JPH0278674A - アセタゾールアミド関連化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はカルボニック　アンヒドラーゼに対スる阻害活
性を有する新規なアセタデ−ルアミド−関連化合物に関
し、これらの化合物は、特に緑内障の処置に有用である
。さらに特に、本発明はカルボニック　アンヒドラーゼ
を阻害することができる新規な薬剤に関し、この薬剤は
局所に良好に吸収させることができるという特徴を有し
、従って、これらは局所投与に特に適する。

「緑内障」の用語は、眼内圧の新進的上昇を特徴とする
、種々の臨床症状を意味し、この症状は眼構造内で、視
神経萎縮に至る、重篤な障害を起す。種々の種類の原発
性および続発性緑内障が知られているが、全ての種類の
緑内障は共通の特徴、すなわち、眼の前室（前眼房）内
の房水の増加を示す。

眼内圧を減少させることができる種々の医薬が知られて
おり、これらの医薬は緑内障の処置に使用することがで
きるが、それらの効力は不定であり、これらは全て、い
ずれかの重大な副作用を示す。このような医薬の中で、
短い持続作用を有する、プリン作動性作用を示す化合物
（アセチルコリン、ピロカルビンおよびエセリン）、著
しい副作用を伴なう抗コリン作動性作用を示す化合物（
アトロビン）、効果的であるが、痛みを伴なうアｒレナ
リン作動性作用を有する化合物（アＹしナリン）および
抗アｒレナリン作動性作用を有する化合物（アドレナリ
ン作動性ベーター−遮断剤）が存在する。

これらの最後にあげた化合物は最も一般的に使用されて
いる：チモロール、アＶレナリン作動性ベーターー迩断
剤は多くの国の市場で現在、最も広く販売されている製
品である。しかしながら、この糧の医薬はまた、喘息お
よび心臓系障害の発症のような望ましくない副作用を生
じやすい。

眼内圧を減少させることができ、従って、緑内障の処置
に潜在的有用性を有する、もう一種の化合物はカルボニ
ック　アンヒＶラーゼ阻害剤の種類の化合物であり、こ
れらの中で最高の化合物はアセタデ−ルアミドである。

これらの化合物は格別の効力を有するが、局所で吸収さ
せることができず、従って、これらの化合物は全身的に
、特に経口経路によって投与しなければならない。

しかしながら、このような医薬、特にアセタデ−ルアミ
ドを全身的に投与すると、倦怠感、胃腸障害および食欲
不振などの多くの副作用を生じやすく、これはこのよう
な医薬の利尿作用によるものである。これらの作用は、
特に腎臓レベルで、非常にＭ、篤であり、これらを緑内
障の処置に使用することを事実上、不可能にする。

従って、本発明の目的はカルボニック　アンヒドラ−ぜ
を阻害することができ、アセタデ−ルアミドに匹敵する
活性を有することに加えて、局所的に良好な吸収性を有
し、従って局所経路により投与することができるという
特徴を有する新規化合物を提供することにある。局所投
与が、全身的経路により投与された場合に、医薬それ自
体によって付与される無視できない副作用を伴なうこと
なく、治療作用を得ることを可能にすることは全く明白
である。

従って、本発明はアセタデ−ルアミドの分子を、それら
の水溶性およびそれらの親油性の両方が増加されるよう
に修飾することにある。実際に、アセタデ−ルアミドは
実質的に不溶性であり、かつまた親油性基に欠けており
、眼の中に滴下した場合に、このような両方の因子によ
って、その吸収性は貧弱である。

従って、本発明はアセタデ−ルアミドまたはその賢−メ
チル誘導体に関連する成る群の化合物を提供し、これら
の化合物はその別の末端に１エステル化されているか、
またはエステル化されていないカルざキシル基、アミノ
基またはツタルイミド基を有する親油性アシル系鋼を含
有する。

従って、本発明はカルボニック　アンヒドラ−ぜを阻害
することができるアセタデ−ルアミドまたはそのＮ−メ
チル誘導体く関連する化合物を提供し、これらの化合物
は下記の式： 〔各式中、Ｙは下記の基のうちの一つであり：Ｒ，０Ｃ
Ｏ−Ｒ１− セしてＲ１は直鎖状または分枝鎖状のアルキレンまたは
アリールアル中しン、あるいはフェニレン基であり、Ｒ
２は水素であるか、あるいはハロダンで置換されていて
もよい直鎖状または分枝鎖状のアルキルであり、Ｒ３お
よびＲ４は、相互九同−または異なることができ、水素
または直鎖状あるいは分校鎖状のアル中ルである〕 で示される化合物およびその生理学的忙許容される塩で
ある。

さらに特に、本発明の特定の目的は式（１）、（１）ま
たは（ＩＩＩ）において、Ｙが次の構造のうちの一つを
有する相当する化合物にある： Ｒ，０ＣＯ−（ＣＨ，）ｎ− （式中、Ｒ２は水素であるか、あるいは炭素原子１〜２
０個を有し、ハロダンで置換されていてもよい、直鎖状
または分枝鎖状のアルキルであり、ｎは１〜１０の整数
である）、 あるいは （式中、Ｒ２は前記と同一の意味を有する）、あるいは （式中、Ｒ３およびＲ４は、相互に同一または異々るこ
とができ、水素であるか、あるいは炭素原子１〜６個を
有する低級アルキルであり、ｎは１〜１０の整数である
）、 あるいは υ （式中、Ｒ３およびＲ４、ならびにｎは前記と同一の意
味を有する）。

前記化合物はまた、有機または無機の塩基および陵の両
方の、それらの生理学的に許容される塩の形態であるこ
とができる。

適当な塩基の例は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
水酸化バリウム、水酸化カルシウムおよヒ水蒙化アンモ
ニウムである。

ハｏｐン化水素、スルホン酸、リン醗、硝酸、過塩素酸
、および脂肪族、脂環族、芳香族またはへテロ環状のカ
ル？ン酸および有機スルホン酸、たとえばイ酸、酢酸、
プロピオン酸、コハク酸、グルコン醗、乳酸、リンが酸
、酒石酸、クエン酸、アスプルＣン酸、マレイン酸、と
Ｗロキシマレイン酸、ピルＣン酸、フェニル酢酸、安息
香酸、パラアミノ安息香酸、アントラニル酸、ｐ−とＶ
ロキシ安息香醗、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル醗、
エタンスルホン酸、エタンスルホン酸、とドロキシエタ
ンスルホン酸、エチレンスルホン酸、ハロｒノペンぜン
スルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン
酸、およびスルホニル酸は、医薬として使用するための
塩の形成に特に適する。

本発明の新規な活性化合物はアセタデ−ルアミドに典型
的な酵素阻害体の性質を保有すると同時に、それらの構
造中に、修飾基Ｙが存在することから、アセタデールア
ミｒよりもさらに可溶性であり、かつまた、さらに親油
性である。従って、これらの化合物は局所的に、より吸
収されやすい。

さらにまた、これらの化合物の中で、それらのｔｉＪＩ
中にエステル化されたカルボキシル基を有する化合物は
緑内障の局所的処置に対して、これらの化合物を特に重
要なものにするもう一つの特徴を宵し、これは眼組織に
存在するニステラーぜの作用によって、これらの化合物
が遊離のカルボキシル基を有する主要代謝物を生じるこ
とによるものである。この代謝物は、その生化学的特徴
の結果として、血漿中への貧刹な透過傾向および有機体
全体への貧弱な拡散傾向を有する。これは、これらの新
規化合物が全身的作用を及ぼす可能性を減少させるとと
もに、副作用の発生の可能性を減少させる。

下記の表１には、本発明の化合物のインビトロ活性試験
の若干の結果を示す；　ｐＪ（−７，６の緩衝液中にお
ける溶解度に加えて、酵素活性を５０係減少させるモル
濃度（Ｉｓｏ）の数値を示す；明らかに見ることができ
るように、本発−の化合物のインビトロ活性はアセタゾ
ールアミドの活性に匹敵するか、あるいはさらに良好で
ある。

表　　　１ インビトロ活性を評価するために、試料を１０−７．３
　Ｘ　１０−？、６×１０−７および１０−６のモル濃
度で使用し、ＣＯ２”　’Ｉ！極電位測定評価法によっ
て得られた結果全表１に示す。

インビボ試験を本発明の化合物に対して行ない、中でも
、ウサギにおける眼圧の減少に関する試験結果を下記の
表２に示す。

これらの結果をうるために、−時的高眼圧モデルを用い
た。この高眼圧はウサギにおいて、５チグルコース溶液
の適１（２０ｄ／ｋｙ）を急速に静脈内注入することに
よって得る。

ニエーゾーランげの同一牧場からのシロウサギ（体重２
５００〜３０００ｇ）を使用した。各処置は一群６匹の
動物に対して行なった。

医薬はｐＨ７，５で、リン酸塩緩衝剤水溶液に調製した
。この溶液を塩化ナトリウム等張にし、次いでペンデル
コニウム　クロライｖ′ｌｔ添加することにより、微生
物汚染の可能性を防いだ。低溶解性の化合物の場合には
、微粉砕した化合物のメチルセルロース中の分散懸濁液
を調製した。この溶液（′！たけ懸濁液）を、２％溶液
の２滴の量で各動物の右眼に、相互に２分の間隔で、滴
下した。左眼は等量の稀釈液で処置した。

圧力の測定は動物を表面局部麻酔（０，４１ベノキシナ
ート）しながら、ＭｃＫａｙ−Ｍａｒｇ電子圧力計を用
いて、−３０分、０分、１０分、２０分、４０分の時点
で行なった。

下表に、右眼と左眼との両方に関して、１０分、２０分
および４０分後に測定された眼内圧を示す；処置された
眼と非処置の眼との間の眼圧の差が高いほど、その医薬
の効力は高いものと考えられる。

本発明により提供される誘導体は医薬の目的に使用する
ことができ、そのままで、あるいは塩の形で、局所的に
、または全身的に投与することが。

できる。これらは緑内障の局所的または全身的処置に対
するばかりでなく、また利尿剤、抗高血圧剤および血管
拡張剤として使用することができる。

本発明の化合物およびそれらの塩は、局所投与、経口投
与または非経口投与に適する、液状または固形の有機あ
るいは無機賦形剤を用いて、医薬製剤の形態で使用する
ことができる。適当な賦形剤は本発明の化合物の活性を
妨害しない、医薬的に許容される化合物、たとえば水、
セルロース、界面活性剤、ゼラチン、乳糖、タルク、デ
ンプン、ステアリン酸マグネシウムなどである。

さらにまた、洗眼剤、錠剤、カプセル、丸剤、溶液、懸
濁液、エマルジョン、軟膏、クリームおよび生薬である
ことができる医薬製剤社また、保存剤、ならびに安定剤
、湿潤剤、乳化剤、可溶化剤および浸透圧およびβ値を
調整する塩を含有することができる。

本発明はまた、前記化合物のいくつかの製造方法に関す
る。

第一群の方法は、生成物の構造に応じて詳細には若干の
違いがあるが、いずれも５−アミノ−２−メルカプト−
１，！１，４−チアシアψ−ルを原料とする方法であり
、三つの基本的工程、すなわち原料化合物のアミノ基の
アシル化工程、メルカプト基の相当するスルホニルへの
酸化工程、およびアンモニアとの反応による相当するス
ルホンアミドの生成工程、を包含する。

この群の中の、Ｙが基 Ｒ，０ＣＯ−Ｒ１− であるシリーズｉの化合物の特定の製造方法は下記の反
応図Ａに変法とともに記載されており、この方法では、
５−アミノ−２−メルカプト−１゜３．４−チアジアゾ
ールを、アシル化剤として、式 ％式％ で示されるビカルざン酸のヘミエステル、あるいは式 ％式％ （式中、Ｘはハロゲン原子である） で示される上記エステルの酸ハライド、あるいは式 ％式％ で示される不斉ジエステル、あるいは式で示される、上
記ヘミエステルの無水物、あるいで示されるピカル♂ン
酸の環状無水物、を使用して、アシル化処理（工１ｅａ
）する。

前記の弐において、Ｒ２は水嵩以外の基である。

最終の所望の化合物がＲ，Ｗ　１１を有する特別の場合
に、エステル化したアシル化剤を使用することができ、
末端カル？キシル基はこの方法の終りに、強アルカリで
長時間処理することによるケン化によって、遊離させる
ことができる。特に、化合物を室温で２時間％　Ｎｌｌ
ＯＨで処理する。

アシル化反応ａ）は適当な有機溶媒中、好ましくは無水
テトラヒドロフラン（’ｒＨＦ）　ｔたは塩化メチレン
中で、窒素雰囲気の下に、室温において、触媒として有
機塩基、一般に少量の４−ジメチルアミノピリジン（Ｄ
μＰ）を含有するトリエチルアミンを使用して行な、う
ことができる。

メルカプト基の酸化（工程ｂ）は好ましくは、酢酸中で
低温ＫＴｈいて、一般に０℃で、気体状ハライド（ｘ３
）を用いて行なう。これらの条件の下で、スルホニル　
ハライドが直接に生成される。

この化合物を、宥機溶剤で抽出するか、あるいは固形物
の場合には濾過した後に、液体アンモニアと反応させる
（工程Ｃ）。

反応工程Ｃ）は非常に低い温度、好ましくは一７８℃で
窒素雰囲気の下に行なう。

反応生成物は直接結晶化により、あるいは弱塩基性媒質
中く溶解し、次いで酸により、好ましくは塩蒙によりｐ
Ｈ４で沈殿させる。

工程ａ）、ｂ）およびＣ）よりなる方法の別法として、
アミノ基のアシル化を行なう前に、メルカプト基をベン
ジル化（工程ｄ）により保護することができる。この操
作は、九とえは原料化合物をエタノール中で、元素状ナ
トリウムの存在の下に、ベンジルブロマイド（ＢｒＣＨ
２Ｐｈ）と反応させること罠より行なう仁とができる。

アシル化（工ａ　ａ’　＞の後に、このベンジル基は無
水エチルアルコール中で元素状ナトリウムで処理し、Ｃ
０２を泡立てて通すことにより分離することができる（
工程ｅ／　）。この場合に、この製造方法は工程ｂ）お
よびｃ＞を経て完了する。

別法としで、ベンジル誘導体は、酸化工程ｂ）に係り前
記した条件と同様の条件の下に、その置換メルカプト基
のスルホニル　ハライｒへの酸化（工程ｂＩ）で直接に
処理する。この方法は工程Ｃ）で終る。

反応図ＡＩＫ−記載のもう一つの合成経路は原料化合物
をアシル化しく工程ａ）、次いでメルカプト基のベンジ
ル化を行ない（工ｓｅ）、引続いて、酸化しく工ｓＩｂ
′）、次いでアンそニアで処理する（工程Ｃ）ことより
なる。

さらにまた、本発明により、Ｙが基 （式中、ｎは前記と同一の意味を有し、そしてＲ３およ
びＲ４は、相互に同一または異なり、水素であるか、あ
るいは直鎖状または分枝鎖状アルキルである） である、シリーズｉの化合物の特定の製造方法が提供さ
れる。この方法は下記の反応図Ｂに従う方法であり、先
ず、２−アミノ−２−メルカプト−１，３，４−チアジ
アゾールのメルカプト基を前記反応図Ａの反応工程ｄ）
と同様にして、ベンジル化し、次いでそのアミノ基を式 ％式％ （式中、Ｘはハロゲン原子であり、そしてＲ１は最終基
Ｙ中に存在することが望まれる鎖を表わす）で示される
ハロゲン化カルボン酸クロライドでアシル化する。

