DE1470030C - 2-Guanidino-carbonyl-3-amino-6-chlorpyrazin, dessen Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
2-Guanidino-carbonyl-3-amino-6-chlorpyrazin, dessen Salze und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
Gegenstand der Erfindung sind 2-Guanidino-carbonyl-3-amino-6-chlorpyrazin
der Formel
CO-NH-C-NH2
NH
r* VNH2
LJ-CO-NH-C-
NH,
III
NH
10
dessen nichttoxische Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung. .
Die Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise entweder
a) ein ^-Carbalkoxy-S-amino-o-chlorpyrazin der
allgemeinen Formel
II
in welcher R einen niederen Alkylrest bedeutet, mit Guanidin umsetzt oder
b) 2 - Guanidino - carbonyl - 3 - aminopyrazin der Formel
35
mit Chlor umsetzt
und gegebenenfalls anschließend die nach a) oder b) erhaltene Base der Formel I mit Säuren in ihre nichttoxischen Salze überführt.
und gegebenenfalls anschließend die nach a) oder b) erhaltene Base der Formel I mit Säuren in ihre nichttoxischen Salze überführt.
Nach der Verfahrensweise a) werden die Verbindüngen der allgemeinen Formel II mit Guanidin, vorzugsweise
unter wasserfreien Bedingungen, entweder in Ab- oder Anwesenheit' eines Lösungsmittels, wie
Methanol, Äthanol, Isopropylalkohol, Dioxan, Tetrahydrofuran oder 2-Methoxyäthanol, unter Bildung des
erfindungsgemäßen l-Xjuanidino-carbonyl-S-amino-6-chlorpyrazins
umgesetzt.
Die Herstellung der benötigten Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II wird durch Chlorierung von
niederen 3-Amino-pyrazincarbonsäure-alkylestern, vorteilhafterweise in Gegenwart von Wasser oder einer
Säure, wie einer Mineralsäure, z. B. Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, oder Essigsäure oder in Gegenwart
eines Gemisches von Wasser und einer Säure, wie einer Mineralsäure oder Essigsäure, oder in Gegenwart
von Dimethylformamid durchgeführt. Sollte eirr ■
Chloratom gleichzeitig an der 3-Aminogruppe eingeführt werden,.so kann dies leicht durch Umsetzung
des Produkts mit einem Bisulfit, wie einem Alkalibisulfit,
entfernt werden. ;'■··
Die Verfahrenswelse b) wird nach der für die Herstellung
der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II angegebenen Methode durchgeführt.
Die nichttoxischen Salze des 2-Guanidino-carbonyl-3-amino-6-chlorpyrazins
werden beispielsweise durch Suspendieren dieses Pyrazine in Wasser und Zugabe der gewünschten Säure unter schwachem Erwärmen
hergestellt. Das Salz kristalliert oft nach Kühlen des Reaktionsgemisches auf etwa 5° C aus und kann durch
Filtrieren abgetrennt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben natriuretische Eigenschaften. Sie unterscheiden sich von den
meisten bekannten wirksamen Diuretica jedoch dadurch, daß sie selektiv die Ausscheidung von Natrium-
und Chloridionen erhöhen, während sie keine Erhöhung der Ausscheidung gewisser anderer Ionen,
beispielsweise Kalium- und Calciumionen, bewirken.
Die neuen Verbindungen setzen bei gemeinsamer Verabreichung mit anderen Diuretica, die die Ausscheidung
von Kaliumionen zusammen mit der von Natrium- und Chloridionen erhöhen, die Ausscheidung
von Kaliumionen herab und beseitigen somit diese unerwünschte Eigenschaft vieler Diuretica. Die
erfindungsgemäßen Verbindungen sind daher zusätzlich in Kombination mit anderen Diuretica zur Verhütung
des Verlustes an Kaliumionen brauchbar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind dem als Diureticum bekannten 2,4,7-Triamino-6-phenylpteridin
überlegen, wie aus folgenden Vergleichsversuchsergebnissen hervorgeht:
Mit ausreichenden Mengen an Salzen gefütterten, nebennierenexstirpierten Holzmann-Ratten (Gewicht
130 ± 3 g) wurden subkutan llyDesoxycorticosteronacetat
(DOCA) injiziert. Diese Menge reicht aus, um eine maximale Abnahme des Na/K-Quotienten im
Urin zu erzeugen. Den Tieren wurde dann subkutan 2-Guanidino-carbonyl-3-ämino-6-chlorpyrazin bzw..
2,4,7-Triamino-6-phenylpteridin injiziert. Sie wurden in einen Käfig gesetzt, und der Urin wurde 7 Stunden
gesammelt. Die Analyse der Proben auf Na+- und
K+-Konzentrationen ergab die Werte, aus denen das Na/K-Verhältnis im .Urin berechnet werden kann.
