EA023502B1 - Трансдермальная фармацевтическая композиция (варианты) - Google Patents

Трансдермальная фармацевтическая композиция (варианты) Download PDF

Info

Publication number
EA023502B1
EA023502B1 EA201190134A EA201190134A EA023502B1 EA 023502 B1 EA023502 B1 EA 023502B1 EA 201190134 A EA201190134 A EA 201190134A EA 201190134 A EA201190134 A EA 201190134A EA 023502 B1 EA023502 B1 EA 023502B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
volatile
mixture
active ingredient
particles
transdermal
Prior art date
Application number
EA201190134A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201190134A1 (ru
Inventor
Эндре Микулашик
Патрик Фазекаш
Original Assignee
Эгиш Дьёдьсердьяр Ньильваношан Мюкеде Ресвеньтаршашаг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эгиш Дьёдьсердьяр Ньильваношан Мюкеде Ресвеньтаршашаг filed Critical Эгиш Дьёдьсердьяр Ньильваношан Мюкеде Ресвеньтаршашаг
Publication of EA201190134A1 publication Critical patent/EA201190134A1/ru
Publication of EA023502B1 publication Critical patent/EA023502B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)

Abstract

Изобретение относится к полутвердой трансдермальной фармацевтической композиции, обладающей улучшенной стабильностью, биодоступностью и возможностью оказывать системное действие, содержащей частицы активного ингредиента, отличающегося от ацикловира, пироксикама, мелоксикама, ибупрофена, диклофенака натрия, диклофенака калия, клотримазола, бифоназола, метронидазола, нифедипина, нитроглицерина или цетиризина, покрытые легколетучим силиконом или смесью легколетучих силиконов и диспергированные в гидрофильной гелевой или кремовой основе, причем покрытие легколетучим силиконом или смесью легколетучих силиконов предотвращает контакт между активным фармацевтическим ингредиентом и остальными компонентами фармацевтической композиции. Также предложен вариант указанной композиции.

Description

(57) Изобретение относится к полутвердой трансдермальной фармацевтической композиции, обладающей улучшенной стабильностью, биодоступностью и возможностью оказывать системное действие, содержащей частицы активного ингредиента, отличающегося от ацикловира, пироксикама, мелоксикама, ибупрофена, диклофенака натрия, диклофенака калия, клотримазола, бифоназола, метронидазола, нифедипина, нитроглицерина или цетиризина, покрытые легколетучим силиконом или смесью легколетучих силиконов и диспергированные в гидрофильной гелевой или кремовой основе, причем покрытие легколетучим силиконом или смесью легколетучих силиконов предотвращает контакт между активным фармацевтическим ингредиентом и остальными компонентами фармацевтической композиции. Также предложен вариант указанной композиции.
Область техники
Настоящее изобретение относится к полутвердым трансдермальным фармацевтическим композициям, которые содержат покрытые частицы активного ингредиента, диспергированные в гелевой или кремовой основе. В частности, изобретение относится к композициям, предназначенным для трандермального применения, где активный ингредиент покрыт летучими силиконами (силоксанами), и полученная таким образом суспензия диспергирована в гидрофильной гелевой или кремовой основе носителя. Физическая, химическая и микробиологическая стабильности трансдермальных композиций по настоящему изобретению являются превосходными, их приготовление может быть осуществлено при помощи простых операций и путем выбора подходящих летучих силиконовых составляющих для покрывания активного ингредиента; можно готовить трансдермальные композиции для местного, локального или системного применения.
Предшествующий уровень техники
Вследствие превосходной химической инертности, устойчивости к нагреванию и охлаждению, совместимости с биологическими системами, а также превосходных механических свойств, зависящих от химической структуры, область применения силиконов (также называемых силоксанами, силанами или полисилоксанами) особенно широка. Силиконы могут содержать линейную полисилоксановую цепь (например, силиконовые масла, каучуки), циклическую или разветвленную цепь (например, силиконовые смолы) или ретикулярную структуру, имеющую молекулярную массу до 700000 Да. Силоксаны обычно применяются в фармацевтической промышленности в виде силиконовых масел, имеющих различную вязкость.