アシル化剤Ｘ−ＲＩＣＯＣｔは製造工程ｆ）Ｋ従い、相
当スるへローン化カルメン酸を塩化チオニル（ｓｏｃｚ
２）と反応させることにより得ることができる。

このベンジル化された原料化合物のアシル化工程＆）　
（これは反応図Ａの工程ａ）およびａ／）で使用された
操作方法と同一の操作方法に従って行なう）の後に、そ
のメルカプト基の酸化工程（工程ｂ）を行なう。この工
程は反応図Ａの工程ｂ）と同様である。

反応図Ａの工ａＣ）と同様に液体アンモニアで処理して
（工程Ｃ）、得られた化合物のスルホニル　ハライｒ基
中のハロビン原子およびＲｏに結合したへロｒン原子の
両方を、２個のアミノ基で置換する。

所望の生成物中のＲ３および（ｔたは）　Ｒ４が水素と
は異なる基である場合に、Ｙのアミノ基のモノ−アルキ
ル化またはジ−アルキル化（工程ｇ）を最後に行なう。

Ｙが基 （式中、Ｒ１，Ｒ３およびＲ４Ｆｉ前記の意味を有する
） であるシリーズ■の化合物を製造する特別の方法は下記
の反応図Ｃに、その変法とともに示されている。

使用できる合成経路は反応図Ｂの工程ｄ）、ｆ）および
ａ）に示されている方法と同一の方法で進行し、このよ
うにして得られるベンジル　メルカプタンのアミノ基を
鎖Ｘ−Ｒ１−Ｃｏ−でアシル化し、次いで第二工程で、
所望のカリウム　フタルイミドとの反応（工程ｈ）によ
り、当該鎖中に、末端基としてフタルイミド基を導入す
る。

この段階から出発して、ベンジルメルカプタン基の酸化
およびアンモニアによる処理は前記の反応図の工程（工
程ｂ）およびｅ）　）の工程と同様に行なう。

別法として、７タルイミド基は初めのアシル化剤中にす
でに存在させることができ、この場合に、５−アミノ−
２−ベンジルメルカプト−１，３゜４−チアシア・戸−
ルのアミノ窒素のアシル化（工程ｂ）は前記の反応図の
工程ａ）およびａ／）と同様の方法に従って行なう。

所望の基Ｙに相当するフタルイミｒカルボン酸クロライ
ドである工程ａ）のアシル化剤は相当するカルざン酸を
塩化チオニルで処理することによって得られる（工程ｔ
）。フタルイミドカルボン酸は２橿の異なる方法（工程
ｍｂよび工程ｉ）に従い製造することができる。すなわ
ち、カリウムフタルイミドを式 ％式％ で示されるハロダン化カルざン酸と反応させることくよ
るか、あるいは無水フタル酸を式Ｎ）（２−’Ｒ１−Ｃ
０ＯＨで示されるアミノ醗と反応させることによる。

アシル化工程ａ）の後に、合成は前記の場合の工程と同
一の工程（工程すおよびＣ）に従い進行させる。

シリーズ■およびシリーズ■の化合物（Ｎ−メチル誘導
体）を製造する場合には、先ず初めに、５−アミノ−２
−ベンジルメルカプト−１，３゜４−チアジアゾール（
この化合物は反応図Ａの工程ｄ）に従うベンジル化によ
り得られる）のアシル化を行逢う。基Ｙの所望の意味に
従い、反応図Ａの工程ｄ）およびａ′）、あるいはａ）
およびｅ）、反応図Ｂの工程ｄ）およびａ）、反応図Ｃ
の工程ｈ）または工程ａ）に従う。このような操作から
得られる生成物は次式で示すことができる：この式にお
いて　ｙ／は、末端基がエステルまたは酸である場合（
反応図Ａ）ｂよび末端基が７タルイミｒ基である場合（
反応図Ｃ）に、Ｙである。

末端基がアミノ基である場合（反応図Ｂ）に　ｙ／は、
アミノ基がアンモニアによる処理によって末。

端に導入されるように、Ｘ（ハロゲン）である。

上記式で示される化合物は、下記に示す反応図りで、「
ｎ」により指摘されているメチル化反芯に付する。

−一　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　２−メチル化反応は、該当化合物を、僅かに化学量
論的に過剰の水素化す）　リウムを含有する、無水有機
溶媒、一般にＴＨＦ中に溶解することによって行なう。

次いで、混合物を窒素雰囲気の下に攪拌しながら、ヨー
化メチルを加える。反応の完了後に、二種のメチル誘導
体をカラム　クロマトグラフィによって分離する。

この二種のメチル誘導体を次いで、シリーズ！の誘導体
について前述した同一条件の下で、酸化し、次いでスル
ホンアミｙｌＣ変換する（工程すおよびｃｌまたは工ａ
　ｂ’およびｃ′）。

本発明の別の態様に従い、Ｙが基 Ｒ２０ＣＯ−Ｒ１− である、シリ−ｆ■の化合物を、５−アミノ−２−メル
カプト−１，３，４−チアジアゾールの代りに、原料物
質としてアセタ・戸−ルアミドを使用するととくよって
製造することができる。この場合忙、アセタデ−ルアｉ
　Ｆを先ず初めに、加水分解し、５位置に結合している
アミド基を除去し、その位置にアミノ基を残す。生成す
る化合物を次いでそのアミン基をアシル化するが、２位
置に結合している基の変換は不必要であり、この基はす
で疋所望の基である。

上記方法を下記の反応図Ｅに示す。アセタ・戸−ルアミ
ド（５−アセトアミド−２−スルホンアミｙ−しｓ、４
−チアシアψ−ル）ｔ−加水分解させ（工程０）、次い
で生成する酸性溶液を中和して、５−アミノ−２−スル
ホンアミド−１，３゜４−チアジアゾールを沈殿させる
（工程ｐ）。

反応図Ｅ その後、５−アミノ−２−スルホンアミド−１，５，４
−チアジアゾールを、所望の基に相当するビカルボン酸
のヘミエステルへミハライド、すなわち、 Ｒ，ＯＣＯ−Ｒ，−Ｃ０Ｘ （式中、Ｘはハロゲン原子であシ、セしてＲ２は水素と
は異なる基である） によってアシル化する（工程ｑ）。所望の最終生成物が
遊離のカルボン酸（Ｒ２＝　１（）である特別の場合に
は、上記方法は、強アルカリによる長時間の処理によっ
て、カルボキシル基から保護基を分離する追加の工程に
よって完了する。

工程ｑ）を行なうための他の使用できるアシル化剤は該
当するカルボン酸のヘミエステル、すなわち、式： ％式％ で示される化合物、あるいはそれらの無水物：あるいは
式： で示される。それらの環状無水物、あるいはまた、相当
する不斉ジエステル： Ｒ２０ＣＯ−Ｒ１−ＣＯＯＲ’　− である。

本発明による第一群の方法に係る説明においてすでに述
べたように、アシル化反応は無水の状態において、ＴＨ
ＦまたはＣＨ２Ｃｌ２のような有機溶媒中で、窒素雰囲
気の下に、触媒として有機塩基、好ましくは、少量の４
−　ＤＭＡＰを含有するトリエチルアミンを使用し、行
なう。

ＸがＣｔであるアシル化剤の製造例では、下記の反応式
に従い、所望の基Ｙに相当するヘミエステルの代シに、
塩化チオニル（ｓｏｃｊｚ）を使用する：Ｒ２０ＣＯ−
Ｒ１−ＣＯＯＨ＋　ＢＯＣ１２−＋　Ｒ，０ＣＯ−Ｒ１
−Ｃ’ＯＣＡアセタゾールアミドを原料とする製造方法
は、一番初めに記述した方法に比較して、原料物質とし
て、価格が限られてお）、容易に入手できる市販製品、
すなわち、アセタゾールアミドが必要で。

あるという利点を有する。従って、この方法は全く簡単
な方法で行なうことができる。得られる総合収率は約４
０％である。

本発明を下記の製造例を引用して、説明するが、これら
の同は制限する目的を有するものではない。

例　　１ ５″″メチルスクシノイルアミノー２−スルホンアミｙ
−１，ｓ、４−デアシアゾール （Ｒｅｎｄｓ　０２５　） シリーズエ、Ｙ　＝　Ｃ）Ｉ３０ＣＯ（ＣＨ２）２−反
応図Ａ１経路工程（転）、（ｂ）、（ｃ）（ａ）　５−
メチシスクシノイルアミノ−２−メルカ！）ｌ、ｊ、４
−チアジアゾールの製造５−アミノ−２−メルカプト−
１，５，４−チアジアゾール５　ｇ（０，０６７モル）
を、窒素雰囲気の下に、室温で攪拌しながら、ＣＨ２Ｃ
ｌ２　５０　’１１中に懸濁する。次いで、ＥＶ、Ｎ　
６　ｍｌ　（０，０４６モル）、スクシノイルクロライ
ドモノメチルエステル５．６　ｄ　（０，０６７モル）
および４−ジメチルアミノぎりジン（４−ＤＭＡＰ　）
　１００■を加える。

反応はシリカゾル上の薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）
（クロロホルム中の１０％メタノール）によシ検査し、
６時間後に完了したことを示す。

精製した生成物を得るために、混合物に二倍量（約ＩＱ
Ｑｍ７）の６０％ＮＨ，ＯＨを加え、次いで塩化メチレ
ンで稀釈し、水性相は分離後に、濃塩酸により、加熱す
ることなく、−４に酸性にする。

このようにして生成した沈殿を濾別し、エタノールから
結晶化させ、融点１８６〜１８６℃を有する生成物７ｇ
を得る：収率７６％。

ＩＨ−ＮＭＲ６０ＭＨｚ（Ｐｙ）：δ＝　２．８　（ｍ
、　４　Ｈ。

−ＣＨ２ＣＨ２−）、　６−６２　（８，６Ｈ、０ＣＲ
３）ＩＲ（ＫＢｒ）：　シｍａ、＝６２２５．　２９２
０．１６９５゜１５８０．１６６５．９９０．７６０ａ
ｎ−’（ｂ）５−メチシスクシノイルアミノ−２−スル
ホニルクロライド−１，６，４−チアジアゾールの製造 ６６％酢酸の水溶液２５プ中の５−メチシスクシノイル
アミノ−２−メルカプト−１，６，４−チアジアゾール
２ｇの懸濁液に、気体状塩素を泡立てて通し、この間、
混合物は０°Ｃで２時間攪拌する。

沈殿したスルホニルクロライド化合物を濾別し、次いで
氷冷水で洗浄し、次いで減圧乾燥させる。

得うれたスルホニルクロライド化合物２．６ｇは直ちに
、スルホンアミドの製造に使用する。

（ｃ）５−メチシスクシノイルアミノ−２−スルホンア
ミド−１，５，４−チアジアゾール（Ｒｅｎｄｅ　０２
６　）の製造 メチルスクシノイルアミノー２−スルホニルクロライド
−１，６，４−チアジアゾール２．６ｇを、窒素雰囲気
の下に、−７８℃で、新しく液化した液体ＮＨＩ３０　
ｒｌにゆつ〈シ加える。

添加が完了した時点で、反応容器を室温に保持し、アン
モニアを除去し、残留物を減圧で乾燥させる。スルホン
アミドの粗生成物を次いで、２ＮＮＨ，ＯＨＫ溶解し、
濃ＨＣ１をＰ）（４まで添加して沈殿させることによっ
て精製する。

濾過し、乾燥させた後に、融点１７６〜１７５℃を有す
る生成物し５ｇが得られる：収率は５−メチシスクシノ
イルアミノ−２−メルカプト−１、；、４−チアジアゾ
ールから計算して、６０チである。

ｌＨ−ＮＭＲ６００ＭＨｚ（ＤＭ８０−ｄ６）：δ＝　
２．７６　（ｍ。

４　Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２−）ｎ　５．５９　（θ、　　
６Ｈ，０ＣＨ３）；　８．２９（ａ、２Ｈ，８０□ＮＨ
２） １３Ｃ−ＮＭＲ，ＣＤＭ８０−ｄ６）：　２７−８　（
Ｃ−９）　−２９−７（Ｃ−８）−５ｌ−５（ＣＨ３）
−１６１（Ｃ−５）−１６４，２（Ｃ８０２ＮＨ２）、
　１７１−７　（ＣＯＮＨ）、　１７２．８（Ｃｏ）Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ）：　ν［ｆｌａｘ５５２０．５２２０．１
７１８゜１７００．１６６０．１６６５．１１５０゜元
素分析（Ｃ？Ｈ１ＯＮＯ５Ｓ２）： 計算値二Ｃ２８，５６，Ｈ６，４２，Ｎ１９．０４実測
値：　Ｃ２Ｂ、２５．　Ｎ５．４５．　Ｎ１８．７９８
２し４５ 例　２ ５−メチシスクシノイルアミノ−２−スルホンアミド−
１，ｉ、４−チアジアゾール（Ｒｅｎｄｅシリーズエ、
Ｙ　＝　ＣＨ３０ＣＯ（ＣＨ２）２−反応図Ａ１経路工
程（ｄ）、（ａ′）、（ｂ′）、（Ｃ）（ｄ）　５−ア
ミノ−２−ベンジルメルカプト−１゜６．４−チアゾア
ゾールの製造 ５−アミノ−２−ベンジルメルカプト−１，６゜４−チ
アゾアゾール１０ｇを、ナトリウムし７ｇを溶解した９
５％エタノール６００ｄに加える。

生成物を溶解させた後に１ベンジルブロマイド９−を攪
拌しながら、室温で加える（モル比１／１）。

攪拌は１５分後に止める、この期間に白色沈殿の生成が
見られる；混合物は一夜にわたシ装置する。

混合物を次いで、水で稀釈し、固形物を濾別し、水で洗
浄する。９５％エタノールから結晶化させた後に、融点
１５８〜１６１℃を有する生成物１０ｇが得られる。

収率は６０％である。

（ａ’）　５−メチルスクシノイルアミノ−２−ペンジ
ルメルカプトー１，３ｊ４−チアジアゾールの製造 ＥＬｓＮ　２．７１　（２７ミリモル）、スクシノイル
クロライドモノメチルエステル２．７１　（１８ミリモ
ル）および４−　ＤＭＡＰ　１００　ｒｎ９を順次、無
水メチルクロライド２Ｑ　ｒｎｌ中の５−アミノ−２−
ペンシルメルカプ）−１，５，４−チアジアゾール４ｇ
（１８ミリモル）のａ濁液に加える。

反応混合物を窒素雰囲気の下で攪拌しつづけ、ＴＬＣ（
クロロホルム９１０％メタノール）により検査する：反
応は４時間後に完了したことを示す。

反応混合物を次いで、２ＮＨＣ１で稀釈し、ＣＨ２Ｃｊ
ｌで６回、抽出する。有機抽出液は中性反応まで水で洗
浄し、次いでＮａ２８０．上で乾燥させる。

得られた粗生成物をエタノールから結晶化させ、融点１
５６〜１６１℃を有する生成物４．２ｇを得る：収率＝
７０％。

１Ｈ−ＮＭＲ６０ＭＨｚ　（ＣＤＣｊ３）　：δ＝２．
８５（ｄｂ、４ａ。

−ａＨ，ａＨ２−）、　５−６５　（ａ、　６　Ｈ，０
ＣＨ３）　４．４　（ｓ。

２）（、ＣＨ２ベンジル）；７６．５ｔａ、５Ｈ，アリ
ール）。

ＩＲ（ＣＨＣｊ：ｓ）ニジｍ＆ｘ５４００．　６１７０
．２９２０゜１　７４０、　１　７ＱＯｍ−１ （ｂ′）および（Ｃ）　５−メチシスクシノイルアミノ
−２−スルホンアミド−１，５，４−チアジアゾール（
Ｒｅｎｄｅ　０２５　）の製造 気体状塩素による酸化および引続く、５−メチシスクシ
ノイルアミノ−２−スルホンアミド−１゜６．４−チア
ジアゾールの生成を例１の工程（ｂ）および（Ｃ）で行
なったように行う。

