CN104177260A - 一种常用辅料的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种常用药物制剂辅料硬脂富马酸钠的制备方法,通过使用有机碱性催化剂,降低了反应温度,能够高收率地获得高质量的产物;通过对反应条件的选择,能够制备得到符合质量要求的产物,满足药物制剂的要求;本发明的方法操作简单,安全,成本低,适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种常用的药物制剂辅料硬脂富马酸钠的制备方法,属于制药领域。
背景技术
硬脂富马酸钠,结构式如下式(1)所示:
硬脂富马酸钠是一种亲水性润滑剂,能够改善崩解,促进溶出,常用于药物制剂中;还应用于食品工业领域中;是一种应用广泛的重要的药品食品辅料。现有生产方法中,常用十八醇(硬脂醇)与马来酸酐(顺丁烯二酸酐)在甲苯中高温反应同时除去水,然后经过构型转换等步骤获得硬脂富马酸钠。这种方法反应温度高,增加了不安全因素,成本高,不利于工业化;并且,十八醇与马来酸酐反应难以反应完全或者易生成马来酸双十八醇酯。因此,需要研究其制备方法,控制反应条件以高收率获得中间体马来酸单十八醇酯,从而制备高质量、符合药用辅料的质量要求的硬脂富马酸钠。
发明内容
发明概述
第一方面,本发明提供了一种用于制备硬脂富马酸钠的中间体马来酸单十八醇酯的制备方法,方法包括十八醇与马来酸酐在有机碱性催化剂存在下反应,制得马来酸单十八醇酯。
第二方面,本发明提供了一种从马来酸单十八醇酯制备富马酸单十八醇酯的制备方法,方法包括马来酸单十八醇酯在一定量的盐酸作用下反应一定时间,得到富马酸单十八醇酯。
第三方面,本发明提供了一种硬脂富马酸钠的制备方法,其包括富马酸单十八醇酯与碱在一定反应温度下成钠盐得到硬脂富马酸钠。
术语定义
本发明中,盐酸的用量是指盐酸溶液中氯化氢的用量。
发明详述
第一方面,本发明提供了一种用于制备硬脂富马酸钠的中间体马来酸单十八醇酯的制备方法。
一种马来酸单十八醇酯的制备方法,包括:十八醇与马来酸酐在有机碱性催化剂存在下反应,制得马来酸单十八醇酯。
通过加入有机碱性催化剂,能够降低反应温度,避免高温反应带来的不安全、杂质多等问题。所述有机碱性催化剂选自三乙胺、二乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、乙二胺中的一种或多种。在一些实施方式中,所述有机碱性催化剂选自三乙胺。
所述有机碱性催化剂的用量按照十八醇的质量计算,用量为1%-10%;在一些实施方式中,有机碱性催化剂用量为2%-4%;在一些实施方式中,有机碱性催化剂用量为2.5%-3.5%;在一些实施方式中,有机碱性催化剂用量为2.8%-3.2%。
十八醇与马来酸酐的投料摩尔比为1:1-1:1.5;在一些实施方式中,十八醇与马来酸酐的投料摩尔比为1:1.1-1:1.3。
十八醇与马来酸酐在有机碱性催化剂存在下得到马来酸单十八醇酯的反应溶剂为能够溶解或者在溶剂沸点温度下能够溶解反应物料而不与反应物料发生反应的惰性溶剂。在一些实施例中,所述溶剂为但不限于环己烷、甲苯、正庚烷中的一种或多种。所述反应溶剂的用量按照1克十八醇时反应溶剂用量为3mL-15mL计算。在一些实施方式中,每1克十八醇,反应溶剂用量为3mL-8mL。
在一些实施方式中,十八醇与马来酸酐在有机碱性催化剂存在下得到马来酸单十八醇酯的反应溶剂为环己烷。
十八醇与马来酸酐在有机碱性催化剂存在下反应得到马来酸单十八醇酯,可控制反应温度以更好地获得高质量的产品。所述反应温度为40℃-80℃;在一些实施方式中,反应温度为45℃-65℃;在一些实施方式中,反应温度为50℃-60℃。
在一些实施方式中,一种马来酸单十八醇酯的制备方法包括:将十八醇与马来酸酐在三乙胺存在下,在45℃-65℃条件下反应,制备得到马来酸单十八醇酯。
