CN111514299A - 一种用于防治肺炎的组合物及其在制备用于防治肺炎的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用于防治肺炎的组合物及其在制备用于防治肺炎的药物中的应用，涉及医药领域，所述组合物的原料包括40.0～300.0份青蒿素或青蒿素衍生物，和200.0～400.0份4‑氨基喹啉类药物，其对于冠状病毒感染引发的肺炎具有很好的防治作用，为新冠肺炎的药物开发提供了一种新的方向。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体而言，涉及一种用于防治肺炎的组合物及其在制备用于防治肺炎的药物中的应用。
背景技术
冠状病毒在系统分类上属套式病毒目(Nidovirales)冠状病毒科(Coronaviridae)冠状病毒属(Coronavirus)。冠状病毒属的病毒是具囊膜(envelope)、基因组为线性单股正链的RNA病毒，是自然界广泛存在的一大类病毒。
冠状病毒直径约80～120nm，基因组5′端具有甲基化的帽状结构，3′端具有poly(A)尾，基因组全长约27-32kb，是目前已知RNA病毒中基因组最大的病毒。
冠状病毒最先是1937年从鸡身上分离出来，病毒颗粒的直径60～200nm，平均直径为100nm，呈球形或椭圆形，具有多形性。病毒有包膜，包膜上存在棘突，整个病毒像日冕，不同的冠状病毒的棘突有明显的差异。在冠状病毒感染细胞内有时可以见到管状的包涵体。
目前所知，冠状病毒科只感染脊椎动物，与人和动物的许多疾病有关。鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供一种用于防治肺炎的组合物及其在制备用于防治肺炎的药物中的应用。
本发明是这样实现的：
第一方面，本发明实施例提供了一种组合物在制备用于防治肺炎的药物中的应用，按重量份数计，所述组合物包括40.0～300.0份青蒿素或青蒿素衍生物，和200.0～400.0份4-氨基喹啉类药物。
第二方面，本发明实施例提供了一种用于防治肺炎的组合物，按重量份数计，所述组合物包括40.0～300.0份青蒿素或青蒿素衍生物，和200.0～400.0份4-氨基喹啉类药物。
本发明具有以下有益效果：
本发明实施例提供了一种用于防治肺炎的组合物在制备用于防治肺炎的药物中的应用，该组合物对于冠状病毒感染引发的肺炎具有很好的防治作用，为新冠肺炎的药物开发提供了一种新的方向。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为试验例1提供的组合物对人冠状病毒HcoV-229E药效检测结果。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
名词定义
本文中的“防治”是指预防和/或治疗。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
本发明实施例提供了一种那个组合物在制备用于防治肺炎的药物中的应用，按重量份数计，所述组合物包括40.0～80.0份青蒿素或青蒿素衍生物，和350.0～400.0份4-氨基喹啉类药物。
优选地，所述青蒿素衍生物选自：双氢青蒿素、青蒿琥酯和蒿甲醚中的任意一种或多种；
所述4-氨基喹啉类药物选自:哌喹、羟氯喹、氯喹、阿莫地喹和萘酚喹中的任意一种或多种。
经发明人研究发现，由青蒿素或其衍生物，与4-氨基喹啉类药物的组合物对于冠状病毒引发的肺炎有很好的防治作用。具体地，在上述组合物中，青蒿素或其衍生物可以为40.0份、45.0份、50.0份、55.0份、60.0份、65.0份、70.0份、75.0份或80.0份；4-氨基喹啉类药物可以为350.0份、360.0份、370.0份、380.0份、390.0份或400.0份。
