DE1568552B2 - N-acylierte i-Chlorbenzol-24-disultonamJde und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

N-acylierte i-Chlorbenzol-24-disultonamJde und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Description

Hal O, S
SO7NH-R
R1-COOH
(III)
worin R1 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt und die erhaltenen Sulfohalogenide der aligemeinen Formel IV
HaIO7S
R (IV)
SO2N-CO-R1
mit Ammoniak behandelt.
Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind somit N-acylierte l-Chlorbenzol-2,4-disulfonamide der allgemeinen Formel I
IO
in der R einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen und R1 einen gegebenenfalls durch Halogenatome substituierten oder einfach ungesättigten Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen oder einen Cycloalkylmethylrest mit bis zu 7 C-Atomen bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung der N-acylierten 1 - Chlorbenzol - 2,4 - disulfonamide gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Sulfohalogenide der allgemeinen Formel II
in der Hai ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom bedeutet und R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit einem reaktionsfähigen Derivat von Carbonsäuren der allgemeinen Formel III
40
45
Aus den DT-PSen 1096 897, 1104 948, 1111618 und 1126 862 sind Halogenbenzol-2,4-disulfonamide, die an den Sulfonamidgruppen ein- oder zweifach durch aliphatische, araliphatische oder aromatische Reste substituiert sind, als Diuretika und Saluretika bekannt.
Es wurde nun überraschender Weise gefunden, daß man Verbindungen mit gegenüber den bekannten Verbindungen erheblich gesteigerter Wirkung erhalten kann, wenn eine der zwei Sulfonamidgruppen acyliert wird.
55 Cl
H7NO7S
SO2N-CO-R1
in der R einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen, R1 einen gegebenenfalls durch Halogenatome substituierten oder einfach ungesättigten Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen oder einen Cycloalkylmethylrest mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Sulfohalogenide der allgemeinen Formel II
Cl
(II)
HaIO2S
SO7NH — R
in der Hai ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, bedeutet, mit einem reaktionsfähigen Derivat von Carbonsäuren der allgemeinen Formel III
R1-COOH
(III)
umsetzt und die erhaltenen Sulfohalogenide der allgemeinen Formel IV
Cl
HaIO2S
SO2N-CO-R1
(IV)
mit Ammoniak behandelt.
Die Darstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II in denen R einen niedrigmolekularen Alkylrest bedeutet, sind in der DT-PS 1 126 862 beschrie ben. Die übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel II können in einer dem bekannten Verfahrer analogen Weise hergestellt werden.
Als wichtigste Ausgangsstoffe seien beispielsweise genannt:
Chlorbenzol-2,4-disulfosäure-chlorid-(2)-
methylamid-(4),
Chlorbenzol-2,4-disulfosäure-chlorid-(2)-
äthylamid-(4),
Chlorbenzol-2,4-disulfosäure-chlorid-(2)-
isopropylamid-(4).
Sie werden nach dem Verfahren gemäß der Erfindung in erster Stufe mit reaktionsfähigen Derivaten vorzugsweise den symmetrischen Anhydriden unc Halogeniden, von Carbonsäuren der allgemeinen Forrnel III umgesetzt.
Geeignete Carbonsäuren sind beispielsweise aliphatische Carbonsäuren wie Essigsäure, Propion säure, n-Buttersäure, Isobuttersäure, a-Methyl-n-buttersäure, Diäthylessigsäure, tert.-Butylessigsäurc n-Valeriansäure, Isovaleriansäure, /i-Methyl-n-vale riansäure, n-Capronsäure, Isocapronsäure, Chloressig säure, Bromessigsäure, <i-Brombuttersäure, «- unc /f-Chlorpropionsäure, Acrylsäure, Crotonsäure, Iso
crotonsäure, Vinylessigsäure, sowie cycloaliphatische Carbonsäuren wie Cyclopentylessigsäure oder Cyclohexylessigsäure.