例　　６ ５−メチシスクシノイルアミノ−２−スルホンアミド−
１，３，４−チアジアゾール（ＲｅｎｄｅシリーズＴ％
Ｙ　＝ＣＦ（３０ＣＯ（ＣＨ２）２−反応図Ａ、経路工
程（ａ）　％　（８）　％　（ｂ’　）　、（Ｃ）（ａ
）　５−メチシスクシノイルアミノ−２−メルカｆト−
１，５，４−チアジアゾールの製造この製造は例１の工
程は）に記載のとおシに行なう。

（ｅ）　５−メチシスクシノイルアミノ−２−ペンジル
メルカゾ）−１，５，４−チアジアゾールの製造 ５−メチシスクシノイルアミノ−２−メルカプト−１，
６，４−チアジアゾール４ｇを、９５％エタノール８０
１中に溶解したナトリウム４２０吋に加える。生成物を
溶解させた後に、ベンジルブロマイド２２ｍ１を室温で
攪拌しながら加える。

反応混合物をこの東件の下に１５分間維持する。

この期間中に、白色沈殿の生成が見られる。攪拌を次い
で止め、混合物を一夜にわたシ反応させておく。次いで
、生成物を水で稀釈し、濾過し、次いで水で洗浄する。

このようＫして得られた固形生成物をエタノールからの
結晶化によシ精製し、ベンジレート化合物５．２ｇを得
る、収率＝８６％。

（ｂ）およＱ”（ｃ）５−メチシスクシノイルアミノ−
２−スルホンアミド−１，５，４−チアジアゾール（Ｒ
ｅｎｄｓ　０２５　）の製造 この製造方法は前記例の工程（ｂつおよび（Ｃ）に従っ
て行なう。

５−メチシスクシノイルアミノ−２−スルホンアミド−
１，５，４−チアジアゾール（ＲｅｎｄｅシリーズＩ　
ＸＹ　＝　ＣＨ３０ＣＯ（ＣＨ２）、−反応図Ａ、経路
工程（ｄ）、（ａ′）、（ｅ）、（ｂ）、（ｃ）（ｄ）
および（ａ’）　５−メチシスクシノイルアミノ−２−
ペンシルメルカプト−１，５，４−チアジアゾールの製
造 この製造方法は例２の工程（ｄ）および（ａ′）に従い
行なう。

（ｅ’）　５−メチシスクシノイルアミノ−２−ベンジ
ルメルカプ）−１，５，４−チアジアゾールの脱ベンジ
ル化 無水ｇｂｏＨ１００−に溶解したベンジレート化合物１
ｇをナトリウム７．５ｇに加える。混合物を、ナトリウ
ムが完全に溶解するまで還流させる。エタノール６００
Ｒ１ｔｌ−次いで、さらに加え、ｃｏ２をし５時間、泡
立てて通す。このようにして生成された炭酸ナトリウム
は濾別し、エタノールで繰返し、洗浄する。

洗浄水および濾液を集め、次いでＣｏ２の下に、減圧で
濃縮し、残留物を酢酸エチルで６回抽出する。

溶媒を除去した後に、このようにして得られた粗生成物
をエタノールから結晶化し、５−メチシスクシノイルア
ミノ−２−メルカプト−１１６゜４−チアジアゾール４
４０　Ｔｎ９を得る：収率＝７０％。

（ｂ）およヒ（Ｃ）５−メチシスクシノイルアミノ−２
−スルホンアミド−１，５，４−チアジアゾール（Ｒｅ
ｎｄｅ　０２６　） この製造方法は例１の工程（ｂ）および（Ｃ）に従って
行なう。

例　　５ ５−スクシンイルアミノ−２−スルホンアミｒ−１，３
，４−チアジアゾ酸（Ｒｅｎｄｅ　Ｏ５７）シリーズＩ
　：　Ｙ　＝　ＨＯＣＯ（ＣＨ２）２−反応図Ａ ５−メチシスクシノイルアミノ−２−スルホンアミド−
１，６，４−チアジアゾール（Ｒｅｎｄｅ０２６）の製
造 この製造は前記例のいずれか一つに記載の方法に従って
行なう。

５−スクシンイルアミノ−２−スルホンアミド−１，５
，４−チアジアゾ酸（Ｒｅｎｄｅ　０５７　）の製造 ５−メチシスクシノイルアミノ−２−スルホンアミド−
１，３，４−チアジアゾール５ｇを５ＮＮａＯＨ２Ｑ　
ｍｌ中に溶解し、室温で２時間、放置する。この溶液を
＠ＨＣ１の添加によシー４に酸性にする。このようにし
て生成された固形物を濾別し、冷水で洗浄し、次いで乾
燥させる。融点１９６〜１９８℃を有する酸化合物６．
６ｇが得られる；収率７０％。

”Ｈ−ＮＭＲ６００ＮＨｚ　（ＤＭＳＯ−ｄ６　）　：
δ＝２．６８　（ａｈ。

４　Ｈ＊　−ＣＨ２ＣＨ２−）；　８．６（Ｊｉ　Ｉ　
　２　Ｈ，ＳＯ２ＮＨ，）；１２．７　（８’、　１　
！（、ＯＨ）１３ｃｍＮＭｕ　（ｐＭｓｏ−ａ、）：　
２７．８　（Ｃ−９）、２．９５（Ｃ−８）　；　１６
０．６　（ｃ　−５）　；　１６６．７（Ｃ８０２ＮＨ
２）；　　１　７１　　（ＣＯＮＨ）；　　１　７２−
９　（Ｃｏ）ＩＲ（ＫＢｒ）ニジｍ、ｘ５５２０．６２
２０．１７６２゜１　７２６、　１　５７０．　１　１
７０ａｔｒ−”元素分析（ｃ６ＨｅＮｔｏｓｓ２）　’
計算値；　ｃ　２５．７　；　Ｈ２，９；　Ｎ　１９．
９８　；　８２２．８８実測値；　ｃ　２５．５　；　
Ｈ５，１５；　Ｎ　１９．６２　；　ｓ　２２．５０例
　　６ ５−エチルスクシンイルアミノ−２−ｘルホｙアミド−
１，６，４−チアジアゾール（Ｒｅｎｄｓシリーズエ、
Ｙ　＝　ＣＨ２Ｏ）！２０ＣＯ（ＣＨ２）２−反応図Ａ
、経路工程（ｃｏ　、（ａ’）　％　（ｂ’　）　％　
（Ｃ）スクシノイルクロライドモノエチルエステル（ア
シル化剤）の製造 無水エタノール６５−および触媒量（０−０５ｍｌ）の
濃硫酸を無水コハク酸５ｇに加える。反応混合物を６０
分間、還流させ、次いで室温で２０分間放置し、再び６
０分間、加熱する。

過剰のエタノールを蒸発させ、溶液を水で稀釈し、次い
でアセテートで抽出する。有機抽出液をプラインで洗浄
し、次いでＮａ　２　ＳＯ４上で乾燥させ、浴媒を蒸発
させた後に、６．５ｇの量のコハク酸モノエチルエステ
ルを得る。

この酸６．６ｇを６０℃で５ｏｃｚ２４．７　ｄ　（モ
ル比１　：　し５　）とともに、６時間、還流させる。

この溶液を減圧（１８１１１Ｈｇ）で蒸留し、このよう
にして、生成物（沸点＝９６℃、１８１１１Ｈｇ）４．
４ｇを得る。

（ｄ）　５−アミノ−２−ベンジルメルカプト−１゜３
．４−チアジアゾールの製造 この製造方法は例２の工程（ｄ）に従って行なう。

（ａ’）　５−エチルスクシンイルアミノ−２−ペンジ
ルメルカグ）し．５．４−チアジアゾールの製造 無水塩化メチレン１Ｑｔｔｒｌ中Ｋｌｆ！濁した、５−
アミノ−２−ベンジルメルカプト−１，５，４−チアジ
アゾール４．５　ｇ（２０ミリモル）に、トリエチルア
ミン４．４撹／（６Ｑミリモル）、スクシノイルクロラ
イドモノエチルエステル５．）　１１　（２０ミリモル
）および４−ジメチルアミノピリジン１００■を順次、
加える。反応混合物を窒素雰囲気の下に、攪拌しつづけ
、反応の進行に従い’Ｉ’ＬＣを行なつ（クロロホルム
中５％メタノール）。この反応は６時間後に、完了した
ことを示す。混合物を次いで濾過し、０．２　Ｎ　Ｈｃ
Ｊで稀釈し、次いで塩化メチレンで６回抽出する。有機
抽出液を次いで集め、水で中性まで洗浄し、最後に、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥させる。このようにして得ら
れた粗生成物をエタノールからの結晶化によシ精製し、
融点１４０〜１４６℃を有する生成物４．９ｇを得る、
収率７０ｔｓ０ １Ｈ−ＮＭＲ６０１ａｚ　（ＤＣＪ３）：δ＝し２（ｔ
＋、５Ｈ。

ＣＨ３）ａ　２−８８　（ｍｅ　４　Ｈ，−ＣＨ２ＣＨ
２−）ｐ　４−ｊ　（ｑ−２Ｈｅ　０ＣＨｚ）；４．ｓ
　（’　＊　２　Ｈｅ　ＣＨ２ベンジル）；７．５４（
８，５Ｈ，アリール） ＩＲ（ＣＨＣ＃３）　二　νｍａｘ　５　１６５．　　
２９２０．１７６５゜１７００．１５５５．し５１０，
１１６０α−１（ｂ’）５−エチルスクシノイルアミノ
ー２−スルホニルクロライド−１、、５、４−チアジア
ゾールの製造 ５−エチルスクシンイルアミノ−２−ベンジルメルカプ
ト−１，６，４−チアジアゾール４ｇを酢酸の６６％水
溶液７０１中に懸濁する。混合物を１０℃で塩素の下に
、６．５時間攪拌する。

このようにして生成された固形のクロライド化合物を減
圧で濾別し、次いで冷水で洗浄し、乾燥させる。このよ
うにして得られた粗生成物６．４ｇはそのま＼、次の反
応に使用する。

（Ｃ）　５−エチルスクシンイルアミノ−２−スルホン
アミド−１，６，４−チアジアゾール（Ｒｅｎｄｓ０２
９）の製造 ５−エチルスクシノイルアミノー２−スルホニルクロラ
イド−１，３，４−チアジアゾール６．４ｇを一７８℃
で窒素雰囲気の下に、新しく液化した液体アンモニア８
０１に加える。反応容器を次いで、水浴中に置き、この
ようにして、窒素流によってアンモニアを除去する。

固形残留物を９５％エタノールからの直接結晶化により
精製する（クロロホルム９６％メタノールを用いる’Ｉ
’ＬＣによる検査を行なう、ＲＦ＝約０．４）。融点１
９２〜１９７℃を有する生成物し７ｇが得られる。収率
は５−エチルスクシンイルアミノ−２−ペンシルメルカ
ゾト−１，３，４−チアジアゾールにもとづき、５０チ
である。

ＬＨ−ＮＭＲ５００ＭＨｚ　（ＤＭＳＯ−ｄ、）　：δ
＝し１５（ｔ、５Ｈ，ＣＨ３）；　２．６８　（＊、　
　２　ＨｓＣＨｇ）；　２．７９　（ｂｅ２　Ｈ１ＣＨ
２）；　４．０５　（ｑ、　　２　Ｈ，０ＣＨｉ）；　
８．５５’（’　ｅ　　２　ＨＩ　Ｓ０２ＮＨ２） １３ｃｍＮＭＲ（ｐＭｓｏ−ａ、）：　１４　（ＣＨ３
）；　２８．１　（Ｃ−９）；２９．７（ｃ’−８）；
６０（Ｃ−１１）；１６１（Ｃ−５）　ｐ　１６４−２
　（Ｃ８０ｓＮＨｇ）：１７　Ｃ２（ｃｏＮＨ）；　１
７し８　（ｃ　−１０）ＩＪＫＢｒ）ニジｍａ、５５５
０．１７２０．．１５５５゜１３４０．１１７０．９５
０ｃｙａ−” 元素分析（Ｃａｔ（１□Ｎ４０５Ｓ２）：計算値：　Ｃ
３１，１６；　）Ｉ　３．９２　；　Ｎ　１８．０７　
；　８２０．７９実測値；　ｃ　６し５１　；　Ｈ４，
１；　Ｎ　１７．９４；　ｓ２０．４４例　　７ ５−ペンチルスクシンイルアミノ−２−スルホンアミＩ
’−１，５，４−チアシアｆ　−ル（Ｒｅｎｄｅシリー
ズＩ　、、　Ｙ　＝　ＣＨ３（ＣＨ２）４０ＣＯ（ＣＨ
２）２−反応図Ａ、経路工程（ａ）　、（ａ’）　、＜
ｂ′）　、（ｃ）スクシンイルクロライド。モノペンチ
ルエステル（アシル化剤）の製造 １−ペンタノール５．４　ｍ　（モル比１：１）および
濃硫酸０．１ｄを無水コハク酸５ｇに加える。反応混合
物を７０℃で１５分間、還流させ、次いで室温で１５分
間攪拌し、次いで再び６０分間加熱する。

過剰のアルコールを減圧で蒸発させ、反応混合物を次い
で水で稀釈し、酢酸エチルで抽出する。

有機抽出液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで
蒸発させた後に、コハク酸モノペンチルエステル７．２
ｇを得る。

このようにして得られたヘミエステル化合物を還流の下
に７０℃で５時間、５ｏｃｎ、　４．１　ｄ　（モル比
１：し５）で処理することによシ塩素化する。

このようにして得られたクロライド化合物を次いで減圧
の下に蒸留し、クロライド化合物６．７ｇを得る。

（ｄ）　５−アミノ−２−ベンジルメルカプト−１゜６
．４−チアジアゾールの製造 この製造は例２の工程（ｄ）に従って行なう。

（ａ’）５−ペンチシスクシノイルアミノ−２−ベンジ
ルメルカプ）−１，３，４−チアジアゾールの製造 無水ｃＨ２ｃｚ２５０−に懸濁した５−アミノ−２−ベ
ンジルメルカプ）−１，６，４−チアジアゾール５ｇ（
２２ミリモル）に、トリエチルアミン４、＜５ｄ（３４
ミリモル）、スクシノイルクロライドモノペンチルエス
テル４．６　ｍ／オ！　ヒ４−　ＤＭＡＰｉｓｏＴｖを
順次、加える。

