CN116672313A - 盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及药物技术领域，提供了一种盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶及其制备方法，包括喷雾容器和如下重量份数的组分：2.2～2.8份盐酸阿莫罗芬，5～30份凝胶基质，10～50份透皮吸收促进剂，1～15份抑菌剂，0.1～0.5份抗氧剂，1～15份pH调节剂，50～200份保湿剂，5～30份增溶剂以及25～100份溶剂。本申请的盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶，以盐酸阿莫罗芬作为主药成分，其与凝胶基质、透皮吸收促进剂、抑菌剂、抗氧剂、pH调节剂、保湿剂、增溶剂和溶剂构成喷雾凝胶，可用于治疗真菌感染，并且在各组分的协同作用下，能以喷雾方式定量给药，将药物喷雾覆盖在病灶部位，因此避免因手工涂抹造成病灶部位药物剂量的偏差。

Description

盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶及其制备方法
技术领域
本申请属于药物技术领域，尤其涉及一种盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶及其制备方法。
背景技术
真菌感染包括浅表真菌感染和深部真菌感染。比较常见的浅表真菌感染，由皮肤癣菌如表皮癣菌、毛癣菌等引起，仅仅在皮肤、毛发和指(趾)甲等处入侵。深部真菌感染由念珠菌、霉菌等引起，它能侵犯黏膜、深部组织和内脏，甚至引起全身播散性感染，虽然其没有浅表真菌感染发病多，但是危害性大，严重时可导致死亡。现今，由于抗生素、激素、抗癌药物等的滥用，菌群失调、免疫功能下降导致的真菌病概率越来越高。随着医疗越来越发达，先进治疗方法的开展也容易导致真菌病，尤其是条件致病性真菌引起的感染有明显上升趋势。因此，皮肤真菌病非常普遍。足癣作为临床最为常见的浅部真菌病之一，由致病性真菌感染足部皮肤引起的一种慢性皮肤感染，它在人群中患病率高达3～70％。足癣多发于趾缝、足底和足跟部位，表现为趾间浸渍、糜烂或掌跖有片状脱屑、水疱，或掌跖破损角化粗糙，常伴皲裂。且足癣病程慢，易复发。除容易传染他人外，还可以通过搔抓自身传染而发生手癣、甲真菌病、体癣、股癣等。足癣常是这些癣菌病的根源，部分足癣还可继发细菌感染或诱发癣菌疹。此病发病率高，传染性大，应该重点防治。
作为苯丙基希酰类抗真菌新药的盐酸阿莫罗芬，其活性成分是阿莫罗芬，化学名称为rac-顺式-4[3-[4-(1,1-二甲基-丙基)苯基]-2-甲基丙烷]-2,6-二甲基-吗啉盐酸盐；分子式为C21H35NO,HCL；分子量为353.9；结构式为：
为白色或类白色结晶性粉末，阿莫罗芬的作用主要是抑菌和杀菌，其通过损坏细胞膜的结构和功能来杀伤真菌。麦角甾醇是细胞壁的重要组成部分，阿莫罗芬通过抑制△14还原酶和△8→△7异构酶的活性，导致次麦角类固醇不能转化成麦角固醇,造成次麦角类固醇大量蓄积,麦角类固醇大量减少，使细胞结构和形态发生改变，从而达到杀菌疗效。目前，盐酸阿莫罗芬的剂型主要有乳膏剂或搽剂，然而，盐酸阿莫罗芬乳膏剂或搽剂在给药过程中容易出现剂量忽高忽低的现象，而且在涂抹过程中存在随意性较大，无法确保病灶部位的药物剂量差异，若剂量过小则无法达到治疗效果，若剂量过大则极易增加不良反应发生的几率，或者出现毒副作用，尤其是在病灶部位存在创面的情况下，极容易发生中毒现象。
因此，有必要开发一种高效低毒、临床使用剂量准确的盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶。
发明内容
本申请的目的在于提供一种盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶及其制备方法，旨在解决现有的盐酸阿莫罗芬乳膏剂或搽剂在给药过程中容易出现剂量忽高忽低而导致治疗效果不佳或产生毒副作用的问题。
为实现上述申请目的，本申请采用的技术方案如下：
第一方面，本申请提供一种盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶，盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶包括喷雾容器和如下重量份数的组分：
第二方面，本申请提供一种盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶的制备方法，包括以下步骤：
按照本申请提供的盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶所含的组分量取各组分原料；
将盐酸阿莫罗芬和增溶剂混合，得到第一混合物；
将抗氧剂、pH调节剂、溶剂、抑菌剂、保湿剂和凝胶基质混合，得到第二混合物；
将第一混合物、第二混合物和透皮吸收促进剂进行均质处理，然后分装到喷雾容器中，得到盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶。
与现有技术相比，本申请具有如下有益效果：
