CN103333177B - 一种用蒿甲醚母液制备β-蒿甲醚的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及β-蒿甲醚的制备方法，具体涉及从蒿甲醚母液中制备β-蒿甲醚的方法。核心在于：β-蒿甲醚原料的精制方法，β-蒿甲醚原料溶解在甲醇中冷却结晶得到的粗品，加入丙酮水溶液中于50℃溶解，降温至5～10℃搅拌结晶0.5～2小时，再于-5～5℃冷冻结晶3～5小时，抽滤，用滤饼重量的0.2～0.5倍的丙酮水溶液洗涤，50℃下烘干至恒重，即得。本发明工艺的有益效果：转化效率高：本发明α-蒿甲醚转化为β-蒿甲醚的方法，其中α的转化率达55%以上，精制后产品中β-蒿甲醚纯度高达99%以上；基本上现有蒿甲醚母液中，只要含有α-蒿甲醚的，都可以配套运用本发明的工艺，提高生产效率和减少浪费；工艺简单，操作方便，无需复杂设备和工艺。
Description
技术领域
本发明涉及β-蒿甲醚的制备方法，具体涉及从蒿甲醚母液中制备β-蒿甲醚的方法。
背景技术
蒿甲醚化学名为（3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR）-十氢-10-甲氧基-3,6,9-三甲基-3,12-桥氧-12H-吡喃并[4,3-j]-1,2-苯并二塞平（命名出处例如：罗春，黄建军，杨柳等《β-蒿甲醚的制备》中国医药工业杂志，2012年05期）。其差向异构体β-蒿甲醚是世界卫生组织推荐的首选抗疟药，是我国自行研制并被国际上承认的一类新药，而其α构型却无抗疟作用。
目前，工业上合成制备蒿甲醚的过程中会生产20%左右的α-蒿甲醚。α-蒿甲醚主要以副产物的形式存在于生产母液中，在母液中的含约50%。许多蒿甲醚生产厂家从母液中回收溶剂后直接排放，造成了较大的浪费。现有关于蒿甲醚母液处理的工艺多是将其中的β-蒿甲醚通过柱层析方法将其分离出来，以提高蒿甲醚利用率，然而α-蒿甲醚却仍然没有得到利用。
CN102911183A中采用层析的方式分段收集α-蒿甲醚和β-蒿甲醚，最终得到两种单品。但一方面层析工艺难以大规模实施。另外所获得的α-蒿甲醚本身并无明显使用价值，还需进一步转化。
CN102731523A中将α-蒿甲醚化学转化为β-蒿甲醚后用甲醇、乙醇、乙二醇或异丙醇溶解然后冷却结晶的方式精制β-蒿甲醚，但其转化和精制效率较低。
发明内容
本发明旨在提供一种工艺简单高效的β-蒿甲醚精制方法及利用蒿甲醚母液生产β-蒿甲醚的方法。
本发明采用的核心技术方案为：一种β-蒿甲醚原料的精制方法，其特征在于：将β-蒿甲醚原料溶解在甲醇、乙醇、乙二醇或异丙醇等类似溶剂中冷却结晶得到的粗品，加入丙酮水溶液中溶解，降温冷却结晶，抽滤，用丙酮水溶液洗涤，烘干至恒重，即得。
优选的，所述的β-蒿甲醚原料在甲醇中饱和溶解，然后冷却结晶，烘干至恒重得到的粗品，加入丙酮水溶液中于50℃溶解，降温至5～12℃搅拌结晶0.5～2小时，再于-5～5℃冷冻结晶3～5小时，抽滤，用滤饼重量的0.2～0.5倍的丙酮水溶液洗涤，50℃下烘干至恒重，即得。
优选的，所述丙酮水溶液中丙酮体积分数为40～80%，β-蒿甲醚粗品质量与丙酮水溶液体积比=1：（1～5）。
相应的，一种利用蒿甲醚母液生产β-蒿甲醚的方法，包括下述步骤：
a)准备：蒿甲醚母液浓缩至干得晶体；
b)反应：在甲苯与二氯甲烷混合溶剂（体积比为1：3～5）中加入上述晶体，加入甲醇，使晶体完全溶解，于室温～60℃下，加入对甲基苯磺酸，反应3～5小时；优选的，甲苯与二氯甲烷混合溶剂的体积与晶体的质量比=（10～15）：1；甲醇体积与晶体质量比=（1～5）：1；对甲基苯磺酸的质量与混合溶剂体积比=（0.01～0.05）：1；
