JP2024518462A - 新しい製剤及び使用 - Google Patents

Abstract

薬学的組成物であって、体表面への組成物の局所的投与による疼痛の治療に使用するための、化合物Ｎ－［（１Ｓ）－１－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）エチル］－２－（６，７－ジフルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）アセトアミド、又はその薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物が提供される。【選択図】図１

Description

本発明は、局所組成物及び疼痛の治療におけるそれらの使用に関する。

本明細書における明らかに以前に公開された文書のリスト又は議論は、必ずしも、その文書が最新技術の一部であるか又は通常の一般的な知識であることを認めているとみなされるべきではない。

疼痛感覚は、数多くの根本的な原因、主に組織若しくは神経への損傷又は損傷のリスクを有し得る。侵害受容性疼痛は、有害な刺激（熱又は寒さなどの）の結果としての感覚神経線維の活性化、又は外傷若しくは炎症による組織損傷によって引き起こされ、神経障害性疼痛は、神経系に影響を与える損傷又は疾患によって引き起こされる疼痛を指す。神経障害性疼痛は、損傷した又は疾患にかかった神経の位置に依存して、中枢性神経障害性疼痛及び末梢神経障害性疼痛に分けられる。疼痛はまた、組織若しくは神経系への疾患又は損傷の根拠なしに経験され得る。そのような疼痛は、痛覚変調性（ｎｏｃｉｐｌａｓｔｉｃ）疼痛又は感覚過敏と称される。

疼痛は急性又は慢性（投薬及び／又は治療にもかかわらず長期間起こる持続的な疼痛）であり得る。慢性疼痛では、多くの場合、治療が不適切であり、不十分な生活の質につながる衰弱状態であり、特に、神経障害性疼痛では、多くの場合、治療が不十分である。したがって、効果的な治療を開発することが非常に必要とされている。

カプサイシン受容体及びバニロイド受容体１とも称される一過性受容体電位カチオンチャネルサブチャネルサブファミリーＶメンバー１（ＴｒｐＶ１）は、主に末梢神経系のニューロンに位置するが、中枢神経系を含む他の多くの組織にも見出される。ＴＲＰＶ１受容体は、疼痛シグナルの伝達及び変調に関与し、体温の検出及び維持にも関与する。受容体は、受容体の作動薬（例えば、カプサイシン）及び拮抗薬の両方に焦点を当てたプロジェクトを含む、新しい鎮痛薬の開発に関する多くの研究の焦点となっている。

潜在的な鎮痛薬としてのＴＲＰＶ１拮抗薬の経口使用は広く探究されているが、これまでのところ、このメカニズムに基づく製品は承認されていない。

Ｎ－［（１Ｓ）－１－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）エチル］－２－（６，７－ジフルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）アセトアミドを含むＴＲＰＶ１拮抗薬は、ＷＯ２００７／０７３３０３に開示されており、変形性関節症及び外科的抜歯に関連する疼痛のための経口鎮痛剤としてのこの化合物（後に開発薬物コードＡＺＤ１３８６によって識別される）の使用は、後に臨床試験において探究された。しかしながら、経口薬としての化合物の開発は、肝臓酵素の上昇が観察されたために終了した（Ｑｕｉｄｉｎｇ ｅｔ ａｌ．ＰＡＩＮ，１５４（２０１３）８０８－８１２）。

特に創傷及び組織傷害を含む、種々のタイプの疼痛の治療のためのＴＲＰＶ１拮抗薬の局所的使用は、ＷＯ２０１８／０４８７７９に記載されており、唾液ペプチドオピオルフィン及びＡＭＧ９８１０がマウスにおけるカプサイシン誘導性創傷舐めを低減したことを示す研究が記載されている。ＴＲＰＶ１拮抗薬の局所的使用は、ホットフラッシュの治療にも推奨されている（ＷＯ２０１９／０１０２９３）。

局所的に投与されたＮ－［（１Ｓ）－１－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）エチル］－２－（６，７－ジフルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）アセトアミドは、驚くべきことに、疼痛の治療に有効であり、それは、皮膚に局所的に投与されたときに強力で長時間持続する鎮痛効果を有することが現在見出されている。

本発明の第１の態様では、薬学的組成物であって、疼痛の治療に使用するための、化合物Ｎ－［（１Ｓ）－１－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）エチル］－２－（６，７－ジフルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）アセトアミド、又はその薬学的に許容される塩を含み、
治療が、体表面への組成物の局所的投与を含む、薬学的組成物が提供される。

本発明の代替的な第１の態様では、疼痛を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者の体表面に、化合物Ｎ－［（１Ｓ）－１－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）エチル］－２－（６，７－ジフルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）アセトアミド、又はその薬学的に許容される塩を含む、治療有効量の薬学的組成物を局所的に投与することを含む、方法が提供される。

本発明の更なる代替的な第１の態様では、薬学的組成物の使用であって、薬学的組成物が、体表面への組成物の局所的投与による疼痛の治療のための薬剤を製造するための、化合物Ｎ－［（１Ｓ）－１－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）エチル］－２－（６，７－ジフルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）アセトアミド、又はその薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物の使用が提供される。

本発明の更なる態様では、薬学的組成物であって、化合物Ｎ－［（１Ｓ）－１－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）エチル］－２－（６，７－ジフルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）アセトアミド、又はその薬学的に許容される塩を含み、組成物が、局所的使用のために製剤化されている、薬学的組成物が提供される。

本発明による使用のための組成物及び組成物（本明細書に記載される、治療の方法に使用される組成物及び薬剤の製造に使用される組成物を含む）（以下、「本発明の組成物」）は、局所的投与に好適であり、局所的投与に適合され、かつ／又は局所的投与用にパッケージ化及び提示される。具体的には、「局所的投与用に製剤化された」とは、組成物が局所的投与用にパッケージ化又は提示されることを示すと理解され得る。組成物はまた、化合物Ｎ－［（１Ｓ）－１－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）エチル］－２－（６，７－ジフルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）アセトアミド、又はその薬学的に許容される塩を、１つ以上の薬学的に許容される局所的賦形剤（アジュバント、希釈剤、及び／又は担体などの）（以下に記載される特定の賦形剤などの）と混合して含むと理解され得る。

本発明の所定の態様、特徴、又はパラメータに対する記載される選好、選択肢、及び特定の実施形態は、文脈が別段の指示をしない限り、本発明の他の全ての態様、特徴、及びパラメータに対するあらゆる選好及び選択肢と組み合わせて開示されたものとみなされるべきである。具体的には、Ｎ－［（１Ｓ）－１－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）エチル］－２－（６，７－ジフルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）アセトアミド、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物に関する選好及び特定の実施形態は、本発明の第１の態様に従って、組成物自体、及び医学的治療に使用される組成物に塗布されると理解され得る。

薬学的に許容される塩としては、酸付加塩及び塩基付加塩が挙げられる。そのような塩は、慣用的手段により、例えば、本発明の化合物の遊離酸又は遊離塩基形態と、１当量以上の適切な酸又は塩基とを、任意選択的に溶媒中で、又は塩が不溶である媒体中で反応させ、次いで、標準的技法を用いて（例えば、真空中、凍結乾燥又は濾過によって）、当該溶媒又は当該媒体を除去することにより、形成されてもよい。塩はまた、例えば、好適なイオン交換樹脂を使用して、塩の形態の本発明の化合物の対イオンを別の対イオンと交換することなどによって、当業者に既知の技法を使用して調製され得る。

言及され得る特定の酸付加塩としては、対応する酸との反応によって形成されるもの、したがって、本発明の化合物をプロトン化して、カルボン酸塩（例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、イソ酪酸塩、ヘプタン酸塩、デカン酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、ステアリン酸塩、アクリル酸塩、カプロン酸塩、プロピオル酸塩、アスコルビン酸塩、クエン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、α－ヒドロキシ酪酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ｏ－アセトキシ－安息香酸塩、サリチル酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、桂皮酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、馬尿酸塩、フタル酸塩、又はテレフタル酸塩）、ハロゲン化物塩（例えば、塩化物塩、臭化物塩、又はヨウ化物塩）、スルホン酸塩（例えば、ベンゼンスルホン酸塩、メチル－、ブロモ－、若しくはクロロ－ベンゼンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、１－若しくは２－ナフタレン－スルホン酸塩、又は１，５－ナフタレン－ジスルホン酸塩）、又は硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、若しくは硝酸塩などを形成するものが挙げられる。

言及され得るより具体的な塩としては、塩化水素、特に硫酸水素塩が挙げられる。

特定の実施形態では、化合物Ｎ－［（１Ｓ）－１－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）エチル］－２－（６，７－ジフルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）アセトアミドは、遊離（非塩）形態で組成物に添加され、かつ／又は存在する。

本発明の組成物に使用することができる薬学的に許容される賦形剤としては、ビヒクル、アジュバント、担体、希釈剤、ｐＨ調整剤及び緩衝剤、等張化剤、安定剤、湿潤剤などが挙げられる。特に、そのような賦形剤は、アジュバント、希釈剤、又は担体を含み得る。

特定の実施形態では、本発明の組成物は、約０．０５％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）の量の化合物Ｎ－［（１Ｓ）－１－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）エチル］－２－（６，７－ジフルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）アセトアミドを含有する（遊離（非塩）化合物として計算される）。より具体的な実施形態では、化合物Ｎ－［（１Ｓ）－１－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）エチル］－２－（６，７－ジフルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）アセトアミドは、約０．０５％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、例えば、約０．５％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）、又は約０．５％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）、又は約０．５％（ｗ／ｗ）～約２．５％（ｗ／ｗ）（例えば、約０．５％（ｗ／ｗ）～約２％（ｗ／ｗ）、又は約（０．５％ｗ／ｗ～約１．５％（ｗ／ｗ））などの、約０．０５％（ｗ／ｗ）～約７％（ｗ／ｗ）の量で存在する。更なる実施形態では、化合物Ｎ－［（１Ｓ）－１－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）エチル］－２－（６，７－ジフルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）アセトアミドは、約１％（ｗ／ｗ）～約２％（ｗ／ｗ）などの約０．０５％（ｗ／ｗ）～約２％（ｗ／ｗ）の量で存在する。

特定の値（量、期間、又は割合などの）に関連して本明細書で使用される場合、「約」という用語（又は「およそ」などの同様の用語）は、そのような値が定義された値の最大１０％まで（特に、最大５％、例えば、最大１％まで）変動し得ることを示すものとして理解され得る。各場合において、そのような用語は、「±１０％」などの表記で（又は、関連する値に基づいて計算された特定の量の変動を示すことによって）置き換えられてもよいことが企図される。また、各場合において、そのような用語は削除されてもよいことが企図される。

特定の実施形態では、本発明の組成物は、浸透促進剤成分を更に含む。浸透促進剤成分は、それが塗布される体表面（例えば、皮膚）への活性配合成分の流動を促進するために体表面に浸透する、かつ／又は別の方法で、体表面と相互作用する成分を示すと理解され得る。言及され得る特定の浸透促進剤は、２－（２－エトキシエトキシ）エタノール（ジエチレングリコールモノエチルエーテル、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）としても知られている）ジメチルイソソルビド、グリセロール、エタノール、及びそれらの組み合わせを含む。より具体的には、浸透促進剤成分は、２－（２－エトキシエトキシ）エタノール、ジメチルイソソルビド、及びそれらの混合物から選択される。更により具体的には、浸透促進剤成分は、２－（２－エトキシエトキシ）エタノールである。

浸透促進剤成分は、組成物中に約１０％（ｗ／ｗ）～約５０％（ｗ／ｗ）の量で存在し得る。より具体的には、浸透促進剤成分は、約２０％（ｗ／ｗ）～約４０％（ｗ／ｗ）（例えば、約２５％（ｗ／ｗ）～約３５％（ｗ／ｗ）などの、約１０％（ｗ／ｗ）～約４０％（ｗ／ｗ）の量で存在する。特定の実施形態では、浸透促進剤成分（例えば、２－（２－エトキシエトキシ）エタノール）は、３０％（ｗ／ｗ）の量で存在する。