本申请第一方面提供的盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶，所含的盐酸阿莫罗芬作为主药成分，其与凝胶基质、透皮吸收促进剂、抑菌剂、pH调节剂、抗氧剂、保湿剂、增溶剂和溶剂等辅料与可调按压式定量喷雾容器共同构成盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶，可用于治疗真菌感染。具体地，通过10～50份的凝胶基质可使主药均匀分布其中，可将药物凝胶组合物以喷雾方式均匀地覆盖并附着在病灶部位；通过10～50份的透皮吸收促进剂可促进更多剂量的盐酸阿莫罗芬透过皮肤角质层进入表皮和真皮部位发挥杀灭真菌的治疗作用；通过1～15份的抑菌剂可以防止其他病菌侵入导致病灶部位被感染；通过1～15份的pH调节剂，可以调整产品PH值至5.5-7.0，可以防止过酸过碱对病灶部位产生刺激，甚至于造成损伤，同时为增大溶解度提供适宜的酸碱度环境，还可起到抗氧剂作用；通过0.1～1.0份的抗氧剂可以防止药物氧化变质失去疗效或者转变为其他产物带来健康危害；通过的50～200份保湿剂可使凝胶基质保湿，保持皮肤角质层和表皮软化疏松状态，促使药物透过皮肤角质层发挥治疗作用；通过5～30份的增溶剂可以增加盐酸阿莫罗芬在溶剂中的溶解度，进一步促进盐酸阿莫罗芬均匀分布在凝胶基质中，可以通过按压式定量喷雾容器确保将容器内的凝胶液体以每次0.2ml定量喷至病灶部位，使药物以准确的治疗剂量透过皮肤角质层，进入表皮和真皮层发挥治疗作用，因此在本申请各组分的协同作用下，盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶能以喷雾方式给药，定量地将药物凝胶组合物喷雾均匀覆盖在病灶部位，而非手工方式涂抹，因此可以避免因手工涂抹造成病灶部位药物剂量的差异，避免剂量过低无法达到治疗效果，或者剂量过高导致增加不良反应的概率、发生耐药性进而产生耐药菌株或产生毒副作用。同时，持续使角质层处于软化疏松状态，并且使高度均匀溶解分散于凝胶基质中的药物活性成分盐酸阿莫罗芬持续附着在皮肤表面上，同时避免被氧化和干结，并通过软化疏松的角质层，进入表皮和真皮层发挥杀灭真菌，进而达到治疗皮肤真菌感染的用药目的。
本申请第二方面提供的盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶的制备方法，通过将盐酸阿莫罗芬和增溶剂混合得到第一混合物，然后将抗氧剂、溶剂、抑菌剂、保湿剂和凝胶基质混合得到第二混合物，最后将第一混合物、第二混合物和透皮吸收促进剂进行均质处理，最后将均质处理得到的凝胶溶液分装入按压式定量喷雾容器，即可得到盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶，因此，该制备方法的操作简单，成本低，适合大规模生产和应用。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本申请的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本申请实施例提供的盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶的制备方法的工艺流程图；
图2是本申请实施例1～5提供的盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶的体外渗透率随时间的变化关系。
具体实施方式
为了使本申请要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本申请进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本申请，并不用于限定本申请。
本申请中，术语“和/或”，描述关联对象的关联关系，表示可以存在三种关系，例如，A和/或B，可以表示：单独存在A，同时存在A和B，单独存在B的情况。其中A，B可以是单数或者复数。字符“/”一般表示前后关联对象是一种“或”的关系。
本申请中，“至少一个”是指一个或者多个，“多个”是指两个或两个以上。“以下至少一项(个)”或其类似表达，是指的这些项中的任意组合，包括单项(个)或复数项(个)的任意组合。例如，“a,b,或c中的至少一项(个)”，或，“a,b,和c中的至少一项(个)”，均可以表示：a,b,c,a-b(即a和b),a-c,b-c,或a-b-c，其中a,b,c分别可以是单个，也可以是多个。
应理解，在本申请的各种实施例中，上述各过程的序号的大小并不意味着执行顺序的先后，部分或全部步骤可以并行执行或先后执行，各过程的执行顺序应以其功能和内在逻辑确定，而不应对本申请实施例的实施过程构成任何限定。
在本申请实施例中使用的术语是仅仅出于描述特定实施例的目的，而非旨在限制本申请。在本申请实施例和所附权利要求书中所使用的单数形式的“一种”、“所述”和“该”也旨在包括多数形式，除非上下文清楚地表示其他含义。
本申请实施例说明书中所提到的相关成分的重量不仅仅可以指代各组分的具体含量，也可以表示各组分间重量的比例关系，因此，只要是按照本申请实施例说明书相关组分的含量按比例放大或缩小均在本申请实施例说明书公开的范围之内。具体地，本申请实施例说明书中所述的质量可以是μg、mg、g、kg等化工领域公知的质量单位。
术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，用来将目的如物质彼此区分开，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。例如，在不脱离本申请实施例范围的情况下，第一XX也可以被称为第二XX，类似地，第二XX也可以被称为第一XX。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。
本申请实施例第一方面提供一种盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶，盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶包括喷雾容器和如下重量份数的组分：
