CN106883283A - 环索奈德一水合物及其晶型与制备方法 - Google Patents

环索奈德一水合物及其晶型与制备方法 Download PDF

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Abstract

环索奈德一水合物及其晶型与制备方法。所述的环索奈德一水合物以晶体形式存在，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝5.1°、9.0°、11.2°、12.8°、15.0°、16.2°、16.9°、20.7°处有特征峰。

Description

环索奈德一水合物及其晶型与制备方法
技术领域
本发明涉及一种甾体化合物，特别涉及环索奈德一水合物及其晶型与制备方法。
背景技术
环索奈德是一种新型糖皮质激素，由德国Altana公司研发，2004年环索奈德气雾剂在澳大利亚批准上市，之后陆续在美、欧、日等国家和地区上市。该公司还研究了环索奈德混悬鼻喷剂，2008年环索奈德混悬鼻喷剂首先在美国上市，之后陆续在欧、日等国家和地区上市。
目前药物的晶型研究工作已经变得越来越重要，中国专利ZL200580026414.0公开了特定药物的结晶多晶型常常是药物制备的难易、稳定性、溶解度、储存稳定性，制剂难易和体内药理学的一个重要判断因素。
文献JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES,VOL.97,NO.9,2008，P3765、EP929566、WO2008062450、WO2008035066、WO2007092574、US2010120737、EP2022796等报道了环索奈德存在无水环索奈德无定型无定形物、4种无水环索奈德结晶多晶型(I、II、III、IV)和环索奈德甲醇溶剂化物。环索奈德晶型I的XRD谱图如WO2008062450附图1所示。环索奈德晶型II的XRD谱图如WO2007092574附图1和WO2008062450附图2所示。环索奈德晶型III的XRD谱图如WO2008062450附图3所示。环索奈德晶型IV的XRD谱图如WO2007092574附图2所示。目前没有关于环索奈德一水合物的研究和报道。
我们在开发环索奈德原料药的时候，对其晶型情况进行了深入的研究，并参考文献的方法制备了无水环索奈德无定形物、环索奈德结晶多晶型I和II，没有得到环索奈德结晶多晶型III和IV。例如，通过重复WO2007092574对比实施例1以及实施例2和3，发现得到的都是环索奈德晶型II，未得到环索奈德晶型IV。通过重复WO2008062450实施例8，发现得到的是环索奈德晶型I，未得到环索奈德晶型III。通过连续10天高温、高湿、光照的影响因素实验发现，在上述环索奈德多晶型中，只有环索奈德晶型II的晶型稳定，XRD谱图没有发生变化(详见说明书附图1)；在高温下环索奈德晶型I会向环索奈德晶型II转变(详见说 明书附图4)；在光照和高湿下环索奈德无定形物的XRD谱图会出现明显的衍射峰(详见说明书附图5)。另外，我们过滤分离出市售环索奈德鼻喷剂 中的环索奈德原料，进行X射线粉末衍射测定，发现其也为晶型II。我们在开发环索奈德原料药的时候，对其晶型情况进行了深入的研究，并参考文献的方法制备了无水环索奈德无定型物、4种环索奈德结晶多晶型,通过连续10天高温、高湿、光照的影响因素实验以及6个月的室温长期稳定性实验发现，在上述环索奈德多晶型中，只有环索奈德晶型II的晶型稳定，XRD谱图没有发生变化，环索奈德晶型II的XRD谱图如WO2007092574附图1所示。我们过滤分离出市售环索奈德鼻喷剂中的环索奈德原料，进行X射线粉末衍射测定，发现其也为晶型II。
发明内容
出人意外地，在进行环索奈德晶型研究过程中，发现了一种全新的环索奈德一水合物，化学结构式如下所示：
所述的环索奈德一水合物，其特征是所述的化合物以晶体形式存在，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝5.1°、9.0°、11.2°、12.8°、15.0°、16.2°、16.9°、20.7°处有特征峰。