Die Umsetzung der Sulfohalogenide der allgemeinen Formel II mit dem symmetrischen Säureanhydriden oder Säurehalogeniden, vorzugsweise den Chloriden, führt man vorteilhaft ohne Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 40 und 120° C aus, wobei man 2 bis 10 Moläquivalente des betreffenden Carbonsäurederivats einsetzt. Bei der Verwendung der Carbonsäurehalogenide ist dabei der Zusatz von mindestens einem Moläquivalent eines dem frei werdenden Halogenwasserstoff bindenden Mittels erforderlich. Mit besonderem Vorteil verwendet man dafür 1 bis 2 Moläquivalente trocknen und fein pulverisierten Natrium- oder Kaliumformiats.
Um einen vollständigen Umsatz zu erzielen, wählt man vorteilhafterweise Reaktionstemperatüren von 70 bis 90° C. Gemischte Anhydride aus Ameisensäure und seiner Säure der allgemeinen Formel
20
R1-COOH
reagieren ebenfalls unter Einführung des Restes
R1-CO
dukte der allgemeinen Formel I fallen in der Regel sofort kristallin aus und können durch Umkristallisieren aus Äthanol, Äthanol/Wasser oder Essigester/ Petroläther leicht gereinigt werden.
Die Verfahrensprodukte sind wertvolle Arzneimittel mit ausgezeichneter diuretischer und saluretischer Wirksamkeit. Gegenüber den bekannten, nicht acylierten Verbindungen dieses Typs zeichnen sie sich vor allem durch eine rasch einsetzende, intensive und lang anhaltende diuretische und natriuretische Wirkungskomponente und eine relativ niedrige Kaliumausscheidung aus. Mit einer DL50 von über 5 g/kg bei oraler Applikation an der Ratte ist ihre Verträglichkeit sehr gut. Für die Humantherapie werden sie vorzugsweise oral in Form von Tabletten, Kapseln und Dragees mit einem Wirkstoffgehalt zwischen 50 und 500 mg angewandt.
Die überlegene Wirkung der Verfahrensprodukte gegenüber den bekannten Verbindungen ohne Acylgruppe macht die folgende Tabelle 1 deutlich, in der die diuretischen und saluretischen Prüfungsergebnisse des bekannten l-Chlor-N4-methyl-benzol-2,4-disulfoamids I (Beispiel 5 von DT-PS 1 096 896) und der neuen Verfahrensprodukte gegenübergestellt sind.
25
Zur Isolierung der gebildeten Acylderivate der allgemeinen Formel IV destilliert man das überschüssige Carbonsäurehalogenid bzw. das überschüssige Carbonsäureanhydrid und die bei der Reaktion gebildete Carbonsäure bei einer Badtemperatur von maximal 100 bis 1100C im Vakuum ab. Da die Anhydride höhermolekularer Carbonsäuren der allgemeinen Formel III bei dieser Temperatur und einem Vakuum von 0,1 Torr nicht mehr destillierbar sind, verwendet man zur Einführung höherer Acylreste mit besonderem Vorteil die entsprechenden Säurechloride. Man kann aber auch, insbesondere dann, wenn das reaktionsfähige Carbonsäurederivat leicht zugänglich ist und in relativ geringem Überschuß eingesetzt wurde, auf das Einengen verzichten und das Carbonsäurederivat durch Digerieren mit Petroläther, Cyclohexan, Benzol, Äther oder Gemischen dieser Lösungsmittel entfernen. Die rohen acylierten Sulfochloride der allgemeinen Formel IV können in einfacher Weise durch Umkristallisieren aus Essigester oder Essigester/Petroläther gereinigt werden, wobei auch das gegebenenfalls noch beigemengte Natriumchlorid und Natriumformiat entfernt werden.
In zweiter Stufe werden die acylierten Sulfohalogenide der allgemeinen Formel IV mit Ammoniak umgesetzt. Man führt diese Kondensation vorteilhaft in indifferenten, mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln, wie beispielsweise Äthanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder Acetonnitril bei ■ Temperaturen zwischen 0 und 2O0C aus. Man kann dabei Ammoniak in geringem Überschuß verwenden.