本申请实施例提供的盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶，所含的盐酸阿莫罗芬作为主药成分，其与凝胶基质、透皮吸收促进剂、抑菌剂、抗氧剂、保湿剂、增溶剂和溶剂等辅料共同构成盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶，可用于治疗真菌感染。具体地，通过10～50份的凝胶基质可使主药均匀分布其中，可将药物凝胶组合物以喷雾方式均匀地附着在病灶部位；通过10～50份的透皮吸收促进剂可促进更多剂量的盐酸阿莫罗芬透过皮肤角质层进入表皮和真皮部位发挥杀灭真菌的治疗作用；通过1～15份的抑菌剂可以防止其他病菌侵入导致病灶部位被感染；通过1～15份的pH调节剂，可以调整产品PH值至5.5-7.0，可以防止过酸过碱对病灶部位产生刺激，甚至于造成损伤，同时为增大溶解度提供适宜的酸碱度环境，还可起到抗氧剂作用；通过0.1～1.0份的抗氧剂可以防止药物氧化变质失去疗效或者转变为其他产物带来健康危害；通过的50～200份保湿剂可使凝胶基质保湿，保持皮肤角质层和表皮软化疏松状态，促使药物透过角质层进入表皮和真皮发挥治疗作用；通过5～30份的增溶剂可以增加盐酸阿莫罗芬在溶剂中的溶解度，进一步促进盐酸阿莫罗芬均匀分布在凝胶基质中，分装入按压式定量喷雾容器中，因此在本申请各组分及喷雾容器的协同作用下，盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶能以喷雾方式定量给药，定量地将药物凝胶组合物喷雾均匀覆盖在病灶部位，而非手工方式涂抹，因此可以避免因手工涂抹造成病灶部位药物剂量的差异，避免剂量过低无法达到治疗效果，或者剂量过高导致增加不良反应的概率、发生耐药性进而产生耐药菌株或产生毒副作用。同时，持续使角质层处于软化疏松状态，并且使高度均匀溶解分散于凝胶基质中的药物活性成分盐酸阿莫罗芬持续附着在皮肤表面上，同时避免被氧化和干结，并通过软化疏松的角质层，进入表皮和真皮层发挥杀灭真菌，进而达到治疗皮肤真菌感染的用药目的。
在实施例中，盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶可以包括如下重量份数的组分：
在实施例中，盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶含有2.0～3.0份的盐酸阿莫罗芬，优选为2.3～2.7份，例如2.3份、2.4份、2.5份、2.6份、2.7份等。盐酸阿莫罗芬作为主药成分，在本申请实施例的盐酸阿莫罗芬含量范围内，不仅可以杀死真菌起到治疗作用，而且盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶的产生的毒副作用最低。
在实施例中，盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶含有10～50份的凝胶基质，优选为20～40份，例如20份、21份、22份、23份、24份、25份、26份、27份、28份、29份、30份、35份、40份等。添加凝胶基质，可以使盐酸阿莫罗芬(主药)均匀分布于凝胶基质中，从而盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶能通过喷雾均匀附着在病灶部位，而且透气性较好，黏性较强，可较牢固地附着在病灶表面，有利于盐酸阿莫罗芬，透过皮肤角质层发挥杀灭真菌的作用，可显著提高盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶的疗效。
在实施例中，凝胶基质可以选自羧甲基淀粉钠、角叉菜胶、阿拉伯胶、西黄蓍胶中的至少一种或多种混合。优选为羧甲基淀粉钠，充分水化溶胀后形成凝胶，其透气性好，黏性强，能使盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶通过喷雾均匀并且牢固地附着在病灶部位，有利于盐酸阿莫罗芬发挥杀灭真菌的作用，提高盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶的疗效。
在实施例中，盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶含有10～50份的透皮吸收促进剂，优选为15～30份，例如15份、16份、17份、18份、19份、20份、21份、22份、23份、24份、25份、26份、27份、28份、29份、30份等。添加透皮吸收促进剂，可促进更多剂量的盐酸阿莫罗芬透过皮肤角质层，或者指趾甲进入表皮和真皮层发挥杀灭真菌的作用，可显著提高盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶的疗效。在实施例中，透皮吸收促进剂可以选自四氢呋喃聚乙二醇醚。
在实施例中，盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶含有1～15份的抑菌剂，优选为3～10份，例如3份、4份、5份、6份、7份、8份、9份、10份等。添加抑菌剂，可以防止其他微生物污染，避免病灶部位被感染，特别是在病灶部位存在创面的情况下，甚至可以避免感染其他致病菌带来的更大危害。
在实施例中，抑菌剂可以选自苄索氯铵、苯扎氯铵、西曲溴铵、苯甲酸苄酯中的至少一种或多种混合。优选为苯甲酸苄酯。
在实施例中，盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶含有0.1～1.0份的抗氧剂，优选为0.1～0.3份，例如0.1份、0.2份、0.25份、0.3份等。添加抗氧剂，可以防止盐酸阿莫罗芬药物氧化变质失去疗效或者转变为其他产物带来健康危害，从而保持盐酸阿莫罗芬的疗效作用物质基础，可以发挥最大的疗效作用。
