeigt den Smp. 218-220°.

b) 6 g der obigen rohen Verbindung werden zu< einem eisgekühlten Gemisch von 3 ml Phosphoroxychlorid und 0,6 ml Dimethylformamid gegeben. Bei einer Badtemperatur von 110° wird während 45 Minuten gerührt. Es entsteht eine rote Lösung, die bei 12 Torr eingedampft wird. Der Rückstand wird auf Eis gegossen und mehrmals mit je 50 ml Hexan extrahiert. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels verbleibt das ölige 6-Cyclopropyl-4,5-dichlorpyrimidin.

c) Eine Mischung von 5,6 g 6-Cyclopropyl-4,5-dichlor-pyrimidin, 14,3 g Sulfanilamid-Matrium, 30ml Dimethylformamid und 0,3 g Trimethylamin, in 3 ml Dimethylformamid gelöst, wird während 2 Stunden bei einer Badtemperatur von 60° gerührt. Darauf werden nochmals 0,3 g. Trimethylamin in 3 ml Dimethylformamid zugefügt und die Mischung weitere 13-14 Stunden bei einer Badtemperatur von 70° gerührt. Die entstandene dunkelbraune Suspension wird bei einem Druck von 0,1 Torr zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, die Lösung mit Kohlendioxyd auf pH 9,0 eingestellt und 2 Stunden gerührt. Dann filtriert man das unverbrauchte Sulfanilamid ab, wäscht das Filtrat einmal mit

109815/2131 - _BAD

• ~ 20 - ,-

Aether und bringt den pH des Filtrats mit 5n Salzsäure auf 6,0,-Nach einer Stunde filtriert man das ausgefallene Rohprodukt ab und kristallisiert es aus 2-Methoxy»äthanol/Wasser um. Man erhält das N¹~(5-Chlor-6-cyclopropyl-4-pyrimidinyl)~sulfanilamid vom Smp. 202-203°.

Beispiel 7

a) 20,85 g Cyclopropylearboxamidin-Hydrochlorid werden in

60 ml trockenem Methanol gelöst und auf -5° abgekühlt. Nach Zu-

gäbe einer Lösung von 8,04 g Natrium in 81 ml trockenem Methanol wird unter städigem Rühren mit 30,6 g Methyl-malönsäure-diäthylester versetzt. Man lässt die Temperatur während ca. 2 Stunden auf 20° ansteigen und rührt dann während 2 Tagen weiter. Darauf · lässt man 4 Tage bei 20° stehen, erhitzt während 1 1/2 Stunden bei einer Badtemperatur von 50-6.0° und destilliert dann das Lösungsmittel unter Vakuum ab. Man fügt 100 ml Wasser zum Rückstand und stellt den pH mit 2n Salzsäure auf 4-5 ein. Der Niederschlag wird abgesaugt, zweimal mit Wasser gewaschen und über Phosphor- * pentoxyd im Vakuumexsikkator getrocknet. Das rohe 2-Cyclopropyl~5-methyl-4,6-pyrimidindiol ist bis 300° nicht geschmolzen.

b) 15 g des unter a) erhaltenen Pyrimidine werden zu einem Gemisch von 145 ml Phosphoroxychlorid und 16 ml Pyridin gegeben und während 2 Stunden bei einer Badtemperatur von 100° erhitzt. Darauf wird bei 12 Torr und einer Badtemperatur von 60° das überschüssige Phosphoroxychlorid abdestilliert und der Rückstand mit Wasser zersetzt. Die Reaktion ist exotherm 5 durch Zugabe von Eis wird die Temperatur unter 20° gehalten. Man extrahiert das

. Gemisch mit Hexan^ wäscht den Hexan-Extrakt einmal mit Wasser und

1098 15/2131

trocknet über Natriumsulfat. Nach Entfernung des Lösungsmittels verbleibt das rohe, kristalline 2~Cy.clopropyl~4,6-dichlor--5-methyl-pyrimidin.

c) 74 ml trockenes Aethanol wird bei Eiskühlung mit Methy liner cap tan gesättigt und in der kalten Lösung 7,45 g des obigen Rohproduktes aufgelöst» Unter Rühren wird innert 20 Minuten eine Lösung von 0,99 g Natriummethylat in 17 ml trockenem Aethanol zugetropft und darauf das Gemisch während 18 Stunden bei 20° gerührt. Die Suspension wird unter Vakuum bei 30° eingedampft und der erhaltene Rückstand mit ca. 40° warmem Hexan extrahiert. Nach Eindampfen des Extraktes verbleibt das kristalline Rohprodukt. Aus wenig Petroläther umkristallisiert zeigt das 2-Cyclopropyl-4-chlor-5-methyl-6-methylthio-pyrimidin den Smp". 49-51°.

d) Man erhitzt ein Gemisch von 6,67 g Sulfanilamid-Natrium, 30 ml Dimethylsulfoxyd, 0,1 g Trimethylamin gelöst in 6 ml Dimethylformamid und 3,.35 g der unter c) hergestellten Pyrimidin-Verbindung während 62 Stunden bei einer Badtemperatur von 60°. Das Reaktionsgemisch wird nach Beispiel Ie) aufgearbeitet. Durch Kristallisation des Rohproduktes aus Methoxyäthanol-Wasser wird das reine N -^-Cyclopropyl-S-methyl-e-methylthio^-pyrimidinyl) sulfanilamid mit dem Smp, 229-23(P erhalten.

BAD

109815/2.131 >

Claims (1)

1. Patentansprüche

   1. Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des SuI-fanilamids der allgemeinen Formel I,

   (D

   in welcher

   R-, und R₂ unabhängig voneinander Wasserstoff, Chloratome_r

   niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppen oder die Cyclopropylgruppe bedeuten, wobei eines der Symbole R₁ oder Rp die Cyclopropylgruppe ist, und Ro eine niedere Alkyl-' oder Alkoxygruppe oder ein

   Chloratom bedeutet,

   sowie ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

   (II)

   mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III,

   (III)

   A₂ - Z 109815/2131-,

   ο·

   X die Aminogruppe oder eine in diese überführbare, stickstoffhaltige Gruppe,

   eines der beiden Symbole A-, und Ap die Iminogruppe und das andere die direkte Bindung bedeutet,

   Y und Z gemeinsam abspaltbare, reaktionsfähige Reste bedeuten und R-j, R2 und R^ die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV,

   (IV) -X

   in welcher R-, , R^j R3 und X die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt, nötigenfalls die Gruppe X des Reaktionsproduktes in die freie Aminogruppe überführt und bzw» oder gewünschtenfalls ein Reaktionsprodukt, das als Rest R-, oder Rp ein Chloratom enthält, mit einer Metallverbindung eines niederen Alkanols oder Alkanthiols umsetzt oder es bis zur Eliminierung des Chloratoms R-, oder R2 reduziert.

   2* Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1.

   3. N -(S-Methoxy-e-cyclopropyl-A-pyrimidinylJ-sulfanilamid«

   4. N -(5-Chlor-6-cyclopropyl-4-pyrimidinyl)-sulfanilamid.

   10 981572131

   5. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt von einer oder mehreren Verbindungen der allgemeinen Formel I,

   (D

   - NH

   in welcher R,, R₇ und R₃ die im Anspruch !"definierte

   Rorlfnifnncr !innori .

   Bedeutung-hauen

   1098 15/2131