在一些实施方式中,一种马来酸单十八醇酯的制备方法包括:将十八醇与马来酸酐在环己烷中在三乙胺存在下,在45℃-65℃条件下反应,制备得到马来酸单十八醇酯。
在一些实施方式中,一种马来酸单十八醇酯的制备方法包括:将十八醇与马来酸酐在环己烷中在三乙胺存在下,在50℃-60℃条件下反应,制备得到马来酸单十八醇酯。
为提高产品的质量,可对获得的产物进行洗涤,结晶,或多次结晶等纯化操作。在一些实施方式中,将所获得的马来酸单十八醇酯使用乙醇和水结晶。在一些实施方式中,将所获得的马来酸单十八醇酯使用丙酮和水结晶。
本发明所述制备马来酸单十八醇酯的方法,由于加入了有机碱性催化剂,出乎意料地解决了现有技术中由于反应温度高带来的问题,使操作简单,同时收率高,有利于降低生产成本,可进一步用于制备硬脂富马酸钠、硬脂马来酸钠或其他辅料。
第二方面,本发明提供了一种从马来酸单十八醇酯制备富马酸单十八醇酯的制备方法。
一种从马来酸单十八醇酯制备富马酸单十八醇酯的制备方法,包括:马来酸单十八醇酯在一定量的盐酸作用下反应一定时间,得到富马酸单十八醇酯。
发明人发现,盐酸的用量对反应产物的质量和收率有重要影响。在一些实施例中,所述盐酸为37%(质量浓度)的浓盐酸。盐酸的用量以马来酸单十八醇酯的质量计算,盐酸的用量为0.1%-10%;在一些具体实施方式中,所述盐酸的用量为0.5%-2.5%;在一些具体实施方式中,所述盐酸的用量为0.9%-1.1%。
马来酸单十八醇酯在盐酸作用下得到富马酸单十八醇酯的反应溶剂选自环己烷、正庚烷、甲苯中的一种或多种;在一些实施方式中,反应溶剂为环己烷。
马来酸单十八醇酯在酸作用下得到富马酸单十八醇酯的反应温度为60℃-100℃;在一些具体实施方式中,反应温度为75℃-85℃。
为了获得高质量的产品,需要控制马来酸单十八醇酯在酸作用下得到富马酸单十八醇酯的反应时间,所述反应时间为18小时-30小时。在一些具体实施方式中,反应时间为20小时-26小时;在一些具体实施方式中,反应时间为21小时-24小时。
在一些具体实施方式中,一种制备富马酸单十八醇酯的方法包括:马来酸单十八醇酯在0.9%-1.1%的盐酸作用下,在环己烷或者甲苯中反应20小时-26小时,得到富马酸单十八醇酯。
在一些具体实施方式中,一种硬脂富马酸钠的制备方法包括:马来酸单十八醇酯在0.9%-1.1%的盐酸作用下,在环己烷中在75℃-85℃反应20小时-26小时,得到富马酸单十八醇酯。
为提高产品的质量,可对产品进行洗涤,结晶,或多次结晶等纯化操作。在一些实施方式中,将所获得的富马酸单十八醇酯使用乙醇和/或丙酮结晶。在一些实施方式中,将所获得的富马酸单十八醇酯使用丙酮结晶。
本发明的制备富马酸单十八醇酯的方法,可以高收率地获得高质量富马酸单十八醇酯,可用于制备硬脂富马酸钠。
第三方面,本发明提供了一种硬脂富马酸钠的制备方法,其包括:向反应体系中加入碱的水溶液,富马酸单十八醇酯与碱在一定反应温度下成钠盐得到硬脂富马酸钠。
所述碱选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或多种。在一些实施方式中,所述碱为氢氧化钠。
所述碱的钠元素与富马酸单十八醇酯的摩尔比为1:1-1.5:1。在一些实施方式中,所述碱的钠元素与富马酸单十八醇酯的摩尔比为1.05:1-1.2:1。
为提高产品的质量,需控制所加碱的量。在一些实施方式中,分批向反应体系中加入碱。在一些实施方式中,分批向反应体系中加入碱的水溶液,并且控制加入的碱的浓度。在一些实施方式中,所述碱的水溶液的浓度以钠元素计为1.1mol/L-2mol/L;在一些实施方式中,所述碱的水溶液的浓度为1.4mol/L-1.6mol/L。
向反应体系中加入所述碱的水溶液时,为提高产品的质量,还可以在向反应体系加入所述碱的水溶液时控制碱的滴加速度为0.1升/小时-5升/小时。在一些实施方式中,所述碱的滴加速度为0.2升/小时-4.7升/小时。在一些实施方式中,所述碱的滴加速度为0.3升/小时-4.5升/小时。