Температура кипения и вязкость силиконовых масел принципиально определяются их степенью полимеризации. Силиконовые производные, имеющие меньшую степень полимеризации, представляют собой свободнотекучие летучие жидкости. Температура кипения и вязкость увеличиваются с увеличением степени полимеризации. Выше критической степени полимеризации или путем образования ретикулярной структуры вследствие перекрестного связывания силиконы представлены в виде полутвердых или твердых эластичных материалов, например силиконовых каучуков и силиконовых смол.
Полисилоксаны в основном получают путем гидролиза частично алкилзамещенных галогенсиланов или их смесей. Например, в соответствии с Европейским патентом № 980885 смесь тритметилхлорсилана и диметилдихлорсилана гидролизуют в присутствии водного раствора соляной кислоты, тем самым получая смеси силиконовых полимеров, которые очищают путем перегонки и фракционирования.
Введение силиконов в лекарственное средство замедляется тем, что продукция этих соединений является особенно дорогостоящей и осложнена требованиями к качеству для задач лекарственного средства. Например, силиконовые масла, предназначенные для применения в офтальмологии, как часто обнаружено, содержат мономеры или олигомеры, которые нарушают пригодность масла для предполагаемой задачи и, как обнаружено, потенциально вредны для здоровья. Силиконовые полимеры используются в медицине для задачи лекарственных и хирургических имплантатов, протезов и в медицинских устройствах.
Легколетучие силиконы относятся к группе силиконовых масел. Под выражением летучий силикон подразумевают силиконовые масла, которые используются в качестве вспомогательных фармацевтических агентов, которые испаряются с кожи человека в течение менее чем шести часов и не оставляют после себя какого-либо остатка. Такие летучие силиконы могут быть получены с качеством, подходящим для приготовления лекарственных веществ.
Применение силиконов различной степени полимеризации для приготовления косметических и фармацевтических препаратов, а также в питательных композициях известно из уровня техники. Силиконовые масла и каучуки, обладающие более высокой молекулярной массой, обычно применяются в качестве носителя, пленкообразующего агента, белые силиконовые масла используются в качестве диспергаторов или стабилизаторов в области техники.
Летучие силиконы используются в области техники для диспергирования частично смешивающихся жидкостей или твердых веществ в непрерывной жидкой фазе в косметических или фармацевтических эмульсиях или суспензиях. Препараты в Европейском патенте № 639372 представляют собой косметические или фармацевтические аэрозоли, где гексаметилдисилоксан используется в качестве диспергатора для гомогенизации активного ингредиента, тиксотропного вспомогательного агента и твердого наполнителя, например талька.
Применение некоторых летучих силиконов в качестве носителей в косметических препаратах раскрыто в Европейской заявке на патент № 1472263.
В патенте Великобритании № 2064363 раскрыта жидкая система носителя, которая подходит для усиления проникновения в верхний эпидермальный слой кожи, содержащая воду, летучий силикон и эмульгатор, выбранный из этоксилированной жирной кислоты или этоксилированного эфира сорбита. Аналогичный препарат, содержащий витамин Ό в качестве фармацевтически активного ингредиента, раскрыт в международной заявке на патент № \УО2005053666. где дополнительный нелетучий углеводород или сложный эфир используется в качестве компонента носителя.
В опубликованной международной заявке на патент № \УО2006100489 раскрыт жидкий препарат,
- 1 023502 представленный в виде эмульсии, которая содержит активный ингредиент, агент, усиливающий проницаемость, агент, модулирующий проницаемость, и летучий носитель. Среди агентов, усиливающих проницаемость, упоминается бензиловый спирт, среди агентов, модулирующих проницаемость, упоминается летучие силиконы. Носитель представляет собой смесь короткоцепочечных спиртов. Носитель подходит для введения фармацевтически активных ингредиентов, предназначенных для системного действия.
Недостаток жидких фармацевтических препаратов заключается в том, что вследствие жидкого состояния период нанесения и наносимая доза плохо повторяемы и воспроизводимы. Таким образом, такие препараты, даже в случаях, когда период нанесения является коротким, могут быть рекомендованы только для местных или локальных применений (например, на кожу, слизистые оболочки, мышечную систему под кожей и в близости от области нанесения).