所述的环索奈德一水合物，其特征是所述的化合物以晶体形式存在，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝5.1°、9.0°、11.2°、12.8°、15.0°、16.2°、16.9°、20.7°、21.8°、24.3°、29.1°、32.7°处有特征峰。
应当理解为特征峰的衍射强度随着晶体制备技术、样品安装方法和测量仪器的不同可以有所微量变化，也应该在本发明的范围内。此外，仪器的差异和其他 因素可能影响衍射角2θ值，所以上述有特征峰的衍射角2θ值可以在现有值±0.1°内变化。
所述的环索奈德一水合物的制备方法，其特征是是采用超临界流体技术制备，步骤如下：
⑴配置环索奈德溶液：将5g环索奈德在50℃下完全溶于200ml丙酮和20ml水的混合溶液中；
⑵将步骤⑴中配置的环索奈德溶液与溶液泵相连，工作压力控制为10MPa；
⑶二氧化碳进料：将钢瓶内的CO2通过增压泵输入超临界流体抗溶剂设备体系，进入结晶釜，流量控制在10ml/min，,控制启动温度50℃，压力为10MPa；
⑷将上述步骤⑴中配置的环索奈德溶液通过溶液泵经超临界流体抗溶剂设备体系中喷嘴急速喷入结晶釜内，流量控制为1.5ml/min，喷嘴温度为50℃，其喷射距离为5cm；同时将夹带剂乙醇通过夹带溶液泵喷入结晶釜内，流量控制为1.5ml/min；操作时间为140min；；持续通入CO2将结晶釜内剩余的溶剂洗净；
⑸环索奈德一水合物结晶析出；在结晶釜底收集从溶液中析出的环索奈德一水合物。
所述的一种环索奈德一水合物的制备方法，其特征是在环索奈德的饱和溶液M中，加入晶种，冷却析晶，所述溶液M由1体积份的乙醇，0.1～0.15体积份的水，0.1～0.15体积份的乙腈组成，,所述晶种的X射线粉末衍射在衍射角2θ＝5.1°、9.0°、11.2°、12.8°、15.0°、16.2°、16.9°、20.7°、21.8°、24.3°、29.1°、32.7°处有特征峰。
所述的环索奈德一水合物在制备治疗人或哺乳动物疾病的药物中的应用。
所述的环索奈德一水合物的应用，所述的药物的剂型选自油膏剂、吸入粉雾剂、凝胶剂、乳剂中的一种。
所述的环索奈德一水合物的应用，所述的药物的剂型为吸入粉雾干粉吸入剂、吸入混悬溶液鼻喷剂。
本发明环索奈德一水合物经热重差热分析研究，确定含有一个结晶水。DTA谱图在室温至200℃范围内，在132℃有一个吸热峰，对应的TG谱为阶状失重线，失重为3.1％，计算一个结晶水的量为3.2％，证明存在一个结晶水。
在研究中发现，利用一种或多种有机溶剂(甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、叔丁醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃等)与水的混合溶剂重结晶，即使在非常温和的室温真空干燥条件下也很难得到环索奈德一水合物。通过超临界流体技术意外得到了环索奈德一水合物结晶，将该结晶粉碎后可作为下步反应的晶种。通过研究，惊奇发现，在上述环索奈德一水合物的制备方法中，重结晶所需混合溶剂M中乙醇/水/乙腈的体积比很重要，例如：当乙醇/水/乙腈的体积比不在上述范围时，即使加入环索奈德一水合物的晶种，得到的产物也为无水环索奈德晶型II，例如对照实施例1。另一方面，环索奈德一水合物的晶种的加入也很重要，在不加入晶种，但其他制备条件相同的情况下，得到的也为无水环索奈德晶型II，例如对照实施例2。
从发明实施例6可以看出，该全新的环索奈德一水合物和已有的无水环索奈德晶型II相比，在相同的处方和制备条件下制得的干粉吸入剂具有更高的肺部沉积率。
同时从发明实施例7可以看出，在相同条件下本发明提供的环索奈德一水合物晶体比现有技术中的无水环索奈德晶型II更容易被粉碎，因此在用于制备各种需要微粉化的药物制剂时，具有潜在的优势。研究中发现环索奈德晶型II在机械粉碎过程中，由于静电，粒子间团聚严重配置。