富马酸单十八醇酯与碱成钠盐得到硬脂富马酸钠的反应溶剂选自乙醇、异丙醇、丙酮、水中的一种或多种。在一些实施方式中,富马酸单十八醇酯与碱成钠盐得到硬脂富马酸钠的反应溶剂为丙酮和水;在一些实施方式中,反应溶剂为乙醇和水。
为了获得更好的产品,富马酸单十八醇酯与碱成钠盐得到硬脂富马酸钠的反应温度控制为25℃-55℃;在一些具体实施方式中,反应温度为35℃-50℃;在一些具体实施方式中,反应温度为40℃-50℃。
富马酸单十八醇酯与碱成钠盐得到硬脂富马酸钠的反应时间为0.5小时-3小时;在一些实施方式中,富马酸单十八醇酯与碱成钠盐得到硬脂富马酸钠的反应时间为1小时-1.5小时。
在一些具体实施方式中,一种硬脂富马酸钠的制备方法包括:富马酸单十八醇酯与碱在40℃-50℃温度下成钠盐得到硬脂富马酸钠。
在一些具体实施方式中,一种硬脂富马酸钠的制备方法包括:富马酸单十八醇酯与氢氧化钠在丙酮和水中,在40℃-50℃温度下成钠盐得到硬脂富马酸钠。
在一些具体实施方式中,一种硬脂富马酸钠的制备方法包括:富马酸单十八醇酯与氢氧化钠在40℃-50℃温度下成钠盐得到硬脂富马酸钠,所述氢氧化钠与富马酸单十八醇酯的摩尔比为1.05:1-1.2:1;向反应体系中加入的氢氧化钠的水溶液的浓度为1.4mol/L-1.6mol/L。
在一些具体实施方式中,一种硬脂富马酸钠的制备方法包括:富马酸单十八醇酯与氢氧化钠在40℃-50℃温度下成钠盐得到硬脂富马酸钠,所述氢氧化钠与富马酸单十八醇酯的摩尔比为1.05:1-1.2:1;向反应体系中加入的氢氧化钠的水溶液的浓度为1.4mol/L-1.6mol/L,氢氧化钠的水溶液的滴加速度为0.2升/小时-4.7升/小时。
在一些具体实施方式中,一种硬脂富马酸钠的制备方法包括:富马酸单十八醇酯与氢氧化钠在40℃-50℃条件下,在丙酮和水中成钠盐得到硬脂富马酸钠;所述氢氧化钠与富马酸单十八醇酯的摩尔比为1.05:1-1.2:1;向反应体系中加入的氢氧化钠的水溶液的浓度为1.4mol/L-1.6mol/L。
在一些实施方式中,一种硬脂富马酸钠的制备方法包括:马来酸单十八醇酯在酸作用下得到富马酸单十八醇酯,然后与碱成钠盐得到硬脂富马酸钠。
在一些实施方式中,一种硬脂富马酸钠的制备方法包括:十八醇与马来酸酐在有机碱性催化剂存在下反应,得到马来酸单十八醇酯;马来酸单十八醇酯在酸作用下得到富马酸单十八醇酯;其中,有机碱性催化剂选自三乙胺、二乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、乙二胺中的一种或多种。
在一些实施方式中,一种硬脂富马酸钠的制备方法包括:马来酸单十八醇酯在一定量的盐酸作用下反应20小时-26小时,得到富马酸单十八醇酯;盐酸的用量以马来酸单十八醇酯的质量计算,为0.5%-2.5%。
在一些实施方式中,一种硬脂富马酸钠的制备方法包括:十八醇与马来酸酐在有机碱性催化剂存在下反应,得到马来酸单十八醇酯;马来酸单十八醇酯在酸作用下得到富马酸单十八醇酯,然后富马酸单十八醇酯与碱成钠盐得到硬脂富马酸钠;其中,有机碱性催化剂选自三乙胺、二乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、乙二胺中的一种或多种。
在一些实施方式中,一种硬脂富马酸钠的制备方法包括:十八醇与马来酸酐在三乙胺存在下反应,得到马来酸单十八醇酯;马来酸单十八醇酯在盐酸作用下得到富马酸单十八醇酯,然后富马酸单十八醇酯与氢氧化钠成钠盐得到硬脂富马酸钠。
在一些实施方式中,一种硬脂富马酸钠的制备方法包括:十八醇与马来酸酐在三乙胺存在下50℃-60℃条件下反应,制备马来酸单十八醇酯;马来酸单十八醇酯在浓盐酸作用下反应20小时-26小时,得到富马酸单十八醇酯,浓盐酸用量为马来酸单十八醇酯质量的0.5%-2.5%。