在实施例中，抗氧剂可以选自羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯、羟苯丁酯、维生素C、没食子酸丙酯、焦亚硫酸钠、焦亚硫酸钾、亚硫酸钠、亚硫酸钾中的至少一种或多种混合。优选羟苯甲酯。
在实施例中，盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶含有50～200份的保湿剂，优选为80～120份，例如80份、90份、100份、110份、120份等。添加保湿剂，可以防止凝胶基质失水干结，保持皮肤角质层和表皮软化疏松状态，从而有利于盐酸阿莫罗芬药物透过皮肤角质层发挥杀灭真菌的作用，因此，可以显著提高盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶的疗效。
在实施例中，保湿剂可以选自环甲基硅酮、海藻糖、山梨醇中的至少一种或多种混合。优选为环甲基硅酮。
在实施例中，盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶含有5～30份的增溶剂，优选为10～20份，例如10份、11份、12份、13份、14份、15份、16份、17份、18份、19份、20份等。添加增溶剂，可以促进盐酸阿莫罗芬在溶剂中的溶解度，使其均匀分布在凝胶基质中，有利于盐酸阿莫罗芬进入表皮和真皮层发挥杀灭真菌的作用，可显著提高盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶的疗效。
在实施例中，增溶剂可以选自月桂酰聚氧乙烯(6)甘油酯、西黄蓍胶、油酸钾、吐温21、吐温65、吐温85、麦泽45、麦泽49、麦泽51、麦泽52、聚氧乙烯400、单月桂酸酯、聚氧乙烯400单硬桂酸酯、聚氧乙烯400单油酸酯、中链脂肪酸甘油三酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、海藻酸丙二醇酯中的至少一种或多种混合。优选为月桂酰聚氧乙烯(6)甘油酯。
在实施例中，盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶含有25～100份的溶剂，优选为40～80份，例如40份、45份、50份、55份、60份、65份、70份、75份、80份等。在实施例中，溶剂可以选自水、乙醇、丙酮、异丙醇和乙酸乙酯中的至少一种或多种混合。
在实施例中，盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶还包括1～15份的pH调节剂，优选为3～10份。添加pH调节剂，不仅可以调节盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶的pH值，使盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶的pH值为5.5～7，防止过酸过碱对病灶部位产生刺激，甚至于造成损伤，同时为增大溶解度提供适宜酸碱度环境，而且还可以具有抗氧剂作用，可以进一步防止盐酸阿莫罗芬药物氧化变质失去疗效或者转变为其他产物带来健康危害。
在实施例中，pH调节剂选自乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸二钠中的至少一种或多种混合。优选为乙二胺四乙酸二钠。
在实施例中，喷雾容器优选为可调按压式定量喷雾容器，每喷剂量为0.1～0.5mL，例如可以设置每喷剂量为0.2mL。通过按压式定量喷雾容器不仅方便喷雾用药操作，还可实现定量喷雾用药，为治疗真菌感染提供准确的治疗剂量，确保药物剂量持续准确，避免因剂量过低导致无法到治疗效果，还不可避免地产生耐药性，又可防止剂量过高导致用药剂量过大导致副作用和不良反应，甚至于发生毒副作用，给人体造成伤害。
在实施例中，盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶可以包括如下重量份数的组分：
本实施例的盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶，所含羧甲基淀粉钠，充分水化溶胀后形成凝胶，黏性强，通过20～40份的羧甲基淀粉钠，充分水化溶胀后形成凝胶可使主药均匀分布在羧甲基淀粉钠中，可将药物凝胶组合物以喷雾方式均匀并且牢固地附着在病灶部位，通过15～30份的四氢呋喃聚乙二醇醚可促进更多剂量的盐酸阿莫罗芬透过皮肤角质层，进入表皮和真皮部位充分发挥杀灭真菌的治疗作用，通过3～10份的苯甲酸苄酯可以更好的防止其他病菌侵入病灶部位，可避免被感染，通过0.1～0.3份的羟苯甲酯可以更好的防止药物氧化变质失去疗效或者转变为其他产物带来健康危害，通过80～120份的环甲基硅酮可更好的使羧甲基淀粉钠保湿，保持皮肤角质层和表皮软化疏松状态，利于盐酸阿莫罗芬透过皮肤角质层发挥治疗作用，通过10～20份的月桂酰聚氧乙烯(6)甘油酯，可增加盐酸阿莫罗芬在溶剂中的溶解度，进一步促进盐酸阿莫罗芬均匀分布在凝胶基质中，通过3～10份的乙二胺四乙酸二钠不仅可以调节盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶的pH值，可以调整产品PH值至5.5-7.0防止过酸过碱对病灶部位产生刺激，甚至于造成损伤，同时为主要增大溶解度提供事宜酸碱度环境，还可以起到抗氧剂作用，能进一步防止盐酸阿莫罗芬药物氧化变质，可充分发挥疗效作用，因此，本实施例的盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶在各组分的协同作用下，通过分装入按压式定量喷雾容器中，设置每喷量，以喷雾方式给药，定量地将盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶喷雾覆盖在病灶部位，而非手工方式涂抹，因此可以避免因手工涂抹造成病灶部位药物剂量的差异，避免剂量过低无法达到治疗效果，产生耐药性，或者剂量过高导致增加不良反应的概率或产生毒副作用，进而产生耐药菌株，同时，持续使角质层处于软化疏松状态，并且使高度均匀溶解分散于凝胶基质中的药物活性成分盐酸阿莫罗芬持续附着在皮肤表面上，同时避免被氧化和干结，并通过软化疏松的角质层，进入表皮和真皮层发挥杀灭真菌，进而达到治疗皮肤真菌感染的用药目的。
