CN103145728A - β-蒿甲醚的工业化定向合成 - Google Patents

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Abstract

本发明以青蒿素为原料一锅法定向合成β-蒿甲醚。在二氯甲烷碱性水溶液体系，以硼氢化钠作为还原剂、叔丁氧基铝催化剂，还原得到的双氢青蒿素。分出水相，加入甲醇与硫酸氢钠、高氯酸铝、高氯酸镍等作为甲醚化反应的催化剂，室温反应2h得到β-蒿甲醚，产率最高为85％，蒿甲醚总产率最高为93.5％。该方法具有成本低、产率高、时间短、操作简单安全的特点，完全适用于工业化大生产。

Description

β-蒿甲醚的工业化定向合成
技术领域
本发明涉及一种抗疟原料药-β-蒿甲醚，具体涉及天然提取青蒿素为原料的β-蒿甲醚半合成和分离纯化工艺。
背景技术
蒿甲醚，化学名：(3R，5aS，6R，8aS，9R，10S，12R，12aR)-十氢-10-甲氧基-3，6，9-三甲基-3，12-桥氧-12H-吡喃并[4，3-j]-1，2-苯并二塞平，是世卫组织2006年认定的抗疟疾基本药物。据世界卫生组织最新报告，疟疾是除艾滋病以外世界上有明显上升趋势的传染病，它是热带和亚热带地区的一个传播性疾病，危害着二十亿人口的身体健康；恶性疟疾每年造成4亿多人感染和约300万人(绝大多数为儿童)死亡，特别是在非洲已成为头号杀手。为此在2004年，Nature杂志专门刊登了多篇评述和展望，探讨如何预防、治疗疟疾以及相关研究进展(Nature，2004，430：7002)。
青蒿素是中国学者研究汉朝药学家葛洪的《肘后备急方》基础上，筛选出黄花蒿(Artemisiaannua L.)，并在20世纪70年代初从中分离得到的有效抗疟新化合物，为含过氧桥结构的新型倍半萜内酯化合物，是目前世界上最有效的治疗脑型疟疾和抗氯喹恶性疟疾的药物，被世界卫生组织称为“治疗疟疾的最大希望”，具有快速、高效、无抗药性、低毒副作用的特征。
二氢青蒿素(Dihydroartemisinin)、蒿甲醚(Artemether)、青蒿琥酯等青蒿素衍生物比青蒿素活性更强，并都已在临床上得到广泛应用。其中蒿甲醚是活性最好的青蒿素衍生物之一，其抗疟疾的效果是其先导化合物青蒿素的6倍，也是价格最贵的常用青蒿素衍生物，在国内外有较多关于蒿甲醚的半合成研究。
蒿甲醚的半合成方法主要有两大方法，一是先从青蒿素合成双氢青蒿素，分离纯化后，再进一步合成蒿甲醚。Bhakuni等(Bhakuni，R.S.；Jain D.C and Sharma R.P.Indian.J.Chemistry，1995，34B：529-30)从双氢青蒿素合成了蒿甲醚、蒿乙醚和其他青蒿素醚类衍生物。其合成蒿甲醚方法为将双氢青蒿素溶于甲醇和苯的混合溶剂，以三甲基氯硅烷为催化剂室温反应2～4h，反应结束减压抽干溶剂，过硅胶柱得到纯的α和β-蒿甲醚混合物。而Jain等(JainD.C，Bhakuni R.S，Saxena S，kumar，S and Vishwakarma，R.A.U.S.Pat.No.6,346,631，G.B.Application no0007261.1and German application no10014669.4)从青蒿素直接制备蒿甲醚，其方法包括将青蒿素还原为双氢青蒿素，分离双氢青蒿素，将其溶于甲醇，并加入原甲酸三乙酯，在40℃反应10h得到较高产率的蒿甲醚。Rotman，Alan L等发明了一锅法合成蒿甲醚，具体方法为将青蒿素溶于无水甲醇，以硼氢化钠还原得到含双氢青蒿素溶液体系。不分离直接加入酸催化剂反应，纯化得到纯的含α和β-蒿甲醚混合物，产率达到80％。其中α-蒿甲醚∶β-蒿甲醚为30∶70～20∶80。Singh C.等(Indian J.Chem.，Sect.B；Org.Chem.Incl.Med.Chem.2002，41(10)：2185-2186)的一锅法从青蒿素合成的蒿甲醚产率可以达到α和β-蒿甲醚混合物总产率可以达到94％，其中α-蒿甲醚∶β-蒿甲醚为25∶75。其具体方法为先在甲醇体系控温0℃，用硼氢化钠还原青蒿素得到双氢青蒿素，不分离直接加强酸型离子交换树脂，催化反应得到蒿甲醚。
以上所述蒿甲醚制备方法，存在着立体选择性不高、不经济、耗时、对环境不友好等缺点。本发明与上述方法不同之特征之处在于：
(1)以上方法还原剂均以固体形式加入，这比直接加入还原剂溶液耗时、不易控制，本发明以含少量氢氧化钠的硼氢化钠水溶液加入反应体系；
(2)本发明甲醚化催化剂为无机盐，可同时做干燥剂，有利于提高产率，同时对环境友好；
(3)本发明加入了定向还原催化剂，定向得到α-蒿甲醚∶β-蒿甲醚为10∶90，总产率可达93.5％；
(4)本发明采用一锅法，减去中间处理过程繁琐步骤，可严格控制所使用有机溶剂回收率，利于保证操作人员的健康安全，基本可实现有机溶剂零排放。这是非常有适用价值和社会效益的。