从发明实施例8可以看出，采用本发明提供的环索奈德一水合物晶体微粉制成的混悬型乳膏剂在高温高湿条件下储存3个月后粒径没有明显增加，而采用环索奈德晶型II微粉制备的混悬型乳膏剂，在存储后活性成分微粉出现了团聚现象，粒径出现了显著的增加。
另外在进行影响因素、加速试验及24个月室温留样长期稳定性试验考察结果表明，此环索奈德一水合物各检测项目(性状、含量、有关物质)没有出现显著变化，具有良好的稳定性，此外还进行了X射线粉末衍射测试，结果表明晶型没有发生改变，该晶型能保持很好的稳定性。
本发明中所用粉末衍射仪器是Rigaku D/max-2500粉末衍射仪为日本理学公司产品。本发明中所用热重-差热分析仪为日本理学标准型TG-DTA分析仪。
附图说明：
图1是对照实施例141制得的环索奈德晶型II的X射线粉末衍射谱图及10天影响因素实验结果
图2是发明实施例1制得的环索奈德一水合物的X射线粉末衍射谱图
图3是发明实施例1中超临界流体抗溶剂设备连接及流程示意图。
其中，1为环索奈德溶液，2为溶液泵，3为喷嘴，4为结晶釜，5为气液分离釜，6为气体排放口，7为残液收集器，8为增压泵，9为CO2，10为夹带剂溶液泵，P1为设备体系压力，P2为结晶釜工作压力
图4是对照实施例15制得的环索奈德晶型I的X射线粉末衍射谱图及10天影响因素实验结果
图5是对照实施例12制得的环索奈德无定形的X射线粉末衍射谱图及10天影响因素实验结果
具体实施方式：
下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
以下实施例中相同的试药和试剂均采用同一批号。
发明实施例1超临界法制备环索奈德一水合物
⑴配置环索奈德溶液1：将5g环索奈德在50℃下完全溶于200ml丙酮和20ml水的混合溶液中；
⑵将步骤⑴中配置的环索奈德溶液1与溶液泵2相连，工作压力控制为10MPa；
⑶二氧化碳进料：将钢瓶内的CO2通过增压泵8输入超临界流体抗溶剂设备体系，进入结晶釜4，流量控制在10ml/min，,控制启动温度50℃，压力为10MPa；
⑷将上述步骤⑴中配置的环索奈德溶液1通过溶液泵2经超临界流体抗溶剂设备体系中喷嘴3急速喷入结晶釜4内，流量控制为1.5ml/min，喷嘴温度为50℃，其喷射距离为5cm；同时将夹带剂乙醇通过夹带溶液泵10喷入结晶釜4内，流量控制为1.5ml/min；操作时间为140min；；持续通入CO2将结晶釜4内剩余的溶剂洗净；
⑸环索奈德一水合物结晶析出；在结晶釜底4收集从溶液中析出的环索奈德一水合物。
⑹残留物经气液分离釜5处理，气体经由气体排放口6排出，残液流入残液收集器7。
将干燥后的晶体利用TG-DTA分析，失重约3.1％，确认为环索奈德一水合物。将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝5.1°、9.0°、11.2°、12.8°、15.0°、16.2°、16.9°、20.7°、21.8°、24.3°、29.1°、32.7°，如图2所示。
将发明实施例1制备的环索奈德一水合物结晶用研钵碾碎后，做发明实施例2-5的晶种。
发明实施例2环索奈德一水合物的制备
取5g环索奈德加入100ml的乙醇，10ml的水，10ml的乙腈的混合溶液中加热至50℃，热过滤滤去不溶物，降温至30℃(若有晶体析出，取上层清液)，然后加入发明实施例1制备的晶种，保温搅拌30分钟，析出大量晶体，冷却至0～5℃，过滤，干燥，,将干燥后的晶体利用TG-DTA分析，失重约3.1％，确认为环索奈德一水合物。将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝5.1°、9.0°、11.2°、12.8°、15.0°、16.2°、16.9°、20.7°、21.8°、24.3°、29.1°、32.7°。
发明实施例3环索奈德一水合物的制备