本申请实施例第二方面提供一种盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶的制备方法，包括以下步骤：
S01：按照本申请提供的盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶所含的组分量取各组分原料；
S02：将盐酸阿莫罗芬和增溶剂混合，得到第一混合物；
S02：将抗氧剂、pH调节剂、溶剂、抑菌剂、保湿剂和凝胶基质混合，得到第二混合物；
S04：将第一混合物、第二混合物和透皮吸收促进剂进行均质处理，然后分装到喷雾容器中，得到盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶。
本申请实施例提供的盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶的制备方法，通过将盐酸阿莫罗芬和增溶剂混合得到第一混合物，然后将抗氧剂、pH调节剂、溶剂、抑菌剂、保湿剂和凝胶基质混合得到第二混合物，最后将第一混合物、第二混合物和透皮吸收促进剂进行均质处理，再分装到喷雾容器中，即可得到盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶，因此，该制备方法的操作简单，成本低，适合大规模生产和应用。
在上述步骤S01中，按照本申请提供的盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶所含的组分量取各组分原料，具体的各组分原料和添加量如上文所述，为了节约篇幅，在此不再进行赘述。
在上述步骤S02中，将盐酸阿莫罗芬和增溶剂混合的步骤可以包括：将盐酸阿莫罗芬置于均质机中，加入增溶剂，在转速为10000～14000rpm的条件下均质2～4min。在实施例中，盐酸阿莫罗芬置于均质机中，加入月桂酰聚氧乙烯(6)甘油酯，在转速为10000～14000rpm的条件下均质2～4min，得到将第一混合物。
在上述步骤S03中，将抗氧剂、pH调节剂、溶剂、抑菌剂、保湿剂和凝胶基质混合的步骤可以包括：将抗氧剂和抑菌剂溶于溶剂中，加入pH调节剂混合均匀后，加入到保湿剂中进行水浴加热处理，冷却至20～30℃，再加入凝胶基质搅拌溶解。其中，水浴加热处理的温度为40～45℃。在实施例中，将抗氧剂加入溶剂中搅拌溶解后，加入抑菌剂进行搅拌均匀，加入pH调节剂进行搅拌均匀，然后加入保湿剂中进行水浴加热至40～45℃，冷却至20～30℃，再加入凝胶基质搅拌溶解，得到第二混合物。
在实施例中，将抗氧剂、溶剂、抑菌剂、pH调节剂、保湿剂和凝胶基质混合的步骤包括：将抗氧剂加入溶剂中搅拌溶解后，加入抑菌剂和pH调节剂进行搅拌均匀，然后加入到保湿剂中进行水浴加热至40～45℃，冷却至20～30℃，再加入凝胶基质搅拌溶解。
在上述步骤S04中，将第一混合物、第二混合物和透皮吸收促进剂进行均质处理的步骤可以包括：将第一混合物和透皮吸收促进剂加入第二混合物中，加入适量纯水进行均质处理。其中，均质处理的转速为10000～14000rpm，时间为2～4min。
在将第一混合物、第二混合物和透皮吸收促进剂进行均质处理的步骤之后，还包括：将均质处理得到的混合物分装到喷雾容器中，并且设置每喷剂量为0.2ml，每瓶50揿，从而得到盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶产品，实现喷雾方式给药，定量地将喷雾凝胶覆盖在病灶部位，而非手工方式涂抹，因此可以避免因手工涂抹造成病灶部位药物剂量的差异。
下面结合具体实施例进行说明。
实施例1
本实施例提供一种盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶及其制备方法。
盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶，包括如下重量份数的组分：
盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶的制备方法，包括如下步骤：
S11：按照本实施例的盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶所含的组分及其含量量取各组分原料；
S12：将盐酸阿莫罗芬置于均质机中，加入月桂酰聚氧乙烯(6)甘油酯，在转速为12000rpm的条件下均质3min，得到第一混合物；
S13：将乙醇加入羟苯甲酯中充分搅拌溶解后，加入乙二胺四乙酸二钠和苯甲酸苄酯充分搅拌均匀，形成混合溶液，然后将混合溶液加入环甲基硅酮中进行水浴加热至40℃，冷却至25℃，接着加入羧甲基淀粉钠搅拌均匀，得到第二混合物；