在可选的实施方式中，按重量份数计，所述组合物包括：45.0～75.0份青蒿素或青蒿素衍生物，和360.0～390.0份4-氨基喹啉类药物。
在可选的实施方式中，按重量份数计，所述组合物包括：52.5～72.5份青蒿素或青蒿素衍生物，和365.0～385.0份4-氨基喹啉类药物。
在可选的实施方式中，所述组合物还包括辅料，所述辅料选自：预胶化淀粉、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲淀粉钠和硬脂酸镁中的至少一种或多种的组合。
在可选的实施方式中，按重量份数计，所述组合物还包括：52.5～72.5份青蒿素和365.0～385.0份哌喹、20～30份预胶化淀粉、20～25份羟丙纤维素、10.0～16.0份羟丙甲纤维素、20.0～25.0份羧甲淀粉钠和1.0～8.0份硬脂酸镁。
具体地，羟丙甲纤维素可以为10.0份、11.0份、12.0份、13.0份、14.0份、15.0份或16.0份；羧甲淀粉钠可以为20.0份、21.0份、22.0份、23.0份、24.0份或25.0份；硬脂酸镁可以为1.0份、2.0份、3.0份、4.0份、5.0份、6.0份、7.0份或8.0份。
在可选的实施方式中，所述药物的制备方式如下：
将粉碎后的青蒿素、预胶化淀粉、羟丙纤维素和哌喹的混合，得到的混合后中加入羟丙甲纤维素进行制粒；
将制粒后得到的干颗粒、羧甲淀粉钠和硬脂酸镁混合后进行压片。
在可选的实施方式中，所述干颗粒的粒径为14～18目。
在可选的实施方式中，所述组合物的制备方式还包括对压片后的药片进行包衣。
在可选的实施方式中，所述冠状病毒肺炎由病毒感染所致。
在可选的实施方式中，所述病毒包括：新型冠状病毒2019-nCoV和冠状病毒HCoV-229E中的至少一种。
此外，本发明实施例还提供了一种用于防治肺炎的组合物或药物，按重量份数计，其原料包括40.0～80.0份青蒿素和350.0～400.0份哌喹。
具体地，组合物或药物的组分和配比同上述实施例提供的应用中的组合物，在此不再赘述。
优选地，述肺炎由病毒感染所致；
所述病毒选自：新型冠状病毒2019-nCoV、冠状病毒HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1和SARS-CoV中的至少一种。
实施例1
本实施例提供了一种用于防治肺炎的组合物，按重量份数计，其原料和辅料如下：
原料：包括62.5份青蒿素、375.0份哌喹；
辅料：26份预胶化淀粉、22份羟丙纤维素、7.0份羟丙甲纤维素、20.0份羧甲淀粉钠和5.0份硬脂酸镁。
该组合物应用于防治肺炎的药物中的制备，制备方式具体如下：
(1)原料准备
将青蒿素、哌喹、预胶化淀粉和羟丙纤维素粉碎后100目过筛；将青蒿素、预胶化淀粉和羟丙纤维素混匀后，与哌喹混合；
(2)制粒烘干
将混合后的组合物与羟丙甲纤维素浆制成软材，过12目筛制粒，于60℃±2℃烘干，烘干后得到干颗粒。
(3)整粒压片
干颗粒用16目筛整粒，然后加入干颗粒重量5％的羧甲淀粉钠及1.0％的硬脂酸镁，再充分混匀，精密称取适量，测定药物含量，计算设定片重，选用条形异形冲模压片。
(4)包衣
包衣液(欧巴代)配制：将欧巴代薄膜包衣料加入80％乙醇中，搅拌分散均匀，过100目筛备用。
包衣：将药片放入包衣锅中，预热至45℃，调整喷枪空气压力及包衣液流量，以适当速度喷入包衣液，干燥，防止起皱或粘连。将薄膜衣片分别进行瓶装包装。
实施例2
本实施例提供了一种用于防治肺炎的组合物，其大致与实施例1提供的组合物相同，区别在于，其原料和辅料的组分和配比，区别如下。
本实施例提供了一种用于防治肺炎的组合物，按重量份数计，其原料和辅料如下：
原料：包括218.75份青蒿素、218.75份哌喹；
辅料：30份预胶化淀粉、25份羟丙纤维素、10.0份羟丙甲纤维素、22.0份羧甲淀粉钠和4.0份硬脂酸镁。
该组合物应用于防治肺炎的药物中的制备，制备方式同实施例1。
实施例3