混合物を室温で不活性気体雰囲気の下に５時間１ｔ［し
、反応は’Ｉ’ＬＣ（クロロホルム中６％メタノール）
で検査する。

反応混合物を２　Ｎ　ＨＣｌで中和し、次いで塩化メチ
レンで６回抽出する。有機抽出液を水で洗浄し、次いで
無水硫酸ナトリウム上で乾燥させる。

このようにして得られた粗生成物をエタノールからの結
晶化によル精製し、融点１２８〜１６０℃を有する生成
物５．６ｇを得る、収率＝６０％。

”Ｈ−ＮＭＲ６０ＭＨｚ　（ＣＤＣｊ３）：δ＝０．８
．５　（ｔ、　　５Ｈ。

ｃＨ３）、　１−６２　（ｍ　ｅ　６　Ｈ＊　（ＣＪ）
３）ｓ　２−８４　（ｍ　Ｃ４Ｈ，−ＣＨ２ＣＨ２−）
：４．０１　（ｂ　、　　２　Ｈ，０ＣＨ２）Ｊ　４−
５５（’　ｅ　　２　Ｈ＊　ＣＨ２ベンジル）　ａ　７
−６２　（ｓ、　　５Ｈ。

アリール） ＩＲ（ＣＨＣＪ、）：　シｍａｘ５１６０．２９２５．
１７．５０゜１７００、　１５０５．　１６００．　１
１６０ｃＩｎ−１（ｂ′）５−ペンチシスクシノイルア
ミノ−２−スルホニルクロライド−１，３，４−チアシ
アソールの製造 ５−ペンチシスクシノイルアミノ−２−ベンジルメルカ
プト−１，６，４−チアシアソール５ｇを酢酸０．５３
％水溶液８Ｑｍ／中にＭ濁する。混合物を０℃で４時間
、一定の塩素流の下で攪拌する。

このようにして生成された固形のクロライド化合物を濾
別し、冷水で洗浄し、次いで乾燥させる。

ＣＯようにして得られたスルホニルクＯ，ｙイド６．５
Ｉはそのまま、スルホンアミド化合物の製造に使用する
。

（Ｃ）５−ペアｆルスクシノイルアミノー２−スルホン
アミド−１，５，４−チアジアゾール（Ｒｅｎｄｅ　０
６２　）の製造 ５−ペンチシスクシノイルアミノ−２−スルホニルクロ
ライド−１，５，４−チアゾアゾール６．５ｇを一７８
℃で窒素雰囲気の下に、新しく液化した液体アンモニア
８０ＨｔＫ加える。

アンモニアを窒素流によル、このフラスコヲ水浴中に入
れて除去し、残留物を２　Ｎ　ＮＨ，Ｏｆ（（ｐ）１８
）Ｋ＃解し、次いで−が４に達するまで濃ＨＣＪを添加
することによって、生成物を沈殿させることによシ精製
する。濾過し、乾燥させた後に、融点２０１〜２０６℃
を有するスルホンアミド化合物２．２ｇが得られる。収
率は５−ペンチシスクシノイルアミノ−２−ペンジルメ
ルカ７’）−１、５゜４−チアゾアゾールにもとづき、
４８チである。

ＩＨ−ＮＭＲ５００ＭＨｚ　（ＤＭ８０−ｄ、）：δ＝
０．８０（１，。

５　Ｈ＊　　ａＨｒ５）、　し２　（’　−４Ｈ−（Ｃ
Ｈ２）２ベント）；し５５　（１，、２Ｈ，Ｏ四２−弾
）；　２．７５　（ｄｌ、、　　４Ｈ＊　−ｃＨｍｅＨ
，−）、　４−０　（ｂ　＊　　２　Ｈ、０ＣＨ２）；
８−４（ｓｅ　　２　Ｈ、８０，ＮＨ，） １３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭ８０−ｄ６）：　１５−７　（Ｃ
Ｈ３）　、２１゜７　（Ｃ−１４）、２７．５（Ｃ−１
２）、２８（Ｃ−９）、２８．１（Ｃ−１３）、２９．
８（Ｃ−８）、６４（Ｃ−１１）、１６１ＣＣ−５）、
１６４．２（ｃｓ０２ＮＨ２）、１７し２（ＣＯＮＨ）
　、１　７し８　（Ｃｏ） 元素分析（Ｃ１ＩＨ１８Ｎ４０５８２）：計算値：　ｃ
５７．７；Ｃ５，１８；Ｎ１５．９９；Ｃ１８，５実測
値：　ｃ　３８．０５　；　Ｈ５，２７；　Ｎ　１６．
０１　；　ｓ　１８．１０ＩＲ（ＫＢｒ）：　Ｗｍａ、
５６４０．．５２４０．１７２０゜１７１０．１５５０
．１５６５．１１６５，９６０α−１ 例　　８ ５−インデチルスクシノイルアミノー２−スルホンアミ
ド−１，５，４−チアジアゾール（Ｒｅｎｄｓ　０５４
　） シリーズエ、Ｙ　＝　（ｃａ３）ｓｃＨｃＨ２ｏｃｏ（
ｃＨ２）、−反応図Ａ１経路工程（ｄ）　、（ａ’）　
％　（ｂつ、（Ｃ）スクシノイルクロライドモノイソデ
チルエステル（アシル化剤）の製造 イソブチルアルコール５．５−を無水コノ為り酸５ｇ（
モル比１　：　し２　）に、濃硫酸０．０５−とともに
加える。

反応混合物を６０℃で６０分間、還流させ、次いで室温
で２０分間攪拌し、次いで再び、さらに６０分間還流さ
せる。過剰のアルコールを減圧で分離し、混合物を水で
稀釈し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナ
ト’Ｊウム上で乾燥させた後に、得られたコハク酸モノ
イソデチルエステル６，５ｇを６０℃で５ＯＣｊ２４　
ｍｊとともに還流させる。

混合物を減圧蒸留すると、生成物６．４ｇが得られる。

（ｄ）５−アミノ−２−ベンジルメルカプト−１゜６．
４−チアジアゾールの製造 この製造方法は例２の工程（ｄ）に従い行なう。

（ａ’）　５−インゾチルスクシノイル７ミノ−２−ペ
ンシルメルカプ）−１，５，４−チアジアゾールの製造 無水ＣＨ２Ｃｔ２１　Ｏｖｌ中に懸濁した５−アミノ−
２−ペンシルメルカプ）−１，，５，４−チアジアゾー
ル６．２　ｇ（１４ミリモル）に、Ｅｔ、３Ｎ　２．９
扉！（２２ミリモル）、スクシノイルクロライドモノイ
ソデｆルエステル２．８ｇ（１４ミリモル）および４−
　ＤＭＡＰ　９０雫を順次、加える。

反応混合物を窒素雰囲気の下に保持し、反応の進行ｔａ
ｒｒ−ｃ（クロロホルム９６％メタノール）で検査する
。反応は５時間で完了を示す。

混合物を次いで、０．１　Ｎ　ＨＣＩ　（５扉！　）で
中和し、次いで各回５０ｄのｃＨ２ｃｔ２で２回、抽出
する。

有機抽出液を次いで、水で洗浄し、次に硫酸ナトリウム
上で乾燥させる。

エタノールからの結晶化の後に、融点１６６〜１６６℃
を有する生成物２．７ｇが得られる、収率＝５０％。

”Ｈ−ＮＭＲ６０ＭＨｚ　（ＣＤＣｊ３）：δ＝０．８
５　ｃ　ｄ、　　６ａ。

ＣＨｚ）ｘ　Ｃ９（ｍ　ａ　　Ｉ　Ｈｅ　ＣＨ）Ｊ　２
．９　（ｍ　＊　　４　Ｈ−−ｃＨ＝ｃＨ，）、　５−
８　（ｄ、　　２　Ｈ，０ｃＨ２）；　４．５５　（８
゜２　Ｈ、ＣＨ２ベンジル）；　７．６（８，５Ｈ，ア
リール）ＩＲ（ｃｎｃｚ３）：　　νｍａｘ３４００．
　６１６０．２９４０゜１７　６０、　１７００．　１
５５５．　１３０５゜１１６０α−１ （ｂ’）５−イソデチルスクシノイルアミノ−２−スル
ホニルクロライ？−１，５，４−チアジアゾールの製造 酢酸の３５％水溶液２０ゴ中に懸濁した、５−インデチ
ルスクシノイルアミノ−２−ベンジルメルカプト−１，
５，４−チアジアゾール２ｇを０℃で塩素の下に、６時
間攪拌する。このようにして生成されたスルホニルクロ
ライド化合物を次いで濾別し、水で洗浄し、次いで減圧
で乾燥させる。

このようにして得られた生成物し７４ｇは次の反応に使
用する。

（ｃ）　５−インデチルスクシノイルアミノー２−スル
ホンアミド−１，５，４−チアシアクール（Ｒｅｎｄｓ
　Ｏ５４）の製造 新しく液化した液体アンモニア５５１１１１に、−７８
℃で窒素雰囲気の下に、５−インゾチルスクシノイルア
ミノー２−スルホニルクロライド−１，６゜４−チアジ
アゾールし７４ｇをゆつ〈シ加える。

添加が完了した後に、アンモニアを反応フラスコから、
室温で窒素流の下に除去する。このようにして得られた
粗生成物を２　Ｎ　ＮＨ４ＯＨ中にｐ）１８．５で溶解
し、次いでｐＨ４に達するまで濃ＨＣ１を添加すること
によジスルホンアミド化合物を沈殿させることによって
精製する。

濾過し、乾燥させた後に、融点２０１〜２０６６Ｃを有
する生成物し５ｇを得る。収率はベンジル化化合物にも
とづき８５％である。

ｌＨ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ）（ＤＭ８０−ｄ　、）　
：δ＝０．８５（ｄ。

６Ｈ，ＣＨｓ）；　し８５　（ｍ、　　１Ｈ，ＣＨ）；
　２．７−　（ｔ、。

２　Ｈｅ　ＣＨｚ）；　２．８２　（Ｌ　＊　　２　Ｈ
−ＣＨ２）ｙ　５．８１　（ｄ。

２　Ｈ、０ＣＨ２） １３Ｃ（ＤＭ８０−ｄａ）：　１８−７　（２ＣＨ３）
；　２７−１　（Ｃ−１２）；２８．１　（Ｃ−９）；
２９．８（Ｃ−８）；６９．８（Ｃ−１１）。

１６１　（Ｃ−５）　；１６４．２　（Ｃ８０２Ｂ２）
；　ｌ　７し２（ＣＯＮＨ）　；　１７し７　（Ｃｏ） 元素分析（Ｃ１ｏＨ１６Ｎ４０ｓ８２）：計算値：　Ｃ
６５，７；　Ｈ４，７９；　Ｎ　１６．６５　；　８１
９．０６実測値：　ｃ　６５．８４　；　Ｈ４，８６；
　Ｎ　１６．８０　；　ｓ　１８．９８ＩＲ（ＫＢｒ）
：　シｍａ工６３１５．５２２５．２９８０゜１７４０
、　１７００．　１５５５．　１３７０゜１　１　７５
、　９２０ｃｍ−１ 例　　９ ５−ドデシルスクシノイルアミノー２−スルホンアミド
−１，５，４−チアジアゾール（Ｒｅｎｄｅシリーズ■
、Ｙ　＝　ＣＨ！ｓ（ＣＨｓｈｘＣＯ（ＣＨ２）ｇ−反
応図Ａ、経路工程ｔａ）　％　ｃａ’）　％　（ｂ’）
　％　（Ｃ）スクシノイルクロライドモノドデシルエス
テル（アシル化剤）の製造 １−ドデシルアルコール１し２１ｊｔ−ｍ水コノ・り酸
５ｇ（モル比１：１）に、濃硫酸ｏ、ｏｓｙとともに加
える。反応混合物ｔ７０℃で１５分間還流させ、次いで
室温で１５分間維持に、次に再び、６０分間加熱する。

過剰のアルコールを減圧蒸発によシ除去し、混合物を水
で稀釈し、次いで酢酸エチルで抽出する。

有機抽出液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで
蒸発によ少溶媒を除去した後に、コ・・り酸モノドデシ
ルエステル９．７１１を得る。

このようにして得られたモノエステル生成物を次いで、
６５℃で還流の下に、４時間、８０Ｃｊ２５．７１１１
ｊ　（モル比１　：　し５　）と反応させる。

過剰の未反応５ｏｃｋ２を、このようにして得られた溶
液から減圧の下に留去する。得られた残留物は融点１０
４〜１０６℃を有する固形のスクシノイルクロライドモ
ノドデシルエステル８．２ｇである。この方法全体の収
率は５４％である。

（ｄ）　５−アミノベンジルメルカプト−１，６，４−
チアジアゾールの製造 この製造方法は例２の工程（ｄ）に従い行なう。

（ａ７）　５−ドデシルスクシンイルアミノ−２−ペン
ジルメルカゾ）−１，６，４−チアジアゾールの製造 無水塩化メチレン２５ｄ中に懸濁した５−アミノ−２−
ベンジルメルカプト−１，５，４−チアジアゾール５．
７１１　（１６ミリモル）に、ＫＬ、Ｎ５．４＋１７（
２５ミリモル）、スクシノイルクロライ、トモノドデシ
ルエステル５ｇ（１６ミリモル）おｘ　Ｕ　４−　ｐＭ
Ａｐ　Ｂ　□　ｒａｇをノー次、加える。

混合物を窒素雰囲気の下で攪拌し、反応の進行をＴＬＣ
（クロロホルム中５チメタノール）によシ検査する。反
応は６時間で完了を示す。

反応Ｔｊ＃、合物を２　Ｎ　ＨＣＩで中和し、次いでＣ
Ｈ２Ｃｌ。

で２回抽出する。有機抽出液を次いで水で洗浄し、次に
無水硫酸ナトリウム上で乾燥させる。

このようにして得られた生成物をエタノールから結晶化
させ、融点１６０〜１６６°Ｃを有する生成物４．４ｇ
を得る、収率：５５％０ ”Ｈ−ＮＭＲ６０ＭＨｚ　（ＣＤＣｊ３）：δ＝０．８
５　（ｔ、５）ｆ。

ＣＨｓ）：１−５　（’ｅ　２０Ｈ（ＣＨｓ）ｔｏ）ｍ
　２−９　（ｍｅ　４Ｈ＝　−ａＨ，ｃｕ２−）、　４
−１　（ｂ、　　２　Ｈ，０ＣＨ２）；　４．３５（’
　ｅ　２　Ｈｅ　”Ｈ２ベンジル）；７．２５（ａ、５
Ｈ。

アリール） ＩＲ（ＣＨＣｊ、）ニジｍａｘ６４００．６１６５，２
９２０゜１７５２、　１７００ｃｘｉ″″ｌ （ｂ’）５−ドデシルスクシンイルアミノ−２−スルホ
ニルクロライド−１，６，４−チアジアゾールの製造 ５５　％ｍｆ１１ｍ液４０１１ｔｌ中Ｏ５−トチＶｈｘ
　／　−７ノイルアミノー２−ベンジルメルカプト−１
，６゜４−チアジアゾール４ｇの懸濁液に、塩素を泡立
てて通し、この間、混合物は５℃で２時間攪拌する。

固形のスルホニルクロライドを濾別し、氷冷水で洗浄し
、次いで減圧乾燥させる。

得られた生成物６．５ｇは直ちに、スルホンアミドの製
造に使用する。

（ｃ）　５−ドデシルスクシンイルアミノ−２−スルホ
ンアミド−１，５，４−チアジアゾール（Ｒｅｎｄｅ　
０５５　）の製造 ５−ドデシルスクシノイルアミンー２−スルホニルクロ
ライド−１，５，４−チアジアゾール６．５ｇを、新し
く液化した液体ＮＨ３６ｏ−に窒素雰囲気の下にゆっく
り加える。

