CN102887908A

CN102887908A - 以青蒿素为原料一锅法制备青蒿琥酯的简单工艺

Info

Publication number: CN102887908A
Application number: CN2011102066565A
Authority: CN
Inventors: 彭学东; 张梅; 赵金召; 闫勇义
Original assignee: Jiangsu Swithin Biological Medicine Engineering Research Center Co Ltd
Current assignee: Jiangsu Swithin Biological Medicine Engineering Research Center Co Ltd
Priority date: 2011-07-22
Filing date: 2011-07-22
Publication date: 2013-01-23

Abstract

本发明以青蒿素为原料一锅法半合成青蒿琥酯。在四氢呋喃等醚类溶剂体系，以硼氢化钾等硼氢化物作为还原剂，还原得到的双氢青蒿素。不经分离纯化，加甲磺酸或者磷酸等调pH值至中性，再继续加入丁二酸酐和DCC、DMAP等催化剂反应制备青蒿琥酯。反应完成直接以萃取和结晶重结晶方式分离纯化得到高产率青蒿琥酯(1kg制得青蒿琥酯1.25kg以上)，含量大于99.0％。该工艺流程简单、设备要求低、操作方便、高原子经济性、低碳环保，非常适于工业化大生产。

Description

以青蒿素为原料一锅法制备青蒿琥酯的简单工艺

技术领域

本发明涉及一种特效抗疟疾药物青蒿素衍生物-青蒿琥酯，具体涉及青蒿素为原料一锅法制备青蒿琥酯的工艺。

背景技术

青蒿素是目前世界上最有效的治疗脑型疟疾和抗氯喹恶性疟疾的药物，被世界卫生组织称为“治疗疟疾的最大希望”，具有快速、高效、无抗药性、低毒副作用的特征。近年来，科学家们进一步研究证明，青蒿素系列衍生物比青蒿素抗疟疾效果更好、毒性更低。已经开发上市的青蒿素衍生物有双氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚和青蒿琥酯等，其中蒿甲醚用量最大，因其与本勿醇复方的抗疟效果最好。研究发现，青蒿素及其青蒿素衍生物发挥疗效的药效基团青蒿素的过氧键是必须的，而衍生物发挥更好的作用则是其在体内代谢为双氢青蒿素。双氢青蒿素本身不稳定，而蒿甲醚代谢为双氢青蒿素的同时还会伴随有甲醇生成，所以，科学家们更加提倡使用蒿乙醚和青蒿琥酯。青蒿琥酯不光稳定和低毒副作用，还能改善青蒿素及其他衍生物的水溶性低的缺点。青蒿琥酯与弱碱能生产青蒿琥酯盐而易溶于水，制剂上方便做成水针而易更快发挥作用，同时用量也减少，可尽量避免长期使用而产生耐药性。所以，青蒿琥酯将是今后重点发展的青蒿素衍生物抗疟药。

青蒿琥酯，也叫蒿琥酯、青蒿酯，是以青蒿素为原料半合成的特效抗疟药物。青蒿琥酯可以单独使用作为口服制剂和针剂，也可以与盐酸阿莫地喹等药物配伍成复方口服和针剂，是效果最佳的抗疟药物之一。

青蒿琥酯原料药制备路线已经报道的有两条：一是直接以青蒿素为原料，还原成双氢青蒿素，再酯化为青蒿琥酯；二是以双氢青蒿素为原料直接酯化得到青蒿琥酯。青蒿琥酯于1976年，由广西桂林制药厂的总工程师刘旭发明，他以青蒿素为原料先以还原剂将青蒿素还原为双氢青蒿素。再以弱碱性催化剂如三乙胺或者碳酸氢钠为催化剂，催化双氢青蒿素与丁二酸酐反应合成青蒿琥酯，该方法专利号：CN 85100781A。但是该方法流程较多，总的收率78％。

80年代有报道以双氢青蒿素为原料，吡啶为催化剂和溶剂，加热反应24h小时，青蒿琥酯收率为60％(Synthesis of Ethers，Carboxylic esters and carbonates of Dihydroartemisinin.ActaPharm.Sin.，1981，16(6)：429-39.)。刘旭等人后来又报道了以4-二甲氨基吡啶为催化剂，二氯甲烷为溶剂合成青蒿琥酯，收率为65％(药学通报，1980，15：183)。