Редко используемые летучие силиконы представляют собой полутвердые фармацевтические препараты. В Европейском патенте № 410099 раскрыты не содержащие воду антибактериальные гели для местного применения, где активный ингредиент представляет собой тетрациклиновый антибиотик и носитель состоит из силиконового компонента или смесь выбрана из октаметилциклотетрасилоксана, декаметилциклопентасилоксана или гексаметилдисилоксана или их смесей, полимер выбран из акрилатов, винилацетата или полиэтиленовых гомополимеров в качестве гелеобразующего и пленкообразующего агента и смягчителя эфирного типа.
В Европейском патенте № 980885 раскрыты косметические препараты, содержащие косметические ингредиенты, диспергированные в геле, содержащем агент, диспергирующий летучий силикон, нелетучий парафин, воду и гидроксипропилметилцеллюлозу.
В Европейском патенте № 998943 раскрыт, по существу, не содержащий воду гелевый препарат, состоящий из октаметилциклотетрасилоксана, декаметилциклопентасилоксана, гексаметилдисилоксана или их смесей, витамина Е и гидрированного касторового масла.
В патентах США №№ 4355046 и 5336692 раскрыто применение гексаметилдисилоксана, октаметилтрисилоксана и декаметилпентасилоксана для гомогенного распределения косметического препарата на поверхности кожи.
В опубликованной международной заявке на патент № УО2009007764 раскрыт трансдермальный препарат, обладающий улучшенной абсорбцией и биодоступностью, содержащий ацикловир, пироксикам, мелоксикам, ибупрофен, диклофенак натрия или калия, клотримазол, бифоназол, метронидазол, нифедипин, нитроглицерин или цетиризин в качестве активного ингредиента, содержащий суспензию частиц активного ингредиента в летучих силиконах, где указанная суспензия диспергирована в гелевой или кремовой основе.
Существует потребность в способах введения фармацевтически активных ингредиентов, которые являются неинвазивными и могут быть использованы в тех случаях, когда проглатывание таблетки затруднено, например, в случае более пожилых людей или младенцев. Способы введения в обход энтерального пути также желательны для тех фармацевтически активных ингредиентов, которые склонны к метаболизму в области абсорбции в энтеральной системе, или претерпевают обширный первичный метаболизм,
В соответствии с уровнем техники отсутствуют известные фармацевтические препараты в форме трансдермальных кремов или гелей, содержащих летучий силикон или смесь таких соединений, которые обеспечивают системное действие активного ингредиента.
Преимущество трансдермального пути применения для достижения системного действия заключается в том, что профиль концентрации активного ингредиента в плазме крови является стабильным. Кроме того, способ трансдермального применения подходит для введения в организм активных ингредиентов, которые плохо абсорбируются из пищеварительной системы, являются раздражающими, быстро элиминируются или сразу инактивируются во время их метаболизма. Основной недостаток способа трансдермального применения заключается в том, что пластыри или кремы могут вызвать раздражение, изменения кожи и, в некоторых случаях, их удаление может быть затруднено или они могут не удаляться в полной степени из области применения.
Недостаток липофильных кремов, известных из предшествующего уровня техники, заключается в том, что абсорбция активного ингредиента является плохой и медленной, поскольку из-за распределения липофильного носителя и верхнего слоя кожи, большая часть активного ингредиента остается в носителе постоянного объема.
Гидрофильные гелевые препараты, содержащие активный ингредиент в суспендированном состоянии, известны в области техники. Хотя абсорбция из таких препаратов в большинстве случаев является достаточной, эти препараты подвержены физико-химическим изменениям во время хранения, включающим разрушение активного ингредиента, нарушение коллоидной структуры препарата и часто возникновению другой микробиологической контаминации. Такие процессы уменьшают стабильность и период полувыведения препарата.
Принципиальное требование к трансдермальным фармацевтическим препаратам, включающим полутвердый гель, и кремовым препаратам заключается в стабильности, достаточно длительном периоде полувыведения, достаточной абсорбции активного ингредиента для терапевтического применения и под- 2 023502 ходящем физическом состоянии в условиях применения.
