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Abstract

一种制备β-蒿甲醚的方法，包括以下步骤：（1）青蒿素在还原剂的作用下，反应生成双氢青蒿素；（2）双氢青蒿素与对甲苯磺酸反应，生成β-蒿甲醚；（3）精制：往步骤（2）所得蒿甲醚粗品中，加入重量相当于蒿甲醚粗品重量2～4倍的甲醇、乙醇、乙二醇或异丙醇，升温至35-45℃溶解，搅拌条件下先降至室温，再降至0-5℃，析晶3～5小时；过滤，将所得滤饼先用0-5℃冷冻的甲醇、乙醇、乙二醇或异丙醇洗涤，所用洗涤液重量相当于滤饼重量的0.5-1倍，再在35-45℃下烘干至恒重，即成。本发明之制备β-蒿甲醚的方法，条件温和，环境友好，适于工业化生产，产品收率可达90%以上，纯度高达99.2%。

Description

一种制备β-蒿甲醚的方法
技术领域
本发明涉及一种制备β-蒿甲醚的方法。
背景技术
疟疾是通过蚊叮咬而感染疟原虫所引起的虫媒传染病。疟疾广泛流行于世界各地，据世界卫生组织统计，目前仍有92个国家和地区处于高度和中度流行，每年发病人数为1.5亿，死于疟疾者愈200万人。因此，疟疾仍然是人类最大的健康杀手之一。
青蒿素是我国科学工作者1972年从中药青蒿中提取分离出的对抗药性疟疾有特效的抗疟药物。由于青蒿素在水中溶解度低，造成生物利用度不高，复燃率高，因此，药物化学工作者设法通过改造青蒿素侧链，修饰母环的手段，合成许多青蒿素系列物，以期改善其水溶性和生物利用度，提高抗疟活性。其中蒿甲醚就是一类疗效极好的化合物。除了具有青蒿素的速效，低毒等优点外，它在油中的溶解度也比青蒿素大，特别有利于制备制剂，而β-蒿甲醚是世界卫生组织推荐的首选抗疟药。
目前，生产β-蒿甲醚的方法，是将青蒿素还原制得双氢青蒿素，再将其醚化，得到蒿甲醚。但是，由于醚化反应中易产生异构体，因而目前的工业化生产蒿甲醚普遍存在收率低、产品纯度偏低的缺陷。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种制备β-蒿甲醚的方法。
本发明解决其技术问题采用的技术方案是：一种制备β-蒿甲醚的方法，包括以下步骤：
（1）青蒿素在还原剂的作用下，反应生成双氢青蒿素：
将青蒿素溶解于无水甲醇、无水乙醇、四氢呋喃或DMF（N,N-二甲基甲酰胺）等有机溶剂中，降温至0～5℃，在此温度下，按青蒿素与还原剂的重量比为1:（0.15～0.3）的比例向青蒿素溶解液中加入还原剂硼氢化钠或硼氢化钾，保温反应1.8-2.5小时后，过滤，将所得滤液减压浓缩至原体积的1/9至1/10，再加水析晶，过滤，用纯净水将滤饼洗至中性，将所得滤饼在40-60℃下烘干至恒重，得双氢青蒿素；
（2）双氢青蒿素与对甲苯磺酸反应，生成β-蒿甲醚：
对甲苯磺酸与双氢青蒿素的重量配比为（0.05～0.1）:1；
先往无水甲醇、无水乙醇、四氢呋喃或DMF（N,N-二甲基甲酰胺）等有机溶剂中，先加入1/3所述重量的对甲苯磺酸，再在搅拌下加入步骤（1）所得双氢青蒿素，室温反应0.8-1.5小时；待物料溶解后，再加入1/3所述重量的对甲苯磺酸，室温反应1.8-2.5小时；待物料完全溶解后，加入剩余的对甲苯磺酸，继续反应1.8-2.5小时，反应完全；用碱液调节反应液pH至中性，过滤，将所得滤液减压浓缩至原体积的1/5至1/6，冷冻析晶，过滤，将所得滤饼在35-45℃烘干至恒重，得β-蒿甲醚粗品；
（3）精制：往步骤（2）所得β-蒿甲醚粗品中，加入重量相当于β-蒿甲醚粗品重量2～4倍的甲醇、乙醇、乙二醇或异丙醇，升温至35-45℃溶解，搅拌条件下先降至室温，再降至0-5℃，析晶3～5小时；过滤，将所得滤饼先用0-5℃冷冻的甲醇、乙醇、乙二醇或异丙醇洗涤，所用洗涤液重量相当于滤饼重量的0.5-1倍，再在35-45℃下烘干至恒重，即成。
进一步，步骤（1）中，有机溶剂的体积:青蒿素的质量=(4.5-7):1。
进一步，步骤（1）中，减压浓缩的真空度≥-0.06MPa，温度为40-60℃。
进一步，步骤（1）中，加水析晶所加入的水的体积相当于浓缩液体积的3-4倍，析晶时间为1.5-2.5小时。