取5g环索奈德加入100ml的乙醇，10ml的水，15ml的乙腈的混合溶液中加热至50℃，热过滤滤去不溶物，降温至30℃(若有晶体析出，取上层清液)， 然后加入发明实施例1制备的晶种，保温搅拌30分钟，析出大量晶体，冷却至0～5℃，过滤，干燥，将干燥后的晶体利用TG-DTA分析，失重约3.1％，确认为环索奈德一水合物。将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝5.1°、9.0°、11.2°、12.8°、15.0°、16.2°、16.9°、20.7°、21.8°、24.3°、29.1°、32.7°。
发明实施例4环索奈德一水合物的制备
取5g环索奈德加入100ml的乙醇，15ml的水，10ml的乙腈的混合溶液中加热至50℃，热过滤滤去不溶物，降温至30℃(若有晶体析出，取上层清液)，然后加入发明实施例1制备的晶种，保温搅拌30分钟，析出大量晶体，冷却至0～5℃，过滤，干燥，将干燥后的晶体利用TG-DTA分析，失重约3.1％，确认为环索奈德一水合物。将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝5.1°、9.0°、11.2°、12.8°、15.0°、16.2°、16.9°、20.7°、21.8°、24.3°、29.1°、32.7°。
发明实施例5环索奈德一水合物的制备
取5g环索奈德加入100ml的乙醇，15ml的水，15ml的乙腈的混合溶液中加热至50℃，热过滤滤去不溶物，降温至30℃(若有晶体析出，取上层清液)，然后加入发明实施例1制备的晶种，保温搅拌30分钟，析出大量晶体，冷却至0～5℃，过滤，干燥，将干燥后的晶体利用TG-DTA分析，失重约3.1％，确认为环索奈德一水合物。将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝5.1°、9.0°、11.2°、12.8°、15.0°、16.2°、16.9°、20.7°、21.8°、24.3°、29.1°、32.7°。
发明实施例6环索奈德一水合物干粉吸入剂粉雾剂的制备和肺部沉积率考察
实施例6-1～6-6采用的活性成分为环索奈德一水合物。实施例6-7～6-12采用的活性成分为环索奈德晶型II。环索奈德一水合物的D90d(0.9)＝5.3μm，投料量均为3.3g(以环索奈德计为3.2g)。环索奈德晶型II的D90d(0.9)＝5.1μm，投料量均为3.2g。
制备工艺：按照处方将活性成分与载体通过三维混合机预混，然后采用高速混合机混合、得到活性成分及其药用辅料与载体的干粉混合物。所述的高速混合机，其混合腔体内含有两种混合刀片，分别在水平和垂直方向运动。将制备好的 混合物定量灌装于多剂量贮库型干粉给药装置内。每个产品均采用相同的干粉吸入装置。
采用新一代药用撞击器(NGI)测定环索奈德的有效部位沉积率，,各实施例均以环索奈德计。依次组装真空泵，流量控制计，新一代药用撞击器，吸嘴适配器，流量计，调节真空泵流量为60L/min±2L/min，设置抽气时间为4s，将流量计取下,将样品用力垂直振摇三次，连接适配器及样品，摁压一次，开启真空泵，流量控制计开始测试，连续操作105次。将新一代吸嘴适配器，药用撞击器的喉部，预分离器，收集盘中各加入适量的溶样液，提取后测试含量，并用计算软件计算有效部位沉积率(即小于5微米的药物占回收的药物的比例)，,检测结果见表2。
表1 实施例6-1～6-12处方
表2 实施例6-1～6-12环索奈德肺部沉积率表
实施例编号 沉积率(％) 实施例编号 沉积率(％)
6-1 61 6-7 50
6-2 53 6-8 43
6-3 50 6-9 41
6-4 42 6-10 36
6-5 38 6-11 33
6-6 34 6-12 30
乳糖A的D90d(0.9)小于10μm，乳糖B的D90d(0.9)为80-120μm；；乳糖C的D90d(0.9)为160-200μm。乳糖A、乳糖B、乳糖C均为α-乳糖一水合物。
发明实施例7粉碎实验
实验设备：WLFM-P-85型气流粉碎机北京微菱互信机械设备有限公司生产
粒径测量仪器：Easysizer20激光粒度仪，珠海欧美克科技有限公司
样品分组：