在一些实施方式中,一种硬脂富马酸钠的制备方法包括:马来酸单十八醇酯在浓盐酸作用下反应20小时-26小时,得到富马酸单十八醇酯,浓盐酸用量为马来酸单十八醇酯质量的0.5%-2.5%;富马酸单十八醇酯与氢氧化钠在35℃-55℃条件下成钠盐得到硬脂富马酸钠,所述氢氧化钠与富马酸单十八醇酯的摩尔比为1.05:1-1.2:1,向反应体系中加入的氢氧化钠的水溶液的浓度为1.4mol/L-1.6mol/L。
在一些实施方式中,一种硬脂富马酸钠的制备方法包括:十八醇与马来酸酐在三乙胺存在下50℃-60℃条件下反应,制备马来酸单十八醇酯;马来酸单十八醇酯在浓盐酸作用下反应20小时-26小时,得到富马酸单十八醇酯,浓盐酸用量为马来酸单十八醇酯质量的0.5%-2.5%;富马酸单十八醇酯与氢氧化钠在35℃-55℃条件下成钠盐得到硬脂富马酸钠,所述氢氧化钠与富马酸单十八醇酯的摩尔比为1.05:1-1.2:1,向反应体系中加入的氢氧化钠的水溶液的浓度为1.4mol/L-1.6mol/L。
在一些实施方式中,一种硬脂富马酸钠的制备方法包括:十八醇与马来酸酐在三乙胺存在下50℃-60℃条件下反应,制备马来酸单十八醇酯;马来酸单十八醇酯在浓盐酸作用下反应20小时-26小时,得到富马酸单十八醇酯,浓盐酸用量为马来酸单十八醇酯质量的0.9%-1.1%;富马酸单十八醇酯与氢氧化钠在40℃-50℃条件下成钠盐得到硬脂富马酸钠,所述氢氧化钠与富马酸单十八醇酯的摩尔比为1.05:1-1.2:1,向反应体系中加入的氢氧化钠的水溶液的浓度为1.4mol/L-1.6mol/L。
为提高产品的质量,可根据需要,对产品进行洗涤,结晶,或多次结晶等操作。在一些实施方式中,将获得的硬脂富马酸钠用丙酮和/或水洗涤。在一些实施方式中,将获得的硬脂富马酸钠用乙醇和/或水洗涤。
根据本发明的方法,能够简单地制备得到硬脂富马酸钠,收率高、成本低;制备得到的硬脂富马酸钠符合质量要求,能够作为润滑剂,表面活性剂等用于药物制剂或者食品工业。
附图说明
图1示实施例1所得产品的HPLC图谱;
图2示实施例2所得产品的HPLC图谱;
图3示实施例3所得产品的HPLC图谱;
图4示实施例1所得产品的核磁共振氢谱(NMR);
图5示实施例1所得产品的核磁共振氢谱(NMR)部分位置的放大图谱;
图6示实施例2所得产品的核磁共振氢谱(NMR);
图7示实施例2所得产品的核磁共振氢谱(NMR)部分位置的放大图谱;
图8示实施例3所得产品的红外光谱图谱(IR)。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案,下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中,g表示克,mL表示毫升,mol/L指摩尔/升,h表示小时,min指分钟。
本发明中,HPLC检测方法和条件为:色谱柱型号:Agilent Zorbax-C8柱(4.6×250mm,5μm);检测器:UV(紫外)检测器;检测波长:210nm;柱温:25℃;流速:1.0mL/min;进样量:5μl;运行时间:35min(分钟);流动相:甲醇:0.1%磷酸水溶液(V/V)=95:5;供试样品用四氢呋喃溶解;对空白样品中出现的峰和溶剂峰不积分。
核磁共振(NMR)氢谱检测方法和条件为:仪器:Bruker 400MHz核磁共振仪;溶剂:氘代氯仿。
红外吸收光谱(IR)检测方法:由Nicolet IS10光谱仪测定,溴化钾压片上表征,室内温度20℃;Transmittance%T表示透过率;Wavenumber cm-1表示波数。
实施例1制备马来酸单十八醇酯
反应容器中,加入117.60g马来酸酐,270.00g十八醇,1000mL环己烷,室温下,滴加入三乙胺8.10g,加热至50℃反应4小时后,减压蒸馏除去环己烷得到固体。所得固体中加入无水乙醇800mL,加热至60℃溶解,搅拌30分钟,降温至40℃保温1小时,然后加水400mL,搅拌1小时,降温至25-30℃,析出固体,抽滤,乙醇洗涤,所得固体60℃真空干燥20小时,得产物马来酸单十八醇酯356.78g,HPLC纯度:96.65%;质谱:m/z=369.4[M+1]+。