发明内容
本发明需要解决的核心问题是提高从青蒿素合成蒿甲醚的产率，特别是光学纯β-蒿甲醚的产率，以大大降低蒿甲醚生产成本。
本发明提供了一锅法合成蒿甲醚的方法，在二氯甲烷(或氯仿)和含少量氢氧化钠的硼氢化钠水溶液混合体系还原青蒿素得到双氢青蒿素，去除水相，直接加入硫酸氢钠(或者硫酸氢钾)和甲醇，总反应时间为3h。这比前述各种方法至少少了1h，大大提高生产效率。
本发明采用一锅法由青蒿素直接合成蒿甲醚，减少中间过程，大大减少有机溶剂的使用，从而减少对环境可能的污染物。
本发明解决了化学合成对环境友好的问题，将前述各种毒性较大的有机酸换为无毒高效的无机酸盐，对环境友好。
附图说明
附图为β-蒿甲醚的合成反应式。
具体实施方式
在下面的实施例中进一步说明了本发明，这并不限制本发明的范围。
实施例1
称取青蒿素5.00kg于不锈钢反应釜中，加入二氯甲烷50.00L，室温搅拌溶解。冷冻装置控制不锈钢反应器内温度0℃，先加入叔丁氧基铝500mL，再滴加含0.1～0.5％的氢氧化钠的硼氢化钠水溶液3.00L，含硼氢化钠0.95kg，30min内滴加完毕。控温于-10～10℃之间，反应1.5hr，至青蒿素原料点消失。静置分层，吸出上层水相，控制反应釜内温度0℃以下，再加入甲醇20.00L，硫酸氢钠0.5kg，然后室温反应2.0h。冷却，加水500mL，以二氯甲烷300mL萃取3次。合并有机相，加入无水硫酸钠5.0kg干燥，水浴加热温度35℃以下浓缩，得白色固体，蒿甲醚粗品5.15kg。以丙酮∶石油醚＝5∶95进行结晶与重结晶，得到纯的β-蒿甲醚4.06kg和α-，β-蒿甲醚混合物1.18kg，将其以硅胶柱层析得到β-蒿甲醚0.39kg，α-蒿甲醚0.49kg。最终得纯度大于99.00％的β-蒿甲醚4.45kg，产率85％；总蒿甲醚4.94kg，蒿甲醚总产率为93.5％。α-蒿甲醚∶β-蒿甲醚为10∶90。
实施例2
称取青蒿素5kg于不锈钢反应釜，加入二氯甲烷20L，室温搅拌溶解。冷冻装置控制反应釜内温度0℃，先加入叔丁氧基铝0.5L。再滴加含0.1～0.5％的氢氧化钠的硼氢化钠水溶液5.0L，含硼氢化钠1.0kg，10min内滴加完毕。反应温度控温于0℃，反应1h，至青蒿素原料点消失。静置分层，吸出上层水相，控制三颈瓶内温度0℃，再加入甲醇20L，高氯酸铝5.0kg，然后室温反应2h。后处理方法同上所述，得到纯的α-蒿甲醚0.54kg，β-蒿甲醚4.38kg，总产率为93.2％。α-蒿甲醚∶β-蒿甲醚为11∶89。
实施例3
称取青蒿素5kg于不锈钢反应釜，加入二氯甲烷20L，室温搅拌溶解。冷冻装置控制反应釜内温度0℃，先加入叔丁氧基铝0.5L。再滴加含0.1～0.5％的氢氧化钠的硼氢化钠水溶液5.0L，含硼氢化钠1.0kg，10min内滴加完毕。反应温度控温于0℃，反应1h，至青蒿素原料点消失。静置分层，吸出上层水相，控制三颈瓶内温度0℃，再加入甲醇2L，高氯酸镍5.0kg，然后室温反应2h。后处理方法同上所述，得到纯的α-蒿甲醚0.74kg，β-蒿甲醚4.17kg，总产率为93.0％。α-蒿甲醚∶β-蒿甲醚为15∶85。
实施例4
称取青蒿素5g于不锈钢反应釜，加入二氯甲烷20L，室温搅拌溶解。冷冻装置控制反应釜内温度0℃，先加入叔丁氧基铝0.5L。再滴加含0.1～0.5％的氢氧化钠的硼氢化钠水溶液5.0L，含硼氢化钠1.0kg，10min内滴加完毕。反应温度控温于0℃，反应1h，至青蒿素原料点消失。静置分层，吸出上层水相，控制三颈瓶内温度0℃，再加入甲醇20L，硫酸氢钾5.0kg，然后室温反应2h。后处理方法同上所述，得到纯的α-蒿甲醚0.56kg，β-蒿甲醚4.08kg，总产率为88.0％。α-蒿甲醚∶β-蒿甲醚为12∶88。
实施例5
称取青蒿素5kg于不锈钢反应釜，加入二氯甲烷20L，室温搅拌溶解。冷冻装置控制反应釜内温度0℃，先加入异丙氧基铝0.5L。再滴加含0.1～0.5％的氢氧化钠的硼氢化钠水溶液5L，含硼氢化钠0.85kg，10min内滴加完毕。控温于5～10℃之间，反应1h。静置分层，吸出上层水相，控制三颈瓶内温度0℃，再加入甲醇20.0L，高氯酸镍3.50kg，然后室温反应2h。后处理方法同上所述，得到纯的α-蒿甲醚0.68kg，β-蒿甲醚3.86kg，总产率为86.0％。α-蒿甲醚∶β-蒿甲醚为15∶85。
实施例6
称取青蒿素5kg于不锈钢反应釜，加入氯仿2L，室温搅拌溶解。冷冻装置控制三颈瓶内温度0℃，先加入叔丁氧基铝0.5L。再滴加含0.1～0.5％的氢氧化钠的硼氢化钠水溶液5L，含硼氢化钠1.0kg，10min内滴加完毕。控温于5～10℃之间，反应1h，至青蒿素原料点消失。静置分层，吸出上层水相，控制三颈瓶内温度0℃，再加入甲醇20L，高氯酸铝6.0kg，然后室温反应2h。后处理方法同上所述，得到纯的α-蒿甲醚0.48kg，β-蒿甲醚4.39kg，总产率为92.5％。α-蒿甲醚∶β-蒿甲醚为10∶90。