7.1组为发明实施例2方法所制的环索奈德一水合物结晶500g，平均分为十次粉碎，进料粒度80-100目，五次粉碎的粒径D90d(0.9)进行再平均；
7.2组为对照实施例14制备的对照实施例方法1所制市售品环索奈德晶型II500g，平均分为十次粉碎，进料粒度80-100目，五次粉碎的粒径D90d(0.9)进行再平均。
粉碎条件：粉碎气流1.0Mpa
进料速度0.5kg/h
将上述7.1组和7.2组样品分别按照上述粉碎条件进行气流粉碎，将得到的产品粒度为：7.1组样品的平均D90d(0.9)＝5.1μm，7.2组样品平均D90d(0.9)＝10.5μm。
当7.2组样品继续粉碎时，由于粉碎产生的静电，粒子团聚严重。
发明实施例8环索奈德一水合物乳膏剂的制备
成分(每1000g)
环索奈德/环索奈德一水合物 0.5g(以环索奈德计)
白凡士林 100g
十八醇 30g
液体石蜡 30g
平平加A-20 50g
甘油 50g
丙二醇 20g
尼泊金乙酯 1g
3g
6g
注射用水 加至1000g
参考上述处方，制备了环索奈德一水合物乳膏(A组)和环索奈德乳膏(B组)，并针对粒径进行了比较。A组采用了微粉化环索奈德一水合物，体积平均粒径粒度分布为d(0.1)＝1.908μm，d(0.5)＝4.528μm，d(0.9)＝8.159μm。B组 采用了微粉化环索奈德晶型II，体积平均粒径为粒度分布为d(0.1)＝2.127μm，d(0.5)＝4.802μm，d(0.9)＝8.285μm。
按以上配比精确称量，乳膏配制过程如下：
(1)油相配制：取白凡士林，十八醇，液体石蜡，平平加A-20置于容器中，加热至熔融，温度保持在90℃；
(2)水相配制：将柠檬酸与柠檬酸钠溶于注射用水中，将主药均匀分散于甘油、丙二醇中，加入柠檬酸与柠檬酸钠的水溶液，尼泊金乙酯，加热，搅拌均匀温度保持在90℃；
(3)合相：将步骤(1)配制的油相缓缓加入步骤(2)配制的水相中，搅拌，保持温度在80℃，搅拌30min，冷却成膏，得到1000g乳膏，含量0.05％。
环索奈德一水合物 0.052g
蓖麻油 5.0g
吐温-80 4.0g
甘油 2.2g
醋酸钠 0.05g
EDTA-2Na 0.02g
硼酸 0.1g
山梨酸 0.1g
氢氧化钠 调节pH至5.5 氯化钠调节渗透压为320mOsm/kg
纯化水至100ml
将纯化水加热至约70℃，加入甘油、醋酸钠、EDTA-2Na、硼酸、山梨酸并溶解，用氢氧化钠调节pH至5.5。另外将蓖麻油和吐温-80混合加热至70℃，加入环索奈德一水合物溶解得到油相。在用剪切器剪切水相的同时加入油相得到初乳。最后将初乳在高压均质机处理，过滤除菌得到乳剂。
采用上述处方和方法，制备了环索奈德一水合物乳膏(A组)和环索奈德乳膏(B组)，将A组和B组药品分装为10g/支的常规包装。在高温高湿条件下储存3个月，存储条件为相对湿度75％±5％，温度40℃±5℃。
分别取2组样品各10支，在0个月及按上述条件储存3个月后分别测环索奈德微粉主药的体积平均粒径，结果如下(X平均±S，n＝10，单位μm)
编号 A B
0个月 8.2±1.3 8.2±1.2
3个月 8.8±1.5 33.6±2.4
粒径检测表明，采用环索奈德一水合物微粉化制备的制剂(A组)，药物制剂中的活性成分微粉在经过3个月的储存后，粒径没有明显增加，而采用环索奈德晶型II微粉制备的制剂(B组)，在存储后活性成分微粉出现了团聚现象，粒径出现了显著的增加。
对照实施例无水环索奈德的制备
对照实施例1无水环索奈德晶型II的制备
取5g环索奈德加入100ml的乙醇，10ml的水，20ml的乙腈的混合溶液中加热至50℃，热过滤滤去不溶物，降温至30℃(若有晶体析出，取上层清液)，然后加入发明实施例1制备的晶种，保温搅拌30分钟，析出大量晶体，冷却至0～5℃，过滤，室温真空干燥，将干燥后的晶体利用卡尔费休法测含水量，确认为环索奈德无水合物，将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝5.268°，6.680°，8.104°，10.640°，12.340°，14.739°，16.760°，17.214°，18.183°，如图1所示。