实施例2制备富马酸单十八醇酯
取例1所得产品333.50g马来酸单十八醇酯加入到反应容器中,加入1100mL甲苯,搅拌,然后滴加入9.10g浓盐酸(37%),升温至80℃溶解,反应22小时,减压蒸去甲苯;加入丙酮1000mL,溶解,控温20℃-30℃搅拌1小时,析出固体,过滤,丙酮洗涤,所得固体50℃真空干燥24小时,得到富马酸单十八醇酯307.91g,HPLC纯度:99.65%。
实施例3制备硬脂富马酸钠
取实施例2所得产品184.01g富马酸单十八醇酯加入到反应瓶中,加入2500mL丙酮,搅拌,升温至45℃,搅拌至澄清。然后滴加1.5mol/L的氢氧化钠水溶液365mL,1.2小时加完,在45℃搅拌1小时,然后降温至20℃-25℃,搅拌1小时;过滤,依次用丙酮洗涤、水洗涤,得白色固体硬脂富马酸钠181.36g,HPLC纯度:99.92%。
实施例4制备马来酸单十八醇酯
反应容器中,加入137.21g马来酸酐,270.01g十八醇,1000mL环己烷,室温下,滴加入三乙胺13.50g,加热至60℃反应4小时后,减压蒸馏至干;然后在残余物中加入丙酮900mL,加热至56℃,搅拌30分钟,降温至40℃搅拌1小时,然后加水300mL,降温至25-30℃,搅拌1小时,析出固体,抽滤,丙酮洗涤,所得固体60℃真空干燥20小时,得产物马来酸单十八醇酯342.11g,HPLC纯度:96.71%。
实施例5制备富马酸单十八醇酯
取实施例4所得产品331.20g马来酸单十八醇酯加入到反应容器中,加入1000mL环己烷,搅拌,然后滴加入13.50g浓盐酸(37%),加热回流,反应20小时;然后降温至室温,减压蒸馏至干,在残余物中加入乙醇1000mL,室温搅拌1小时,析出固体;过滤,滤饼用乙醇洗涤,所得固体50℃真空干燥24小时,得到富马酸单十八醇酯301.45g;HPLC纯度:99.69%。
实施例6制备硬脂富马酸钠
取实施例5所得产品184.02g富马酸单十八醇酯加入到反应瓶中,加入2500mL乙醇,搅拌,升温至50℃,搅拌至澄清。然后滴加含21.01g氢氧化钠的水溶液350mL,1.2小时加完,然后在50℃搅拌1小时,然后降温至20℃-25℃,搅拌1.5小时,析出固体,过滤,依次用乙醇洗涤、丙酮、水洗涤,得硬脂富马酸钠181.06g,HPLC纯度:99.90%。
实施例7制备硬脂富马酸钠
反应容器中,加入117.60g马来酸酐,270.01g十八醇,1000mL环己烷,室温下,滴加入三乙胺7.31g,加热至55℃反应5小时后,减压蒸馏至干。所得残余物中加入1200mL环己烷,然后滴加20.01g浓盐酸(37%),加热回流,反应22小时,降温至室温,减压蒸馏至干。所得残余物中加入丙酮3500mL,搅拌,升温至45℃,搅拌至澄清,然后滴加含45.00g氢氧化钠的水溶液776mL,1小时加完,然后在45℃搅拌1小时,然后降温至20℃-25℃,搅拌1小时,过滤,依次用丙酮洗涤、水洗涤,得硬脂富马酸钠301.51g,HPLC纯度:99.93%。
实施例8制备硬脂富马酸钠
反应容器中,加入122.51g马来酸酐,270.01g十八醇,1000mL环己烷,室温下,滴加入三乙胺8.51g,加热至60℃反应4小时后,减压蒸馏至干。所得残余物中加入1200mL环己烷,然后滴加入10.45g浓盐酸(37%),加热回流,反应22小时,减压蒸馏至干。所得残余物中加入丙酮3500mL,搅拌,升温至40℃,搅拌至反应液变澄清,然后滴加含44g氢氧化钠的水溶液850mL,1.5小时加完,然后在40℃搅拌1.5小时,然后降温至20℃-25℃,搅拌1.5小时,过滤,依次用丙酮洗涤、水洗涤,得硬脂富马酸钠312.01g,HPLC纯度:99.92%。
实施例9HPLC检测