添加が完了した時点で、アンモニアを、反応容器を室温
に放置し、混合物に窒素流を泡立てて通すことによ〕除
去し、粗生成物をＴＬＣ（クロロホシム９８％メタノー
ル）によシ検査する。このスルホンアミド生成物をエタ
ノールから直接に結晶化させ、融点１８４〜１８６℃を
有する生成物２．５ｇを得る。収率は５−ドデシルスク
シンイルアミノ−２−ベンジルメルカプト−１，５，４
−チアジアゾールにもとづいて７０％である。

”Ｈ−ＮＭＲ６００ＭＨｚ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝
０．８５（Ｕ。

６　Ｈ，ＣＨ３）；　Ｃ２５（ｍ、　　２　Ｄ　Ｈ，（
ＣＨｔ）１ｏ　ｔ　２．６５（＊、　　２Ｈ，−ｃａ、
ｃｏ）ｙ　２．８　（Ｌ、　　２Ｈ，Ｃ０ＣＨ１ｌり；
４．０　（ｂ、　　２　）ｆ、０ＣＨ２）；　８．５２
　（８’、　　２　Ｈ。

８０２ＮＨ２） １′Ｓｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　１５．５　（
ＣＨｓ）；　２８−１　（Ｃ−９）；２９．８（Ｃ−８
）；６４（Ｃ−１１）；１６１　（Ｃ−５）。

１６４．２　（Ｃ８Ｏ２ＮＨ２）；　１７　Ｃ２（ＣＯ
ＮＨ）　；　１７１−８（Ｃｏ） 元素分析（Ｃ１ａＨ３２ＮａＯｓ８ｇ）”計算値：　ｃ
　４８．１９　；　Ｈ７，１９；　Ｎ　１２．４９　；
　８１４．２９実側値：　Ｃ４９，０７；　Ｋ７．６　
；　Ｎ　１２．０２　；　ｉ９１５．（５７ＩＲ（ＫＢ
ｒ）：　シＩｎａ工５５２５．５２４０．２９２０゜１
７４０．１７２０．１４７０．１１７５．９４０Ｇ−１
例１０ ５−メチルグルタロイルアミノ−２−スルホンアミド−
１，５，４−チアジアゾール（Ｒｅｎｄｓｕ３０） シリーズＩ％”ｌ　＝　ＣＨ，０ＣＯ（ＣＨ，）３−反
応図Ａ１経路工程（ｄＪ、（４勺、（ｂ勺、（ｃ）（ｄ
）５−アミノ−２−ベンジルメルカプト−１゜６．４−
チアジアゾールの製造 この製造方法は例２の工程（ｄＪに従って行なう。

（ｄＪ５−メチルグルタロイルアミノ−２−ベンジルメ
ルカプト−１，３，４−チアジアゾールの製造 無水ＣＨ２Ｃｊ２１２　ａｕ中に懸濁した５−アミノ−
２−ベンジルメルカプト−１，３，４−チアジアゾール
２ｇ（９ミリモル］にｓ　Ｋ１：３Ｎ　１−９　”　（
１３ミリモル）、グルタロイルクロライドモノメチルエ
ステルし２６ｊｌＪ（９ミ゛リモル〕および４−ＤＭＡ
Ｐ１００＃を順次、加える。混会物を不活性気体雰囲気
の下に、室温で攪拌する。

反応ｄＴＬｃ（クロロホルム中６ｔｓメタノール）によ
り検査し、２時間以内に完了したことが示される。反応
混会物を次いで、２ＮＨｃｒで中和し、次＾でＣＨ，Ｃ
７０で２回抽出する。有機抽出液を次いで、水で洗浄し
、次＾で無水硫酸ナトリウム上で乾燥させる。

このようにして得られた粗生成物をエタノールからの再
結晶により精製し、融点１２１〜１２３℃を有する生成
物３．０２．９ｔ−得る、収率：９６優。

ｌＨ−ＮＭＲ６０ＭＨｇ　（ＣＤＣ１３）：　Ｊ＝し９
　（ｍ、　２Ｈ。

−ＣＨ２−）ｍ　２−５　（ｍｍ　４　Ｈｅ　（ＣＨ２
）ｓ　）＊　６−５　（Ｅｌｓ３　Ｈ＃　０ＣＨＢ　）
＃　４３　（５１＃　２　Ｈｅ　ａＨ１１ベンジル）；
７．３　（ａ、　５　Ｈ，アリール］ ＸＲ（ＣＨＣＬ３）：　　シ１ｎａ、３４００．　３１
６０．　２９５０゜１７３５．１７００．１５５５．１
３００ｏｍ−１（ビ）５−メチルグルメロイルアンノー
２−スルホニルクロライド−１，３，４−チアジアゾー
ルの製造 ５−メチルグルタロイル７５ノー２−ベンジルメルカプ
ト−１，３，４−チアジアゾール３．９ｔ−酢酸の３３
係水溶液５Ｑａｊ＋中に懸濁する。混会物を、０℃で一
定の塩素流を泡立てて通しながら攪拌する。

原料物質の消失ｔ−ＴＬｃ！（クロロホルム中４ｔｓメ
タノール］により検査する。ＴＬＣは２時間以内に完了
を示す。

このようにして生成されたクロライド化会物を濾別し、
冷水で洗浄し、次いで減圧で乾燥させる。

得られたスルホニルクロライド化仕物２．４　、！ｉｔ
’は直ちに、スルホンアミドの製造に使用する。

（ｃ）５−メチルグルタロイルアミノ−２−スルホンア
ミド−１，３，４−チアジアゾール（ＲｅｎｃＬｅ０３
０）の製造 新しく液化した液体アンモニア５ＱａＪ中に窒素雰囲気
の下に、スルホニルクロライド化会物２．４．９ｔ−１
−７８℃でゆつ（り加える。添加が完了した時点で、反
応フラスコｔ−室温に放置することによｐアンモニアを
除去し、残留物を減圧乾燥させる。

粗製スルホンアミド生成物ｔ’　２　Ｎ　ＮＨ４ＯＨ中
に−８で溶解し、次いでｐＨ４まで＠ＨＣ１ｔ−添加す
ることにより沈殿させることによって精製する。

濾過し、乾燥させた後に、融点１８１〜１８４℃を有す
るスルホンアミド化合ｖＪし８５　ｌｉが得られる。収
率はベンジルチオールにもとづ＠７０俤である。

”Ｈ−ＮＭＲ３ｔＪ　ＯＭＨｚ　ＣＤＭ８０−ｄ６）：
δ＝　し８５　（ｍ。

２　Ｈ，ＣＨ２−）ｓ　２−４　（ｔ、　２　Ｈ，ＣＨ
２Ｊ＃　２−５５　（ｔ。

２　Ｈ，ＣＨ２）；　３．６　（ｓ、　３　Ｈ，０ＣＨ
３）；　８．３　（ａｍ２　Ｈ，５ｏ２ＮＨ２） １”Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭ８０−ｃｌ、）二　１　９．６　
　（Ｃ−９）；　　３　２．３（Ｃ−Ｉ　Ｕ　）；　３
３．７　（Ｃ−８）“；　５し２　（Ｃ−１２）；１６
１　（Ｃ−５）；　１６４．２　（Ｃ８０２ＮＨ，）；
　１７し６（ＣＯＮＨ）；　１７２．８　（Ｃｏ） 元素分析（ＣａＨ１ｚＮ４０ｓＢ２　）　：計算値：　
Ｃ３１，１６；Ｎ３．９２；Ｎ１８．０７；　８２Ｌし
７９実測値：　Ｃ３１，３６１３，９９；Ｎ１８．４３
　；　ｓ２０．５１工Ｒ（ＫＢｒ）：　シｍａ工３４０
０．３１４５．２９２０゜１７３５．１６８０．１３８
０．１３υ０゜１１７　ＬＪｃｔｔ−” ５−トリフルオロエチルスクシノイルアミノー２−スル
ホンアミド−１，３，４−チアジアゾｓ、　（Ｒｅｎｄ
ｓ　Ｏ３９） シリーズｌ　、　Ｙ　＝　ＣＦ３ＣＨ，０ＣＯ（ＣＨ２
）２−反応図Ａ、経路工程（ｄＪ、（ａ′〕、（ｂ勺、
（ｃ）スクシノイルクロライドモノトリフルオロエチル
エステル（アシル化剤）の製造 Ｃ！Ｆ３ＣＩ（２０Ｈ３，５９ｊｌｌｊおよび濃硫酸Ｌ
し［ｌ！１ｌｌＪ？’ａ−無水コハク酸５ＩＩに加える
。反応混会物ｔ−７０℃で６０分間還流させ、次いで室
温で攪拌しながら２０分間、保持し、次いで再び３０分
間加熱する。

過剰のアルコールを蒸発させ、この溶液を水で稀釈し、
次いでアセテートで抽出する。有機抽出液を次いでプラ
インで洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶
媒を蒸発させた後に、コハク酸モノトリフルオロエチル
エステル７．３．ｌｉる。

この酸化置物７．３Ｉを７０℃で還流の下に５時間、８
０Ｃｊ、　４　ｆｆ１ｊ　（モル比１／し５）で処理す
る。

溶液を減圧の下に蒸留し、生成物５．５ｇを得る。

（ｄ）５−アミノ−２−ベンジルメルヵ／’）−１゜３
．４−チアジアゾールの製造 この製造方法は例２の工程（（Ｌ）に従い行なう。

（ａ’）　５−　）リフルオロエチルスクシノイルアミ
ノ−２−ベンジルメルカプ）−１，３，４−チアジアゾ
ールの製造 無水ＣＨ＝Ｃｊａ　３７ｍ中に懸１’１４　Ｌ、、り５
−７　ｉ　／　−２−ベンジルメルカプト−１，３，４
−チアジアゾール５．６．９　（２５ミリモル）Ｋ１　
トリエチルアミン５．２６ｊｌｊ（３８ミリモルノ、−
スクシノイルクロライドモノトリフルオロエチルエステ
ル５．５９（２５ミリモル〕および４−　Ｉ）ＭＡＰ　
１２　［Ｉ　ＪＩＩ９を順次、加える。

反応混仕物ｆｉｒ：窒素＊囲気の下に攪拌し、反応の経
過’１ＴＬｃ（クロロホルム中５チメタノール）により
検査する。反応はＪｆ１間以内に完了する。

反応混曾物ｔ−濾過し、Ｌｌ、２　Ｎ　ＨＣｊで稀釈し
、次いで塩化メチレンで３回、抽出する。有機抽出液を
集め、水で洗浄し、次−で無水硫酸ナトリクム上で乾燥
させる。このようにして得られた粗生成Ｗｔ−エタノー
ルからの結晶化によｐ　Ｍ製し、融点１６９〜１７３℃
を有する生成物７．４６　＃　ｆｔ、得る。

収率ニア３優 ”Ｈ−ＮＭＲ８０ＭＨｚ　（ＤＭ８０−（１６）　：δ
＝２．６　（８，４Ｈ。

−ｃａ２ｃａ２−　）；　４．４　（８１２Ｈａ　ＣＥ
１１ベンジル）；４−７　（ｑｅ　２　Ｈ−０ＣＨ２）
ｚ　７−４　（ａ−５Ｈ−アリール）工Ｒ（ＣＨＣＩ、
）：シエエ３１６［ｊ、２９５０．ｊ７３［Ｊ。

１７１　Ｌｌ、　　１３［ＪＬ　　１１５（Ｊｃ＊−１
（ｂ’）　５−　）リフルオロエチルスクンノイルアミ
ノ−２−スルホニルフロラ（）’−１，３，４−チアジ
アゾールの製造 ５−トリフルオロエチルスクシノイルアミノ−２−ベン
ジルメルカプト−１，３，４−チアジアゾール５！ｌｆ
ｔ３３係酢緻水溶液７ＱｍＫ懸濁する。

混曾＠を５°Ｃで塩素雰囲気の下に４時間攪拌する。

このようにして生成された固形のクロライド化合物を減
圧で濾過し、冷水で洗浄し、次＾で乾燥させる。得られ
た粗生成物２．６９は直ちに、後続の反応に使用する。

（ｃ）５−トリフルオロエチルスクシノイル７　ミノ−
２−スルホンアミド−１，３，４−チアジアゾール（Ｒ
ｅｎｄｓ　Ｌｌ、　３９　）の製造新しく液化し九液体
アンモニア６０５１７に、−７８℃で窒素雰囲気の下に
、５−）！Ｊフルオロエチルスクシノイルアミノ−２−
スルホニルクロライド−１，３，４−チアジアゾール２
．６１１ｆｆｉ加える。添加が完了した時点で、反応容
器を水浴内に維持しながら、窒素流によりアンモニアを
除去する。

このようｒこして得られた残留物は非常に不安定であり
、非常に容易に加水分解されるので、化会物として同定
されない。

例１２ ５−（５−アミノバレロイルアミノ）−２−スルホンア
ミド−１ｊ３，４−チアジアゾール（Ｒｅｎａｅ　（Ｊ
　２７　） シリーズＩ％Ｙ　＝　ＮＨ２ＬＣＨ２）　４−反応図Ｂ （ｃ）　５−　クロロバレロイル７（ノー２−ベンジル
メルカプト−１，３，４−チアジアゾールの裂無水塩化
メチレン５ａ中に懸濁した５−アミノ−２−ベンジルメ
ルカプト−１，３，４−チアジアゾール２　ｇ（８，９
ミリモル〕に、Ｅｔ３Ｎｉ、５１ｊ（１３ミリモル〕、
５−クロロバレロイルクロライドし５８　、ｌｉ’およ
び４−　ＤＭＡＰ　８０１Ｊ　ｔ”　、Ｍｌ温テ攪拌し
ながら、窒素雰囲気の下に、順次加える。

反応はＴＬＣ（クロロホルム中１０係メタノール）によ
り検査する。反応は６時間後に完了する。このようにし
て生成された固形生成物上ａ過し、水で洗浄し、次いで
エタノールからの結晶化させることにより積装する。融
点１４５〜１４８℃を有すｂ５−／ロロパレロイルアミ
ノー２−べ／クルメルカプト−１，３，４−チアジアゾ
ール２．７９を得る、収率：９０係。

ＡＨ−ＮＭＲ６［Ｊ　ＭＨｇ　（ＣＤＣＩ、）：δ＝　
し９　Ｌ　ｍ、　４１（。

−ＣＨ２ＣＨ２−Ｌ　２−７８　（ｔ、　２　Ｈ−ＣＨ
２Ｃ０）ｓ　３−６９（ｔ、　２Ｈ，ＣＲ２Ｃ１）ｇ　
４−５　（Ｂｅ　２　Ｈａ　”Ｈ２ベンジル）；　７．
３６　（ｓｍ　５　Ｈ＃アリール〕。

工Ｒ（ＣＤＣ１３）ニジｍａ、５１６０．ｉ　７（ＪＣ
ｌ、１５５５゜１　５０５ｃｍ−” （ｂ）および（ｃ）　５−　（５−７ミノバレロイルア
ミノ）−２−スルホンアミド−１，３，４−チアジアゾ
ール（Ｒｅｎｄｓ　Ｕ　２７　）の製造５−（５−アミ
ノバレロイルアミノコ−２−スルホンアミド−１，３，
４−チアジアゾールの製造は、５−クロロバレロイルア
ミノ−２−ベンジルメルカプト−１，５，４−チアジア
ゾール２Ｉを原料として、脅威経路は例１にすでに記載
した方法に従い、酸媒質中において塩素を用いる相当す
るスルホニルクロライドの生成、引続く、液体アンモニ
アとの反応によって行なう。このようにして得られた粗
生成物ｔ−９５％エタノールから直接に結晶化させ、融
点２０９〜２１２℃を有する生成物７５０ｍｆＩを得る
、収率：４５係。