对照实施例2无水环索奈德晶型II的制备
取5g环索奈德加入100ml的乙醇，10ml的水，10ml的乙腈的混合溶液中加热至50℃，热过滤滤去不溶物，冷却析晶，过滤，室温真空干燥，将干燥后的晶体利用卡尔费休法测含水量，确认为环索奈德无水合物，将得到的环索奈德晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝5.268°，6.680°，8.104°，10.640°，12.340°，14.739°，16.760°，17.214°，18.183°。
对照实施例3无水环索奈德晶型II的制备
对照实施例3-1
将0.5g环索奈德溶于1.8mL乙腈中，搅拌回流下加入0.3mL纯水，冷至室温，析晶，过滤，室温真空干燥，将干燥后的晶体利用卡尔费休法测含水量，确认为环索奈德无水合物，将得到的环索奈德晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝5.268°，6.680°，8.104°，10.640°，12.340°，14.739°，16.760°，17.214°，18.183°。
对照实施例3-2
将0.5g环索奈德溶于1.5mL乙腈中，搅拌回流下加入0.2mL纯水，冷至室温，析晶，过滤，室温真空干燥，将干燥后的晶体利用卡尔费休法测含水量，确认为环索奈德无水合物，将得到的环索奈德晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝5.268°，6.680°，8.104°，10.640°，12.340°，14.739°，16.760°，17.214°，18.183°。
对照实施例4无水环索奈德晶型II的制备
以下参考文献张德斌的硕士论文《哮喘治疗药物－-22R环索奈德的合成研究》，P23页：
将环索奈德1g溶于5mL无水乙醇中，加入0.2倍活性碳，搅拌回流30分钟，趁热过滤，滤液减压浓缩至余4倍乙醇，加热，回流下加入0.2mL纯水，静置降温，待析出结晶后过滤，用50％乙醇/水洗涤，室温真空干燥，将干燥后的晶体利用卡尔费休法测含水量，确认为环索奈德无水合物，将得到的环索奈德晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝5.268°，6.680°，8.104°，10.640°，12.340°，14.739°，16.760°，17.214°，18.183°。
对照实施例5无水环索奈德晶型II的制备
对照实施例5-1
将0.5g环索奈德溶于5mL丙酮中，搅拌回流下加入0.3mL纯水，静置自然降温，待析出结晶后过滤，室温真空干燥，将干燥后的晶体利用卡尔费休法测含水量，确认为环索奈德无水合物，将得到的环索奈德晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝5.268°，6.680°，8.104°，10.640°，12.340°，14.739°，16.760°，17.214°，18.183°。
对照实施例5-2
将0.5g环索奈德溶于2.5mL丙酮中，搅拌回流下加入0.2mL纯水，静置自然降温，待析出结晶后过滤，室温真空干燥，将干燥后的晶体利用卡尔费休法测含水量，确认为环索奈德无水合物，将得到的环索奈德晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝5.268°，6.680°，8.104°，10.640°，12.340°，14.739°，16.760°，17.214°，18.183°。
对照实施例5-3
以下参考文献张德斌的硕士论文《哮喘治疗药物－-22R环索奈德的合成研究》，P23页：