本発明の組成物はまた、溶解促進剤成分を更に含み得る。具体的には、実施形態、溶解促進剤は、ペンタンジオール、ブタンジオール、プロパン－１，３－ジオール、プロパン－１，２－ジオール（プロピレングリコール）、及びそれらの混合物などのジオールである。具体的には、実施形態、溶解促進剤は、ペンタンジオール、ブタンジオール、プロパン－１，３－ジオール、及びプロパン－１，２－ジオール（プロピレングリコール）などのジオールである。好ましくは、ジオール成分は、プロピレングリコールである。

言及され得る他の溶解促進剤としては、ポリエチレングリコール、エタノール、イソプロピルアルコール、グリセロール、及びそれらの組み合わせが挙げられ、これらの溶解促進剤（エタノール及びグリセロールを含む）うちのいくつかはまた、浸透促進剤として作用し得る。

好ましくは、溶解促進剤成分は、プロピレングリコールである。

溶解促進剤成分は、組成物中に約１０％（ｗ／ｗ）～約５０％（ｗ／ｗ）の量で存在し得る。より具体的には、溶解促進剤成分は、約２０％（ｗ／ｗ）～約４０％（ｗ／ｗ）（例えば、約２５％（ｗ／ｗ）～約３５％（ｗ／ｗ））などの約１０％（ｗ／ｗ）～約４０％（ｗ／ｗ）の量で存在する。特定の実施形態では、溶解促進剤成分（例えば、プロピレングリコール）は、３０％（ｗ／ｗ）の量で存在する。

特定の実施形態では、浸透促進剤成分（例えば、２－（２－エトキシエトキシ）エタノール）の溶解促進剤成分（例えば、プロピレングリコール）に対する量の比浸透促進剤成分：溶解促進剤成分）は、約３：１～約１：３である、より具体的には、約２：１～約１：２（例えば、約１：１）の比。

言及され得る特定の実施形態では、浸透促進剤成分（例えば、２－（２－エトキシエトキシ）エタノール）及び溶解促進剤成分（例えば、プロピレングリコール）は、両方とも３０％（ｗ／ｗ）の量で存在する。

特定の実施形態では、本発明の組成物はまた、ゲル形成ポリマー成分を含む。特に、ゲル形成ポリマー成分は、セルロースポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、架橋ポリアクリル酸ポリマー、及びそれらの混合物から選択される。より具体的には、ゲル形成ポリマー成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。

ゲル形成ポリマー成分（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）は、約０．０５％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）、例えば、約１％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）（例えば、約１％（ｗ／ｗ）～約２％（ｗ／ｗ））などの、約０．０５％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）の量で存在し得る。

本発明の組成物は、水を含み得、これが好ましい。ゲル系組成物について、当業者は、組成物にはゲル形成ポリマー成分（例えば、ＨＰＭＣ）を用いてゲルを形成するために水の存在が必要であることを理解するであろう。関連する体表面（例えば、皮膚）への局所的塗布のための適切な粘度のゲルを形成するための、水及びゲル形成ポリマー（及び組成物の他の成分）の適切な量は、当該技術分野で知られている技法を使用して、当業者によって慣習的に決定され得る。

特定の実施形態では、本発明の組成物は、ゲルの形態にある。そのような実施形態は、本明細書に定義されるゲル形成ポリマー成分（例えば、ＨＰＭＣ）、及びゲルを形成する水を含む。特定の実施形態では、ゲル組成物は、１０^－１の剪断速度及び約３４℃（例えば３４℃）の温度で１．５Ｐａ・ｓ～約２．５Ｐａ・ｓ、例えば１０^－１の剪断速度及び約３４℃（例えば、３４℃）の温度で１．８Ｐａ・ｓ～約２．２Ｐａ・ｓなどの、１０^－１の剪断速度及び約３４℃（例えば、３４℃）の温度で約１．０Ｐａ・ｓ～約３．０Ｐａ・ｓの粘度を有する。

したがって、特定の実施形態では、水は、１０^－１の剪断速度及び約３４℃（例えば３４℃）の温度で１．５Ｐａ・ｓ～約２．５Ｐａ・ｓ、例えば１０^－１の剪断速度及び約３４℃（例えば、３４℃）の温度で１．８Ｐａ・ｓ～約２．２Ｐａ・ｓなどの、１０^－１の剪断速度及び約３４℃（例えば、３４℃）の温度で約１．０Ｐａ・ｓ～約３．０Ｐａ・ｓの粘度を有するゲル系組成物を提供するのに十分な量で組成物中に含まれる。

組成物の粘度は、当業者に知られている標準的な方法によって決定され得、特に剪断レオメータ（例えば、Ｋｉｎｅｘｕｓ Ｐｒｏレオメータ）を使用して決定され得る。より具体的には、剪断レオメータは、測定ジオメトリＣＰ４／４０、ステンレス鋼コーン：プレートジオメトリ、４°コーンを有する直径４０ｍｍを有する。

特定の実施形態では、本発明の組成物は、追加の可溶化剤として低級アルコールを更に含む。低級アルコールは、エタノール、イソプロパノール、プロパノール、及びそれらの混合物から選択され得る。好ましくは、低級アルコールは、イソプロパノールである。特定の実施形態では、低級アルコールは、約０．５％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）、より具体的には、約０．５％（ｗ／ｗ）～約４％（ｗ／ｗ）、例えば、約０．５％（ｗ／ｗ）～約３．５％（ｗ／ｗ）、例えば、約０．５％（ｗ／ｗ）～約２．５％（ｗ／ｗ）などの、約０．５％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）の量で存在する。

更なる実施形態では、組成物は、追加の可溶化剤として、ベンジルアルコール及び低級アルコール（エタノール、イソプロパノール、プロパノール、及びそれらの混合物などからなる群から選択されるアルコール（例えば、イソプロパノール）を含有する。特定の実施形態では、アルコールは、約０．５％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）、より具体的には、約０．５％（ｗ／ｗ）～約４％（ｗ／ｗ）、例えば、約０．５％（ｗ／ｗ）～約３．５％（ｗ／ｗ）、例えば、約０．５％（ｗ／ｗ）～約２．５％（ｗ／ｗ）などの、約０．５％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）の量で存在する。

特定の実施形態では、追加のアルコールは、ベンジルアルコールである。

本発明の組成物はまた、増粘剤として他のポリマー成分を含有し得る。そのようなポリマーの例としては、ＰＥＧ１５００、ＰＥＧ６０００、及びＰＥＧ３５０００が挙げられる。

組成物のｐＨはまた、例えば、組成物中で使用されるＮ－［（１Ｓ）－１－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）エチル］－２－（６，７－ジフルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）アセトアミドの塩形態に依存して変動し得るｐＨ３～ｐＨ６の範囲の適切な値に調節され得る。特定の実施形態では、組成物のｐＨは、約ｐＨ３～約ｐＨ５、例えば、約ｐＨ３～約ｐＨ４（例えば、約ｐＨ３）などの、約ｐＨ２～約ｐＨ６の範囲にあり得る。

本発明の組成物はまた、有機若しくは無機の酸又は塩基であり得るｐＨ調整剤を含有し得る。ｐＨ調整剤の例としては、水酸化ナトリウム、塩酸、及びクエン酸が挙げられる。特に、ｐＨ調整剤は、水酸化ナトリウムであり得る。

また、ＥＤＴＡなどのアミノポリカルボン酸金属イオン封鎖剤（ａｍｉｎｏｐｏｌｙｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ ｓｅｑｕｅｓｔｅｒｉｎｇ ａｇｅｎｔ）を含めると、本発明の組成物内の活性配合成分の安定性が改善されることが見出されている。したがって、特定の実施形態では、本発明の組成物は、約０．００１％（ｗ／ｗ）～約０．５％（ｗ／ｗ）、より具体的には、約０．００１％（ｗ／ｗ）～約０．１％（ｗ／ｗ）、又は約０．００５％（ｗ／ｗ）～約０．５％（ｗ／ｗ）、例えば、約０．００５％（ｗ／ｗ）～約０．０２％（ｗ／ｗ）（例えば、約０．０１％（ｗ／ｗ））などの約０．００５％（ｗ／ｗ）～約０．０５％（ｗ／ｗ）の量の、アミノポリカルボン酸金属イオン封鎖剤、又はその薬学的に許容される塩を更に含む。言及され得る特定のアミノポリカルボン酸金属イオン封鎖剤は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ；ペンテト酸）、及びニトリロ三酢酸（ＮＴＡ）（及び、それらの薬学的に許容される塩）を含む。より具体的には、アミノポリカルボン酸金属イオン封鎖剤は、ＥＤＴＡ、又はその薬学的に許容される塩（ナトリウム塩（二ナトリウム又は四ナトリウム）又はナトリウム及びカルシウム塩（エデト酸カルシウム二ナトリウム）などのであり、これらは、特に、約０．００１％（ｗ／ｗ）～約０．１％（ｗ／ｗ）、例えば、約０．００５％（ｗ／ｗ）～約０．０２％（ｗ／ｗ）（例えば、約０．０１％（ｗ／ｗ）などの約０．００５％（ｗ／ｗ）～約０．０５％（ｗ／ｗ））の量で存在し得る。

言及され得る本発明の特定の組成物は、薬学的組成物（局所的使用のために製剤化／包装されて提示される）であって：
ｉ）約０．０５％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）（例えば、約０．５％（ｗ／ｗ）～約２．５％（ｗ／ｗ）（例えば、約０．５％（ｗ／ｗ）～約１．５％（ｗ／ｗ））などの、約０．５％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）の量の、化合物Ｎ－［（１Ｓ）－１－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）エチル］－２－（６，７－ジフルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）アセトアミド（任意選択的に、薬学的に許容される塩の形態で）、
ｉｉ）約１０％（ｗ／ｗ）～約４０％（ｗ／ｗ）（例えば、約２０％（ｗ／ｗ）～約４０％（ｗ／ｗ）、例えば、約３０％（ｗ／ｗ））の量の浸透促進剤（例えば、２－（２－エトキシエトキシ）エタノール）、及び
ｉｉｉ）約１０％（ｗ／ｗ）～約４０％（ｗ／ｗ）（例えば、約２０％（ｗ／ｗ）～約４０％（ｗ／ｗ）、例えば、約３０％（ｗ／ｗ））の量の溶解促進剤（例えば、プロピレングリコール）、を含む、薬学的組成物を含む。

そのような組成物は、追加の可溶化剤として、任意選択的に、約０．０５％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）（約０．０５％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）、例えば、約１％（ｗ／ｗ）などの）量の、ゲル形成成分（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）及び／又は低級アルコール（例えば、イソプロピルアルコール）を更に含み得る。そのような低級アルコールは、好ましくは、約０．５％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）、より具体的には、約０．５％（ｗ／ｗ）～約４％（ｗ／ｗ）、例えば、約０．５％（ｗ／ｗ）～約３．５％（ｗ／ｗ）、例えば、約０．５％（ｗ／ｗ）～約２．５％（ｗ／ｗ）などの、約０．５％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）の量で存在する。

そのような組成物は、水（例えば、ゲルを形成するために必要な量）、及び／又はエチレンジアミン四酢酸、若しくは薬学的に許容されるその塩（ナトリウム塩（二ナトリウム又は四ナトリウム）又はナトリウム及びカルシウム塩（エデト酸カルシウム二ナトリウム）などの、などのアミノポリカルボン酸金属イオン封鎖剤、若しくはその薬学的に許容される塩を更に含み得、これらは、特に、約０．００１％（ｗ／ｗ）～約０．１％（ｗ／ｗ）、より具体的には、約０．００５％（ｗ／ｗ）～約０．０２％（ｗ／ｗ）（例えば、約０．０１％（ｗ／ｗ））などの、約０．００５％（ｗ／ｗ）～約０．０５％（ｗ／ｗ）の量で存在し得る。