本实施例提供了一种用于防治肺炎的组合物，其大致与实施例1提供的组合物相同，区别在于，其原料和辅料的组分和配比，区别如下：
本实施例提供了一种用于防治肺炎的组合物，按重量份数计，其原料和辅料如下：
原料：包括375.0份青蒿素、62.5份哌喹；
辅料：25份预胶化淀粉、20份羟丙纤维素、5.0份羟丙甲纤维素、20.0份羧甲淀粉钠和5.0份硬脂酸镁。
该组合物应用于防治肺炎的药物中的制备，制备方式同实施例1。
试验例1
验证实施例1提供的用于防治肺炎的药物在对冠状病毒(HcoV-229E)的抑制作用。
实验材料
细胞：HuH-7细胞，由广州呼吸健康研究所呼吸疾病国家重点实验室病毒式保存。
病毒：人冠状病毒HcoV-229E，滴度为TCID50＝10-5/100μL，由广州呼吸健康研究所呼吸疾病国家重点实验室病毒-80℃保存；使用病毒滴度为100TCID50。
实验方法
设置3组试验，具体的受试药物的信息请参照表1。
表1药物信息
无菌96孔培养板，每孔加入100μL浓度为2ⅹ10-5cells/mL HuH-7细胞，37℃5％CO2培养24h。培养板实验组和病毒对照组均加入100TCID50病毒液100μL/孔，37℃5％CO2培养箱吸附2h。2h后，弃去96孔培养板中细胞培养液，受试药物稀释成表1中的各个浓度，每个浓度3个复孔，100μL/孔加入上述药液。
同时设置细胞对照、空白对照(溶剂对照)和病毒对照(阴性对照)。细胞37℃5％CO2孵箱培养3天。于光学显微镜下观察细胞病变(CPE)，细胞出现病变程度按以下6级标准记录：“-”为无病变出现；“±”为细胞病变少于10％；“+”为细胞病变约25％；“++”为细胞病变约50％；“+++”为约75％的细胞出现病变；“++++”为75％以上的病变。采用Reed-Muench法或GraphPad Prism5.0计算半数有效浓度(IC50)。判断药物标准：具有50％的抑制病毒CPE的浓度视为有效浓度。
实验结果
实验结果如表2和图1所示。
表2组合物抗人冠状病毒HcoV-229E药效结果
| 药物浓度(μg/mL) | 抑制率(％) |
| 125.00 | 56.67±7.64 |
| 62.50 | 26.67±2.89 |
| 31.25 | 8.33±2.89 |
由表2和图1可知，实施例1提供的组合物制备的药物在最大无毒浓度为125μg/mL时对冠状病毒感染细胞致细胞病变有抑制作用。
试验例2
验证实施例1提供的用于防治肺炎的药物对新型冠状病毒(2019-nCoV)感染引发的肺炎的疗效。
本试验例基于发明人申报的青蒿素哌喹片治疗轻型和普通型新冠肺炎项目，已在广东省防控新型冠状病毒感染科技攻关应急专项。
纳入标准：核酸检测阳性者轻型、普通型新型冠状病毒肺炎患者，新型冠状病毒肺炎无症状感染者；
排除标准：新型冠状病毒肺炎重症病例，严重肝肾功能损害者，3个月内孕妇，6个月内婴儿；
给药方法：每天服药1次，每次1片，首剂加倍(2片)，连服5天。
11例患者经医生告知同意后服用实施例1提供的药物，其中，7例服用4次(5片)，3例服用2次(3片)，1例服用1次(2片)。由于2例患者在因服药前1天核酸检测转阴而不列入统计，纳入统计病例9例，男性7例，女性2例，年龄24-47岁，平均年龄31.1岁，平均体重为80kg，治疗前后体重无明显变化；食欲佳，二便正常。所有患者入院及住院期间生命体征平稳，入院及住院期间呼吸为18-20次/分；脉搏62-92次/分。
实验结果
对11例患者进行核酸检测、胸部CT检查、心电图、实验室血常规、肝肾功能以及心肌酶监测，11例病例的具体情况参照表3。
其中，核酸检测：入院核酸检测均为阳性，核酸检测转阴时间为1-4天，服药后，7例病人核酸检测转阴，其中4例转阴时间为1天，2例转阴为时间为2天，1例转阴时间为4天，平均转阴时间1.7天，另外2例仍在住院观察中。胸部CT检查：1例双肺小结节，肉芽肿；1例右肺叶轻度肿大，另7例正常。心电图检查入院、住院期间、出现前均无明显变化；实验室血常规、肝肾功能监测无异常变化，心肌酶监测无异常。