Краткое описание изобретения
В настоящем изобретении предложена полутвердая трансдермальная фармацевтическая композиция в форме геля или крема, которая содержит частицы активного фармацевтического ингредиента при условии, что активный фармацевтический ингредиент отличается от ацикловира, пироксикама, мелоксикама, ибупрофена, диклофенака натрия, диклофенака калия, клотримазола, бифоназола, метронидазола, нифедипина, нитроглицерина или цетиризина;
легколетучий силикон или смесь легколетучих силиконов, покрывающих частицы активного фармацевтического ингредиента;
гидрофильную гелевую или кремовую основу, в которой диспергированы частицы активного фармацевтического агента, покрытые легколетучим силиконом или смесью легколетучих силиконов, где покрытие легколетучим силиконом или смесью легколетучих силиконов предотвращает контакт между активным фармацевтическим ингредиентом и остальными компонентами фармацевтической композиции.
Кроме того, предложена трансдермальная фармацевтическая композиция в форме геля или крема, которая содержит частицы активного фармацевтического ингредиента, отличающегося от ацикловира, пироксикама, мелоксикама, ибупрофена, диклофенака натрия, диклофенака калия, клотримазола, бифоназола, метронидазола, нифедипина, нитроглицерина или цетиризина;
смесь легколетучих метилсилоксанов, имеющих вязкость 0,65 и 100 сСт, причем смесь легколетучих метилсилоксанов покрывает частицы активного фармацевтического ингредиента;
гидрофильную гелевую или кремовую основу, в которой диспергированы частицы активного фармацевтического агента, покрытые легколетучим метилсилоксаном или смесью легколетучих метилсилоксанов, где покрытие легколетучим силиконом или смесью легколетучих силиконов предотвращает контакт между активным фармацевтическим ингредиентом и остальными компонентами фармацевтической композиции.
В композициях по настоящему изобретению наиболее предпочтительно может быть использован гексаметилдисилоксан, октаметилтрисилоксан или декаметилпентасилоксан. Трансдермальные полутвердые композиции по настоящему изобретению подходят для нанесения на кожу или слизистые оболочки, возможно в форме единиц дозирования, и можно готовить трансдермальную композицию по настоящему изобретению в форме, которая дает возможность для достижения местного, локального или системного действия, в зависимости от композиции. Композиции по настоящему изобретению обладают превосходной физико-химической и микробиологической стабильностью.
Подробное описание изобретения
Задача исследования авторов настоящего изобретения заключается в разработке трансдермальной полутвердой фармацевтической лекарственной формы, которая подходит для приготовления фармацевтически активных, косметических или питательных ингредиентов, обладающих хорошей абсорбцией, проницаемостью и биодоступностью, но в то же самое время демонстрирующих подходящую физикохимическую стабильность, лишенных микробиологической контаминации или декомпозиции и обладающих подходящим длительным периодом полувыведения. Кроме того, авторы изобретения пытались разработать систему носителя, которая может быть приготовлена для достижения воспроизводимой направленной доставки желаемого компонента композиции в ту область, в которой желательно достижение терапевтического действия, включающего возможность достижения местного, локального или системного действия.
Вышеприведенная задача достигается в настоящем изобретении.
Неожиданно авторы изобретения обнаружили, что путем использования летучих силиконов в качестве вспомогательного агента может быть приготовлена полутвердая трансдермальная композиция, которая удовлетворяет вышеупомянутым требованиям. Свойствами стабильности, абсорбции и проницаемости кремов и геля управляют при помощи качества и доли летучего силикона или его смеси.
Выражения силикон, силан и силоксан используются взаимозаменяемо в настоящем описании и представляют соединения элемента кремния, где атомы кремния в полисилоксановой цепи Ο-[δΐΚ.1Κ2Ο]η-δί замещены алкильными группами К1, К2.
В настоящем описании выражение трансдермальная композиция представляет любую фармацевтическую композицию, которую наносят на кожу, независимо от того фармакологического действия, которое проявляется в области нанесения композиции, в тканях, располагающихся в непосредственной близости к ней, или во всем организме, включая органы и ткани, располагающиеся на удалении от области нанесения.