言及され得る本発明の更なる組成物は、局所的使用のために製剤化された（かつ／又はパッケージ化若しくは提示された）（例えば、ゲルの形態で）薬学的組成物を含み、組成物が、
ｉ）約０．０５％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）（例えば、約０．５％（ｗ／ｗ）～約２．５％（ｗ／ｗ）（例えば、約０．５％（ｗ／ｗ）～約１．５％（ｗ／ｗ）などの約０．５％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ））の量の、Ｎ－［（１Ｓ）－１－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）エチル］－２－（６，７－ジフルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）アセトアミド、又はその薬学的に許容される塩、
ｉｉ）約１０％（ｗ／ｗ）～約５０％（ｗ／ｗ）（例えば、約２０％（ｗ／ｗ）～約４０％（ｗ／ｗ）、例えば、約３０％（ｗ／ｗ））の量の、２－（２－エトキシエトキシ）エタノール、ジメチルイソソルビド、グリセロール、エタノール、及びそれらの組み合わせからなるリストから選択される浸透促進剤成分（例えば、２－（２－エトキシエトキシ）エタノール）、及び
ｉｉｉ）約１０％（ｗ／ｗ）～約５０％（ｗ／ｗ）（例えば、約２０％（ｗ／ｗ）～約４０％（ｗ／ｗ）、例えば、約３０％（ｗ／ｗ））の量の、ペンタンジオール、ブタンジオール、プロパン－１，３－ジオール、プロピレングリコール、及びそれらの混合物からなる群から選択される溶解促進剤成分（例えば、プロピレングリコール）を含み、
浸透促進剤成分の溶解促進剤成分に対する比が、約３：１～約１：３である。

特定の実施形態では、浸透促進剤成分は、２－（２－エトキシエトキシ）エタノール、ジメチルイソソルビド、及びそれらの混合物からなる群から選択され、任意選択的に、浸透促進剤成分は、２－（２－エトキシエトキシ）エタノールである。

更なる特定の実施形態では、溶解促進剤成分は、プロピレングリコールである。

更なる特定の実施形態では、浸透促進剤成分及び溶解促進剤成分は、各々、約２５％（ｗ／ｗ）～約３５％（ｗ／ｗ）の量で存在する。

更なる特定の実施形態では、組成物は、約１％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）の量の、セルロースポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、架橋ポリアクリル酸ポリマー、及びそれらの混合物からなる群から選択されるゲル形成ポリマー成分を更に含み、かつ／又は組成物は、エタノール、イソプロパノール、プロパノール、及びそれらの混合物（例えば、イソプロパノール）から選択される低級アルコールを更に含み、低級アルコールが、任意選択的に、約０．５％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）、より具体的には、約０．５％（ｗ／ｗ）～約４％（ｗ／ｗ）、例えば約０．５％（ｗ／ｗ）～約３．５％（ｗ／ｗ）、例えば約０．５％（ｗ／ｗ）～約２．５％（ｗ／ｗ）などの、約０．５％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）で存在する。

そのような組成物は、約０．００１％（ｗ／ｗ）～約０．５％（ｗ／ｗ）、より具体的には、約０．００１％（ｗ／ｗ）～約０．１％（ｗ／ｗ）、又は約０．００５％（ｗ／ｗ）～約０．５％（ｗ／ｗ）、例えば、約０．００５％（ｗ／ｗ）～約０．０２％（ｗ／ｗ）（例えば、約０．０１％（ｗ／ｗ））などの約０．００５％（ｗ／ｗ）～約０．０５％（ｗ／ｗ）の量の、アミノポリカルボン酸金属イオン封鎖剤、又はその薬学的に許容される塩を更に含み得る。言及され得る特定のアミノポリカルボン酸金属イオン封鎖剤は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ；ペンテト酸）、及びニトリロ三酢酸（ＮＴＡ）（及び、それらの薬学的に許容される塩）を含む。より具体的には、アミノポリカルボン酸金属イオン封鎖剤は、ＥＤＴＡ、又はその薬学的に許容される塩（ナトリウム塩（二ナトリウム又は四ナトリウム）又はナトリウム及びカルシウム塩（エデト酸カルシウム二ナトリウム）などのであり、これらは、特に、約０．００１％（ｗ／ｗ）～約０．１％（ｗ／ｗ）、より具体的には、約０．００５％（ｗ／ｗ）～約０．０２％（ｗ／ｗ）（例えば、約０．０１％（ｗ／ｗ）などの約０．００５％（ｗ／ｗ）～約０．０５％（ｗ／ｗ））の量で存在し得る。

そのような組成物は、特に、ゲルの形態であり得る（したがって、水も含有する）。

言及され得る本発明の更なる特定の組成物は、局所的使用のために製剤化された（かつ／又はパッケージ化若しくは提示された）（例えば、ゲルの形態で）組成物を含み、
ｉ）約０．５％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ））（約０．５％（ｗ／ｗ）～約２．５％（ｗ／ｗ）など（例えば、約０．５％（ｗ／ｗ）～約１．５％（ｗ／ｗ））の量の、Ｎ－［（１Ｓ）－１－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）エチル］－２－（６，７－ジフルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）アセトアミド、又はその薬学的に許容される塩、
ｉｉ）約２５％（ｗ／ｗ）～約３５％（ｗ／ｗ）の量の２－（２－エトキシエトキシ）エタノール、
ｉｉｉ）約２５％（ｗ／ｗ）～約３５％（ｗ／ｗ）の量のプロピレングリコール、
ｉｖ）約０．５％（ｗ／ｗ）～約３．５％（ｗ／ｗ）の量のイソプロピルアルコール、
ｖ）約１％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）の量のヒドロキシプロピルメチルセルロース
ｖｉ）水（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いてゲルを形成するのに十分な量）を含む。

そのような組成物は、エチレンジアミン四酢酸、若しくは薬学的に許容されるその塩（ナトリウム塩（二ナトリウム又は四ナトリウム）又はナトリウム及びカルシウム塩（エデト酸カルシウム二ナトリウム）などの、などのアミノポリカルボン酸金属イオン封鎖剤、若しくはその薬学的に許容される塩を更に含み得、これらは、特に、約約０．００１％（ｗ／ｗ）～約０．１％（ｗ／ｗ）、より具体的には、約０．００５％（ｗ／ｗ）～約０．０２％（ｗ／ｗ）（例えば、約０．０１％（ｗ／ｗ））などの、約０．００５％（ｗ／ｗ）～約０．０５％（ｗ／ｗ）の量で存在し得る。

言及され得る本発明の更なる組成物は、局所的使用のために製剤化された（かつ／又はパッケージ化若しくは提示された）（例えば、ゲルの形態で）組成物を含み、
ｉ）約０．５％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ））（約０．５％（ｗ／ｗ）～約２．５％（ｗ／ｗ）など（例えば、約０．５％（ｗ／ｗ）～約１．５％（ｗ／ｗ））の量の、Ｎ－［（１Ｓ）－１－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）エチル］－２－（６，７－ジフルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）アセトアミド、又はその薬学的に許容される塩、
ｉｉ）約２５％（ｗ／ｗ）～約３５％（ｗ／ｗ）の量の２－（２－エトキシエトキシ）エタノール、
ｉｉｉ）約２５％（ｗ／ｗ）～約３５％（ｗ／ｗ）の量のプロピレングリコール、
ｉｖ）約１％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）の量のヒドロキシプロピルメチルセルロース
ｖ）水（例えば、ヒロキシプロピルメチルセルロース（ｈｙｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ ｍｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）を用いてゲルを形成するのに十分な量）を含む。

そのような組成物は、エチレンジアミン四酢酸、若しくは薬学的に許容されるその塩（ナトリウム塩（二ナトリウム又は四ナトリウム）又はナトリウム及びカルシウム塩（エデト酸カルシウム二ナトリウム）などの、などのアミノポリカルボン酸金属イオン封鎖剤、若しくはその薬学的に許容される塩を更に含み得、これらは、特に、約０．００１％（ｗ／ｗ）～約０．１％（ｗ／ｗ）、より具体的には、約０．００５％（ｗ／ｗ）～約０．０２％（ｗ／ｗ）（例えば、約０．０１％（ｗ／ｗ））などの、約０．００５％（ｗ／ｗ）～約０．０５％（ｗ／ｗ）の量で存在し得る。

医学的使用
本発明の第１の態様によれば、本発明の組成物は、疼痛の治療に使用される。

当業者であれば、疼痛の治療（又は同様に、疼痛を治療すること）への言及が、医薬の分野におけるその通常の意味を取ることを理解するであろう。具体的には、これらの用語は、疼痛を有するか、又は疼痛の影響を受けやすい患者を担当する医師によって判断が下されるような、疼痛の重症度及び／又は発生頻度の低減を達成することを指し得る。例えば、疼痛の場合には、この用語は、適切なスケール（例えば、数値評価スケール又は視覚的アナログスケール）を参照して決定／記載されるような、患者が経験する疼痛の重症度の低減を指し得る。

疑義を避けるために、疼痛の治療は、一般の意味で認識されている疼痛カテゴリー（例えば、侵害受容性疼痛又は神経障害性疼痛）の治療を含み、特に、局所的治療に適している疼痛、及びまた、疼痛が症状である特定の障害（本明細書に列挙されているものなどの）に関連する疼痛を治療することを含む。

本明細書で使用される場合、患者（ｐａｔｉｅｎｔ）（又は患者（ｐａｔｉｅｎｔｓ））への言及は、哺乳動物（例えば、ヒト）患者を含む、治療される生体対象を指すであろう。具体的には、患者への言及は、ヒト患者を指すであろう。

疑義を避けるために、当業者であれば、そのような治療又は予防が、それを必要とする患者（又は対象）において実施されることを理解するであろう。そのような治療に対する患者（又は対象）の必要性は、日常的な技法を使用して当業者によって評価され得る。

本明細書で使用される場合、疾患及び障害という用語（及び同様に、「状態」、「病気」、「医学的問題」などの用語）は、互換的に使用され得る。

本明細書で使用される場合、有効量という用語は、治療された患者に治療効果を与える化合物の量を指すであろう。効果は、客観的（すなわち、いくつかの試験又はマーカーによって測定可能な）又は主観的（すなわち、対象が効果を示し、かつ／又は感じる）様式で観察され得る。特に、効果は、当業者に知られている適切な試験を使用して、客観的である様式で観察（例えば、測定）され得る。

本発明の組成物は、局所的投与によって疼痛を治療するために使用される。したがって、治療される疼痛は、一般に、局所的治療に適している疼痛として定義され得る。組成物が局所的に塗布されるため、活性配合成分は、全身循環に入らない。

本発明の組成物は、疼痛の治療において異なる体表面に局所的に塗布され得る。具体的には、組成物は、粘膜表面、眼、又は皮膚に塗布され得る。

好ましい実施形態では、組成物が局所的に塗布される体表面は、皮膚（より具体的には、無傷の皮膚）である。

特定の実施形態では、組成物は、無傷の皮膚に塗布され、これが全身曝露を制限するため、有益であり得る。破れた又は傷ついた皮膚に局所組成物を塗布すると、全身曝露につながる場合があり、これは、いくつかの状況では、望ましくない場合がある（例えば、望ましくない副作用につながる場合があるため）。