将2g环索奈德溶于5.6mL丙酮中，搅拌回流下加入1.2mL纯水，静置自然降温，待析出结晶后过滤，75％的丙酮/水洗涤，室温真空干燥，将干燥后的晶体利用卡尔费休法测含水量，确认为环索奈德无水合物，将得到的环索奈德晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝5.268°，6.680°，8.104°，10.640°，12.340°，14.739°，16.760°，17.214°，18.183°。
对照实施例6无水环索奈德晶型II的制备
取5g环索奈德加入200ml的甲醇，10ml的水的混合溶液中加热至50℃，热过滤滤去不溶物，冷却析晶，过滤，室温真空干燥，将干燥后的晶体利用卡尔费休法测含水量，确认为环索奈德无水合物，将得到的环索奈德晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝5.268°，6.680°，8.104°，10.640°，12.340°，14.739°，16.760°，17.214°，18.183°。
对照实施例7无水环索奈德晶型II的制备
取5g环索奈德加入50ml的乙醇，10ml的水，50ml的丙酮的混合溶液中加热至50℃，热过滤滤去不溶物，冷却析晶，过滤，室温真空干燥，将干燥后的晶体利用卡尔费休法测含水量，确认为环索奈德无水合物，将得到的环索奈德晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝5.268°，6.680°，8.104°，10.640°，12.340°，14.739°，16.760°，17.214°，18.183°。
对照实施例8无水环索奈德晶型II的制备
将0.5g环索奈德加热溶于1.5mL异丙醇中，搅拌回流下加入0.4mL纯水，降至室温，待析出结晶后过滤，室温真空干燥，将干燥后的晶体利用卡尔费休法测含水量，确认为环索奈德无水合物，将得到的环索奈德晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝5.268°，6.680°，8.104°，10.640°，12.340°，14.739°，16.760°，17.214°，18.183°。
对照实施例9无水环索奈德晶型II的制备
取5g环索奈德加入10ml的水，500ml的正丙醇的混合溶液中加热至50℃，热过滤滤去不溶物，冷却析晶，过滤，室温真空干燥，将干燥后的晶体利用卡尔费休法测含水量，确认为环索奈德无水合物，将得到的环索奈德晶体进行X 射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝5.268°，6.680°，8.104°，10.640°，12.340°，14.739°，16.760°，17.214°，18.183°。
对照实施例10无水环索奈德晶型II的制备
取5g环索奈德加入3ml的水，50ml的四氢呋喃的混合溶液中加热至50℃，热过滤滤去不溶物，冷却析晶，过滤，室温真空干燥，将干燥后的晶体利用卡尔费休法测含水量，确认为环索奈德无水合物，将得到的环索奈德晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝5.268°，6.680°，8.104°，10.640°，12.340°，14.739°，16.760°，17.214°，18.183°。
对照实施例11无水环索奈德晶型II的制备
取市售品(环索奈德混悬型鼻喷剂)，过滤，将滤出物水洗，室温真空干燥，将干燥后的晶体利用卡尔费休法测含水量，确认为环索奈德无水合物。将得到的环索奈德晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝5.2683°，6.6807°，8.104°，10.640°，12.340°，14.739°，16.7608°，17.214°，18.1832°，确认为晶型II。
对照实施例12
具体方法参考WO2008062450实施例9，终产品室温真空干燥，将干燥后的产品利用卡尔费休法测含水量，确认为环索奈德无水合物。将得到的环索奈德晶体进行X射线粉末衍射测定确认为环索奈德无定形，XRD谱图和影响因素10天结果如图5所示。
对照实施例13