DOCA bewirkt eine Zurückhaltung an Natriumionen und eine verstärkte Ausscheidung von Kaliumionen.
Genau der gegenteilige Effekt wird durch die erfindungsgemäße Verbindung wie auch durch die bekannte
Verbindung 2,4,7-Triamino-6-phenylpteridin bewirkt. Gibt man den Ratten 36 γ der erfindungsgemäßen
Verbindung, so erzielt man eine' 50%'ge Umkehr des
DOCA-Effekts. Mit 2,4,7-Triamino-6-phenyhoteridin erzielt man den gleichen Effekt erst bei Verabreichung
von 51 bis 100 γ pro Ratte.
Für die Bestimmung der Toxizität wurden weibliche weiße Mäuse mit einenvGewicht von 18 bis 20g
verwendet. Die Substanzen wurden oral in verdünnter Salzsäure oder Methoxymethylcellulose als Trägermaterial
verabreicht. ·
2-Guanidino-carbonyl-3-amino-6-chlorpyrazin
| Versuch | LD50 (mg/fcg) |
| . . ν ,;. ■-. :■-,;. -- ··; ■.':>;·: ■■■;■: 1 |
197 |
| Γ": 170 | |
| rx'y:"\ 249 | |
| *;;4 ■ ■'.'■■;; ■■■ | Γ 188 |
| . ;5... . .::''[ | ; ^ 200 |
| 6* ,' | -1.Γ 216 |
| 7 | 197 |
| 8 | 172 |
Der durchschnittliche LD50-We^ beträgt somit
etwa 200.
| 2,4,7-Triamino-6-phenylpteridin | LD50 (mg/kg) |
| Versuch | 176 |
| 1 | 338 |
| 2 | 322 |
| 3 | 254 |
| 4 | 206 |
| 5 |
35
Der durchschnittliche LD50-Wert beträgt somit
etwa 260.
Beispiel
a) 2-Guanidino-carbonyl-3-amino-6-chlorpyrazin
a) 2-Guanidino-carbonyl-3-amino-6-chlorpyrazin
Ein 3-1-Dreihalskolben, der mit einem mechanischen
Rührer, Thermometer und Gaseinleitungsrohr ausgestattet ist, wird mit 1815 ml absolutem
Alkohol beschickt und dann mit trockenem Stickstoff durchspült. Man bringt 13,6 g (0,59 Mol) reines Natrium
ein und läßt den Wasserstoff durch ein Gärrohr entweichen, um eine trockene Atmosphäre aufrechtzuerhalten.
Nach Auflösen des Natriums werden 0,67 Mol Guanidin-hydrochlorid zu der Lösung unter
Aufrechterhaltung einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Das Gemisch wird mehrere Minuten gerührt,
wobei sich das Guanidin-hydrochlorid löst und Natriumchlorid abscheidet. 51,5 g (0,274 MoI) 6-Chior-3-amino-pyrazincarbonsäure-methylester
werden zugesetzt, und das Gemisch wird unter Rühren auf 60° C
erhitzt und dann innerhalb von 2 Stunden auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen. Dann wird das Gemisch
auf 18°C gekühlt und filtriert. Der Rückstand wird mit
absolutem Alkohol gewaschen und an der Luft getrocknet. Das so erhaltene Gemisch von 2-Guanidino-carbonyl-S-amino-o-chlorpyrazin
und Natriumchlorid wird in 5440 ml Wasser bei 600C eingetragen
und der pH-Wert durch Zugabe von etwa 115 ml 2,5n-Salzsäure unter kräftigem Rühren auf 3 eingestellt.
Eine kleine Menge unlöslichen Materials wird abfiltriert, und das klare gelbe Filtrat wird
gerührt und mit etwa 200 ml 50ZoIgCn1 wäßrigem
Natriumhydroxid auf den pH-Wert 8 eingestellt. Die erhaltene Suspension wird unter Rühren auf 18° C
abgekühlt und filtriert. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen, bis das Alkali entfernt ist. Nach
Trocknen an der Luft beträgt die Ausbeute an hellgelbem 2-Guanidino-carbonyl-3-amino-6-chlorpyrazin
50,7 g (86%); F- 238° C (Zersetzung).
Analyse: C6H7ClN6O.