Соответственно выражение местное действие означает, что фармакологическое действие происходит исключительно в области, на которую наносят трансдермальную композицию по настоящему изобретению.
- 3 023502
Значение выражения локальное действие заключается в том, что фармакологическое действие происходит в тканях, расположенных в непосредственной близости к области, на которую наносят трансдермальную композицию по настоящему изобретению. Например, местный композиция, нанесенная на кожу, может проявлять свое действие в отношении мышечной системы под кожей, но активный ингредиент не обнаруживается в плазме крови или его концентрация значительно меньше, чем концентрация, необходимая для терапевтического действия.
Выражение системное действие означает, что фармакологическое действие происходит во всем теле или организме в тканях или органах, расположенных на расстоянии от области нанесения, где расположена трансдермальная композиция по настоящему изобретению. Активный ингредиент из таких композиций обычно абсорбируется из области нанесения в систему кровообращения.
В соответствии с первым аспектом настоящего изобретения предложены трансдермальные фармацевтические композиции, которые содержат частицы активного ингредиента, смешанные с или покрытые одним или более чем одним летучим силоксаном, диспергированным в кремовой или гелевой основе.
Неожиданно поняли, что трансдермальные полутвердые композиции по настоящему изобретению подходят для нанесения на кожу или слизистые оболочки даже в форме единиц дозирования, и можно готовить трансдермальные композиции по настоящему изобретению в форме, которая дает возможность для развития местного, локального или системного действия в зависимости от композиции. Это действие является весьма неожиданным, поскольку в соответствии с настоящим уровнем техники отсутствовала возможность достижения системного действия при помощи полутвердых трансдермальных композиций.
В соответствии со вторым аспектом настоящего изобретения предложены трансдермальные фармацевтические композиции, подходящие для местного применения, которые содержат частицы активного ингредиента, смешанные или покрытые одним или более чем одним летучим силоксаном, диспергированным в кремовом или гелевом основании. В контексте настоящей заявки на изобретение выражение местное действие означает, что фармакологическое действие происходит исключительно в области кожи, на которую нанесли трансдермальные композиции по изобретению.
В соответствии с третьим аспектом настоящего изобретения предложены трансдермальные фармацевтические композиции, подходящие для достижения локального действия, которые содержат частицы активного ингредиента, смешанные с или покрытые одним или более чем одним летучим силоксаном, диспергированным в кремовой основе, основе мази или гелевой основе. Под выражением локальное действие понимают, что фармакологическое действие возникает в тканях, располагающихся в непосредственной близости к области, на которую нанесли трансдермальные композиции по настоящему изобретению.
В соответствии с четвертым аспектом настоящего изобретения, предложены трансдермальные фармацевтические композиции, подходящие для достижения системного действия, которые содержат частицы активного ингредиента, смешанные или покрытые одним или более чем одним летучим силоксаном, диспергированным в кремовом основании, основании мази или гелевом основании. Под выражением системное действие понимают, что фармакологическое действие происходит во всем теле или организме, даже в тех тканях и органах, которые располагаются на расстоянии от области нанесения, в которой расположена трансдермальная композиция по настоящему изобретению. Активный ингредиент композиции в соответствии с этим аспектом изобретения обычно обнаруживают в плазме крови.
Тем не менее, специалисту в данной области техники понятно, что не возможно четко различать три класса в соответствии с первичной областью терапевтического действия. Известно, что слабая абсорбция фармацевтически активного ингредиента происходит даже в случае местных препаратов, хотя обычно это не желательно и не предполагалось. Кроме того, может происходить так, что активный ингредиент композиции, предназначенной для локального действия, проникает в систему кровообращения и в меньшей степени может происходить системное действие, хотя оно не предполагалось. Таким образом, можно разрабатывать композиции по настоящему изобретению, которые были бы промежуточными в отношении области их действия, т.е. они действовали бы местно и локально или локально и системно. Тем не менее, это множественное действие иногда является благоприятным, поскольку оно может усилить терапевтическое действие. Например, в случае противогрибковых препаратов благоприятно лечить грибковую инфекцию на поверхности кожи и в некоторой степени в более глубоких областях кожи и кожных придатков (в количествах, достаточных для достижения локального действия). Таким образом, может достигаться направленная доставка лекарства.