以上青蒿琥酯制备方法存在以下一些缺点：

(1)以青蒿素或者是双氢青蒿素为原料，所得青蒿琥酯产率不高；

(2)反应不完全，原料有残留，影响青蒿琥酯终产品的分离和纯化；

(3)从青蒿素起始计算，工艺流程多，设备要求量大，操作复杂；

(4)总产率低，原子经济性不高，导致化学原料使用量大，能耗高且不环保。

由于以上缺点，目前国内的青蒿琥酯生产无论从质量还是工业成本都难以与印度生产的青蒿琥酯竞争。为克服上述缺点，本发明与上述方法不同之特征之处在于：

(1)本发明采用一锅法，减去中间处理过程繁琐步骤，可严格控制所使用有机溶剂回收，操作简单；

(2)直接以青蒿素为原料，采用成本和供应链可控的还原剂，如硼氢化锂、硼氢化锌、硼氢化钾等。溶剂使用环醚类如四氢呋喃、1，3-二氧六环和1，4-二氧六环等；

(3)所得双氢青蒿素不经过纯化处理，反应液以有机或者无机酸中和至pH值7，反应液直接中和再加酯化催化剂如N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)等芳香胺或者脂肪胺，和丁二酸酐反应；

(4)青蒿琥酯反应液经过加压浓缩，加有机溶剂如乙酸乙酯、二氯乙烷、二氯甲烷等和酸水萃取分离；

(5)收集有机相，干燥，浓缩结晶和重结晶得到青蒿琥酯精品，产率为1kg青蒿素可得1.25kg青蒿琥酯。

与已有报道青蒿琥酯制备技术相比，本发明技术从经济效益和环境保护两方面都更有优势，是价值巨大的创新工艺。

发明内容

本发明需要解决的核心问题是提高以青蒿素为原料半合成合成青蒿琥酯的产率，采用合适的设备和工艺，可达到操作简便、易于健康维护，同时大大降低青蒿琥酯生产成本。具体步骤如下：

1、将青蒿素置于带夹套、搅拌的不锈钢反应釜，于-5℃～25℃条件下加入青蒿素质量10～20倍体积的醚类溶剂，如四氢呋喃或者1，3-二氧六环或者1，4-二氧六环将青蒿素完全溶解；

2、边搅拌，边分批投入青蒿素质量0.5～1.0倍的硼氢化钾或者硼氢化锌或者硼氢化锂，在30～90min内投料完毕，控温于-5℃～25℃，薄层层析监控青蒿素完全反应，可视为还原反应结束；

3、以有机酸如甲磺酸、对甲苯磺酸、丁二酸或者无机酸磷酸、浓硫酸等中的一种调反应液pH值至7左右；

4、向反应液中继续投入丁二酸酐为青蒿素质量的1～3倍，投入DCC、DMAP等芳香胺或者脂肪胺为青蒿素质量的1/10～1/5，控温于25℃～45℃之间反应1～3h；

5、控温于35℃～45℃之间减压浓缩至无溶剂出来，加入青蒿素质量10～15倍体积的乙酸乙酯或者二氯甲烷或者二氯乙烷，并加入二倍溶剂体积的稀酸水溶液，如有必要再以适量稀酸调混合溶液pH值至4，搅拌萃取、分液，以等量有机溶剂重复萃取一次；

6、合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩结晶，再以乙酸乙酯或者丙酮重结晶，得到含量大于99.0％的青蒿琥酯精品。

本发明采用一锅法由青蒿素直接合成青蒿琥酯，减少中间过程，大大减少有机溶剂的使用，同时尽量回收使用溶剂，从而减少对环境可能的污染物。青蒿琥酯产率比文献报道工艺高，大大提高化学原子经济性，减少能耗，低碳、高效，适于工业化大生产。

附图说明：

图1为本发明反应式

具体实施方式：

在下面的实施例中进一步说明了本发明，这并不限制本发明的范围。

实施例1

称取青蒿素5.0kg于带夹套不锈钢反应釜中，加入四氢呋喃50.0L，室温搅拌溶解。冷冻装置控制不锈钢反应器内温度0℃，于60min内分批加入硼氢化锂2.5kg，再控温于5℃以下反应30min，薄层监测至青蒿素原料点消失。控制反应釜内温度10℃以下，加入磷酸或者浓硫酸调pH值至7左右终止还原反应。继续投入丁二酸酐10kg和DCC 600g，控温于45℃反应3h，薄层监测至双氢青蒿素点消失。控温于45℃，减压浓缩至无溶剂出，加入乙酸乙酯75L，0.1％的硫酸溶液150L，并调节pH值为4，搅拌萃取15min。分出有机相，再以乙酸乙酯75L萃取一次，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，再减压浓缩结晶，得到青蒿琥酯粗品。将粗品以25L乙酸乙酯热溶并适当浓缩，重结晶，得到青蒿琥酯精品6.35kg，HPLC检测含量大于99.0％。