S14：迅速将第二混合物置于装有第一混合物的均质机中，加入四氢呋喃聚乙二醇醚，加水至1000mL，在12000rpm的条件下均质3min，静置至羧甲淀粉钠充分水化溶胀，然后平均分装到100个喷雾容器中，每瓶10mL，每瓶50揿，得到盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶。
实施例2
本实施例提供一种盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶及其制备方法。
盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶，包括如下重量份数的组分：
本实施例的盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶的制备方法具体可以参照实施例1的步骤。
实施例3
本实施例提供一种盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶及其制备方法。
盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶，包括如下重量份数的组分：
本实施例的盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶的制备方法具体可以参照实施例1的步骤。
实施例4
本实施例提供一种盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶及其制备方法。
盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶，包括如下重量份数的组分：
/>
本实施例的盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶的制备方法具体可以参照实施例1的步骤。
实施例5
本实施例提供一种盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶及其制备方法。
盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶，包括如下重量份数的组分：
本实施例的盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶的制备方法具体可以参照实施例1的步骤。
对比例1
本对比例提供一种盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶及其制备方法。
盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶，包括如下重量份数的组分：
盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶的制备方法，包括以下步骤：
S1：按照本对比例1的盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶所含的组分及其含量量取盐酸阿莫罗芬和乙醇；
S2：将盐酸阿莫罗芬和乙醇加入不锈钢桶中，在转速为500r/min的搅拌器中搅拌1h，加入羧甲淀粉钠，搅拌混合均匀，加水稀释至1000ml，搅拌均匀，静置使羧甲淀粉钠充分水化溶胀，然后平均分装到100个喷雾容器中，每瓶10mL，每瓶50揿，得到盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶。
对比例2
本对比例提供一种盐酸阿莫罗芬乳膏及其制备方法，
盐酸阿莫罗芬乳膏，包括如下重量份数的组分：
盐酸阿莫罗芬乳膏的制备方法，包括以下步骤：
S1：油相的制备；
按照本对比例2称取处方量的液状石蜡、十八醇、白凡士林并加入至不锈钢桶A中，将其置于80℃水浴中加热搅拌使油相溶解，得到油相；
S2：水相的制备；
将处方量的卡波姆980和处方量的纯化水加入不锈钢桶B中，在转速为500r/min的搅拌器中搅拌1h，使卡波姆均匀溶胀，然后依次加入乙二胺四乙酸二钠、苯氧乙醇，将不锈钢桶B置于80℃水浴中加热搅拌使物料完全溶解；再加入处方量的硬脂酸聚氧乙烯(40)酯，充分搅拌，得到水相；
S3：乳化；
将水相倒入油相，按同一方向搅拌的同时，先加入盐酸阿莫罗芬，然后加入氢氧化钠，搅拌10min，于冷水中搅拌冷却至40℃，得到盐酸阿莫罗芬乳膏。
对比例3
本对比例提供一种盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶及其制备方法。
盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶，包括如下重量份数的组分：
盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶的制备方法，包括如下步骤：
S1：按照本对比例3的盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶所含的组分及其含量量取各组分原料；
S2：将盐酸阿莫罗芬置于均质机中，加入月桂酰聚氧乙烯(6)甘油酯，在转速为12000rpm的条件下均质3min，得到第一混合物；
S3：将乙醇加入羟苯甲酯中充分搅拌溶解后，加入乙二胺四乙酸二钠和苯甲酸苄酯充分搅拌均匀，形成混合溶液，然后将混合溶液加入环甲基硅酮中进行水浴加热至40℃，冷却至室温，接着加入羧甲基淀粉钠搅拌均匀，得到第二混合物；
S4：将第二混合物置于装有第一混合物的均质机中，加水至1000mL，在12000rpm的条件下均质3min，静置至羧甲淀粉钠充分水化溶胀，然后平均分装到100个喷雾容器中，每瓶10mL，每瓶50揿，得到盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶。