Особенно благоприятное и неожиданное действие настоящего изобретения заключается в том, что могут быть приготовлены трансдермальные композиции, подходящие для введения через кожу, которые дают активному ингредиенту возможность абсорбироваться через кожу в такой высокой степени, что становится возможным проникновение в систему кровообращения, таким образом обеспечивая системное действие. Скорость абсорбции таких препаратов может быть сравнима со скоростью, достигаемой путем перорального введения без возможных сложностей, связанных с проглатыванием таблетки. Можно доставлять на кожу единицы дозирования трансдермальной композиции в соответствии с обычной пероральной дозой (или уровнем в плазме крови, достигаемым путем введения обычной пероральной
- 4 023502 дозы).
В композиции по настоящему изобретению летучий силановый компонент предпочтительно выбран из гексаметилдисилоксана, октаметилтрисилоксана, декаметилпентациклосилоксана или их смесей. Тем не менее, также могут быть использованы другие летучие силиконы. В качестве носителя-основы может быть использован предпочтительно гелеобразующий полимер, такой как карбоксивиниловый полимер, гидроксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза и т.п. или их смесь.
Композиция по настоящему изобретению может содержать один или более чем один активный ингредиент. Объем активных ингредиентов не ограничен, в частности, фармацевтически активными ингредиентами и косметическими ингредиентами, но может включать другие химические соединения, наносимые на кожу людей или животных (например, инсектициды). Активный ингредиент может проявлять свое действие местно, локально или системно. Понятно, что некоторые активные ингредиенты могут демонстрировать только внешнее применение и их обычно готовят в виде препарата для местного введения. Активный ингредиент, который может быть использован в варианте наружного или внутреннего введения, может быть приготовлен для местного, локального или системного терапевтического действия в зависимости от терапевтической цели.
Тем не менее, физико-химические свойства активных ингредиентов также влияют на их применимость в композициях по настоящему изобретению. Обнаружено, что активные ингредиенты, которые представлены в водном растворе в основном в диссоциированной форме, которые значительно набухают или которые представляют собой сильные основания или кислоты, не могут быть легко приготовлены в соответствии с настоящим изобретением.
Отсутствует точное ограничение в отношении фармацевтически активных ингредиентов, которые могут быть использованы в трансдермальных композициях по настоящему изобретению. Например, активный ингредиент может быть полезен для лечения или предупреждения инфекционного заболевания, ракового или гематологического заболевания, заболевания, относящегося к группе эндокринологических, пищевых или метаболических расстройств, заболевания, относящегося к центральной нервной системе, заболевания вследствие недостаточного питания, психиатрического заболевания, расстройства поведения, компульсивного расстройства, сексуального заболевания или заболевания, передаваемого половым путем, заболеваний и состояний ментальной и когнитивной функции, неврологических заболеваний, инсульта, офтальмологических заболеваний, отоларингологического заболевания, сердечно-сосудистого или церебрально-васкулярного заболевания, заболевания органов дыхания, пульмонологического заболевания, заболевания зубов, заболевания или расстройства, относящегося к области гастроэнтерологии или заболевания печени. Активные ингредиенты, обычно применяемые в дерматологии, иммунологии, андрологии, гинекологии и акушерстве для лечения заболеваний костно-суставной и мышечной системы, могут быть приготовлены в соответствии с настоящим изобретением. Препарат по настоящему изобретению может быть весьма благоприятно использован для приготовления лекарственных средств против внешних физических действий или биологических агентов, включающих ожоги, обморожения, микробиологические агенты, против животных и растительных ядов и токсинов, внутренних или внешних паразитов или вызванных микроорганизмами инфекций или для ускорения заживления ран и для ослабления аллергических реакций, но не ограничивающихся ими. Также можно готовить диагностические или дезинфицирующие композиции по настоящему изобретению.