特定の実施形態では、本発明の組成物で局所的に治療される疼痛は、侵害受容性疼痛（特に、急性侵害受容性疼痛）である。

更なる特定の実施形態では、疼痛は、皮膚科的疼痛状態に関連する。そのような状態の例としては、放射線療法誘導性疼痛、膿皮症、壊疽、化膿性汗腺炎、カルシフィラキシス、血管障害、火傷、帯状疱疹、強皮症、及び皮膚筋炎が挙げられる。そのような状態は、皮膚への本発明の組成物の局所的塗布による治療に適していると考えられる。

更なる実施形態では、疼痛は、筋腱付着部症に関連する。筋腱付着部症の例としては、腱炎（例えば、アキレス腱炎）、テニス肘、及びマウスアームが挙げられる。

更なる実施形態では、疼痛は、リウマチ性関節炎に関連する疼痛を含む炎症性疼痛である。

更なる実施形態では、疼痛は、神経障害性疼痛、特に、末梢性の神経障害性疼痛であり、これが好ましい。

特定の実施形態では、末梢神経障害性疼痛は、ヘルペス後神経障害、外傷後神経障害、術後神経障害性疼痛、疼痛を伴う糖尿病性多発神経障害、ＨＩＶ神経障害、化学療法誘導性神経障害性疼痛、ハンセン病性神経障害性疼痛、切断後疼痛からなる群から選択される。

特定の実施形態では、末梢神経障害性疼痛は、ヘルペス後神経障害である。

特定の実施形態では、末梢神経障害性疼痛は、外傷後神経障害である。

特定の実施形態では、末梢神経障害性疼痛は、術後神経障害性疼痛である。

特定の実施形態では、末梢神経障害性疼痛は、疼痛を伴う糖尿病性多発神経障害である。

特定の実施形態では、末梢神経障害性疼痛は、ＨＩＶ神経障害である。

特定の実施形態では、末梢神経障害性疼痛は、化学療法誘導性神経障害性疼痛である。

特定の実施形態では、末梢神経障害性疼痛は、ハンセン病性神経障害性疼痛である。

特定の実施形態では、末梢神経障害性疼痛は、切断後疼痛である。

投薬形態及び投薬量
特定の実施形態では、本発明の組成物は、クリーム、（局所的）（例えば、液体）スプレー、（局所的）パッチ、ゲル、軟膏、ローション、及びペーストからなるリストから選択される投薬形態である。より具体的には、投薬形態は、クリーム、（局所的）（例えば、液体）スプレー、（局所的）パッチ、又はゲルである。

特定の実施形態では、薬学的組成物は、クリームの形態にある。

特定の実施形態では、薬学的組成物は、（局所的）（例えば、液体）スプレーの形態にある。

特定の実施形態では、薬学的組成物は、（局所的）パッチの形態にある。

特定の実施形態では、薬学的組成物は、ゲルの形態にある。

上述した特定の賦形剤に加えて、異なる投薬形態は、以下のように、各形態に適切な特定の賦形剤を含有し得る。

・ゲル製剤に好適な賦形剤としては、セルロース誘導体、カルボマー及びアルギネート、トラガカントガム（ｇｕｍｍｉ ｔｒａｇａｃａｎｔｈａｅ）、ゼラチン、ペクチン、カラギーナン、ゲランガム、デンプン、キサンタンガム、カチオン性グアーガム、寒天、非セルロース性多糖類、グルコースなどの糖類、グリセリン、プロパンジオール、ビニルポリマー、アクリル樹脂、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、及び特に、ヒアルロン酸を含むマトリックス材料が挙げられる；
・ペースト及び軟膏に好適な賦形剤としては、グリセリン、ワセリン、パラフィン、異なる分子量のポリエチレングリコールなどが挙げられる）；
・クリームに好適な賦形剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、異なる分子量のポリエチレングリコール、ドデシル硫酸ナトリウム、脂肪族アルコールポリオキシエチレンエーテルスルホン酸ナトリウム、トウモロコシグルテン粉末、及びアクリルアミドが挙げられる）；
・液体、例えば、水（エアロゾル）スプレーに好適な賦形剤としては、ヒアルロン酸などの粘度調整剤、グルコース及びラクトースなどの糖、乳化剤、緩衝剤、アルコール、水、防腐剤、甘味料、香味料などが挙げられる）；
更なる薬学的に許容される賦形剤としては、グリセロール、グリセリン、ポリエチレングリコール、トレハロース、グリセロール、ペトロラタム、パラフィン油、シリコーン油、ヒアルロン酸、及びそれらの塩（例えば、ナトリウム塩及びカリウム塩）、オクタン酸／カプリル酸トリグリセリドなどの保湿剤、並びに／又はビタミン及びグルタチオンなどの酸化防止剤、並びに／又は酸、塩基、及びｐＨ緩衝液などのｐＨ調整剤も、必要に応じて、そのような製剤に含まれ得る。更に、ヘキサデカノール（セチルアルコール）、脂肪酸（例えば、ステアリン酸）、ドデシル硫酸ナトリウム（ラウリル硫酸ナトリウム）、ソルビタンエステル（例えば、ステアリン酸ソルビタン、オレイン酸ソルビタンなど）、モノアシルグリセリド（モノステアリン酸グリセリルなどの）、ポリエトキシル化アルコール、ポリビニルアルコール、ポリオールエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、エトキシル化脂肪酸エステル、ポリオキシルグリセリド、ラウリルジメチルアミンオキシド、胆汁酸塩（例えば、デオキシコール酸ナトリウム、コール酸ナトリウム）、脂質（例えば、脂肪酸、グリセロ脂質、グリセロリン脂質、スフィンゴ脂質、ステロール、プレノール、糖脂質、ポリケチド）、リン脂質、Ｎ，Ｎ－ジメチルドデシルアミン－Ｎ－オキシド、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ポロキサマー、レシチン、ステロール（例えば、コレステロール）、シュガーエステル、ポリソルベートなどの界面活性剤／乳化剤；フェノキシエタノール、エチルヘキシルグリセリンなどの防腐剤；及びアクリロイルジメチルタウレート／ＶＰコポリマーなどの増粘剤が含まれ得る。特に、ステアリン酸、モノステアリン酸グリセリル、ヘキサデカノール、ステアリン酸ソルビタン、セチルアルコール、オクタン酸／カプリン酸グリセリドなどが、特に、クリーム製剤に含まれ得る。

本発明の組成物を適切なマトリックス材料と更に組み合わせて、皮膚又は粘膜表面（特に、皮膚）などの生体表面上に適用するための包帯又は治療用パッチを調製することができる。したがって、そのような製剤は、ガーゼ、不織布、又はシルク紙などのマトリックス材料に含浸させるために採用され得る。代替的に、治療用パッチは、例えば、バンドエイド、フェイシャルマスク、アイマスク、ハンドマスク、フットマスクなどであり得る。

特定の実施形態では、本発明の組成物は、約５ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬの量の化合物Ｎ－［（１Ｓ）－１－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）エチル］－２－（６，７－ジフルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）アセトアミド（遊離（非塩化合物）として計算される）を含有する。より具体的には、化合物は、約５ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬ、例えば、約５ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬ又は約５ｍｇ／ｍＬ～約２５ｍｇ／ｍＬ（例えば約５ｍｇ／ｍＬ～約１５ｍｇ／ｍＬ）などの約５ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬなどの、約５ｍｇ／ｍＬ～約７０ｍｇ／ｍＬの量で存在し得る。更なる実施形態では、化合物Ｎ－［（１Ｓ）－１－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）エチル］－２－（６，７－ジフルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）アセトアミドは、約１０ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬなどの約５ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬの量で存在する。

本発明によれば、組成物は、約０．０１ｍＬ／ｃｍ^２～約２．０ｍＬ／ｃｍ^２の量で体表面（例えば、皮膚）に塗布され得る。より具体的には、組成物は、約０．０２ｍＬ／ｃｍ^２～約０．２ｍＬ／ｃｍ２（例えば、約０．０２ｍＬ／ｃｍ^２～約０．１ｍＬ／ｃｍ^２）などの、約０．０２ｍＬ／ｃｍ^２～約１ｍＬ／ｃｍ^２の量で塗布される。なおより具体的には、組成物は、約０．０１ｍＬ／ｃｍ^２～約０．０５ｍＬ／ｃｍ^２（例えば、約０．０１～約０．０３ｍＬ／ｃｍ^２）などの、約０．０１ｍＬ／ｃｍ^２～約０．０６ｍＬ／ｃｍ^２の量で体表面に塗布される。特定の実施形態では、組成物は、０．０５ｍＬ／ｃｍ^２の量で塗布される。

更なる実施形態では、治療は、約５０μｇ／ｃｍ^２～約１０００μｇ／ｃｍ^２の化合物Ｎ－［（１Ｓ）－１－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）エチル］－２－（６，７－ジフルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）アセトアミド（遊離（非塩）化合物として計算される）の用量を与える量の組成物を塗布することを含む。より具体的には、化合物の用量は、約３００μｇ／ｃｍ^２～約９００μｇ／ｃｍ^２（例えば、約５００μｇ／ｃｍ^２～約９００μｇ／ｃｍ^２などの、約１００μｇ／ｃｍ^２～９００μｇ／ｃｍ^２約２００μｇ／ｃｍ^２～約９００μｇ／ｃｍ^２である。特定の実施形態では、組成物は、約７００μｇ／ｃｍ^２の用量を与えるのに十分な量で投与される。更なる実施形態では、組成物は、約１００μｇ／ｃｍ^２～約７００μｇ／ｃｍ^２の活性化合物の用量を与えるのに十分な量で投与される。

更なる実施形態では、組成物は、約１００μｇ／ｃｍ^２～約６００μｇ／ｃｍ^２、例えば、約１００μｇ／ｃｍ^２～約５００μｇ／ｃｍ^２（例えば、約１００μｇ／ｃｍ^２～約４００μｇ／ｃｍ^２、又は約１００μｇ／ｃｍ^２～約３００μｇ／ｃｍ^２、又は約５０μｇ／ｃｍ^２～約４００μｇ／ｃｍ^２、又は約５０μｇ／ｃｍ^２～約３００μｇ／ｃｍ^２）などの、約５０μｇ／ｃｍ^２～約６００μｇ／ｃｍ^２の化合物（遊離（非塩）形態）の用量を与えるのに十分な量で塗布される。

特定の実施形態では、体表面に塗布された組成物の総量は、約５０ｍｇ～約７００、例えば、約５０ｍｇ～約５００ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ～約５００ｍｇ又は約２００ｍｇ～約５００ｍｇ）などの、約５０ｍｇ～約１ｇ（塗布当たり）である。

本発明の組成物は、長時間持続する鎮痛効果を有することが示されている。したがって、本発明の組成物による治療では、他の鎮痛薬よりも少ない頻度で組成物を投与することが必要であり得る。したがって、本発明の更なる実施形態では、この治療は、組成物を１日１回、又は好ましくは２回投与することを含む。

組成物はまた、１日１回～４回投与されてもよい。

組み合わせ及びキットオブパーツ
当業者であれば、本発明の組成物による治療が、疼痛の治療のための更なる治療（複数可）を更に含み得る（すなわち、更なる治療と組み合わされ得る）ことを理解するであろう。具体的には、本発明の化合物による治療は、疼痛の治療に有用である１つ以上の他の治療剤による治療などの、疼痛の治療のための手段（本明細書に記載されるような末梢神経障害性疼痛などの）と組み合わせてもよい。

本明細書に記載されるように、本発明の組成物は、疼痛の治療に有用である１つ以上の他の（すなわち、異なる）治療剤と組み合わせてもよい。そのような組み合わせ製品は、１つ以上の他の治療剤による治療と併せて本発明の組成物の局所的投与を提供し、組成物のうちの少なくとも１つが本発明の組成物であり、少なくとも１つが別の治療薬を含む別個の組成物のいずれかとして提示され得るか、又は組み合わせされた製剤として提示（すなわち、製剤化）され得る。