Nach einer besonderen vorteilhaften Ausführungsform löst man beispielsweise das Sulfohalogenid in der fünf- bis zehnfachen Gewichtsmenge Tetrahydrofuran, tropft bei +10° C unter Rühren so viel einer konzentrierten wäßrigen Ammoniaklösung ein, daß die Mischung bei der Prüfung mit feuchtem Indikatorpapier deutlich alkalisch reagiert, und fällt sofort anschließend das gebildete Sulfoamid durch Zugabe von verdünnter Essigsäure aus. Die Verfahrenspro-
Verbindung R Ri R2 Beispiel Nr. 1
I Vergleichst /erbindun g 4
II CH3 CH3 H 3
III CH3 C3H7 H 7
IV CH3 C2H5 H
V CH3 cyclo- H
pentyl- 8
methyl
VI CH3 iso- H 9
propyl
VII CH3 n-butyl H
Tabelle 1
Lipschitz
Faktor T/ U 		[Na]«' [k*>] [Na]1"
I (50 mg/kg) (mMol/kg/
5Std.)		 (mMol/kg/
5 Std.)		 Μ »
II 1,4 4,6 3,6 1,3
III 3,6 6,0 1,6 3,8
IV 3,0 5,6 1,6 3,5
V 2,1 4,9 1,5 3,3
VI 2,2 2,5 0,9 2,8
VII 2,0 4,7 1,7 2,8
2,0 3,1 0,9 3,4
Zu der Tabelle seien folgende Erläuterungen gegeben:
Der Lipschitz-Faktor dient als Maß für die diuretische Wirkung eines Präparates und wird im Tierversuch z. B. in folgender Weise bestimmt: Zwei Gruppen von je sechs Ratten werden 24 Stunden auf Durst gesetzt. Der ersten Gruppe werden je 1 g/kg Harnstoff und der zweiten Gruppe je 50 mg/kg des Versuchspräparates verabreicht. Anschließend erhalten die Ratten 5 ecm/100 g physiologische Kochsalzlösung. Die Urinmenge der behandelten Tiere wird
stündlich bestimmt und der 5-Stunden-Wert auf 100 g Körpergewicht der behandelten Ratten umgerechnet. Der Lipschitz-Faktor ist nunmehr der Quotient aus der nach Verabreichung von Harnstoff erhaltenen Urinmenge im Nenner und der nach dem Versuchspräparat erhaltenen Urinmenge im Zähler. Je größer der Faktor ist, um so besser ist die diuretische Wirksamkeit des Versuchspräparates.
Die Werte [Na]" und [K]'" geben ein Maß für die salzausscheidende Wirkung einer Prüfungssubstanz, Die Ermittlung dieser Werte erfolgt auf folgende Weise: Als Versuchstiere werden Ratten benutzt, die 24 Stunden lang kein Futter, jedoch unbegrenzte Mengen an Trinkwasser erhalten. Im übrigen wird wie bei der Bestimmung des Lipschitz-Faktor verfahren und in dem nach 5 Stunden gesammelten Urin ■ flammenphotometrisch die Konzentration der Natrium- und Kaliumionen bestimmt.
Die Wirkungsqualität eines Prüfungspräparates ist um so besser, je größer die Natrium- und je geringer die Kaliumausscheidung, d. h. je größer der Quotient
[Na]©
Beispiel 1
l-Chlor-N^methyl-N^acetyl-benzol-2,4-disulfonamid
a) 30,4 g 1 - Chlor - N - methyl - benzol - 2 - sulfochlorid-4-sulfonamid (Schmp. 124° C, aus Essigester) (0,1 Mol) werden mit 60 ecm Acetanhydrid (etwa 0,6MoI) 1 Stunde auf 80° C erwärmt. Nachfolgend dampft man die schwachgelbliche Reaktionslösung im Vakuum auf dem Dampfbad ein, nimmt den Rückstand in 150 ecm siedendem Essigester auf und gibt in der Wärme das gleiche Volumen Petroläther zu. Die Kristallisation des 1-Chlor-N-methyl-N-acetylbenzol-2-sulfochlorid-4-sulfonamid beginnt sofort. Nach einstündigem Kühlen in Eiswasser saugt man ab, wäscht mit Petroläther und trocknet bei 60° C. Ausbeute: 28,5 g (82% der Theorie), Schmp.: 141 bis 142° C.