进一步，步骤（2）中，有机溶剂的体积: 双氢青蒿素与对甲苯磺酸总重量=（9-10）：1。
进一步，步骤（2）中，调节反应液pH所用碱液可为氨水、二乙胺或三乙胺等。
进一步，步骤（2）中，减压浓缩的真空度≥-0.06MPa，温度为40-60℃。
进一步，步骤（2）中，冷冻析晶的温度为0-5℃，时间为1.5-2.5小时。  
进一步，步骤（3）中，所述甲醇、乙醇、乙二醇或异丙醇均为的体积分数60%～80%的甲醇、乙醇、乙二醇或异丙醇。
本发明之制备β-蒿甲醚的方法，在加入对甲苯磺酸反应时，先后分三次加入，逐步反应，可抑制反应过程中异构体α-蒿甲醚的产生，从而有效的提高产品的收率和纯度。
本发明之制备β-蒿甲醚的方法，具有条件温和，环境友好，适于工业化生产等优点，产品收率可达90%以上，纯度高达99.2%。
具体实施方式
    以下结合实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
本实施例包括以下步骤：
（1）青蒿素在还原剂的作用下，反应生成双氢青蒿素：
在干净干燥的1000mL反应瓶中，加入80g青蒿素以及400mL无水甲醇，室温下溶解；降温至5℃，加入硼氢化钠16g，加入过程中，控制反应温度在5±0.3℃，反应2小时；过滤，将所得滤液在真空度-0.06MPa，温度50℃下浓缩至42mL，加入150mL纯净水，析晶2小时，过滤，用纯净水将滤饼洗至中性，将所得滤饼在60℃下烘干至恒重，得到双氢青蒿素78g，纯度为98.6wt%；
（2）双氢青蒿素与对甲苯磺酸反应，生成β-蒿甲醚：
在干净干燥的1000mL反应瓶中，先加入800mL无水甲醇，然后加入2.4g对甲苯磺酸，再在搅拌下加入双氢青蒿素78g，室温反应1小时；物料溶解后，加入2.4g对甲苯磺酸，室温反应2小时；物料完全溶解后，再加入2.4g对甲苯磺酸，继续反应2小时，反应完全；用二乙胺调节反应液pH至中性，过滤，将所得滤液真空度-0.06MPa，温度55℃下浓缩至140mL，在5℃冷冻析晶2小时，过滤，将所得滤饼在40℃下烘干至恒重，得β-蒿甲醚粗品75.5g，纯度为92.06wt%；
（3）精制：往步骤（2）所得β-蒿甲醚粗品中，加入体积分数70%的甲醇230mL，升温至40℃溶解，搅拌条件下先降至室温，再降至5℃，析晶4小时，过滤，将所得滤饼先用40mL 5℃冷冻的体积分数70%甲醇洗涤，再在40℃下烘干至恒重，得β-蒿甲醚精品72.3g，纯度为99.2wt%，从青蒿素至β-蒿甲醚的收率为90.37%。
实施例2
本实施例包括以下步骤：
（1）青蒿素在还原剂的作用下，反应生成双氢青蒿素：
在干净干燥的1000mL反应瓶中，加入80g青蒿素以及500mL无水乙醇，室温下溶解；降温至5℃，加入硼氢化钾16g，加入过程中，控制反应温度在5±0.3℃，反应2小时，反应完全；过滤，将所得滤液在真空度-0.06MPa，温度60℃下浓缩至52mL，加入200mL纯净水，析晶2小时，过滤，用纯净水将滤饼洗至中性，将所得滤饼在60℃烘干至恒重，得到双氢青蒿素76g，纯度为98.0wt%；
（2）双氢青蒿素与对甲苯磺酸反应，生成β-蒿甲醚：
在干净干燥的1000mL反应瓶中，先加入800mL无水乙醇，然后加入2.3g对甲苯磺酸，再在搅拌下加入双氢青蒿素76g，室温反应1小时；物料溶解后，加入2.3g对甲苯磺酸，室温反应2小时；物料完全溶解后，再加入2.4g对甲苯磺酸，继续反应2小时，反应完全；用三乙胺调节反应液pH至中性，过滤，将所得滤液在真空度-0.06MPa，温度60℃下浓缩至145mL，在5℃下冷冻析晶2小时，过滤，将所得滤饼在40℃下烘干至恒重，得β-蒿甲醚粗品73g，纯度为93.2wt%；
（3）精制：往步骤（2）所得β-蒿甲醚粗品中，加入体积分数80%的异丙醇230mL，升温至40℃溶解，搅拌条件下先降至室温，再降至5℃，析晶4小时，过滤，将所得滤饼先用40mL 5℃冷冻的体积分数80%异丙醇洗涤，再在40℃下烘干至恒重，得β-蒿甲醚精品70.8g，纯度为99.36wt%，从青蒿素至β-蒿甲醚的收率为88.5%。