相关性能测试分析：
为了验证本申请实施例的进步性，将实施例1～5实施例和对比例1～3分别进行如下性能测试：
1、pH值测定：将实施例1～5和对比例1～3提供的盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶分别在25℃和60％相对湿度条件下，以及在40℃和75％相对湿度条件下，在第4、8、12和24周测量制剂的pH值变化，测试结果如下表1所示：
表1
2、盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶含量方法：
2.1仪器与试药
2.1.1仪器：Agilent1260型高效液相色谱仪，紫外检测器；电子天平(十万分之一)；KQ-800KDE型超声仪；Milli-Q超纯水处理系统。
2.1.2试药：甲醇、磷酸、甲醇、磷酸二氢钾；试验用水为超纯水。盐酸阿莫罗芬对照品；盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶。
2.2方法
2.2.1供试品溶液的制备：精密量取本申请实施例盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶0.5ml(约含阿莫罗芬25mg)，置于50mL量瓶中，加入甲醇约30mL，超声20min，加甲醇稀释至刻度，摇匀。精密量取该溶液2mL，置于10mL量瓶中，加入甲醇-0.02mol/L磷酸二氢钾溶液(用磷酸调至pH3.0)(75：25)稀释至刻度，摇匀，经孔径0.22μm微孔滤膜滤过，取续滤液，即得供试品溶液。
2.2.2对照品溶液的制备：取盐酸阿莫罗芬对照品，精密称定适量，置于100ml量瓶中，加入适量甲醇超声(800W，40kHz)使其溶解，定量稀释制备成质量浓度约为0.1mg/ml的对照品溶液。
2.2.3色谱条件
色谱柱：Alltima C18柱(150mm×4.6mm，5μm)；流动相：甲醇-0.02mol/L磷酸二氢钾溶液(磷酸调pH至3.0)(75：25)；流速：1.0ml/min；检测波长：214nm；柱温：30℃；
2.2.4系统适用性要求：理论塔板数以盐酸阿莫罗芬色谱峰计算，不得低于7500，对称因子不得大于1.03，进样体积：10μl。
2.2.5测定法：分别精密吸取供试品溶液和对照品溶液各10μl分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算盐酸阿莫罗芬含量。
3、每喷主药含量：据《中国药典》2020年四部制剂通则喷雾剂项下规定，取供试品1瓶，按产品说明书规定，弃去若干喷次，用水洗净喷口，充分干燥后，喷射10次或20次(注意喷射每次间隔5秒并缓缓振摇)，收集于一定量的流动相中，转移至100mL量瓶中稀释至刻度，摇匀，测定，所得结果除以10或20，即为平均每喷主药含量，每喷主药含量应为标示含量的80％～120％，测试结果如下表2所示：
表2
实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5 对比例1 对比例2 对比例3
1 101.23％ 98.71％ 102.56％ 103.92％ 100.875 100.89％ 无法定量喷雾 99.78％
2 100.23％ 99.91％ 101.32％ 102.51％ 106.76％ 97.91％ 无法定量喷雾 100.04％
3 98.95％ 101.76％ 99.08％ 98.96％ 109.55 98.64％ 无法定量喷雾 100.01％
4 99.74％ 99.01％ 99.67％ 100.28％ 94.81％ 101.93％ 无法定量喷雾 99.82％
4.离体皮肤渗透实验
4.1离体小鼠皮肤的制备：本实验选取昆明种健康小鼠，以断颈的方式处死小鼠，背部毛发剃除，即刻小心剥离背部皮肤，用生理盐水冲洗，去除脂肪层，浸泡于生理盐水中，置冰箱中保存备用。
4.2体外经皮渗透实验：体外经皮渗透实验选用Franz扩散池进行，实验温度在35±2℃下。皮肤表皮层必须面向供给室，将小鼠背部皮肤小心固定在供给室和接收室之间，测得扩散池的有效渗透面积为2.54cm2，以磷酸盐缓冲液接收液，量得接收室体积为8ml。分别取盐酸阿莫罗芬45％乙醇溶液和盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶各0.2ml，分别滴到和喷到供给室和接收室之间的背部皮肤上，调制装置，使皮肤与接受液接触良好，将接收池置于恒温水浴中，开启电磁搅拌器以350r/min的速度搅拌。于0，1，2，4，6，8，12，24h取出1ml接受液，并及时补充等量恒温的接受液。将取得的样品过0.45μm微孔滤膜，10μL进样测定含量。测试结果如下表3所示：
表3
/>
从表1可以看出，实施例4提供的盐酸阿莫罗芬的pH值从第四周开始出现降低的现象，直至第24周，一直处于下降状态，说明阿莫罗芬凝胶组合物明显被氧化，由此说明实施例4的抗氧剂的减少，会降低凝胶组合物的稳定性。