具体方法参考WO2007092574对比实施例1(comparative example1：repetitionof example1 of EP929566)，终产品采用室温真空干燥，将干燥后的晶体利用卡尔费休法测含水量，确认为环索奈德无水合物。将得到的环索奈德晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝5.3°，6.7°，8.1°，10.6°，12.3°，14.7°，16.8°，17.2°，18.2°，确认为环索奈德晶型II。
对照实施例14
具体方法参考WO2007092574实施例2，终产品采用室温真空干燥，将干燥后的晶体利用卡尔费休法测含水量，确认为环索奈德无水合物。将得到的环索奈德晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝5.3°，6.7°，8.1°，10.6°， 12.3°，14.7°，16.8°，17.2°，18.2°5.268°，6.680°，8.104°，10.640°，12.340°，14.739°，16.760°，17.214°，18.183°，确认为环索奈德晶型II，XRD谱图和影响因素10天结果如图1所示。
对照实施例15
具体方法参考WO2008062450实施例8。将得到的环索奈德晶体进行X射线粉末衍射测定确认为环索奈德晶型I，XRD谱图和影响因素10天结果如图4所示。

Claims (8)

1.环索奈德一水合物，结构如下式所示
2.如权利要求1所述的环索奈德一水合物，其特征是所述的化合物以晶体形式存在，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝5.1°、9.0°、11.2°、12.8°、15.0°、16.2°、16.9°、20.7°处有特征峰。
3.如权利要求2所述的环索奈德一水合物，其特征是所述的化合物以晶体形式存在，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝5.1°、9.0°、11.2°、12.8°、15.0°、16.2°、16.9°、20.7°、21.8°、24.3°、29.1°、32.7°处有特征峰。
4.一种如权利要求1～3任一项所述的环索奈德一水合物的制备方法，其特征是采用超临界流体技术制备，步骤如下：
⑴配置环索奈德溶液：将5g环索奈德在50℃下完全溶于200ml丙酮和20ml水的混合溶液中；
⑵将步骤⑴中配置的环索奈德溶液与溶液泵相连，工作压力控制为10MPa；
⑶二氧化碳进料：将钢瓶内的CO2通过增压泵输入超临界流体抗溶剂设备体系，进入结晶釜，流量控制在10ml/min，控制启动温度50℃，压力为10MPa；
⑷将上述步骤⑴中配置的环索奈德溶液通过溶液泵经超临界流体抗溶剂设备体系中喷嘴急速喷入结晶釜内，流量控制为1.5ml/min，喷嘴温度为50℃，其喷射距离为5cm；同时将夹带剂乙醇通过夹带溶液泵喷入结晶釜内，流量控制为1.5ml/min；操作时间为140min；持续通入CO2将结晶釜内剩余的溶剂洗净；
⑸环索奈德一水合物结晶析出；在结晶釜底收集从溶液中析出的环索奈德一水合物。
5.一种如权利要求1～3任一项所述的环索奈德一水合物的制备方法，其特征是在环索奈德的饱和溶液M中，加入晶种，冷却析晶，所述溶液M由1体积份的乙醇，0.1～0.15体积份的水，0.1～0.15体积份的乙腈组成,所述晶种的X射线粉末衍射在衍射角2θ＝5.1°、9.0°、11.2°、12.8°、15.0°、16.2°、16.9°、20.7°、21.8°、24.3°、29.1°、32.7°处有特征峰。
6.如权利要求1～3任一项所述的环索奈德一水合物在制备治疗人或哺乳动物疾病的药物中的应用。
7.如权利要求6所述的环索奈德一水合物的应用，所述的药物的剂型选自油膏剂、吸入剂、凝胶剂、乳剂中的一种。
8.如权利要求7所述的环索奈德一水合物的应用，所述的药物的剂型为干粉吸入剂。
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