したがって、更なる実施形態では、本発明による使用のためのものを含む本発明の組成物は、疼痛の治療のための第２の治療剤を更に含む。

本発明の更なる態様では、組み合わせ製品であって、
（Ｉ）本発明の組成物と、
（ＩＩ）疼痛の治療に有用である１つ以上の他の治療剤と、を含む、組み合わせ製品が提供される。

ここで、成分（Ｉ）及び（ＩＩ）の各々は、任意選択的に、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と混合して製剤化される。

本発明の更なる態様では、キットオブパーツ（ｋｉｔ－ｏｆ－ｐａｒｔｓ）であって、
（ａ）本発明の組成物と、
（ｂ）疼痛（本明細書に記載されるような末梢神経障害性疼痛などの）の治療に有用であり、任意選択的に、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と混合された１つ以上の他の治療剤と、を含み、
成分（Ａ）及び（Ｂ）が、各々、互いと併せた投与に好適である形態で提供される、キットオブパーツが提供される。

本明細書に記載されるようなキットオブパーツに関して、「～と併せた投与」（及び同様に「～と併せて投与される」）によって、それぞれの製剤が、関連する状態の治療に向けられた医学的介入の一部として、逐次的に、別個に、又は同時に投与されることを含む。

したがって、本発明との関連で、「～と併せた投与」（及び同様に、「～と併せて投与される」）という用語は、２つの活性配合成分（すなわち、本発明の化合物及び疼痛の治療のための更なる薬剤、又はそれを含む組成物）を、一緒に又は十分に近い時間内に投与して、いずれかの薬剤を、他の成分の不存在下で、同じ治療過程にわたって単独で投与する場合よりも、疼痛の治療の過程にわたって患者にとって有益な効果を可能にすることを含む。組み合わせが、特定の状態の治療に関して、かつその治療過程にわたって、より大きな有益な効果を提供するかどうかの決定は、治療される状態に依存するであろうが、当業者によって慣習的に達成され得る。

更に、本発明の文脈において、「～と併せて」という用語は、２つの製剤のうちの一方又は他方が（任意選択的に反復して）、他の成分の投与前、投与後、及び／又は同時に投与され得ることを含む。この文脈で使用されるとき、「同時に投与される」及び「～と同時に投与される」という用語は、本発明の化合物及び疼痛の治療のための追加の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩の個々の用量が、互いの４８時間以内（例えば、２４時間、１２時間、６時間、３時間、２時間、１時間、４５分、３０分、２０分、又は１０分以内）に投与される事例を含む。

本明細書で使用される場合、疼痛の治療に「有用」である他の治療剤への言及は、その様式での使用に好適であることが知られている薬剤（例えば、その目的に一般的に使用される薬剤）を指すであろう。したがって、そのような言及は、関連する目的に「好適な」薬剤への言及に置き換えられ得る。

本明細書に記載される使用のための組成物、方法、及び使用の更なる実施形態では、疼痛の治療は、特に、経口投与された鎮痛薬などの疼痛の治療に好適な別の薬剤と組み合わせた本発明の組成物による治療を更に含む。

本発明の組成物による治療と組み合わせた使用に好適な更なる治療剤の例としては、オピオイド、非ステロイド性抗炎症薬、抗うつ薬、抗けいれん薬、ＮＭＤＡ拮抗薬、及びカンナビノイドが挙げられる。

組成物の調製
本発明の更なる態様では、上記で定義されるような薬学的組成物の製造のためのプロセスが提供され、このプロセスは、化合物Ｎ－［（１Ｓ）－１－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）エチル］－２－（６，７－ジフルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）アセトアミド、又はその薬学的に許容される塩を、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と会合させることを含む。

特定の実施形態では、本明細書に記載されるようなゲル系製剤の調製のためのプロセスであって、
ｉ）水中でのゲル形成ポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）の水和ステップ、
ｉｉ）浸透促進剤成分（例えば、２－（２－エトキシエトキシ）エタノール）及び溶解促進剤成分（例えば、プロピレングリコール）を含む有機相中に、Ｎ－［（１Ｓ）－１－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）エチル］－２－（６，７－ジフルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）アセトアミド、又はその薬学的に許容される塩を溶解するステップ、
ｉｉｉ）水系ゲル成分を有機相と混合するステップ、及び
ｉｖ）任意選択的に、例えば、好適な塩基（例えば、水酸化ナトリウム溶液）の添加によって、ｐＨを適切な値（例えば、約ｐＨ３）に調節するステップ、を含む、プロセスが提供される。

理論に束縛されることを望むものではないが、本明細書に記載される組成物、使用するための組成物、方法、及び使用は、疼痛に対する改善された局所的治療を提供すると考えられる。具体的には、本明細書に記載される組成物による局所的治療は、同じ活性配合成分の以前の経口使用と比較した場合、かつ、一連の確立された鎮痛薬による経口治療と比較した場合にも、疼痛の治療において非常に有効であることが示されている。組成物の局所的投与はまた、同じ活性配合成分の経口投与よりも有意に長時間持続する鎮痛効果と関連することが見出されている。

本明細書に記載される方法による治療は、従来技術で知られている同様の治療よりも、それが有効であり、有効であり得るという利点を有し、もたらされる副作用（深部体温（ｂｏｄｙ ｃｏｒｅ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）の上昇及び／又は熱感覚（ｔｈｅｒｍｏｓｅｎｓａｔｉｏｎ）の乱れを含む）が少なく、かつ／又は良好な薬物動態プロファイル（例えば、より高い経口バイオアベイラビリティ及び／又はより低いクリアランス）を有し、かつ／又は他の有用な特性を有する場合がある。

図１は、Ｎ－［（１Ｓ）－１－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）エチル］－２－（６，７－ジフルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）アセトアミドと、プロピレングリコール及びＴｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）（２－（２－エトキシエトキシ）エタノール）を含む他の賦形剤と、を含む一連の組成物のフランツセル膜を通る活性配合成分の流動を示す。製剤１について２つの値を示す。この図は、試験した全ての製剤で高いレベルの流動が達成されたことを示している。

実施例１－フランツセル流動実験
フランツセルは、局所的製剤からの活性配合成分の経皮吸収のためのモデルである。適切な受容体溶液をフランツセル装置に添加し、次いで、これに透過性膜を装着した。試験製剤を膜の上部に塗布し、膜を通る拡散速度を経時的に測定する。

１．１ 比較流動－ゲル製剤及び溶液
透過性測定値を、０．６４ｃｍ^２の面積を有するシリコーン膜（Ｓｉｌａｔｏｓシリコーンシート参照番号７４５８）を装着したＰｅｒｍｅａｇｅａｒの垂直ジャケット付き拡散セルを使用して取った。０．１Ｍ ＨＣｌ中の５ｍＬの５％ヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリン（ＨＰＣＤ）を受容体溶液として使用し、これを３２℃の温度に保った。約０．５～０．７ｇの製剤を各ウェルに添加し、０．２５、０．５、１、２、３、４、１４．５、及び２４時間の時点で０．２ｍＬの試料を採取した。

フランツセル膜を通る比較流動を、化合物の溶液と比較して、ゲル製剤Ｎ－［（１Ｓ）－１－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）エチル］－２－（６，７－ジフルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）アセトアミド（化合物１）について評価した。

ゲル製剤の詳細を以下に示す。フランツセルの膜を通る活性配合成分の流動を、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）及びジメチルイソソルビド中の化合物１（遊離塩基（非塩））溶液の５ｍｇ／ｍＬ溶液によって達成された流動と比較した。

結果を下の表に示す。

ゲル製剤は、純粋な溶液よりも顕著に高い透過性を与えることが見出された。改善のレベルは、活性配合成分の濃度増加のみに起因し得ないことを示している。製剤中のプロピレングリコールの存在はまた、流動の増加に寄与し得る。

１．２ 更なる透過性実験
Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）及びプロピレングリコールを含む一連の更なるゲル製剤からの活性配合成分（化合物１）の流動を、０．６４ｃｍ^２の面積を有するＰＤＭＳ膜ＳＳＰ－Ｍ８２３－００５を装着したＰｅｒｍｅａｇｅａｒの垂直ジャケット付き拡散セルを使用して評価した。０．１Ｍ ＨＣｌ中の５ｍＬの５％ヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリン（ＨＰＣＤ）を受容体溶液として使用し、これを３２℃の温度に保った。約０．５～０．７ｇの製剤を各ウェルに添加し、０．２５、０．５、１、２、３、４、１８．５／２０、及び２４時間の時点で０．２ｍＬの試料を採取した。

試験した製剤を下の表に記載する。製剤２は、親化合物として活性配合成分を含有し、他の全ての製剤は、硫酸水素塩の形態で活性配合成分を含有していた（引用した量は、存在する活性配合成分（親化合物）の量を指す）。

膜を通る活性配合成分の流動は、試験した全ての製剤について非常に類似していた。結果を表１に要約する。

実施例１．３ 臨床研究製剤の調製
以下の組成物を、実施例２に記載される臨床研究で使用するために選択した。

組成物を以下のプロセスに従って調製した。
ｉ）８０℃で激しく撹拌しながらポリマー粉末を水中に分散させ、分散液を冷却して、透明な粘性ゲルを形成することによって、ＨＰＭＣポリマーを水中で水和させた（水中の４．０％ｗ／ｗ ＨＰＭＣポリマー）。
ｉｉ）活性配合成分を、有機賦形剤プロピレングリコール、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）（２－（２－エトキシエトキシ）エタノール）、及びイソプロピルアルコールの混合物中に溶解して、有機相を得た。
ｉｉｉ）激しく撹拌及び振とうしながら、有機相をポリマーゲルにゆっくりと添加することによって、予め水和されたポリマーゲル及び有機相を混合すること。
ｉｖ）水酸化ナトリウム溶液の添加によって組成物のｐＨを調節すること。

組成物の粘度を、測定ジオメトリＣＰ４／４０、ステンレス鋼コーン：プレートジオメトリ、直径４０ｍｍ、４°コーンを有するＫｉｎｅｘｕｓ Ｐｒｏ Ｒｈｅｏｍｅｔｅｒを使用して、１０^－１及び１００^－１の剪断速度、３４℃の温度で決定した。粘度は、１０^－１の剪断速度で２．１Ｐａ．ｓであり、１００^－１の剪断速度で０．５１Ｐａ．ｓであった。

実施例２－臨床研究
Ｎ－［（１Ｓ）－１－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）エチル］－２－（６，７－ジフルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）アセトアミド（硫酸水素塩として）（以下、「化合物１ゲル」）のゲル製剤の有効性を、２４名の健康なボランティアにおいて、正常な皮膚、浸透のために最適化された皮膚、及び紫外線Ｂ放射に曝露された皮膚に対する二重盲検ランダム化プラセボ対照研究において評価した。使用した製剤の詳細を下の表に示す。

健康なボランティアを、最初の治療の前に、２８日前から２日前までの適格性についてスクリーニングした。スクリーニング中にも、対象に検査及び格付け手順を紹介するために、トレーニングセッション（治験薬なし）を実施した。健康な皮膚からのレーザー誘発電位（ＬＥＰ）を検査する前に、個々のレーザー疼痛閾値（ＬＰＴ）を各ボランティアについて決定した。

１日目に、インフォームドコンセントに署名し、研究にふさわしい対象に、ＵＶＲの照射量を増加させて照射して、母斑なし試験領域におけるそれらの個々の最小紅斑線量（ＭＥＤ）を判定した。２日目に、ＭＥＤを決定するための読み取りを行うことになる。

２０ｃｍ^２のサイズを有する６つの治療領域を１日目に画定した。正常な皮膚上での治療のために、領域１及び２を定義した。接着テープ及び密封塗布による標準化された剥離プロトコルを使用して角質層の一部を除去するための皮膚剥離を使用して、最大化された塗布条件を調べるために、領域３及び４を画定した。領域５及び６を、ＵＶＲによる曝露のために用意した。領域１～６を、化合物１ゲル又はプラセボ（各々３つの領域）のいずれかによる治療にランダム化した。プラセボ製剤は、活性配合成分を除去し、クエン酸及び塩酸をｐＨ調整剤として添加した化合物１ゲルと同じであった。