ｌＨ−ＮＭＲ８υ１１１１ｇ　（ＤＭ８０−ｄａ）　　
δ＝　１−７　（ｍ、　４　Ｈ。

−ＣＨ２ＣＨ２−Ｌ　　２．５　　（ｔ−２Ｈ，−ＣＨ
ｚＣＯ〕；　　５．６　　（ｔ＊２Ｈ，ＣＨ２ＮＨ２）
ｇ　８−３　（１１９２Ｈｓ　８０２ＮＨ２）。

ＸＲ（ＫＢｒ）：　シｍａ、３３６Ｌｌ、３２００．３
１　Ｌｌ［Ｉ。

１６９０．１５６５．１３８０．１１７５゜９１０ｃｍ
−１ 元素分析（Ｃ−ｔＨ１ｓＮｓＯｓ８ａ　）　：計算値：
　Ｃ：５０．０９：Ｈ４，６９：Ｎ２５．Ｃｌ３；Ｂ２
２．９６実測値：　Ｃ２９，７４；Ｈ４，２９；Ｎ２２
．１７　；８２し９０例１３ ５−フタルイミドブチノイルアミノ−２−スルホンアミ
ド−１，３，４−チアジアゾール（Ｒｅｎｄｅ　Ｕ　３
１　） 反応図０１経路工程（１）、（ｅ）、（ａ）、（ｂ）、
−（Ｑ）（１）ガンマ−７タルイミド酪酸の製造ガンマ
−アミノ酪ｆｆ１２ｇを当モル量（２，８７１）の無水
フタル酸と、１５０℃で乾式溶融によって反応させる。

反応生成物をエタノール／水（１／２Ｊから結晶化させ
、融点１２０〜１２３℃を有するガンマ−フタルイミド
酪ｊｌｔ４Ｉｉｔ−得る、収率：８ｓａ （り５−７タルイミドプチロイルクロライドの製造 ガンマ−７タルイミド酪酸１！ｉを７０’Ｃで５時間、
塩化チオニル０．４５ｊ１７（１／し５モル比）と反応
させる。過剰の塩化チオニルを次りで減圧で除去し、残
留物をキシレン／３［Ｊ〜５０’Ｏ石油エーテル（１／
２比〕から結晶化により精製する。

フタルイミド酪酸クロライド９５０ダが７７優の収率で
得られる。

（ａ）　５−７タルイミドプチロイルアミノー２−ベン
ジルメルカプト−１，３，４−チアジアゾールの製造 ＣＨ２Ｃｌ２　ｉ　Ｑ　ｍ中に懸濁した５−アミノ−２
−ベンジルメルカプト−１，３，４−チアジアゾール８
４５ダ（３，８ミＩ）モル〕に、窒素雰囲気の下で、ト
リエチルアミン［１−８ａ７　（５，７ミリモル〕、５
−７タルイミドプチロイルクロライド９５（ＪＩＩ９（
６，８ミリモル］および４−　ＤＭＡＰ　１　［Ｊ　［
１〜を加える。

反応混会物を３時間後に％　０−Ｉ　Ｎ　ＨＣＩで中和
−次いでＣＨ２Ｃｌ、で抽出する。有機抽出液を次いで
水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶
剤を除去した後に、粗生成物をエタノールから結晶化さ
せ、融点１２８〜１３１℃を有する５−フタルイミドブ
チロイルアミノ−２−ベンジルメルカプト−１，５，４
−チアジアゾール６６０ダを得る、収率：４０優。結晶
水から、５−アミノ−２−ベンジルメルカプト−１，３
，４−チアジアゾ−に４２０１９（５ｔＪ＊）−１１１
得ラレル。

”Ｈ−ＮＭＲ（８０ｋｎｌｚ　　）　　（ＣＤＣ１３）
：　δ　＝２．２　５　　（ｍ。

２Ｈ，ＣＨｓ　）ｅ　２．７（ｔｏ　２　Ｈｓ　ａｎ２
ｃｏ　）　ｐ　４．１８（ｔ、　２　Ｈ，ＮＣＲ，）；
　４．５　（ａｓ　２　Ｈ＃　ＣＨｚベンジル〕；７’
３　（ｄ、　５　Ｈｍアリール）＃　７−８　（ｍ−４
Ｈ，フタルイミド］ （ｂ）５−フタルイミドブチロイルアミノ−２−スルホ
ニルクロライド−１，３，４−チアジアゾールの製造 酢酸（６６優水溶液）１２ｄ中の５−フタルイミドブチ
ロイルアミノ−２−ベンジルメルカプト−１，３，４−
チアジアゾール６ＬＩＯＩＲ９の懸濁液を塩素雰囲気の
下に０℃で６時間、保持する。この期間中に、固形物が
現われる変化が見られる。

反応媒質中に存在する過剰の塩素を除去し、固形物を濾
別し、次ηで冷水で洗浄する。得られた粗製スルホニル
クロライド化会物５５０ダは次の反応に使用する。

（Ｃ）　５−７タルイミドプチロイルアミノー２−スル
ホンアミド−１，３，４−チアジアゾール（Ｒｅｎｄｓ
　Ｏ５１）の製造 新しく液化した液体アンモニア２ＵＩＬｔ中に、−７８
℃で、窒素雰囲気の下に、スルホニルクロライド化公物
５５０ダをゆり（り加える。添加が完了した時点で、ア
ンモニアを、反応フラスコを水浴中に室温で入れること
によって除去する。

残留物ｔ−２Ｎ　１（Ｈ４０Ｈに溶解し、引続いてｐＨ
４に達するまで＠ＨＣＩの添加により−４に酸性にする
ことにより、このようにして得られた粗製スルホンアミ
ドを精製する。

沈殿を濾過し、乾燥させた後に、融点２２６〜２２９℃
を有する生成物１［ＪＯ＃ｔ−得る。収率は相当するベ
ンジル化合物にもとづいて、３１チである。

ＩＨ−ＮＭＲ５［１０ＭＨｚ　　ＣＤＭＳＯ−（１６）
二　δ　＝　　２−２　　（ｑ、　　２Ｈ。

ＣＨ２）ｓ　　２−７　　（ｔ、　　２　Ｈ，ＣＨ２Ｃ
０）；４．１（ｔ、２Ｈ＃ＮＣＨ，）；　７．８　ｔ　
ｍ、　４　Ｈａミツタルイミド；　８．４（ａ’、　２
Ｈ，８０２ＮＨ２） ｘＲｔｙｍｒ）：　ｙ−，５２５０，２９３ｕ、１６９
（Ｊ。

１３６０．１１７旧１１ 元素分析（Ｃ１４Ｈ１３ＮＩＳＯ５８２）　：計算値：
　Ｃ４２，５２；Ｈ３，３１；Ｎ１７．７１　；８１６
．２２実測値：　Ｃ４２，７５；Ｈ３，４７；Ｎ１８．
９８　；　ｓｌ　７．５１例１４ ５−フタルイミドブチロイルアミノ−２−スルホンアミ
ド−１，５，４−チアジアゾール（Ｒｅｎｄ６０５１　
） 反応図Ｃ１経路工程（ｍ）、（わ、（ａｓ、（ｂ）、ｔ
ａ）（ｍ）ガンマ−７タルイミド酪酸の製造４−クロロ
酪酸３ＩＩを、攪拌し、室温で、ＤＭＩＦ６０ｄ中のカ
リウムフタルイミド４．５１／（モル比１／１）と反応
させる。２時間後に、反応混合物を水の添加により処理
し、このようにして生成した沈殿を濾別する。エタノー
ルからの結晶化の後に、フタルイミド酪酸４−６／１ｋ
ＢＵ％の収率で得る。

（！〕、（ａ）、（１＋）および゛（ｃ）　５−７タル
イミドブチロイルアミノー２−スルホンアミド−１，６
゜４−チアジアゾール（Ｒａｎｄｅ　［Ｊ　３１　）前
記例の相当する工程と同一の工程に従う。

例１５ ５−メチシスクシノイルアミノ−４−メチル−２−スル
ホンアミド−１，５，４−チアジアゾ＋　ル（Ｒｅｎｄ
ｅ　Ｌｌ　２４　） −７リーズ■、Ｙ　＝　Ｃ）（３０ＣＯ（ＣＨ２Ｃ２−
反応図Ｄ１経路工程（ｎ）、（ｂ′〕％　（Ｃ′〕（ｎ
）５−メチシスクシノイルアンノー２−ベンジルメルカ
プト−１，３，４−チアジアゾールのメチル化反応 無水ＴＨ７９［７ｊｊ中に溶解した５−メチシスクシノ
イルアミノ−２−ベンジルメルカプト−１，３゜４−チ
アジアゾール３Ｉ（９ミリモル）〔この化合物に例２の
工程（ｃｌ）および（４勺によるか、あるいは例６の工
程（ａＪおよび（ｅ）により得られる〕に、５０チ水素
化ナトリウム油性懸濁液６００ｍｇ（１３ミリモル）を
加える。この混合物に攪拌しながら、窒素雰囲気の下に
、反応ｔ−ＴＬｃ（クロロホルム中５チメタノール］に
より検査しながら、ＣＨ３工　８−（モル比ＩＬＩ／１
）ｔ−ゆっくり加える。

反応混’ｆｋ’ｆ！！Ｊを、６時間後に２　Ｎ　ＨＣｊ
で中和し、次＾でエーテルで３回抽出する。有機相を水
で洗浄し、次いで乾燥させる。混曾物をシリカグル力ラ
うクロマトグラフイにより、酢酸エチル／石油エーテル
４　Ｌｌ／６　［Ｊで溶出し、粗製生成物を積装する。

この分離処理から、融点７６〜７８℃を有する５−メチ
シスクシノイルアミノ−４−メチル−２−ベンジルメル
カプト−１，３，４−チアジアゾール（Ａ）　し８６　
、ＳＦ　（収率６Ｄｆｋ）および５−メチシスクシノイ
ル−Ｎ−メチルアミノ−２−ベンジルメルカプト−１，
５，４−チアジアゾール（Ｂ）８００ｍ９（収率２６係
）が得られる。

（Ａ）　”Ｈ−Ｍ’ＭＲ６（Ｊ　Ｍｌｌｚ　（ＣＤＣ１
３）：δ＝　２．８　（ａｔ、。

４　Ｌ　−ＣＨ２Ｃ４−）　ｐ　５．６　（ｓ＊　り　
Ｈｅ　ＯＣＨ３’　Ｃ３，８（Ｂ、　３　Ｈｅ　ＣＨ３
）ｓ　４−３　（Ｓ、２　Ｈｓ　ＣＨ２ベンジル）ｅ　
７−２　（ａ＝　５　Ｈ，アリールノエＲ（ＣＨＣＬ３
）：　シｍａ工２９６０．１７４［Ｊ。

１６２０ｃ！！Ｌ−１ （Ｂ）　ｌＨ−ＮＭＲ６ｏ　ＭＨｇ　（ＣＤＣ１３）：
δ＝　２−８　（ｄｔ。

４　Ｈ，−ＣＨ２ＣＨ２−Ｌ　５−６，３（♂、　３　
Ｈ，０ＣＨ５）Ｃ３−７（１３ｎ　３　Ｈａ　ＣＨ３）
ｎ　４−４　（ａｓ　２　Ｈｅ　ＣＨ２ベンジル）　７
．２５　（ａ、　５　Ｈ，アリール〕工Ｒ（ＣＨＣ１３
Ｊニジｍａ工２９７０．１７３５゜１６７５、　１４１
００ｒ！Ｌ−１ （力５−メチルスクシノイルアミノー４−メチル−２−
スルホニルクａライド−１，３，４−チアジアゾールの
製造 ３３優酢酸水浴液１５ｄ中の５−メチシスクシノイルア
ミノ−４−メチル−２−ベンジルメルカプ）−１，Ｓ、
４−チアジアゾール１ｇの懸濁液に塩素を泡立てて通し
、この間、混合物は攪拌の下に０℃に維持する。

反応はＴＸＪＣ（石油エーテル中４０係アセテート〕に
より検査し、２時間以内に完了を示す。このようにして
生成されたクロライド化合物を塩化メチレンで抽出しし
有機相を０℃でＮａＨＣＯ３飽和溶液で、次りで水で中
性まで洗浄し、次いで最後に、硫酸ナトリウム上で乾燥
させる。得られた生成物９２［Ｊｍｇは直ちに、後続の
反応で使用する。

前記ですでに述べたように、シリーズ…および瓜の化合
物のスルホニルクロライドは不安定であることから、製
造中の温度の検査は特に注意しなければならない。

（（１）５−メチシスクシノイルアミノ−４−メチル−
２−スルホンアきドーし３．４−チアジアゾール（ｎｅ
ｎａｅ　０２４　）の製造 新しく液化した液体アンモニア２５３１７に、−７８℃
で、窒素雰囲気の下に、無水ＴＨＰ　５−に溶解しｆｃ
５−メチシスクシノイルアミノ−４−メチル−２−スル
ホニルクロライ）’−１＃３＃４−チアジアゾール９０
０ダをゆつくり加える。反応容器ｔｍｇ温で放置するこ
とにより、アンそニアを除去する。残留物は２　Ｎ　Ｎ
Ｈ４ＯＨに溶解し、次ムで不溶性残留物′ｔ−１１１′
Ａすることによって精製する。

溶液を磯ＨＣＩで−４まで酸性にし、このようにして生
成された沈殿から５−メチシスクシノイルアミノ−４−
メチル−２−スルホンアミド−１゜６．４−チアジアゾ
ール３２０Ｉ１１９ｔ”得る、融点　。

１６５〜１６７℃；収率：３８チ。

ＬＨ−ＮＭＲ３θＱ　ＭＨｚ　（ＤＭＳＯ−４６）：δ
＝　２．６２　（ｔ。

２　Ｈ＝　ＣＨ２Ｌ　２−８１　（ｔｍ　２　Ｈ−ＣＨ
２）ｓ　５−６　ＣＢ−３Ｈ，ＯＣＨ３Ｌ　３−９７　
（ｓ、　３　Ｈ，ＣＨ３）ｓ　８−２５（ｓ／、　２　
Ｈａ　ＳＯ２ＮＨ２） 工Ｒ（ＫＢｒ）二　ν、、エ　３３　１　　Ｂ、　　　
３２２０．　　３１　２Ｕ。