Claims (9)

1. 一种制备β-蒿甲醚的方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）青蒿素在还原剂的作用下，反应生成双氢青蒿素：
将青蒿素溶解于无水甲醇、无水乙醇、四氢呋喃或DMF有机溶剂中，降温至0～5℃，在此温度下，按青蒿素与还原剂的重量比为1:（0.15～0.3）的比例向青蒿素溶解液中加入还原剂硼氢化钠或硼氢化钾，保温反应1.8-2.5小时后，过滤，将所得滤液减压浓缩至原体积的1/9至1/10，再加水析晶，过滤，用纯净水将滤饼洗至中性，将所得滤饼在40-60℃下烘干至恒重，得双氢青蒿素；
（2）双氢青蒿素与对甲苯磺酸反应，生成β-蒿甲醚：
对甲苯磺酸与双氢青蒿素的重量配比为（0.05～0.1）:1；
首先往无水甲醇、无水乙醇、四氢呋喃或DMF有机溶剂中，加入1/3所述重量的对甲苯磺酸，再在搅拌下加入步骤（1）所得双氢青蒿素，室温反应0.8-1.5小时；待物料溶解后，再加入1/3所述重量的对甲苯磺酸，室温反应1.8-2.5小时；待物料完全溶解后，加入剩余的对甲苯磺酸，继续反应1.8-2.5小时，反应完全；用碱液调节反应液pH至中性，过滤，将所得滤液减压浓缩至原体积的1/5至1/6，冷冻析晶，过滤，将所得滤饼在35-45℃烘干至恒重，得β-蒿甲醚粗品；
（3）精制：往步骤（2）所得β-蒿甲醚粗品中，加入重量相当于β-蒿甲醚粗品重量2～4倍的甲醇、乙醇、乙二醇或异丙醇，升温至35-45℃溶解，搅拌条件下先降至室温，再降至0-5℃，析晶3～5小时；过滤，将所得滤饼先用0-5℃冷冻的甲醇、乙醇、乙二醇或异丙醇洗涤，所用洗涤液重量相当于滤饼重量的0.5-1倍，再在35-45℃下烘干至恒重，即成。
2.根据权利要求1所述的制备β-蒿甲醚的方法，其特征在于，步骤（1）中，有机溶剂的体积:青蒿素的质量=(4.5-7.0):1。
3.根据权利要求1或2所述的制备β-蒿甲醚的方法，其特征在于，步骤（1）中，减压浓缩的真空度≥-0.06MPa，温度为40-60℃。
4.根据权利要求1或2所述的制备β-蒿甲醚的方法，其特征在于，步骤（1）中，加水析晶所加入的水的体积相当于浓缩液体积的3-4倍，析晶时间为1.5-2.5小时。
5.根据权利要求1或2所述的制备β-蒿甲醚的方法，其特征在于，步骤（2）中，有机溶剂的体积: 双氢青蒿素与对甲苯磺酸总重量=（9-10）：1。
6.根据权利要求1或2所述的制备β-蒿甲醚的方法，其特征在于，步骤（2）中，调节反应液pH所用碱液为氨水、二乙胺或三乙胺。
7.根据权利要求1或2所述的制备β-蒿甲醚的方法，其特征在于，步骤（2）中，减压浓缩的真空度≥-0.06MPa，温度为40-60℃。
8.根据权利要求1或2所述的制备β-蒿甲醚的方法，其特征在于，步骤（2）中，冷冻析晶的温度为0-5℃，时间为1.5-2.5小时。
9.根据权利要求1或2所述的制备β-蒿甲醚的方法，其特征在于，步骤（3）中，所述甲醇、乙醇、乙二醇或异丙醇均为的体积分数60%～80%的甲醇、乙醇、乙二醇或异丙醇。
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