治療を、５日間連続して１日１回、研究のＵＶＲ前部分で３回、４日目のＵＶＲ前に１回、及び５日目のＵＶＲの２４時間後に１回実施した。

１日目に、領域１～４を、化合物１ゲル（０．０５ｍｌ／ｃｍ^２）又はプラセボ１ｍＬで治療し、ＬＥＰ振幅、及び疼痛の視覚的アナログスケール格付け（ＶＡＳ－Ｐ）の変化について試験した。評価を、（治験用医薬品）ＩＭＰ塗布の前後に実施した。２日目及び３日目には、ＬＥＰ及びＶＡＳ－Ｐ評価も、１日目と同時に（±１時間）、ＩＭＰの２回目及び３回目の塗布の前及び１時間後に実施することになる。試験４日目に、ＬＥＰ及びＶＡＳ－Ｐを、４回目のＩＭＰ塗布の１、６、及び９時間後の領域１～４について判定した。

４日目の２時間の時点で、皮膚領域５及び６を、２ＭＥＤでＵＶＲ照射することになる。

ＬＥＰ、ＶＡＳ－Ｐ、紅斑（皮膚反射分光法（ＳＲＳ）による）、及びピンプリック痛覚過敏（重み付け針閾値（ＷＮＴ）による）を、ＵＶＲの前及び１、２、３、６、及び９時間後に判定した。同じ時点で、ＵＶＲの領域に対する抗炎症効果を、ａ値が「発赤」の尺度であるＳＲＳによって判定することになる。

対象は、５日目に５回目のＩＭＰ塗布のために再び訪れた。ＩＭＰ塗布の１時間後及びＵＶＲの２４±１時間後に、ＬＥＰ及びＶＡＳ－疼痛を領域１～６について判定した。加えて、領域５及び６において、紅斑（ＳＲＳ）及びピンプリック痛覚過敏（ＷＮＴ）を判定した。

対象は、９日目（±１日）に経過観察来院のために再び訪れた。

有効性を評価するための方法
有効性を、以下の方法によって評価した：
（ｉ）レーザー痛覚測定（ｌａｓｅｒ ａｌｇｅｓｉｍｅｔｒｙ）
レーザー痛覚測定は、一定の短い持続時間（ｍｓ）、及び疼痛閾値を上回る個々に調節された強度（スクリーニング時に決定）を有する非接触熱侵害受容性レーザービームによる疼痛の実験的誘導である。傷害受容の客観的及び定量的測定は、随伴性頭蓋頂ＥＥＧ事象関連電位（体性感覚／輻射熱ＥＲＰ）の分析によって実現される。薬物の鎮痛特性及び抗痛覚過敏特性は、主に、ピークツーピーク振幅（ＰｔＰ）を使用して、プラセボに対する主要なＬＥＰ成分（Ｎ２及びＰ２）の振幅を低減することによるＬＥＰパラメータの変更によって、客観的かつ定量的に実証することができる。

治験薬（化合物１ゲル及びプラセボ）の治験効果を、ＰｔＰ振幅の低減として測定した。

（ｉｉ）ＶＡＳ－疼痛
ＶＡＳ－疼痛は、疼痛の主観的評価であり、これを全ての皮膚状態に使用した。レーザー後疼痛（ＶＡＳ－Ｐ）のための電子１００ｍｍ視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）による電子侵害受容性スコアリングをタブレットＰＣ上で評価し、これにより、０～１００ｍｍスケールを使用して対象が疼痛の重症度を無疼痛と強い疼痛との間で区別することが可能になった。測定を、各レーザーセッションの後に行い、セッション全体の「痛み」の全体的な印象をまとめた。

（ｉｉｉ）ＷＮＴ測定（機械的痛覚過敏）
機械的痛覚過敏のＷＮＴ調査を、ＬＥＰ＋ＶＡＳ－Ｐ（常にこれらのセッションの後）で行われるのと同じセッション時点で固定重量ステップを使用して、ＵＶＢ照射治療領域に対して実施した。皮膚上に（１～５１２ｍＮの範囲の規定された重量を有する）丸みを帯びた／尖っていない針先端を位置付けることによって皮膚接触させた。ＷＮＴセットは、Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｅｒｌａｎｇｅｎ－Ｎｕｒｅｍｂｅｒｇによって、較正された状態で提供された［Ｒｏｌｋｅ ｅｔ ａｌ ２００６］）。対象は、それぞれの治療領域の圧力に対してどの重量で疼痛を感じるか（閾値）を示す必要があった。

（ｉｖ）皮膚反射分光法
ＵＶ紅斑強度の定量的測定は、ＣＥラベル付き色彩色差計ＣＲ－４００（Ｋｏｎｉｃａ－Ｍｉｎｏｌｔａ Ｏｐｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．Ｍｕｎｉｃｈ）によって行われ、ＣＩＥ－Ｌａｂシステム（ＣＩＥ＝Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌｅ ｌ’Eｃｌａｉｒａｇｅ、Ｌａｂ＝ＳＲＳのための色次元、Ｌ＝発光、ａ＝赤色／緑色次元、ｂ＝青色／黄色次元）に従って、それぞれ、比色パラメータの変化についてスペクトルシフトを探した。「冷たい」多色光を、光電増倍器に対する皮膚に導いた。出力変数は、このＣＩＥ Ｌａｂシステムに従った比色パラメータであり、この場合は、ａ値（「発赤」）、いずれの次元もないパラメータである。薬物の抗炎症効果は、Ｌａｂ測定システムのａ値の低下（＝より少ない発赤）をもたらす。

皮膚の紫外線Ｂ曝露の方法
ＵＶＢモデルは、抗炎症及び鎮痛化合物の調査のための標準として使用される。

ＵＶ光は、主としてＵＶＢ放射（２８０ ３２０ｎｍの不可視スペクトル範囲、３１１ｎｍの狭帯域放射を有する）で構成されており、これは、主として皮膚の日焼け特性を有するＵＶＡ放射よりも、皮膚の発赤（紅斑）を著しく高めることが知られている。

スクリーニングでは、明確に識別可能な紅斑を生成する個々の最小線量である最小紅斑線量（ＭＥＤ）を決定するために、ＵＶＢを、対象の背中の皮膚の６つの小さな領域（各々１×１ｃｍ２＝６ｃｍ２）に１回、異なる線量で適用した。ＵＶ放射を、Ｐｈｉｌｉｐｓ ＴＬ ９Ｗ／０１ ＵＶＢ管を含むＤｅｒｍａｌｉｇｈｔ（登録商標）８０狭帯域ＵＶＢ源（３１１ｎｍ、不可視範囲）を使用して提供して、ＵＶ光を生成した。規則的かつ明確に定義された方形の紅斑を有する第１の領域（少なくとも６～８時間の出現時間後）は、個々のＭＥＤとして定義されることになる。

ＵＶＲの日の朝に、２倍の個々のＭＥＤを、Ａ．Ｌ．Ｔ．Ｌｉｃｈｔｔｈｅｒａｐｉｅｔｅｃｈｎｉｋ ＧｍｂＨ，Ｚoｒｂｉｇ，Ｇｅｒｍａｎｙによって製造され、かつＤｒ．Ｋ．Ｈoｎｌｅ Ｍｅｄｉｚｉｎｔｅｃｈｎｉｋ ＧｍｂＨ，Ｋａｕｆｅｒｉｎｇ，Ｇｅｒｍａｎｙによって販売されているＤｅｒｍａｌｉｇｈｔ１８０狭帯域ＵＶＢ源（３１０～３１５ｎｍ、３１１ｎｍでの平均スペクトルを有する、不可視範囲）を使用して適用した。ＵＶＢ曝露を、背中の２つの皮膚領域（各々５×４ｃｍ＝２０ｃｍ２の２つの領域）上で実施して、繰り返しレーザー測定を実施するのに十分に大きな皮膚紅斑及び痛覚過敏の均一な領域を生成する。

有効性試験の順序
治療領域を番号順に試験した（１、２、３、４、５、６）。

個々の処置領域について、有効性パラメータを以下の順序で判定した：
１．ＳＲＳ（ＵＶＲ領域のみ）
２．ＷＮＴ（ＵＶＲ領域のみ）
３．ＬＥＰ
４．ＶＡＳ疼痛

有効性の変数
レーザー誘発電位
・Ｎ２－Ｐ２ピークツーピーク（ＰｔＰ）振幅（μＶ）
疼痛
・ＶＡＳ疼痛（ｍｍ）
機械的痛覚過敏
・重み付け針検査（ｍＮ）
紅斑
・皮膚反射分光法
エンドポイント分析

統計分析は、個々の時点での治療関連差の判定、及び有効性エンドポイントから導出されたＡＵＣ（曲線下面積）パラメータの比較に基づいていた。

ＡＵＣの計算に含まれる時点は、目的に依存する。
１．目的ａ）及びｂ）（治療領域１～４）を判定するために、２つのＡＵＣ計算を使用した
ａ． １～５日目のＩＭＰ塗布の１時間後の全ての判定、基準として働く１日目の投与前（ｐｒｅｄｏｓｅ）の評価。
ｂ． ４日目の全ての時点、及び５日目のＩＭＰ塗布前の判定
２．目的のｃ）及びｄ）を評価するために、４日目の全ての時点、及び５日目のＩＭＰ塗布前の評価を、治療領域（治療領域５及び６）に関連するＡＵＣの計算に含めることになる。

これらのパラメータを、線形混合回帰モデルを使用して分析した。回帰には、固定効果として、分類変数処理（Ａ１、Ａ２、Ｂ１及びＢ２、それぞれＡ３及びＢ３）及び対応するベースライン値（正常な皮膚での投与前測定）が含まれ、ランダム効果として、対象に対する切片が含まれていた。

９５％信頼区間を有する全ての治療差を、このモデルから推定した。これらの差がゼロに等しい（有効な治療とプラセボとの間に差がない）という帰無仮説を、両側対立に対して５％レベルで試験した。

有効性分析を、ＦＡＳ（「最大の解析対象集団（ｆｕｌｌ ａｎａｌｙｓｉｓ ｓｅｔ）」）を使用して実施した。

全ての分析を、統計ソフトウェアパッケージＳＡＳ（ＳＡＳ（商標）、ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｃａｒｙ，ＮＣ，ＵＳＡ）によって行うことになる。統計モデルを、ＳＡＳ手順ＭＩＸＥＤによって適合することになる。

データセット
合計で、２４名の患者をこの研究で治療し、最大の解析対象集団を表した。

有効性結果
正常な皮膚に対する効果

浸透のために最適化された皮膚に対する効果

ＵＶＢ照射された皮膚への効果

ＳＲＳ
明らかな効果がなかったため、４日目のＡＵＣのみを判定し、個々の時点を分析しなかった。

データは、化合物１による局所的治療の鎮痛効果がプラセボよりも非常に優れていたことを示す。予想通り、製品を浸透のために最適化された皮膚上に塗布したときに、最良の結果を達成した。しかし、これらの効果は、正常な皮膚及び炎症を起こした皮膚（ＵＶＲによって誘導された炎症）上に塗布したときにも非常に顕著であった。これらの結果はまた、局所的治療の結果として長時間持続する鎮痛効果を示す。この製品は、正常な皮膚、バリア機能が損なわれた皮膚（浸透を最適化するための手順によって引き起こされた）、及び炎症を起こした皮膚のどちらに対しても十分に耐性があった。