１７１５．１６４２．１３３Ｌし１１８０ｃＩＬ−””
Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　２　Ｂ、７　（Ｃ−
９）　　３３−７（Ｃ−８）　　３８−１　（ＮＣｋｌ
ｓ）　　５ｌ−２（Ｃ−１１）１　５　７．６　　（Ｃ
−５）　　　１　６　４．２　　Ｃｃｓｏ２ＭＨ２ノ１
　７２．７　　（Ｃｏ）　　１　８０．９　　（ＣＯＮ
Ｈ）元素分析（Ｃ３Ｈ１２Ｎ４０５８２　）　：計算値
：　ｃ３し１６　；Ｈ３，９２；　Ｎ１８．０７　；８
２０．７９実測値：　Ｃ３１，７０；Ｈ３，８６；　Ｎ
ｌ　８．０９　；８２０−５５例１６ ５−メチシスクシノイル−Ｎ−メチルアミノ−２−スル
ホンアミド−１，３，４−チアジアゾール（Ｒｅｎｄｅ
　０２６　） シリーズ■、Ｙ　＝　ＣＨｓＯＣＯ（ＣＨｓ）２−反応
図Ｄ１経路工程（ｎ）、（１））、（Ｃ）（ｎ）５−メ
チシスクシノイルアミノ−２−ベンジルメルカプト−１
，３，４−チアジアゾールのメチル化反応 この製造方法は前記例による方法と同一でろる。

（ｂ）５−メチシスクシノイル−Ｎ−メチルアミノ−２
−スルホニルクロライ）’−し３．４−ｆ−アジアゾー
ル ３６チ酢散水溶液１１ａｕ中の５−メチシスクシノイル
−Ｎ−メチルアミノ−２−ベンジルメルカプト−１，３
，４−チアジアゾール８［Ｊ（Ｊ！ｌ）Ｍ濁液に塩素ガ
スｆ、泡立てて通す。この間、混合物は０℃で攪拌する
。

反応を３時間に止め、反応混合物を塩化メチレン抽出処
理する。有機抽出液を次いで、０℃において％　ＮａＥ
Ｃ０３飽和溶液で、次いで水で、中性まで洗浄し、最後
に、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させる。

得られ九油状化会物６７（ＩＩＪｖは粗製の状態で、相
当するスルホンアミドの生成に使用する。

（ｃ）５−メチシスクシノイル−Ｎ−メチルアミノ−２
−スルホンアミド−１，３，４−チアジアゾール（Ｒｅ
ｎａｅ　０２６　）の製造新しく液化した液体アンモニ
ア２５Ｉｌｔ中に、−７８℃で窒素雰囲気の下に、無水
ＴＨＩＦ３ｊｌｊに溶解した５−メチルスクシノイ、ル
ーＮ−メチルアミノ−２−スルホニルクロ？（）’−１
，３，４−チアシアｆ−ル６７０１Ｊ９をゆつ（り加え
る。

添加が完了した時点で、反応容器を室温で水浴中に入れ
ることによって、アンモニアを除去し、残留物ｔ−ｐ）
１８で、２　Ｎ　ＮＨ！１中に溶解し、次いで−４まで
濃ＨＣｊを添加することにより沈殿させる。

このようにして生成された沈ｌｉヲ濾取し、乾燥させ、
融点１２［Ｊ〜１２４℃を有する生成物２５［ＪａＶｔ
−得る。収率は５−メチシスクシノイル−Ｎ−メチルア
ミノ−２−ベンジルメルカプ）−１，３゜４−チアジア
ゾールにもとづ＠、５５％である。

ＩＨ−ＮＭＲ８ＣＩ　ＭＨｇ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ
±２．８　（ｄｔ、　４Ｈ。

−ＣＨ２ＣＨ２−）ｇ　５．６　（８１３Ｈａ　０ＣＨ
ｓ　）ｓ　３−７２　（Ｂｅ５　Ｈａ　ＣＨ３）ｘ　８
−２　（Ｓ’ｓ　２Ｈ，ＳＯ２ＮＨ２）ＸＲ（ＫＢｒ）
：　’ｍａｘ　３３０　ＬＪ　−３２５υ、１７５（Ｊ
。

１６６０、　１３５０．　１１７５ｃｔｎ−”例１７ ５−ペンチシスクシノイルアミノ−４−メチル−２−ス
ルホンアミド−１，３，４−チアジアゾール（Ｒｅｎｄ
ｅ　ＬＪ　３５　） シリーズ厘、Ｙ　＝　ＣＨ３（ＣＨ２）４０ＣＯ（ＣＨ
２）２−反応図り、経路工程（ｎ）、（ｂ’）、（Ｃつ
（ｎ）　５−ペンチルスクシノイルアばノー２−ベンジ
ルメルカプト−１，３，４−チアジアゾールのメチル化
反応 ５０チヨー化ナトリウム油性懸濁液５００Ｉｎ９（１０
，５ミリモル〕を、無水ＴａＰＩＱ［］ｄ中の５−ペン
チシスクシノイルアミノ−２−ベンジルメルカプト−１
，、Ｓ、４−チアジアゾール６Ｉ（７，８ミ！７モル〕
〔この化曾物は、たとえば例４の工程（ｄ）および（ａ
勺に従い得られる〕に加える。

混仕物に、攪拌しながら、窒素雰囲気の下に、ＣＨ３工
　１０ｆｆｉｊをゆつくり加える（　’ｌ’Ｌｃ　（ク
ロロネル４９２％アセトン〕による検査を行なう〕。

この反応は６時間で完了することを示す。反応混合物を
次いで、アセテ−）　２　Ｕ　Ｑｄで稀釈し、先ず酸性
水で、次いで水で中性まで洗浄する；有機抽出液を次＾
で乾燥させ、粗生成物をシリカゾルカラムクロマトグラ
フィによりｍＲする。

この分離によって、５−ペンチシスクシノイルアミノ−
４−メチル−２−ベンジルメルカプト−１，５，４−チ
アジアゾール（Ａ）　し９４．９が６２チの収率で、お
よびまた、５−ペンチシスクシノイル−Ｎ−メチルアミ
ノ−２−ベンジルメルカプ）−１，３，４−チアジアゾ
ール（Ｂ）　８７０智が２７係の収率で得られる。

（Ａ）　ｌＨ−ＮＭＲ６０ＭＥ（ｇ　（ＣＤＣ１３）：
δ＝　０．８５　（ｔ。

５　Ｈ，ＣＨＢ　）ｇ　１−４　（ｍｓ　６　Ｈａ　（
ＣＨ２）３　）ｇ　２−８（ｍ、　　４　　Ｈ，−ＣＨ
２ＣＨ２−）ｇ　　３−８　５　　（１Ｂｍ　　３　　
Ｈａ　　ＣＨ：５）；　　　　。

４．１　ｔ　ｔｏ　２　Ｈ，０ＣＨ２）；　４．３　（
８，２Ｈ，ＣＨ２ベンジル）ｓ　７，３　（ｓ−５Ｈ−
アリール〕ＩＲ（ＣＨＣＬ３）：　シｍａ工２９２５，
１７５ＣＪ、１６２０゜１３Ｂ０．９７５ｃｒｎ−” （Ｂ）　”Ｈ−ＭＭＲ６０ＭＨｚ　（ＣＤＣ１３）　：
δ＝　Ｕ、９　（ｔｔ　５Ｈ＃ＣＨ５）；　し４　（ｍ
、　６　Ｈ，（ｃＩ（２）、　）；　２．８５　（ｍｓ
４　Ｈａ　−ＣＨ２−ＣＨ２）１３−７９　（ａｍ　３
　Ｈ＃　ＣＨＢ　）ｐ４−２　（ｔｓ　２　Ｈ，０ＣＨ
２Ｂ　４−５　（Ｓ、　２Ｈ，ＣＨ２ベンジル）；７，
３５（ｓ、５Ｈ，アリール〕工Ｒ（ＣＨＣＬ３）ニジｍ
、２９２５．１７３０゜１６７０、　１３１０．　１１
１５ｃＩｔ−１（ｄ）５−ペンチシスクシノイルアミノ
−４−メチル−２−スルホニルクロライ）’−１，３，
４〜チアジアゾールの製造 ５５％酢酸水溶液３ＱａＪ中の５−メチシスクシノイル
アミノ−４−メチル−２−ベンジルメルカプト−１，３
，４−チアシアｒ−ルし９４＃ｌ２）ｌ！！！濁液に塩
累を泡立てて通す。この間、混合物社Ｄ℃で攪拌する。

原料物質の消失ｔ−ＴＬｃ（クロロホルム中５優メタノ
ール）により管理し、反応は２時間以内九完了を示す。

このようにして生成されたクロライド化公物をＣＨ２Ｃ
ｌ２で抽出し、有機相１−０℃でＮａＨＣＯ３飽和溶液
により、次いで水により、中性まで洗浄し、最後に、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥させる。

有機溶剤を冷時蒸発させ、得られ九生成物し７Ｉは直ち
に、次の反応に使用する。

（♂〕５−ペンチルスクシノイルアミノ−４−メチル−
２−スルホンアミド−１，３，４−チアジアゾール（Ｒ
ｅｎｄｓ　（ｊ　３５　）の良造新しく液化した液体ア
ンモニア４０ｊｌに、無水ＴＨＸ？６１Ｌｌに溶解した
５−ペンチシスクシノイルアミノ−４−メチル−２−ス
ルホニルクロライド−１，５，４−チアジアゾールし７
．９ｔ″−７８℃で窒素雰囲気の下に、ゆっくり加える
。添加が完了した時点で、反応フラスコを水浴中に浸す
ことにより、アンモニアを除去する。残留物を２ＮＮＥ
、田水溶液に溶解し、次いで濃ＨＣｊでｐＨ４まで酸性
にする。

油状生成物を酢酸エチルで２回抽出し、分離する。有機
抽出液を次＾で、集め、プラインで洗浄し、無水硫歳ナ
トリウム上で乾燥させ、次いで溶剤を蒸発させる。この
粗製スルホンアミド生成物の精製はシリカゾルカラムク
ロマトグラフィにより、溶出液としてクロロホルム中５
優メタノールを用いて行なう。融点９５〜９７℃き有す
る生成物し１２！ｉが得られる。収率はベンジル生成物
にもとづｈて６４１である。

ＡＨ−ＮＭＲ３０［Ｊ　ＭＨＨ（ＤＭ８０−４６）：δ
＝　［Ｊ、８５　（ｔ。

５　　Ｈ，ＣＨ３〕ｚ　　Ｃ２７（ｍ、４　Ｈ，−ＣＨ
２−ＣＨ２−にし５５　（ｍ、　２　Ｈ，ＣＨａ　）；
　２．６５　（ｔ、　２　Ｈ，ＣＨ２Ｃ０）；２−８２
　Ｌ　ｔ−２Ｈ，Ｃ０ＣＨ２）ｓ　３−９２　（ａ−３
Ｈ＃ＣＨ，）；　４．０　（ｔ、　２　Ｈ，０ＣＨ２）
；　８．２６　（ｓ、　２　Ｈ。

８０、ＮＨ２） ”Ｃ−ＭＭＲ（ＤＭ８０−ｄ６）：　１３−７　（ＣＨ
３）ｙ　２１−６　（Ｃ−１４７＊２７．４　　（Ｃ−
１２）；　　２７．７　　（Ｃ−１３）；　　２９．１
（Ｃ−９）；　　３３．７　　（Ｃ−８）；　　３８．
１　　（Ｃ−４）；６３．７（ｃ−１１）；１　５７．
６（ｃ−５）；　　１６４．２（Ｃ８０２ＮＨ２）；　
　１　７２．２　（ＣＯ）；　　１　８１　　（ＣｏＮ
）工Ｒ（ＣＨＣ１ｓＪニジｍａ！３４２５．３３４５．
２９２５゜１７３［Ｊ、　　１６２５，１３７５．１１
６０鋼″″１元素分析（Ｃ１□Ｈ２゜Ｎ、０，８２　）
　：計算値：　Ｃ３９，５５；Ｎ５．５３；Ｎｌ　５．
３７　；８１７．５９実測値：　Ｃ３９，３３；Ｎ５．
６５　；Ｎ１５．１６；ｓｌ　７．４９例１８ ５−ペンチシスクシノイル−Ｎ−メチルアミノ−２−ス
ルホンアミド−１，３，４−チアジアゾール（Ｒｅｎｄ
ｓ　［Ｊ　３８　） シリーズ田、Ｙ　＝ＣＨ３（ＣＨａ　）４０ＣＯ（ＣＨ
ｓ　）２−反応図０％経路工程（ｎＪ、（ｂ）、（Ｃ）
（ｎ）５−ペンチシスクシノイルアミノ−２−ベンジル
メルカプト−１，３，４−チアジアゾールのメチル化反
応 この製造方法は前記の例に従う方法と同一である。

（ｂ）５−ペンチシスクシノイル−Ｎ−メチルアミノ−
２−スルホニルクロライド−１，３，４−チアジアゾー
ルの製造 ６３優酢酸水醪液１５ｍｊ中の５−ペンチシスクシノイ
ル−Ｎ−メチルアミノ−２−ベンジルメルカプト−１，
３，４−チアジアゾール８００〜の懸濁液に塩：Ａ′ｆ
ｔ泡立てて通す。この間、混合物は０℃で攪拌する。反
応はＴＬＣ（クロロホルム中２優アセトン）により検査
し、４時間で完了する。

このよりにして生成されたりａライド化合物は塩化メチ
レンで抽出し、有機相はＮａＨＣＯ３飽和溶液によ５ｕ
℃で洗浄し、次いで氷冷水で中性まで洗浄し、最後に、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥させる。

得られた粗生成物７５０ダは引続く反応に使用する。

（ｃ）５−ペンチシスクシノイル−Ｎ−メチルアミノ−
２−スルホンアミド−１，？）、４−チアジアゾ−ｋ　
（Ｒｅｎｄｓ　（Ｊ　５８　）の製造新しく液化した液
体アンモ＝７２０ｍ中に、無水ＴＨシロｄに溶解したス
ルホニルクロライド生成物７５０ｍ９ｔ”、−７８℃で
窒素雰囲気の下に、ゆっくり加える。

アンモニアを室温で除去し、残留物を２Ｎ％田に溶解す
る。

このｆａ液を＠　ＨＣｊで−４まで酸性にし、酢酸エチ
ルで２回抽出し、有機相ｆｔｆＩ＠水硫酸ナトリウム上
で乾燥させる。

このスルホンアミドの精製はシリカグルカラムクロマト
グラフィによって、溶出液としてクロロホルム中２チア
セトンを用＾て行なう。

融点８３〜８７℃を有する生成物１４５Ｍ９が得られる
。収率は５−ペンチシスクシノイル−Ｎ−メチルアミノ
−２−ベンジルメルカプト−１，３゜４−チアジアゾー
ルにもとづ１２（ｌである。

例１９ ５−メチシスクシノイルアミノ−２−スルホンアミド−
１，３，４−チアジアゾール（ＲａｎｇｅＵ２３） シリーズ１％Ｙ　＝　ＣＨ３０ＣＯ（ＣＨ２）２−反応
図Ｅ （０）および（ｐ）５−アミノ−２−スルホンアミド−
１，３，４−チアジアゾールの製造 アセタゾールアミド１７　！ｉ　（Ａｌｄｒｉｃｈから
入手）１：１０優ＨＣｊ１５［Ｊａｊで加水分解する。

反広混会物を還流の下に攪拌し、この反応はＴＬＣ（ク
ロロホルム中２Ｌ１１メタノール〕で追跡する。５時間
後に、反応は完了を示す。

反応混會物を室温まで冷却させ、次いでＮａＯＨで−６
まで中性にする。沈殿および減圧濾過の後に、５−アミ
ノ−２−スルホンアミド−１，３゜４−チアジアゾール
し１１が８７％の収率で得られる。