c)处理：反应液静置0.5～1小时，过滤，滤液加入适量水洗涤，再用无水硫酸镁干燥后，浓缩至干；优选的，所用水的体积与滤液体积比=（0.2～0.5）：1；
d)结晶：将步骤c）的浓缩物加入甲醇溶解，再冷却结晶，抽滤，烘干至恒重，得β-蒿甲醚粗品；
e)精制：将步骤d）所得粗品，加入丙酮水溶液中溶解，降温冷却结晶，抽滤，用丙酮水溶液洗涤，烘干至恒重，即得。
优选的，所述的步骤d)中，将步骤c）的浓缩物加入甲醇于50℃溶解至饱和，再在冰水浴中搅拌结晶，抽滤，于50℃下烘干至恒重，得β-蒿甲醚粗品。
优选的，所述的步骤e)中，将步骤d）所得粗品，加入丙酮水溶液于50℃溶解，降温至5～12℃搅拌结晶0.5～2小时，再于-5～5℃冷冻结晶3～5小时，抽滤，用滤饼重量的0.2～0.5倍丙酮水溶液洗涤，50℃下烘干至恒重，即得。
优选的，所述丙酮水溶液中丙酮体积分数为40～80%，β-蒿甲醚粗品质量与丙酮水溶液体积比=1：（1～5）。
本发明工艺的有益效果：
1．效率高：本发明α-蒿甲醚转化为β-蒿甲醚的方法，其中α的转化率达55%以上；精制收率高，产品纯度好；精制后产品中β-蒿甲醚纯度高达99%以上；
2．基本上现有蒿甲醚母液中，只要含有α-蒿甲醚的，都可以配套运用本发明的工艺，提高生产效率和减少浪费；
3．工艺简单，操作方便，无需复杂设备和工艺。
具体实施方式
为使本领域技术人员更清楚地了解本发明的技术特征和技术优势，特提供如下实施例，但本发明的技术不限于下述实施例而实施。
实施例一
将由二氢青蒿素制备蒿甲醚后的结晶母液，浓缩至黏稠，经柱层析分离得到α-蒿甲醚溶液，蒸发除去有机溶剂，然后50℃烘干至恒重得晶体。
在洁净的15L反应釜内，加入2000ml甲苯、6000ml二氯甲烷及1600ml甲醇，再加上述晶体800g（经HPLC检测α-蒿甲醚含量为90%，β-蒿甲醚含量为10%），于30℃下搅拌溶解。加入24g对甲基苯磺酸搅拌反应3小时。静置0.5小时，过滤，将滤液用2800ml水洗涤。加入20g无水硫酸镁干燥后，将滤液缩至干，得浸膏状物共530g。将浓缩物加入甲醇，于50℃下溶解成饱和溶液，转入冰水浴中搅拌结晶1小时，抽滤，50℃下烘干至恒重，得β-蒿甲醚粗品514.6g。将所得粗品加入1200ml丙酮体积分数为60%的丙酮水溶液中，于50℃搅拌溶解，降温至10℃，搅拌结晶0.5小时，再降温至0℃，静置，冷冻结晶4小时，抽滤，用150ml的0℃冰冻的体积分数60%丙酮水溶液洗涤，于50℃烘干至恒重，得β-蒿甲醚精品508.2g，经HPLC检测纯度为99.1%。
从蒿甲醚母液中α-蒿甲醚转化为β-蒿甲醚的转化率计算：原料晶体中有90%是α-蒿甲醚，那么800g中就有720g，另外80g是β-蒿甲醚，最后精品β-蒿甲醚为508.2g，其中有80g视为原来的β-蒿甲醚，那么推定α-蒿甲醚转化得到的就为428.2g。转化率为：428.2/720*100%=59.5%。
实施例二
将由二氢青蒿素制备蒿甲醚后的结晶母液，浓缩至黏稠，经柱层析分离得到α-蒿甲醚溶液，蒸发除去有机溶剂，然后50℃烘干至恒重得晶体。
在洁净的15L反应釜内，加入1920ml甲苯、7680ml二氯甲烷及1800ml甲醇，再加上述晶体800g（经HPLC检测α-蒿甲醚含量为90%，β-蒿甲醚含量为10%），于30℃下搅拌溶解。加入20g对甲基苯磺酸反应3小时。静置0.5小时，过滤，将滤液用3000ml水洗涤。加入20g无水硫酸镁干燥后，将滤液浓缩至浸膏状。将浓缩物加入甲醇，于50℃下溶解成饱和溶液，转入冰水浴中搅拌结晶1小时，抽滤，50℃烘干至恒重，得β-蒿甲醚粗品507.9g。将所得粗品加入1200ml丙酮体积分数为80%的丙酮水溶液中，于50℃下搅拌溶解，降温至10℃，搅拌结晶0.5小时，再降温至0℃，静置，冷冻结晶4小时，抽滤，用150ml的0℃冰冻的体积分数80%丙酮水溶液洗涤，于50℃烘干至恒重，得β-蒿甲醚精品497.0g，经HPLC检测纯度为99.2%。