承認された薬物との比較有効性
以下の表は、この研究において観察された、正常な皮膚及び最適化された皮膚に対する化合物１による局所的治療の有効性（プラセボとの差）と、同じ方法論を使用した、一連の承認された薬物の経口投与について観察された有効性との比較を示す。化合物１のデータは、４日目の結果（ＡＵＣ）に基づいている。確立された製品についてのデータを、Ｓｃｈａｆｆｌｅｒ Ｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１３；７５（２）：４０４－４１４及びＫ．Ｓｃｈａｆｆｌｅｒ，Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１７；８３（７）：１４２４－１４３５から取った。

実施例３－以前の研究との比較分析
実施例２で考察されるように、実施例２に記載される（約１４ｍｇの活性配合成分に近似する）１ｍｌの化合物１ゲルの鎮痛効果の動態を、同じ化合物の以前の経口使用（ＡＺＤ１３８６（９５ｍｇの用量で）としてすでに識別された）からのレガシーデータと比較した。

レガシーデータ
カプサイシン研究
出典：臨床研究報告（健康なボランティアにおける皮内カプサイシン誘発性疼痛症状及び熱感受性に対するＡＺＤ１３８６の単回経口用量の効果を調査するための二重盲検、ランダム化、単施設、プラセボ対照、クロスオーバー研究）第１版、２００８年９月８日。

設計
これは、健康なボランティアにおける皮内カプサイシン誘導性疼痛症状及び熱感受性に対するＡＺＤ１３８６の効果を調査するために、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａのＣＰＵ Ｈｕｄｄｉｎｇｅ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｓｗｅｄｅｎで行われた第Ｉ相、二重盲検、ランダム化、単施設、プラセボ対照、クロスオーバー研究であった。対象は、治療来院時に、プラセボ又は単回９５ｍｇ用量のＡＺＤ１３８６を経口溶液によって摂取した。

２つの異なる疼痛チャレンジでは、局所的カプサイシンクリーム（Ｃａｐｓｉｎａ ０．０７５％（登録商標））及び皮内カプサイシン（２０％シクロデキストリン中、用量０．３μｇ、注射液量１０μＬ）をそれぞれ使用した。

両方の前腕の掌側表面へのカプサイシンの皮内注射を、治療来院ごとに合計６回；治験薬（ＩＰ）投与前に１回、及びＩＰ投与後に５回行った。局所的カプサイシンを下肢の腹側中央部分上に塗布し、５＊３ｃｍ^２の面積を覆った。両方のチャレンジでは、毎回、固有部位に塗布した。カプサイシンの注射後の疼痛の強度を、連続電子ＶＡＳ（変数ＶＡＳ最大疼痛及びＶＡＳ ＡＵＣを導出する）によって評価した。

比較に使用した結果
ｅＶＡＳで判定したカプサイシンの皮内注射によって誘導されるエンドポイント疼痛（ｅＶＡＳ疼痛ＡＵＣ_０～５分、試験報告の表９）を、研究Ｄ８０００ＣＩ－００１におけるＬＥＰ誘導性ＶＡＳ疼痛の決定に関連する方法論に最も適合するとみなした。比較目的で、プラセボ及びＡＺＤ１３８６についての平均、ｎ、及びＳＤを使用してＣｏｈｅｎのＤを計算した（研究報告の表９）。

大臼歯抜歯研究（Ｄ５０９０Ｃ００００９）
設計
これは、骨摘出が必要であると判断された、部分的又は完全に埋伏した下顎第三大臼歯の外科的摘出を受ける患者におけるＡＺＤ１３８６ ９５ｍｇの鎮痛効果を調査するための、単回用量、ランダム化、二重盲検、ダブルダミー、プラセボ、及びナプロキセン対照研究である。アッセイ感度のみのために、ナプロキセン５００ｍｇを治療群として含めた。

局所的麻酔薬の投与（最後の麻酔薬投与）の終了後６時間以内に、歯科手術領域からの疼痛に起因する疼痛緩和を要求する患者を、３つの治療群のうちの１つにランダム化した。４０名の患者がＡＺＤ１３８６ ９５ｍｇの経口溶液及びナプロキセンプラセボカプセルを摂取し、４０名の患者がＡＺＤ１３８６プラセボ経口溶液及びナプロキセンプラセボカプセルを摂取し、２３名の患者がＡＺＤ１３８６プラセボ経口溶液及びナプロキセン５００ｍｇを摂取した（アッセイ感度のみのために）。視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）を、疼痛強度、及び顎の動きに対する疼痛の評価のために使用した。ＶＡＳは、「疼痛なし」と記された左端（０ｍｍ）及び「想像できる最悪の疼痛」と記された右端（１００ｍｍ）を有する、目盛りのない１００ｍｍの水平な線からなる。患者は、紙のＣＲＦページのスケールと交わる垂直線を描くことによって、彼／彼女の現在の疼痛強度、及び顎の動きに対する疼痛を示した。疼痛強度は、治験薬の投与の直前に患者によって格付けされ、その後の評価を、治験薬の投与開始後１５分、３０分、４５分、１時間、１時間１５分、１時間３０分、１時間４５分、２時間、２時間３０分、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、及び８時間で実施した。

比較に使用した結果
研究Ｄ５０９０Ｃ００００９について、紙のＣＲＦ上のＶＡＳを使用する大臼歯抜歯後の時点による疼痛強度の判定（ＣＳＲの表３０）を、研究Ｄ８０００ＣＩ－００１におけるＬＥＰ誘導性ＶＡＳ疼痛の決定に関連する方法論に最も適合しているとみなした。プラセボ及びＡＺＤ１３８６についてのベースラインからの変化についての平均、ｎ、及びＳＤを使用して、ＣｏｈｅｎのＤを計算した。以下の時点を分析に含めた：１時間、１時間３０分、２時間３０分、３時間、４時間、５時間、６時間。

実施例２に記載される研究から使用したデータ
ＣｏｈｅｎのＤを計算するために実施例２に記載される研究から使用したデータを、研究の４日目の１、６、及び９時間の時点で取り、以下の表に示す。ｎ＝２４の試料サイズを考慮して、標準偏差（ＳＤ）を標準誤差（ＳＥ）から導出した。

Ｃｏｈｅｎのｄを使用する比較分析
Ｃｏｈｅｎのｄ（Ｃｏｈｅｎ Ｊ．Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ ｐｏｗｅｒ ａｎａｌｙｓｉｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ ｓｃｉｅｎｃｅｓ（２ｎｄ ｅｄ）Ｌａｗｒｅｎｃｅ Ｅｒｌｂａｕｍ Ａｓｓｏｃｉａｔｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ：Ｈｉｌｌｓｄａｌｅ，ＮＪ（１９８８））は、２つの平均間の標準化された差を示すために使用される効果量の尺度である。効果量という用語によって示されるように、効果量は、効果、例えば治療効果の大きさの判定を可能にする。また、異なる実験環境（例えば、臨床研究）で報告された効果の大きさを比較する際にも役立つ。したがって、メタ分析においても広く使用される。

Ｃｏｈｅｎのｄは、プールされた標準偏差（ＳＤ）で除算した平均間の差として計算することができる。

以下の表は、Ｃｏｈｅｎのｄのレベル、及びその関連する効果量の解釈を列挙する。

比較結果
実施例２に記載される臨床研究からの結果を、ＡＺＤ１３８６についてのレガシーデータと比較すると、以下のことを示した。
・ＡＺＤ１３８６は、経口投与後およそ１～１．５時間で短期間のみ有意な鎮痛効果を有する
・これは、異なる疼痛状態を有し、異なる転帰尺度を使用する２つの研究にわたって一貫していた
・この短時間持続効果の効果量は、せいぜい中程度であった（それぞれ、ｄ＝０．３及び０．６６）。
・局所的研究では、化合物は、１：００時の第１の観察時点からも有意な鎮痛効果を示した（正常な皮膚上に塗布したとき、ｐ＝０．００５０、及び浸透のために最適化された皮膚上に塗布したとき、ｐ＝０．０００７）。
・この効果は、６：００時の時点で最も著しかった（正常な皮膚に塗布したとき、ｐ＝０．０００５、浸透のために最適化された皮膚に塗布したとき、ｐ＜０．０００１）
・効果は、９：００時点で低下したが、依然として統計的に有意であった（正常な皮膚に塗布したとき、ｐ＝０．００４５、及び浸透のために最適化された皮膚に塗布したとき、ｐ＝０．０００６）
・一般に、局所的使用の鎮痛効果について計算された効果量は、経口使用後のＡＺＤ１３８６の効果よりも実質的に大きかった
・予想通り、浸透のために最適化された皮膚に塗布するとき、その効果がより著しかった（ｄ：０．９２、１．２６、及び０．７５；これは、正常な皮膚上への塗布と比較して、大きな又は非常に大きな効果量の定義に対応する）
・しかし、正常な皮膚上に使用するために報告された効果量も中程度から大きいの間であった（ｄ：０．７５、０．８５、及び０．６１）
・鎮痛効果は予想外に長い持続時間を有し、１時間の局所的曝露後に９時間超の効果が観察された。

結果を以下の表にまとめている。

実施例４－安定性研究
Ｎ－［（１Ｓ）－１－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）エチル］－２－（６，７－ジフルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）アセトアミド（硫酸水素塩の形態）を含む組成物の３つのバッチ（組成物Ａ（バッチ１及び２）及び組成物Ｂ）の長期安定性を、ＩＣＨ Ｑ１Ａの原則に従って評価した。

組成物Ｂは、０．１ｍｇ／ｇのエデト酸二ナトリウム（ＥＤＴＡ二ナトリウム）を加えた点でのみ、組成物Ａと異なっていた。異なる製造バッチから採取した組成物Ａの２つのバッチを試験した。本研究で使用した組成物の完全な詳細を、以下の表に提供する。

安定性研究のための組成物

組成物Ａ及びＢの安定性を、長期条件（温度２５±２℃及び相対湿度６０±５％）及び加速エージング条件（温度４０±２℃及び７５±５％の相対湿度）を使用して、ＩＣＨ Ｑ１Ａの原則に従って評価した。

組成物の２０ｇの試料を、高密度ポリエチレンキャップで閉じられた５０ｍＬのポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）ボトル（Ｖｅｒａｌ、琥珀色）に入れ、研究の持続時間の間、長期貯蔵条件（２５±２℃、６０±５％ＲＨ）又は加速エージング条件（４０±２℃、７５±５％ＲＨ）のいずれかで、温度及び湿度制御された気候室内に貯蔵した。

試料の有機不純物プロファイルを、ベースライン不純物レベルを確立するために、実験の開始時に、次いで、以下の表に指定された固定時点で、液体クロマトグラフィーによって分析した。０．０５面積％を超える量で存在する不純物を記録した（それらの相対保持時間（ＲＲＴ）によって識別した）。

分析方法
有機不純物プロファイルを、Ｃ１８固定相、２４７ｎｍでのＵＶ検出、及び水／アセトニトリル５０／５０（ｖ／ｖ）からなる希釈剤を使用して、逆相ＵＨＰＬＣによって分析した。有機不純物を、正規化によって決定した。不純物ＲＲＴ０．３５について補正係数を決定した。分析方法の詳細を以下の表に示す。

分析方法の詳細

結果
長期条件
組成物Ａ（バッチ１）－２５±２℃、６０±５％ＲＨでの貯蔵時の経時的な不純物プロファイル
組成物Ａ（バッチ２）－２５±２℃、６０±５％ＲＨでの貯蔵時の経時的な不純物プロファイル
組成物Ｂ－２５±２℃、６０±５％ＲＨでの貯蔵時の経時的な不純物プロファイル
加速エージング条件
組成物Ａ（バッチ１）－４０±２℃、７５±５％ＲＨでの貯蔵時の経時的な不純物プロファイル
組成物Ａ（バッチ１）－４０±２℃、７５±５％ＲＨでの貯蔵時の経時的な不純物プロファイル（続き）
組成物Ａ（バッチ２）－４０±２℃、７５±５％ＲＨでの貯蔵時の経時的な不純物プロファイル
組成物Ａ（バッチ２）－４０±２℃、７５±５％ＲＨでの貯蔵時の経時的な不純物プロファイル（続き）
組成物Ｂ－４０±２℃、７５±５％ＲＨでの貯蔵時の経時的な不純物プロファイル
組成物Ｂ－４０±２℃、７５±５％ＲＨでの貯蔵時の経時的な不純物プロファイル（続き）