表3病例具体情况
由表3可知，总共11例患者使用过实施例1提供的药物。
其中，7例服用4次(5片)，3例服用2次(3片)，1例服用1次(2片)。由于2例患者在因服药前1天核酸检测转阴而不列入统计，纳入统计病例9例，服药后7例病人核酸检测转阴，其中1天转阴4例，2天转阴2例，4天转阴1例，平均转阴时间1.7天，另外2例仍在观察中。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.组合物在制备用于防治肺炎的药物中的应用，其特征在于，按重量份数计，所述组合物的原料包括40.0～300.0份青蒿素或青蒿素衍生物，和200.0～400.0份4-氨基喹啉类药物。
2.根据权利要求1所述的组合物在制备用于防治肺炎的药物中的应用，其特征在于，所述青蒿素衍生物选自：双氢青蒿素、青蒿琥酯和蒿甲醚中的任意一种或多种；
所述4-氨基喹啉类药物选自:哌喹、羟氯喹、氯喹、阿莫地喹和萘酚喹中的任意一种或多种。
3.根据权利要求2所述的组合物在制备用于防治肺炎的药物中的应用，其特征在于，按重量份数计，所述原料包括：45.0～200.0份青蒿素或青蒿素衍生物，和260.0～390.0份4-氨基喹啉类药物；
优选地，按重量份数计，所述原料包括：52.5～72.5份青蒿素或青蒿素衍生物，和365.0～385.0份4-氨基喹啉类药物。
4.根据权利要求3所述的组合物在制备用于防治肺炎的药物中的应用，其特征在于，所述组合物还包括辅料，所述辅料选自：预胶化淀粉、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲淀粉钠和硬脂酸镁中的至少一种或多种的组合。
5.根据权利要求4所述的组合物在制备用于防治肺炎的药物中的应用，其特征在于，按重量份数计，所述组合物包括：52.5～72.5份青蒿素和365.0～385.0份哌喹、20～30份预胶化淀粉、20～25份羟丙纤维素、5.0～16.0份羟丙甲纤维素、20.0～25.0份羧甲淀粉钠和1.0～8.0份硬脂酸镁。
6.根据权利要求5所述的组合物在制备用于防治肺炎的药物中的应用，其特征在于，所述药物的制备方式如下：
将粉碎后的青蒿素、预胶化淀粉、羟丙纤维素和哌喹的混合，得到的混合后中加入羟丙甲纤维素进行制粒；
将制粒后得到的干颗粒、羧甲淀粉钠和硬脂酸镁混合后进行压片；
优选地，所述干颗粒的粒径为14～18目。
7.根据权利要求6所述的组合物在制备用于防治肺炎的药物中的应用，其特征在于，所述组合物的制备方式还包括对压片后的药片进行包衣。
8.根据权利要求1～7任一项所述的组合物在制备用于防治肺炎的药物中的应用，其特征在于，所述肺炎由病毒感染所致；
优选地，所述病毒选自：新型冠状病毒2019-nCoV、冠状病毒HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1和SARS-CoV中的至少一种。
9.一种用于防治肺炎的组合物或药物，其特征在于，按重量份数计，其原料包括40.0～300.0份青蒿素和200.0～400.0份哌喹；
优选地，按重量份数计，所述原料包括：45.0～200.0份青蒿素和260.0～390.0份哌喹；
优选地，按重量份数计，所述原料包括：52.5～72.5份青蒿素和365.0～385.0份哌喹。
10.根据权利要求9所述的用于防治肺炎的组合物或药物，其特征在于，所述肺炎由病毒感染所致；
所述病毒选自：新型冠状病毒2019-nCoV、冠状病毒HCoV-229E、HC oV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1和SARS-CoV中的至少一种。
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