b) In die Lösung von 17,3 g obigen Sulfochlorids (0,05 Mol) in 150 cm3 Tetrahydrofuran tropft man bei 15 bis 2O0C unter Rühren eine 20%ige wäßrige Ammoniaklösung ein, bis die Mischung schwach alkalisch reagiert. Anschließend wird mit Essigsäure schwach angesäuert, etwa 2/3 des Tetrahydrofurans bei schwachem Vakuum abgezogen und das Konzentrat mit 0,3 1 H2O versetzt. Das gebildete Sulfonamid kristallisiert innerhalb einer Stunde bei 0°C vollständig aus. Rohausbeute 13 g (80% der Theorie), Schmp. 198 bis 199° C. Aus Äthanol umkristallisiert, Nädelchen vom Schmp. 200° C.
Beispiel 2
l-Chlor-N^methyl-N^chloracetyl-benzol-2,4-disulfonamid
a) 30,4 g 1 - Chlor - N - methyl - benzol - 2 - sulfochlorid-4-sulfonamid (0,1 Mol) und 34,0 g Chloressigsäureanhydrid (0,2 Mol) werden 1 Stunde auf 110° C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird mit 0,5 1 Wasser gut verrieben, das ungelöste Kondensationsprodukt nach einstündigem Stehen bei Raumtemperatur abgesaugt und luftgetrocknet. Rohausbeute an 1 - Chlor - N - methyl - N - chloracctyl - benzol - 2 - sulfo-
30
35
40
45 chlorid-4-sulfonamid 33,5 g (88% der Theorie), Schmp. 115 bis 130° C. Aus Essigester umkristallisiert, 22,8 g farblose Prismen vom Schmp. 1480C.
b) 19,1 g des Sulfochlorids (0,05 Mol) werden in 100 cm3 Tetrahydrofuran analog Beispiel 1 b) mit Ammoniak umgesetzt und das rohe Sulfonamid durch Kristallisation aus Äthanol gereinigt. Ausbeute 10,0 g (55% der Theorie), Schmp. 173 bis 174° C.
B e i s ρ i e 1 3
l-Chlor-N4-methyl-N4-propionyl-benzol-2,4-disulfonamid
Die Umsetzung analog Beispiel 1 a) mit 60 ecm Propionsäureanhydrid an Stelle des Acetanhydrids ergibt in erster Stufe 27,0 g 1-Chlor-N-methyl-N-propionyl-benzol-2-sulfochlorid-4-sulfonamid (75% der Theorie) vom Schmp. 119° C. Davon werden 18,0 g (0,05 Mol) analog Beispiel 1 b) mit Ammoniak umgesetzt. Nach dem Umkristallisieren aus 50% Äthanol beträgt die Ausbeute 10,2 g (60% der Theorie), Schmp. 172 bis 173° C.
Beispiel 4
l-Chlor-N4-methyl-N4-butyryl-benzol-2,4-disulfonamid
Die Umsetzung analog Beispiel 1 a) mit 60 ecm Buttersäureanhydrid an Stelle des Acetanhydrids ergibt in erster Stufe 29,2 g 1-Chlor-N-methyl-N-butyryl-benzol-2-sulfochlorid-4-sulfonamid (78% der Theorie) vom Schmp. 110 bis 111° C. Davon werden 18,7 g (0,05 Mol) analog Beispiel Ib) mit Ammoniak umgesetzt. Ausbeute 10,3 g (58% der Theorie), Schmp. 168 bis 169° C (aus 50%igem Äthanol).