实施例2

称取青蒿素5.0kg于带夹套不锈钢反应釜中，加入1，3-二氧六环75.0L，室温搅拌溶解。冷冻装置控制不锈钢反应器内温度5℃，于30min内分批加入硼氢化钾3.0kg，再控温于10℃以下反应90min，薄层监测至青蒿素原料点消失。控制反应釜内温度10℃以下，加入丁二酸调pH值至7左右终止还原反应。继续投入丁二酸酐10kg和DMAP 500g，控温于35℃反应2.5h，薄层监测至双氢青蒿素点消失。控温于45℃，减压浓缩至无溶剂出，加入二氯甲烷50L，0.1％的盐酸溶液100L，并调节pH值为4，搅拌萃取15min。分出有机相，再以二氯甲烷50L萃取一次，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，再减压浓缩结晶，得到青蒿琥酯粗品。将粗品以20L丙酮热溶并适当浓缩，重结晶，得到青蒿琥酯精品6.40kg，HPLC检测含量大于99.0％。

实施例3

称取青蒿素5.0kg于带夹套不锈钢反应釜中，加入1，4-二氧六环100.0L，室温搅拌溶解。冷冻装置控制不锈钢反应器内温度5℃，于40min内分批加入硼氢化钾3.5kg，再控温于5℃以下反应60min，薄层监测至青蒿素原料点消失。控制反应釜内温度10℃以下，加入甲磺酸或者对甲苯磺酸调pH值至7左右终止还原反应。继续投入丁二酸酐10kg和DMAP 500g，控温于45℃反应1.5h，薄层监测至双氢青蒿素点消失。控温于45℃，减压浓缩至无溶剂出，加入二氯乙烷60L，0.1％的盐酸溶液120L，并调节pH值为4，搅拌萃取15min。分出有机相，再以二氯乙烷60L萃取一次，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，再减压浓缩结晶，得到青蒿琥酯粗品。将粗品以20L丙酮热溶并适当浓缩，重结晶，得到青蒿琥酯精品6.25kg，HPLC检测含量大于99.0％。

Claims

1.一种制备青蒿琥酯的中间体双氢青蒿素的方法其特征为，向青蒿素的环醚类溶剂四氢呋喃(或者1，3-二氧六环、1，4-二氧六环)溶液中分批加入还原剂硼氢化钾(或者硼氢化锂、硼氢化锌)。

2.根据权利1要求所述方法，其特征在于还原剂为硼氢化物的用量为青蒿素质量的0.5～1.0倍，醚类溶剂用量为青蒿素质量的10～20倍体积。

3.根据权利1，2要求所述方法，其特征在于加还原剂控制温度在-5℃～25℃，反应温度在0℃～15℃，反应时间1～2h。

4.根据权利1，2，3要求所述方法，还原反应完成直接以甲磺酸、对甲苯磺酸、丁二酸或者无机酸磷酸、浓硫酸等中的一种调反应液pH值至7左右。

5.根据权利1，2，3，4要求所述方法，其特征在于在含中间体双氢青蒿素的体系中继续加丁二酸酐和N，N-二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶芳香胺或者脂肪胺。

6.根据权利5要求所述方法，其特征在于丁二酸酐用量为青蒿素质量的1～3倍，投入N，N-二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶等芳香胺或者脂肪胺为青蒿素质量的1/10～1/5。

7.根据权利6要求所述方法，其特征在于控温于25℃～45℃之间反应1～3h，反应完成，控温于35℃～45℃之间减压浓缩至无溶剂，得反应膏装物。

8.根据权利7要求所述方法，其特征在于向膏装物加入青蒿素质量10～15倍体积的乙酸乙酯或者二氯甲烷或者二氯乙烷，并加入二倍溶剂体积的稀酸水溶液，如有必要再以适量稀酸调混合溶液pH值至4，溶剂萃取二次。

9.根据权利8要求所述方法，其特征在于合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩结晶，再以乙酸乙酯或者丙酮重结晶，得到含量大于99.0％的青蒿琥酯精品。