（ｑ］５−メチシスクシノイルアミノ−２−スルホンア
ミド−１，３，４−チアジアゾールの製造５−アミノ−
２−スルホンアミド−１，３，４−チアジアゾール１２
！ｉｔ−無水ＣＨ２Ｃｊ２６［１ａｊ中＆ｌＩ！ｍし、
こＯ懸濁液にＫｔ３Ｎ　８−７　”％　５−　ＤＭＡＰ
１７０ＩＩ９およびスクシノイルクロライドモノメチル
（３−カルポメトキシープロビオニルクロライド）６．
５１ｊをゆつくり加える。

反応は窒素雰四気の下に保持し、ＴＬＣ（クロロホルム
中２０係メタノール〕により追跡し、５時間後に完了を
示す。

生成物を精製するために、灰石混合物に２５優ＮＨ４Ｏ
Ｈ４０ｄ　ｔ−加え、次いで分離後に、水性相を３７チ
ＨＣｊでｐＨ４まで酸性にする。

このようにして生成された沈殿を濾別し、水から結晶化
させ、最終生成物１３ＩＩが６６優の収率で得られる。

例２０ ５−スクシンイルアミノ−２−スルホンアミド−１，３
，４−チアジアゾ酸（Ｒｅｎｄｅ　［Ｊ　５７　）シリ
ーズｌ　、　　Ｙ　＝　ＨＯＣＯ（ＣＨ，）２−反応図
Ｅ ５−メチシスクシノイルアミノ−２−スルホンアミド−
１，３，４−チアジアゾール（Ｒａｎ改ｅ０２６〕の製
造 この製造は例１９に従い行なう。

５−スクシンイルアミノ−２−スルホンアミド−１，３
，４−チアジアゾ酸（Ｒｅｎｄｅ　Ｌｌ　３７　）の製
造 ５−メチシスクシノイルアミノ−２−スルホンアミド−
１，３，４−チアジアゾール１３．１５俤ＮａＯＨ１５
０１ｊＫ溶解す、６゜この反応は６ｏ℃で攪拌の下にし
５時間行ない、ＴＬＣ（クロロホルム中４０係メタノー
ル）により追跡する。

反応混曾物七次いで冷却させ、５ＮＨＣノで、生成物が
沈殿するまで、酸性にする。このようにして生成された
固形物を濾取し、水で洗浄し、次＾で乾燥させる。最終
化１′４１１Ｊ８．６．９が７０係の収率で得られる。

本発明を説明の目的でだけであって、制限する目的では
なく、若干の好適態様に従って説明したが、本発明の真
正な精神および範囲から逸脱することなく、当業者によ
って、修飾および（または〕変更が可能であるものと理
解されるべきである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）カルボニツクアンヒドラーゼ阻害活性を有し、式
   ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、Ｙは下記の基 Ｒ＿２ＯＣＯ−Ｒ＿１− ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ のうちの一つであり、そしてＲ＿１は直鎖状または分枝
   鎖状のアルキレンまたはアリールアルキレン、あるいは
   フェニレンであり、Ｒ＿２は水素であるか、あるいはハ
   ロゲン原子で置換されていてもよい、直鎖状または分枝
   鎖状のアルキルであり、Ｒ＿３およびＲ＿４は、相互に
   同一または異なることができ、水素であるか、あるいは
   直鎖状または分枝鎖状のアルキルである〕 で示される、アセタゾールアミドまたはそのＮ−メチル
   誘導体関連化合物およびその生理学的に許容される塩。 （２）Ｙが基： Ｒ＿２ＯＣＯ−（ＣＨ＿２）＿ｎ− であり、Ｒ＿２が水素であるか、あるいは炭素原子１〜
   ２０個を有し、ハロゲンで置換されていてもよい直鎖状
   または分枝鎖状のアルキルであり、そしてｎは１〜２０
   の整数である、請求項１に記載の化合物。 （３）Ｙが基： ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、Ｒ＿２が水素であるか、あるいは炭素原子１〜
   ２０個を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキルである
   、請求項１に記載の化合物。 （４）Ｙが式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿３およびＲ＿４は、相互に同一または異な
   ることができ、水素であるか、あるいは炭素原子１〜６
   個を有する低級アルキルであり、そしてｎは１〜１０の
   整数である） で示される基である、請求項１に記載の化合物。 （５）Ｙが基： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿３およびＲ＿４は、相互に同一または異な
   ることができ、水素であるか、あるいは炭素原子１〜６
   個を有する低級アルキルであり、そしてｎは１〜１０の
   整数である） である、請求項１に記載の化合物。 （６）式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｙは基 Ｒ＿２ＯＣＯ−Ｒ＿１− であり、Ｒ＿１は直鎖状または分枝鎖状のアルキレンま
   たはアリールアルキレン、あるいはフェニレンであり、
   そしてＲ＿２は直鎖状または分枝鎖状のアルキルである
   〕 で示される化合物の製造方法であつて、 ａ）５−アミノ−２−メルカプト−１，３，４−チアジ
   アゾールのアミノ基を、所望の基Ｙに相当する、ジカル
   ボン酸のヘミエステル、当該ヘミエステルの酸ハライド
   、不斉ジエステル、当該ヘミエステルの無水物、あるい
   はビカルボン酸の環状無水物でアシル化し；ｂ）このよ
   うにして得られる化合物のメルカプト基を、酸媒質中で
   気体状ハロゲンを用いて、スルホニルハライドに酸化し
   ； ｃ）このようにして得られる化合物を液体アンモニアで
   処理し、そのスルホニルハライドをスルホニルアミドに
   変換する、工程を包含する製造方法。 （７）請求項６に記載の化合物の製造方法であつて、初
   期工程として、 ｄ）５−アミノ−２−メルカプト−１，３，４−チアジ
   アゾールのメルカプト基をベンジル化し；ａ′）このよ
   うにして得られる化合物のアミノ基を、所望の基Ｙに相
   当するビカルボン酸ヘミエステル、当該ヘミエステルの
   アルキルハライド、不斉ジエステル、当該ヘミエステル
   の無水物またはビカルボン酸の環状無水物を用いてアシ
   ル化する、 工程を包含する、製造方法。 （８）上記方法が、上記の工程ｄ）およびａ′）の後に
   、ｂ′）このようにして得られる化合物のベンジルメル
   カプト基を、酸媒質中で気体状ハロゲンを用いてスルホ
   ニルハライドに酸化し； ｃ）このようにして得られる化合物を液状アンモニアで
   処理し、スルホニルハライド基をスルホンアミドに変換
   する、 工程を包含する、請求項７に記載の方法。 （９）上記工程ｄ）およびａ′）の後に、 ｅ′）このようにして得られる化合物のベンジル基を分
   離し、メルカプト基を遊離させ；ｂ）このメルカプト基
   を、酸媒質中で気体状ハロゲンを用いて、スルホニルハ
   ライドに酸化し、ｃ）このよりにして得られる化合物を
   液体アンモニアで処理し、スルホニルハライド基をスル
   ホンアミド基に変換する、 工程を包含する、請求項７に記載の方法。 （１０）請求項６に記載の化合物の製造方法であつて、
   ａ）５−アミノ−２−メルカプト−１，３，４−チアジ
   アゾールのアミノ基を、所望の基Ｙに相当する、ビカル
   ボン酸のヘミエステル、当該ヘミエステルのアルキルハ
   ライド、不斉ジエステル、当該ヘミエステルの無水物ま
   たはビカルボン酸の環状無水物でアシル化し； ｅ）このようにして得られる化合物のメルカプト基をベ
   ンジル化し； ｂ′）このようにして得られる化合物のベンジルメルカ
   プト基を酸媒質中で気体状ハロゲンを用いて、スルホニ
   ルハライドに酸化し； ｃ）このようにして得られる化合物を液体アンモニアで
   処理し、そのスルホニルハライド基をスルホンアミド基
   に変換する、 工程を包含する、製造方法。 （１１）式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｙは基 Ｒ＿２ＯＣＯ−Ｒ＿１− であり、Ｒ＿１は直鎖状または分枝鎖状のアルキレン、
   またはアリールアルキレン、あるいはフェニレンであり
   、そしてＲ＿２は水素である） で示される化合物の製造方法であつて、請求項６〜１０
   に記載のいずれかの方法に加えて、エステルをさらにケ
   ン化して、末端カルボキシル基を遊離させる工程を包含
   する、製造方法。 （１２）式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｙは基 ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、Ｒ＿１は直鎖状または分枝鎖状のアルキレンま
   たはアリールアルキレン、あるいはフエニレンであり、
   そしてＲ＿３およびＲ＿４は、相互に同一または異なる
   ことができ、水素であるか、あるいは直鎖状または分枝
   鎖状のアルキルである） で示される化合物の製造方法であつて、 ｄ）５−アミノ−２−メルカプト−１，３，４−チアジ
   アゾールのメルカプト基をベンジル化し；ａ）このよう
   にして得られる化合物のアミノ基を式Ｘ−Ｒ＿１ＣＯＣ
   ｌ（式中、Ｒ＿１は所望の基ＹのＲ＿１に相当する）で
   示されるハロゲン化カルボン酸クロライドでアシル化し
   ； ｂ）このようにして得られる化合物のベンジルメルカプ
   ト基を、酸媒質中で気体状ハロゲンを用いて、スルホニ
   ルハライドに酸化し； ｃ）このようにして得られる化合物を液体アンモニアで
   処理し、そのスルホニルハライド基をスルホンアミド基
   に変換し、かつまたＲ＿１に結合しているハロゲン原子
   をアミノ基で置換する、工程を包含する、製造方法。 （１３）Ｒ＿３および（または）Ｒ＿４が水素以外の基
   であり、そしてＲ＿１に結合しているアミノ基をモノ−
   またはジ−アルキル化する最終工程（ｇ）を包含する、
   請求項１２に記載の方法。 （１４）式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｙは基： ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、Ｒ＿１は直鎖状または分枝鎖状のアルキレンま
   たはアリールアルキレン、あるいはフェニレンであり、
   そしてＲ＿３およびＲ＿４は、相互に同一または異なる
   ことができ、水素であるか、あるいは直鎖状または分枝
   鎖状のアルキルである） で示される化合物の製造方法であつて、 ｄ）５−アミノ−２−メルカプト−１，３，４−チアジ
   アゾールのメルカプト基をベンジル化し；ａ）このよう
   にして得られる化合物のアミノ基を式Ｘ−Ｒ＿１−ＣＯ
   Ｃｌ（式中Ｒ＿１は所望の基ＹのＲ＿１に相当する）で
   示されるハロゲン化カルボン酸クロライドでアシル化し
   ； ｈ）このよりにして得られる化合物を所望の基Ｙに相当
   するカリウムフタルイミドと反応させ、末端フタルイミ
   ド基を導入し、 ｂ）このようにして得られる化合物のベンジルメルカプ
   ト基を酸媒質中で気体状ハロゲンによりスルホニルハラ
   イドに酸化し； ｃ）このようにして得られる化合物を液体アンモニアで
   処理し、そのスルホニルハライド基をスルホンアミド基
   に変換する、 工程を包含する製造方法。 （１５）請求項１４に記載の化合物の製造方法であつて
   、 ｄ）５−アミノ−２−メルカプト−１，３，４−チアジ
   アゾールのメルカプト基をベンジル化し；ａ）このよう
   にして得られる化合物のアミノ基を式▲数式、化学式、
   表等があります▼ （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿３およびＲ＿４は所望の基ＹのＲ
   ＿１、Ｒ＿３およびＲ＿４に相当する） で示されるフタルイミドカルボン酸クロライドでアシル
   化し； ｂ）このようにして得られる化合物のベンジルメルカプ
   ト基を、酸媒質中で気体状ハロゲンを用いて、スルホニ
   ルハライドに酸化し； ｃ）このようにして得られる化合物を液体アンモニアで
   処理し、そのスルホニルハライド基をスルホンアミド基
   に変換する、 工程を包含する製造方法。 （１６）上記フタルイミドカルボン酸クロライドを、相
   当するフタルイミドカルボン酸を塩化チオニルで処理す
   ることよりなる工程（ｌ）を用いて得る、請求項５に記
   載の方法。（１７）上記フタルイミドカルボン酸を、式
   ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるカリウムフタルイミドを式Ｘ−Ｒ＿１−ＣＯ
   ＯＨで示されるハロゲン化カルボン酸と反応させること
   よりなる工程ｍ）を用いることにより得る、請求項１６
   に記載の方法。 （１８）上記フタルイミドカルボン酸を、式▲数式、化
   学式、表等があります▼ で示される無水フタル酸を式ＮＨ＿２−Ｒ＿１−ＣＯＯ
   Ｈで示されるアミノ酸と反応させることよりなる工程ｉ
   ）を用いることにより得る、請求項１６に記載の方法。 （１９）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） および ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、Ｙは下記の基 Ｒ＿２ＯＣＯ−Ｒ＿１− ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ のうちの一つであり、Ｒ＿１は直鎖状または分枝鎖状の
   アルキレンまたはアリールアルキレン、あるいはフエニ
   レンであり、Ｒ＿２は水素であるか、あるいはハロゲン
   で置換されていてもよい、直鎖状または分枝鎖状のアル
   キルであり、Ｒ＿３およびＲ＿４は、相互に同一または
   異なることができ、水素であるか、あるいは直鎖状また
   は分枝鎖状のアルキルである〕 で示される化合物の製造方法であつて、５−アミノ−２
   −メルカプト−１，３，４−チアジアゾールのベンジル
   化工程およびアシル化工程の後に、このようにして得ら
   れる化合物を、 ｎ）ヨー化メチルによる処理によりメチル化し、二種の
   相当するＮ−メチル置換化合物を生成し；ｎ′）このよ
   うにして得られる二種のメチル誘導体をクロマトグラフ
   ィによつて分離し； ｂ）またはｂ′）このようにして得られる二種の化合物
   のそれぞれ一種のメルカプト基を、酸媒質中で気体状ハ
   ロゲンで酸化し、スルホニルハライドを生成し； ｃ）またはｃ′）このようにして得られる化合物のそれ
   ぞれ一種を液体アンモニアで処理する、工程を行なう、
   製造方法。 （２０）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｙは基 Ｒ＿２ＯＣＯ−Ｒ＿１− であり、Ｒ＿１は直鎖状または分枝鎖状のアルキレンま
   たはアリールアルキレン、あるいはフェニレンであり、
   そしてＲ＿２は直鎖状または分枝鎖状アルキルである） で示される化合物の製造方法であつて、 ｏ）アセタゾールアミドのアミド基を酸で処理すること
   により加水分解し； ｐ）このようにして得られる反応混合物をアルカリの添
   加により中和し、５−アミノ−２−スルホンアミド−１
   ，３，４−チアジアゾールを沈殿させ； ｑ）このようにして得られる化合物のアミノ基を、所望
   の基Ｙに相当する、ビカルボン酸のヘミエステル、当該
   ヘミエステルの酸ハライド、不斉ジエステル、当該ヘミ
   エステルの無水物、またはビカルボン酸の環状無水物と
   の反応によりアシル化する、 工程を包含する、製造方法。 （２１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｙは基： Ｒ＿２ＯＣＯ−Ｒ＿１− であり、Ｒ＿１は直鎖状または分枝鎖状のアルキレンま
   たはアリールアルキレン、あるいはフエニレンであり、
   そしてＲ＿２は水素である） で示される化合物の製造方法であつて、請求項２０に記
   載の工程ｏ）、ｐ）およびｑ）を含み、そしてエステル
   化合物を強アルカリにより長時間処理することによりケ
   ン化し、末端カルボキシル基を遊離させる工程をさらに
   包含する、製造方法。