これらの結果は、組成物Ａが、室温（１５～２５℃）で、ＨＤＰＥクロージャーで密封された不正防止ＰＥＴボトル中に貯蔵されたとき、最大６ヶ月間化学的に安定であることを示唆する。しかしながら、不純物レベルは、加速条件下で大幅に増加した。

組成物Ｂに０．１ｍｇ／ｇのエデト酸二ナトリウムを含めると、加速条件下で有機不純物の明確な低減につながった。したがって、各不純物の適切な仕様限界に基づいて、少なくとも１２ヶ月の貯蔵寿命が適切である可能性が高い。

したがって、組成物中にＥＤＴＡなどのアミノポリカルボン酸金属イオン封鎖剤を含めると、組成物のより長い貯蔵寿命につながる活性配合成分の安定性に正の効果を有するように思われる。

Claims (40)

1. 薬学的組成物であって、体表面への前記組成物の局所的投与による疼痛の治療に使用するための、化合物Ｎ－［（１Ｓ）－１－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）エチル］－２－（６，７－ジフルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）アセトアミド、又はその薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物。
2. 疼痛を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者の体表面に、化合物Ｎ－［（１Ｓ）－１－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）エチル］－２－（６，７－ジフルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）アセトアミド、又はその薬学的に許容される塩を含む、治療有効量の薬学的組成物を局所的に投与することを含む、方法。
3. 薬学的組成物の使用であって、前記薬学的組成物が、体表面への前記組成物の局所的投与による疼痛の治療のための薬剤を製造するための、化合物Ｎ－［（１Ｓ）－１－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）エチル］－２－（６，７－ジフルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）アセトアミド、又はその薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物の使用。
4. 前記化合物Ｎ－［（１Ｓ）－１－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）エチル］－２－（６，７－ジフルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）アセトアミドが、前記組成物中に約０．０５％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）の量で存在する、請求項１～３のいずれか一項に記載の使用するための組成物、方法、又は使用。
5. 前記化合物Ｎ－［（１Ｓ）－１－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）エチル］－２－（６，７－ジフルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）アセトアミドが、前記組成物中に約０．５％（ｗ／ｗ）～約２．５％（ｗ／ｗ）の量で存在する、請求項１～４のいずれか一項に記載の使用方法のための組成物又は使用。
6. 前記組成物が、クリーム、スプレー、ゲル、又はパッチの形態にある、請求項１～５のいずれか一項に記載の使用するための組成物、方法、又は使用。
7. 前記体表面が、皮膚である、請求項１～６のいずれか一項に記載の使用するための組成物、方法、又は使用。
8. 前記体表面が、粘膜表面又は眼である、請求項１～７のいずれか一項に記載の使用するための組成物、方法、又は使用。
9. 前記組成物が、浸透促進剤成分を更に含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の使用するための組成物、方法、又は使用。
10. 前記浸透促進剤成分が、２－（２－エトキシエトキシ）エタノールである、請求項９に記載の使用するための組成物、方法、又は使用。
11. 前記浸透促進剤成分が、約１０％（ｗ／ｗ）～約５０％（ｗ／ｗ）の量で存在する、請求項９又は１０に記載の使用するための組成物、方法、又は使用。
12. 前記組成物が、溶解促進剤成分を更に含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の使用するための組成物、方法、又は使用。
13. 前記溶解促進剤成分が、ジオールである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の使用するための組成物、方法、又は使用。
14. 前記溶解促進剤成分が、プロピレングリコールである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の使用するための組成物、方法、又は使用。
15. 前記溶解促進剤成分が、約１０％（ｗ／ｗ）～約５０％（ｗ／ｗ）の量で存在する、請求項１２～１４のいずれか一項に記載の使用するための組成物、方法、又は使用。
16. 前記浸透促進剤成分の前記溶解促進剤成分に対する前記量の比が、約３：１～約１：３であり、任意選択的に、前記比が、約１：１である、請求項９～１５のいずれか一項に記載の使用するための組成物、方法、又は使用。
17. 前記組成物が、ゲル形成ポリマー成分を更に含む、請求項１～１６のいずれか一項に記載の使用するための組成物、方法、又は使用。
18. 前記ゲル形成ポリマー成分が、セルロースポリマー、架橋ポリアクリル酸ポリマー、及びそれらの混合物から選択され、任意選択的に、前記ゲル形成ポリマー成分が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項１～１７のいずれか一項に記載の使用するための組成物、方法、又は使用。
19. 前記組成物が、約０．００１％（ｗ／ｗ）～約０．５％（ｗ／ｗ）の量の、アミノポリカルボン酸金属イオン封鎖剤、又はその薬学的に許容される塩を更に含み、任意選択的に、前記アミノポリカルボン酸金属イオン封鎖剤、又はその薬学的に許容される塩が、エチレンジアミン四酢酸、ジエチレントリアミン五酢酸、ニトリロ三酢酸、及びそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１～１８のいずれか一項に記載の使用するための組成物、方法、又は使用。
20. 前記アミノポリカルボン酸金属イオン封鎖剤、又はその薬学的に許容される塩が、エチレンジアミン四酢酸、又はその薬学的に許容される塩である、請求項１９に記載の使用するための組成物、方法、又は使用。
21. 前記組成物が、請求項１～２０のいずれか一項に記載のものである、局所的使用のために製剤化された、組成物。
22. 局所的使用のために製剤化された組成物であって、前記組成物が、
    ｉｖ）約０．０５％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）の量のＮ－［（１Ｓ）－１－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）エチル］－２－（６，７－ジフルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）アセトアミド、又はそこにある薬学的に許容される塩と、
    ｖ）約１０％（ｗ／ｗ）～約５０％（ｗ／ｗ）の量の、２－（２－エトキシエトキシ）エタノール、ジメチルイソソルビド、グリセロール、エタノール、及びそれらの組み合わせからなるリストから選択される浸透促進剤成分と、
    ｖｉ）約１０％（ｗ／ｗ）～約５０％（ｗ／ｗ）の量の、ペンタンジオール、ブタンジオール、プロパン－１，３－ジオール、プロピレングリコール、及びそれらの混合物からなる群から選択される溶解促進剤成分と、を含み、
    前記浸透促進剤成分：溶解促進剤成分の比が、約３：１～約１：３である、組成物。
23. 前記浸透促進剤成分が、２－（２－エトキシエトキシ）エタノール、ジメチルイソソルビド、及びそれらの混合物からなる群から選択され、任意選択的に、前記浸透促進剤が、２－（２－エトキシエトキシ）エタノールである、請求項２２に記載の組成物。
24. 前記溶解促進剤成分が、プロピレングリコールである、請求項２２又は２３に記載の組成物。
25. 前記浸透促進剤成分及び溶解促進剤成分が、各々、約２５％（ｗ／ｗ）～約３５％（ｗ／ｗ）の量で存在する、請求項２２～２４のいずれか一項に記載の組成物。
26. 前記組成物が、約１％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）の量の、セルロースポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、架橋ポリアクリル酸ポリマー、及びそれらの混合物からなる群から選択されるゲル形成ポリマー成分を更に含む、請求項２２～２５のいずれか一項に記載の組成物。
27. 前記組成物が、エタノール、イソプロパノール、プロパノール、及びそれらの混合物から選択される低級アルコールを更に含む、請求項２２～２６のいずれか一項に記載の組成物。
28. 前記組成物が、
    ｉ）約０．５％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）の量のＮ－［（１Ｓ）－１－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）エチル］－２－（６，７－ジフルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）アセトアミド、又はその薬学的に許容される塩、
    ｉｉ）約２５％（ｗ／ｗ）～約３５％（ｗ／ｗ）の量の２－（２－エトキシエトキシ）エタノール、
    ｉｉｉ）約２５％（ｗ／ｗ）～約３５％（ｗ／ｗ）の量のプロピレングリコール、
    ｉｖ）約０．５％（ｗ／ｗ）～約３．５％（ｗ／ｗ）の量のイソプロピルアルコール、
    ｖ）約１％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）の量のヒドロキシプロピルメチルセルロース、
    ｖｉ）水、を含む、請求項２２に記載の組成物。
29. 前記組成物が、約０．００１％（ｗ／ｗ）～約０．５％（ｗ／ｗ）の量の、アミノポリカルボン酸金属イオン封鎖剤、又はその薬学的に許容される塩を更に含む、請求項２２～２８のいずれか一項に記載の組成物。
30. 前記アミノポリカルボン酸金属イオン封鎖剤、又はその薬学的に許容される塩が、エチレンジアミン四酢酸、又はその薬学的に許容される塩である、請求項２９に記載の組成物。
31. 前記組成物が、ゲルの形態にある、請求項２２～３０のいずれか一項に記載の組成物。
32. 前記組成物の体表面への局所的投与による疼痛の治療に使用するための組成物であって、任意選択的に、前記体表面が、皮膚である、請求項２２～３１のいずれか一項に記載の組成物。
33. 前記疼痛が、侵害受容性疼痛である、請求項１～２０又は２８のいずれか一項に記載の使用するための組成物、方法、又は使用。
34. 前記疼痛が、放射線療法誘導性疼痛、並びに膿皮症、壊疽、化膿性汗腺炎、カルシフィラキシス、血管障害、火傷、帯状疱疹、強皮症、及び皮膚筋炎から選択される状態に関連する疼痛からなる群から選択される、請求項１～２０又は３２のいずれか一項に記載の使用するための組成物、方法、又は使用。
35. 前記疼痛が、筋腱付着部症に関連する疼痛である、請求項１～２０又は３２のいずれか一項に記載の使用するための組成物、方法、又は使用。
36. 前記疼痛が、末梢神経障害性疼痛である、請求項１～２０又は３２のいずれか一項に記載の使用するための組成物、方法、又は使用。
37. 前記末梢神経障害性疼痛が、ヘルペス後神経障害、外傷後神経障害、術後神経障害性疼痛、疼痛を伴う糖尿病性多発神経障害、ＨＩＶ神経障害、化学療法誘導性神経障害性疼痛、ハンセン病性神経障害性疼痛、切断後疼痛からなる群から選択される、請求項３６に記載の使用するための組成物、方法、又は使用。
38. 前記治療が、約０．０１ｍＬ／ｃｍ^２～約２．０ｍＬ／ｃｍ^２の量で前記組成物を前記体表面に塗布することを含み、任意選択的に、前記組成物が、約０．０５ｍＬ／ｃｍ^２の量で前記体表面に塗布される、請求項１～２０又は３２～３７のいずれか一項に記載の使用するための組成物、方法、又は使用。
39. 前記治療が、約５０μｇ／ｃｍ^２～約１０００μｇ／ｃｍ^２の前記化合物Ｎ－［（１Ｓ）－１－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）エチル］－２－（６，７－ジフルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）アセトアミドの用量を与える量で前記組成物を塗布することを含み、任意選択的に、前記用量が、１００μｇ／ｃｍ^２～約９００μｇ／ｃｍ^２である、請求項１～２０又は３２～３７のいずれか一項に記載の使用するための組成物、方法、又は使用。
40. 前記治療が、前記組成物を１日に１回又は２回局所的に塗布することを含む、請求項１～２０又は３２～３７のいずれか一項に記載の使用するための組成物、方法、又は使用。