从表3和图2的实施例1～5提供的盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶的体外渗透率随时间的变化关系可以看出，实施例2～5提供的盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶的体外渗透率均低于实施例1。具体地，相比于实施例1，实施例2的体外渗透率大幅度降低，说明实施例2的透皮吸收促进剂的减少，会直接影响到盐酸阿莫罗芬的体外渗透率。对比例3不含透皮吸收促进剂，相比含有10份透皮吸收促进剂(四氢呋喃聚乙二醇醚)的实施例2，对比例3的体外渗透率进一步大幅度降低，由此说明透皮吸收促进剂能促进更多剂量的盐酸阿莫罗芬透过皮肤角质层进入表皮和真皮部位。实施例5的体外渗透率也较大幅度降低，说明实施例5的增溶剂的减少，也会直接影响到盐酸阿莫罗芬的体外渗透率，由此说明增溶剂能增加盐酸阿莫罗芬在溶剂中的溶解度，促进盐酸阿莫罗芬均匀分布在凝胶基质中，有利于更多的盐酸阿莫罗芬渗透进入表皮和真皮部位。实施例4的体外渗透率也明显降低，说明实施例4的抗氧剂的减少，可能因盐酸阿莫罗芬受氧化轻微变质，致使测得盐酸阿莫罗芬的体外渗透率有轻微降低，由此说明抗氧剂能防止盐酸阿莫罗芬氧化变质，有利于更多剂量的盐酸阿莫罗芬渗透进入表皮和真皮部位。此外，实施例1～5提供的盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶的体外渗透率均显著高于对比例1和3，因此说明了在本申请实施例的主药盐酸阿莫罗芬在透皮吸收促进剂、增溶剂、抗氧剂、抗菌剂、凝胶基质和保湿剂等辅助成分的相互作用下，能起到协同促进增加盐酸阿莫罗芬渗透进入表皮和真皮层发挥杀灭真菌的疗效作用。
从表2还可以看出，对比例2无法定量喷雾给药，而本申请实施例1～5提供的阿莫罗芬凝胶组合物均能以喷雾方式给药，能定量地将药物凝胶组合物喷雾覆盖在病灶部位，而非手工方式涂抹，说明本申请的阿莫罗芬凝胶组合物可以避免因手工涂抹造成病灶部位药物剂量的差异，避免剂量过低无法达到治疗效果，或者剂量过高导致增加不良反应的概率或产生毒副作用。
以上所述仅为本申请的较佳实施例而已，并不用以限制本申请，凡在本申请的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶，其特征在于，所述盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶包括喷雾容器和如下重量份数的原料组分：
2.如权利要求1所述的盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶，其特征在于，包括：
3.如权利要求1或2所述的盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶，其特征在于，所述凝胶基质选自羧甲基淀粉钠、角叉菜胶、阿拉伯胶、西黄蓍胶中的至少一种；和/或
所述透皮吸收促进剂选自四氢呋喃聚乙二醇醚；和/或
所述抑菌剂选自苄索氯铵、苯扎氯铵、西曲溴铵、苯甲酸苄酯中的至少一种；和/或
所述抗氧剂选自羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯、羟苯丁酯、维生素C、没食子酸丙酯、焦亚硫酸钠、焦亚硫酸钾、亚硫酸钠、亚硫酸钾中的至少一种；和/或
所述保湿剂选自环甲基硅酮、海藻糖、山梨醇中的至少一种；和/或
所述增溶剂选自月桂酰聚氧乙烯(6)甘油酯、西黄蓍胶、油酸钾、吐温21、吐温65、吐温85、麦泽45、麦泽49、麦泽51、麦泽52、聚氧乙烯400、单月桂酸酯、聚氧乙烯400单硬桂酸酯、聚氧乙烯400单油酸酯、中链脂肪酸甘油三酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、海藻酸丙二醇酯中的至少一种；和/或
所述溶剂选自水、乙醇、丙酮、异丙醇和乙酸乙酯中的至少一种。
4.如权利要求3所述的盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶，其特征在于，所述pH调节剂选自乙二胺四乙酸二钠。
5.如权利要求4所述的盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶，其特征在于，所述盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶包括：
6.如权利要求4所述的盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶，其特征在于，所述盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶的pH值为5.5～7。
7.一种盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
按照权利要求1～6任一项所述的盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶所含的组分量取各组分原料；
将所述盐酸阿莫罗芬和所述增溶剂混合，得到第一混合物；
将所述抗氧剂、pH调节剂、所述溶剂、所述抑菌剂、所述保湿剂和所述凝胶基质混合，得到第二混合物；
将所述第一混合物、所述第二混合物和所述透皮吸收促进剂进行均质处理，然后分装到喷雾容器中，得到盐酸阿莫罗芬喷雾凝胶。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，将所述抗氧剂、pH调节剂、所述溶剂、所述抑菌剂、所述保湿剂和所述凝胶基质混合的步骤包括：
将所述抗氧剂和所述抑菌剂溶于所述溶剂中，加入所述pH调节剂混合均匀后，加入到所述保湿剂中进行水浴加热处理，冷却至20～30℃，再加入所述凝胶基质搅拌溶解。
9.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述水浴加热处理的温度为40～45℃；和/或
所述均质处理的转速为10000～14000rpm，时间为2～4min。
10.如权利7～9任一项所述的制备方法，其特征在于，所述的喷雾容器为可调按压式定量喷雾容器，每喷剂量为0.1～0.5mL。
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