Claims (8)

1.一种制备蒿甲醚的中间体双氢青蒿素的方法，其特征为向青蒿素的二氯甲烷(或氯仿)溶液滴加含少量氢氧化钠的硼氢化钠溶液。
2.根据权利1要求所述方法，其特征在于还原剂为硼氢化钠水溶液，硼氢化钠比青蒿素1∶5～1∶6(W∶W)，含0.1～0.5％的氢氧化钠。
3.根据权利1要求所述方法，其特征在于叔丁氧基铝(或异丙氧基铝)为定向催化剂，用量为青蒿素的1～2％。
4.根据权利1，2，3要求所述方法，其特征在于反应温度控制于-10～10℃之间，反应1～3h。
5.根据权利1要求所述方法，其特征在于在含中间体双氢青蒿素的体系中，分出水相后，温度控制于0℃，加入无机盐催化剂和甲醇，再室温反应2h。
6.根据权利5要求所述方法，其特征在于无机盐硫酸氢钠等比青蒿素1∶3(W∶W)。
7.权利要求醚化反应的催化剂为：硫酸氢钠、高氯酸铝、高氯酸镍等。
8.权利要求先结晶出大部分β-蒿甲醚，然后柱层析少量的α-、β-蒿甲醚混合物，进一步得到β-蒿甲醚、α-蒿甲醚单体(纯度大于99.00％)，大大减轻纯化工作量。
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