从蒿甲醚母液中α-蒿甲醚转化为β-蒿甲醚的转化率的计算：原料中有90%是α-蒿甲醚，那么800g中就有720g，另外80g是β-蒿甲醚，最后精品β-蒿甲醚为497.0g，其中有80g视为原来的β-蒿甲醚，那么α-蒿甲醚转化得到的就只有417.0g。
转化率为：417.0/720*100%=57.9%。
实施例三
将由二氢青蒿素甲醚化为蒿甲醚后经甩滤清洗所产生的蒿甲醚母液在真空、40℃下减压浓缩，蒸发除去大部分甲醇，然后50℃烘干至恒重得晶体，取晶体800g备用。
在洁净的15L反应釜内，加入2000ml甲苯、8000ml二氯甲烷及2500ml甲醇，再加入晶体800g（经HPLC检测α-蒿甲醚含量为87%，β-蒿甲醚含量为13%），于32℃下搅拌溶解。加入30g对甲基苯磺酸反应3小时。静置0.5小时，过滤，将滤液用3000ml水洗涤。加入20g无水硫酸镁干燥后，将滤液浓缩至浸膏状。将浓缩物加入甲醇，于50℃下溶解成饱和溶液，转入冰水浴中搅拌结晶1小时，抽滤，50℃烘干至恒重，得β-蒿甲醚粗品513.7g。将所得粗品加入1000ml丙酮体积分数为50%的丙酮水溶液中，于45℃下搅拌溶解，降温至8℃，搅拌结晶0.5小时，再降温至0℃，静置，冷冻结晶4小时，抽滤，用150ml的0℃冰冻的体积分数80%丙酮水溶液洗涤，于50℃烘干至恒重，得β-蒿甲醚精品506.0g，经HPLC检测纯度为99.3%。
从蒿甲醚母液中α-蒿甲醚转化为β-蒿甲醚的转化率的计算：原料中有90%是α-蒿甲醚，那么800g中就有696g，另外104g是β-蒿甲醚，最后精品β-蒿甲醚为506.0g，其中有104g视为原来的β-蒿甲醚，那么α-蒿甲醚转化得到的就只有402.0g。
转化率为：402.0/720*100%=57.8%。
对照例一
重复实施例一的方法制备浸膏状物530g，继续干燥至恒重得519.8g干品，往所得β-蒿甲醚干品中，加入重量相当于β-蒿甲醚干品重量4倍的甲醇，升温至40℃溶解，搅拌条件下先降至室温，再降至0℃，析晶5小时；过滤，将所得滤饼先用0℃冷冻的甲醇洗涤，所用洗涤液重量相当于滤饼重量的1倍，再在45℃下烘干至恒重，得396.5g，经HPLC检测纯度为96.6%。
从蒿甲醚母液中α-蒿甲醚转化为β-蒿甲醚的转化率的计算：原料中有90%是α-蒿甲醚，那么800g中就有720g，另外80g是β-蒿甲醚，最后精品β-蒿甲醚为396.5g，其中有80g视为原来的β-蒿甲醚，那么α-蒿甲醚转化得到的就只有316.5g。
转化率为：316.5/720*100%=43.9%。
对照例二
重复实施例一的方法制备浸膏状物530g，继续干燥至恒重得514.1g干品，往所得β-蒿甲醚干品中，加入重量相当于β-蒿甲醚干品重量4倍的甲醇，升温至40℃溶解，搅拌条件下先降至室温，再降至0℃，析晶5小时；过滤，将所得滤饼先用0℃冷冻的甲醇洗涤，所用洗涤液重量相当于滤饼重量的1倍，再在45℃下烘干至恒重，得401.3g，经HPLC检测纯度为95.4%。
从蒿甲醚母液中α-蒿甲醚转化为β-蒿甲醚的转化率的计算：原料中有90%是α-蒿甲醚，那么800g中就有720g，另外80g是β-蒿甲醚，最后精品β-蒿甲醚为401.3g，其中有80g视为原来的β-蒿甲醚，那么α-蒿甲醚转化得到的就只有321.3g。
转化率为：321.3/720*100%=44.6%。