按照检测方法和条件,HPLC检测实施例1,2,3的产品,结果如下:
根据对照品确定各产品的相对保留时间:实施例1产品相对保留时间为7.68min;实施例2产品相对保留时间为9.50min;实施例3产品相对保留时间为9.45min。
实施例10
参照美国药典(USP35-NF30)和欧洲药典(European Pharmacopoeia 7.0)的相关方法,检测各实施例所得硬脂富马酸钠产品,结果如下:
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以对本发明进行若干改进和修饰,这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
Claims (10)
1.一种马来酸单十八醇酯的制备方法,包括:十八醇与马来酸酐在有机碱性催化剂存在下在45℃-65℃反应,制备马来酸单十八醇酯,所述有机碱性催化剂为三乙胺、二乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、乙二胺中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的制备方法,十八醇与马来酸酐的投料摩尔比为1:1.1-1:1.3;所述有机碱性催化剂的用量按照十八醇的质量计算,用量为2%-4%。
3.一种从马来酸单十八醇酯制备富马酸单十八醇酯的制备方法,包括:马来酸单十八醇酯在浓盐酸作用下反应20小时-26小时得到富马酸单十八醇酯;所述盐酸的用量,以马来酸单十八醇酯的质量计算,为0.5%-2.5%。
4.根据权利要求3所述的制备方法,马来酸单十八醇酯在酸作用下得到富马酸单十八醇酯的反应温度为75℃-85℃。
5.根据权利要求1-4任一所述的制备方法,反应溶剂选自环己烷、甲苯、正庚烷中的一种或多种。
6.权利要求3-5任一所述的制备方法,包括:十八醇与马来酸酐在有机碱性催化剂存在下在45℃-65℃反应,制备马来酸单十八醇酯,所述有机碱性催化剂为三乙胺、二乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、乙二胺中的一种或多种。
7.一种硬脂富马酸钠的制备方法,其包括:向反应体系中加入碱的水溶液,富马酸单十八醇酯与碱在35℃-55℃条件下成钠盐得到硬脂富马酸钠,所述碱的水溶液的浓度以钠元素计为1.1mol/L-2mol/L;所述碱选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或多种。
8.根据权利要求7所述的制备方法,向反应体系中加入碱的水溶液的滴加速度为0.2升/小时-4.7升/小时。
9.根据权利要求7或8所述的制备方法,还包括十八醇与马来酸酐在有机碱性催化剂存在下在45℃-65℃反应,制备马来酸单十八醇酯,所述有机碱性催化剂为三乙胺、二乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、乙二胺中的一种或多种;或还包括马来酸单十八醇酯在浓盐酸作用下反应20小时-26小时得到富马酸单十八醇酯,盐酸的用量,以马来酸单十八醇酯的质量计算,为0.5%-2.5%。
10.根据权利要求7-9任一所述的制备方法,包括:十八醇与马来酸酐在三乙胺存在下,在50℃-60℃条件下反应,制备马来酸单十八醇酯;马来酸单十八醇酯在浓盐酸作用下反应20小时-26小时,制得富马酸单十八醇酯,盐酸用量为马来酸单十八醇酯质量的0.5%-2.5%;向反应体系中加入氢氧化钠的水溶液,富马酸单十八醇酯与氢氧化钠在35℃-55℃成钠盐得到硬脂富马酸钠,所述氢氧化钠与富马酸单十八醇酯的摩尔比为1.05:1-1.2:1,向反应体系中加入的氢氧化钠的水溶液的浓度为1.4mol/L-1.6mol/L。
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