Фармацевтически активный ингредиент по настоящему изобретению может быть выбран из агентов, подходящих для лечения нервной системы, включающих обезболивающие, анестетические, жаропонижающие ингредиенты, ингредиенты против мигрени, гипнотические, седативные ингредиенты, антидепрессанты, анксиолитические, антипсихотические ингредиенты, против болезни Паркинсона, антиэпилептические ингредиенты, транквилизаторы или антиконвульсивные ингредиенты, например лидокаин, тетракаин, покаин, бензокаин, фенобарбитал, тиопентал, гексобарбитал, соединение, относящееся к природным или синтетическим опиоидным производным, амидазофен, новамидазофен, парацетамол, аспирин, теофиллин, кофеин, алпразолам, оксазепиновое, тиазепиновое или диазепиновое производное, бензодиазепиновое, фентиазипиновое или индольное производное, оксипропанаминовое производное, дифениламиновое производное, золпидем, рисперидон, арипипразол, оланзапин, онданзетрон, донепезил, гранисетрон, метамизол, аминофеназон, фенанцетин, эрготамин, наратриптан или другой селективный серотониновый агонист, ингибитор обратного захвата моноамина или серотонина, холинэстеразный ингибитор или стимулятор.
Активный ингредиент, приготовленный по настоящему изобретению, также может быть выбран таким образом, чтобы быть эффективным против заболеваний сердечно-сосудистой или гематологической системы. Например, препарат может содержать антикоагулянт, антигипертензивный агент, антилипемический агент, антагонист альфа- или бета-адренорецептора, ингибитор агрегации тромбоцитов, антисклеротический агент, блокатор ионных каналов, антиаритмический агент, сосудорасширяющее средство или тромболитический агент, например сердечный гликозид, троксерутин, нитроглицерин, пентаэритритол-тетранитрат, изосорбит-нитрат, нифедипин, амлодипин, фелодипин, верапамил, дилтиазем, ингибитор АСЕ (ацетилохолинэстеразы), включающий каптоприл, периндоприл, эналаприл, рамиприл или лизиноприл, ингибитор ангиотензина II, включающий валсартан, лосартан, ирбесартан, олмесартан или
- 5 023502 телмисартан, кумариновое производное, гепариновое производное, ингибитор агрегации тромбоцитов, включающий клопидогрел, тиклопидин, прасугрел и ацетилсалициловую кислоту или ибупрофен, тромбиновый ингибитор, кровеостанавливающий вяжущий агент, метилдопу, празозин, доксазозин, теразозин, гидралазин, алпренолол, пропранолол, метопролол, бисопролол, атенолол, небиволол, карведилол, никотиновую кислоту, пентоксифиллин, алкалоиды спорыньи или бенциклан.
В качестве активного ингредиента, эффективного против воспаления и подходящего для действия в отношении иммунной системы можно использовать противовоспалительное, антигистаминное соединение, иммуносупрессант, иммуностимулятор, антиаллергический агент, антиревматическое соединение, иммуномодулятор, противоартритное средство, лейкотриеновый антагонист или антиген, подходящий для того, чтобы индуцировать иммунный ответ. Такие соединения представляют собой, например, бензидамин, производные салициловой кислоты, гепариновые производные, биофлавоноиды, нестероидные противовоспалительные лекарства, включающие диклофенак и его соли, ибупрофен, кетопрофен, флурбипрофен; и простагландиновые производные.
Среди фармацевтически активных ингредиентов, подходящих для борьбы с инфекциями, может быть использован дезинфицирующий агент общего действия, антибиотик, химиотерапевтический агент, антимикробное, антибактериальное, противогрибковое или противовирусное соединение или антиген, подходящий для того, чтобы вызвать иммунный ответ против инфекционного агента. Примеры активных ингредиентов, подходящих против инфекций, представляют собой триметоприм, сульфадимидин, сульфаметоксазол, эконазол, миконазол, клотримазол, кетоконазол, тербинафин, толнафтат, ацикловир, рибавирин, ганцикловир, валацикловир, ламивкдин, эпервудин, неомицин и другие аминогликозидные антибиотики; макроциклические антибиотики, кларитромицин, эритромицин, тилозин; тетрациклин или антибиотики фторхинолонового типа. Примеры дезинфицирующих агентов общего действия представляют собой перекись водорода или ее комплекс, бензоил пероксид, цетилпиридин, цетримониевые или тетраалкиламмониевые производные, триклозан, бензотриметиламмониевые производные, производные молочной кислоты и хлоргексидин. Композиция по настоящему изобретению может содержать активный ингредиент, эффективный против внешних или внутренних паразитов, а также инсектицид.