Berechnet ... C 33,58, H 3,29, N 39,16%;
gefunden .... C 33,60, H 3,39, N 39,04%.
gefunden .... C 33,60, H 3,39, N 39,04%.
b) 2-Guanidino-carbonyl-3-amino-6-chlorpyrazinhydrochlorid
2 g (0,0093 Mol) 2-Guanidino-carbonyl-3-amino-6-chlorpyrazin
werden in 60 ml Wasser suspendiert, das Gemisch wird gerührt, und 6n-Salzsäure wird
tropfenweise zugegeben, bis die Lösung schwach sauer ist. Das Gemisch wird schwach erwärmt, bis
Lösung eintritt, und filtriert, und 4 ml 6n-Salzsäure
werden zu dem Filtrat zugesetzt. Dann wird die Lösung in einem Salz-Eis-Gemisch auf 5° C abgekühlt
und das gelbe kristalline Produkt abfiltriert. Nach dem Trocknen erhält man 2,2 g (96%,) 2-Guanidino-carbonyl^-amino-o-chlorpyrazin-hydrochlorid;
F. 286°C (Zersetzung) bei Einsetzen in ein auf 282° C
vorerhitztes Bad und Erhitzen in einer Geschwindigkeit von 1CC in 5 Sekunden.
Analyse: QH8"C12N6O.
Berechnet... C 28,70, H 3,21, N 33,47, Cl 28,24%; gefunden ... C 28,89, H 3,21, N 33,72, Cl 28,22%.
Der benötigte Ausgangsstoff wurde folgendermaßen
ίο hergestellt:
Ein 5-1-Dreihalskolben, der mit einem mechanischen
Rührer, Thermometer und Gaseinleitungsrohr ausgestattet ist, wird mit einem warmen (etwa 38° C)
Gemisch von 3180 ml Wasser und 750 ml Eisessig beschickt, und 90 g (0,588 Mol) 3-Amino-pyrazincarbonsäure-methylester
werden zugegeben. Der Rührer wird in Gang gesetzt und das Gemisch auf 41°C
erhitzt, wobei sich nahezu der gesamte Ester löst. Die Lösung wird dann mittels eines Eisbades gerade unter
400C gekühlt. Unter kräftigem Rühren werden etwa 140 g Chlor 25 Minuten durch die Lösung geleitet.
Nach 5 Minuten beginnt sich ein Niederschlag zu bilden, der am Ende der Reaktion ganz voluminös
wird. Die Temperatur sinkt während der Reaktion auf 20 bis 25° C. Der entstandene nahezu weiße 3-Chloramino-6-chlor-pyrazincarbonsäure-methylester
wird abfiltriert und mit einer kleinen Menge Eiswasser gewaschen. Eine kleine Menge dieser Substanz wird
aus warmer Essigsäure umkristallisiert und schmilzt dann bei 1420C (Zersetzung).
Analyse: C6H5CI2N3O2.
Berechnet ... C 32,46, H 2,27, N 18,93,
Cl(total) 31,94%;
Cl (aktiv) 15,97%;
gefunden .... C 32,82, H 2,34, N 18,90,
gefunden .... C 32,82, H 2,34, N 18,90,
Cl (total) 32,09%;
Cl (aktiv) 16,06%.
Der feuchte S-Chloramino-o-chlqr-pyrazincarbonsäure-methylester
und eine Lösung von 150 gNatriumbisulfit in 900 ml Wasser werden in einen 4-1-Becher
eingebracht und '/2 Stunde gerührt. Die Temperatur des Gemisches wird durch Zugabe von Eis bei 250C
gehalten. Der hellgelbe 3-Amino-6-chIor-pyrazincarbonsäure-methylester wird abfiltriert, in 150 ml Eiswasser
suspendiert und filtriert. Dieses Verfahren wird zweimal mit 150 ml Eiswasser und einmal mit 50 ml
kaltem Isopropylalkohol wiederholt. Nach Trocknen an der Luft erhält man 60 g (55%) 3-Amino-6-chlorpyrazincarbonsäure-methylester;
F. 159 bis 1610C.
Analyse: QH6ClN3O2.
Berechnet... C 38,42, H 3,22, N 22,40, Cl 18,90%; gefunden ... C 38,81, H 3,54, N 22,83, Cl 18,39%.
55
Claims (2)
1. 2-Guanidino-caΓbonyl-3-am^no-6-chlorpyrazin
der Formel
CO — NH — C — NH2 I
NH
und dessen nichttoxische Salze.
und dessen nichttoxische Salze.
1 470 03Ü
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise entweder
a) ein 2-CarbaIkoxy-3-amino-6-chlorpyrazin der allgemeinen Formel
II
CO,R
in welcher R einen niederen Alkylrest bedeutet, mit Guanidin umsetzt oder
b) 2-Guanidino-carbonyl-3-aminopyrazin de Formel
^n
CO-NH-C-NH2 NH
mit Chlor umsetzt
und gegebenenfalls anschließend die nach a) oder b erhaltene Base der Formel I mit Säuren in ihn
nichttoxischen Salze überführt.
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