可见，本发明的将转化获得的β-蒿甲醚先甲醇饱和溶解结晶，然后用丙酮水溶液重结晶的方法，显著提高了成品的纯度和产率。而这种改进和变化是显著超越现有常规技术。
Claims (7)
1.一种β-蒿甲醚原料的精制方法，其特征在于：将β-蒿甲醚原料在甲醇中饱和溶解，然后冷却结晶，烘干至恒重得到的粗品，加入丙酮水溶液中于50℃溶解，降温至5～10℃搅拌结晶0.5～2小时，再于-5～5℃冷冻结晶3～5小时，抽滤，用滤饼重量的0.2～0.5倍的丙酮水溶液洗涤，50℃下烘干至恒重，即得；
所述丙酮水溶液中丙酮体积分数为40～80％，β-蒿甲醚粗品质量与丙酮水溶液体积比＝1：(1～5)。
2.一种利用蒿甲醚母液生产β-蒿甲醚的方法，包括下述步骤：
a)准备：蒿甲醚母液浓缩至干得晶体；
b)反应：在甲苯与二氯甲烷混合溶剂(体积比为1：3～5)中加入上述晶体，加入甲醇，使晶体完全溶解，于室温～60℃下，加入对甲基苯磺酸，反应3～5小时；
c)处理：反应液静置0.5～1小时，过滤，滤液加水洗涤，再用无水硫酸镁干燥后，浓缩至干；
d)结晶：将步骤c)的浓缩物加入甲醇溶解，再冷却结晶，抽滤，烘干至恒重，得β-蒿甲醚粗品；
e)精制：将步骤d)所得粗品，加入丙酮水溶液中溶解，降温冷却结晶，抽滤，用丙酮水溶液洗涤，烘干至恒重，即得；
所述的步骤e)中，将步骤d)所得粗品，加入丙酮水溶液于50℃溶解，降温至5～10℃搅拌结晶0.5～2小时，再于-5～5℃冷冻结晶3～5小时，抽滤，用滤饼重量的0.2～0.5倍丙酮水溶液洗涤，50℃下烘干至恒重，即得。
3.根据权利要求2所述的利用蒿甲醚母液生产β-蒿甲醚的方法，其特征在于：所述的步骤d)中，将步骤c)的浓缩物加入甲醇于50℃溶解至饱和，再在冰水浴中搅拌结晶，抽滤，于50℃下烘干至恒重，得β-蒿甲醚粗品。
4.根据权利要求2所述的利用蒿甲醚母液生产β-蒿甲醚的方法，其特征在于：所述丙酮水溶液中丙酮体积分数为40～80％，β-蒿甲醚粗品质量与丙酮水溶液体积比＝1：(1～5)。
5.根据权利要求2所述的利用蒿甲醚母液生产β-蒿甲醚的方法，其特征在于：所述步骤b)中，甲苯与二氯甲烷混合溶剂的体积与晶体的质量比＝(10～15)：1；所述步骤b)中，甲醇体积与晶体质量比＝(1～5)：1。
6.根据权利要求2所述的利用蒿甲醚母液生产β-蒿甲醚的方法，其特征在于：所述步骤b)中，对甲基苯磺酸的质量与混合溶剂体积比＝(0.01～0.05)：1。
7.根据权利要求2所述的利用蒿甲醚母液生产β-蒿甲醚的方法，其特征在于：所述步骤c)中，所用水的体积与滤液体积比＝(0.2～0.5)：1。
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| CN102351875A (zh) * | 2011-09-14 | 2012-02-15 | 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 | 一种蒿甲醚生产过程中所产生的母液的回收利用方法 |
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2013
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Non-Patent Citations (1)
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| α-蒿甲醚差向异构化为β-蒿甲醚的工艺研究;俞永浩;《中国优秀硕士学位论文全文数据库 工程科技I辑》;20130228;全文 * |
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