B e i s ρ i e 1 5
l-Chlor-N4-äthyl-N4-acetyl-benzol-2,4-disulfonamid
31,8g 1 - Chlor - N - äthyl - benzol - 2 - sulfochlorid-4-sulfonamid (Schmp. 1040C aus Benzol/Petroläther) (0,1 Mol) werden analog Beispiel la) mit Acetanhydrid umgesetzt und das Rohprodukt aus Essigester/ , Petroläther umkristallisiert. Ausbeute 30,0 g (83% der Theorie), Schmp. 114 bis 1150C. Aus 18,0 g (0,05 Mol) dieses 1-Chlor-N-äthyl-N-acetyl-benzol-2-sulfochlorid-4-sulfonamids werden durch Umsetzung mit Ammoniak analog Beispiel Ib) 13,1 g (77% der Theorie) des entsprechenden Sulfonamids erhalten. Schmp. 195 bis 196° C (aus 50%igem Äthanol).
55
60
Beispiel 6
l-Chlor-N4-methyl-N4-crotonyl-benzol-2,4-disulfonamid
Die Umsetzung analog Beispiel 1 a) mit 60 ccn" Crotonsäureanhydrid an Stelle des Acetanhydridi ergibt in erster Stufe 23,3 g (62% der Theorie) 1-Chlor N-methyl-N-crotonyl-benzol-2-sulfochlorid-4-sul fonamid. Durch Umsetzung von 18,6 g (0,05 Mol des Sulfochlorids mit Ammoniak, analog Beispiel 1 b erhält man nach dem Umkristallisieren aus 50%igen Äthanol 12,5 g (71% der Theorie) des entsprechende Amids. Schmp. 162 bis 163° C.
Beispiel 7
l-Chlor-N^methyl-N^-cyclopentylacetyl-benzol-2,4-disulfonamid
a) 30,4 g l-Chlor-N-methyl-benzol-2-sulfochlorid-4-sulfonamid (0,1 Mol), 73 g Cyclopentylacetylchlorid (0,5 Mol) und 10,2 g fein gepulvertes Natriumformiat (0,15 Mol) werden 1 Stunde bei 70°C gerührt. Nachfolgend dampft man bei 70° C im Vakuum ein, extrahiert den Rückstand mit 150 cm3 siedendem Essigsäure, filtriert heiß von ungelöstem Natriumsalz ab und fällt aus dem mit Aktivkohle entfärbten Filtrat das acylierte Sulfochlorid mit dem 3fachen Volumen Petroläther in kristalliner Form aus. Ausbeute 30,6 g (74% der Theorie), Schmp. 85 bis 86° C.
b) Die Umsetzung von 20,7 g des Zwischenproduktes (0,05 Mol) mit Ammoniak, analog Beispiel 1 b), ergibt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol 13,6 g Disulfonamid (69% der Theorie) vom Schmp. 95 bis 960C.
Tabelle 2
Beispiel
Nr.		 R R1 CH3 CH3 K^XX2 V-JuI CH3 C5H11-(H) Dargestellt
analog
Beispiel		 Schmelzpunkt
des Sulfo-
chlorids
(allgemeine
Formel IV)		 Umkristallisiert
aus		 Schmelzpunkt
des
Disulfonamids
(allgemeine
Formel I)		 Umkristallisiert
aus
/
CH
\
CH3
8 CH3 C4H9-(H) 9 124° C Essigester/
Petroläther		 165—166° C Äthanol/H2O
9 CH3 9 .98°C desgl. 152—153° C desgl.
10 CH3 9 122—123°C desgl. 180—181°C desgl.
11 CH3 - 9 104° C desgl. 156—157° C desgl.
409 583/401

Claims (1)

Patentansprüche:
1. N-acylierte l-Chlorbenzol-2,4-disulfonamide der allgemeinen Formel I
H9NO7S
(D
(H)
DE1568552A 1966-07-13 1966-07-13 N-acylierte 1 -Chlorbenzol-24-disulfonamide und Verfahren zu ihrer Herstellung Expired DE1568552C3 (de)

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