В композиции по настоящему изобретению также успешно могут использоваться нестероидные или стероидные противовоспалительные соединения, например гидрокортизон, преднизолон, метилпреднизолон, триамцинолон, бетаметазон, будезонид, дексаметазон, флуоцинолон, диклофенак, ибупрофен, флурбипрофен и кетопрофен.
Примеры активных ингредиентов, полезных для лечения пищеварительной и секреторной системы, представляют собой мочегонные средства, желчегонные средства, противоязвенные средства, антацидные средства, противорвотные средства, средства, уменьшающие аппетит, вяжущие или слабительные соединения, например циметидин, ранитидин, фамитидин, цисаприд, омепразол, пантопразол, лансопразол, рабепразол, эзомепразол, альбумин таннат, панкреатин, трипсин, бромелаин, папаверин, дротаверин, атропин, гиосциамин, алкалоиды белладонны и их производные, производные дезоксихолиновой кислоты, производные силимарина, фенолфталеин, сибутрамин, римонабант, гидрохлортиазид, хлортиазид, теобромин, фуросемид, спиронолактон, амилорид и триамтерен.
Трансдермальная композиция по настоящему изобретению может содержать активные ингредиенты, влияющие на метаболизм, такие как антидиабетические агенты, мочегонные средства, антилипемические средства, глюкокортикоиды или анаболические средства, такие как инсулин, метформин, сульфонамидные антидиабетические средства, глимепирид, пиоглитазон, розиглитазон, троглитазон, вилдаглиптин, ситаглиптин, репаглинид, натеглинид, водо- или жирорастворимые витамины и их производные, другие питательные вещества и незаменимые элементы, станазолол, нандролон, эзетимиб, статин или фибрат, например симвастатин, ловастатин, аторвастатин, правастатин, флувастатин, розувастатин, клофибрат, фенофибрат.
Композиция по настоящему изобретению может содержать активный ингредиент, подходящий для лечения заболеваний органов дыхания, такой как антигистаминный, противоаллергический агент, антиастматический агент, бронхорасширяющее средство, симпатомиметик, средство против кашля или отхаркивающее средство, например эфедрин, фенилэфрин, оксиметазолин, ксилометазолин, нафазолин, хромоглициновую кислоту, селективный антагонист (Т-адренорецептора, антагонист лейкотриенового рецептора, цетиризин, левоцетиризин, хлорпирамин, лоратадин, деслоратадин, фексофенадин.
Активный ингредиент трансдермальной композиции по настоящему изобретению может быть выбран из фармацевтических соединений, подходящих для лечения мышечной системы, костно-суставной системы и локомоторной системы, таких как антиревматическое, спазмолитическое, противовоспалительное или расслабляющее мышцы соединение, и соединения, эффективные против остеопороза, например папаверин, дротаверин, атропин, фенилбутазон, индометацин, диклофенак, ибупрофен, кетопрофен, напроксен, флурбипрофен, целекоксиб, нифлуминовая кислота, нимесулид и толперизон; алендронат, золендронат или ибандронад. Полезные для внешнего применения антигистаминные соединения и заживляющие раны агенты также могут быть нанесены в виде активного ингредиента по настоящему изобретению, например диметинден, дифенгидрамин, азулен, декспантенол.
Композиция по настоящему изобретению может содержать активный ингредиент, подходящий для
- 6 023502 лечения рака, например противоопухолевый агент, биологический алкилирующий агент (например, аналоги азотистого иприта), алкилсульфонаты, цитотоксические антибиотики, антиметаболиты, растительные алкалоиды или антитела против белков опухолевых клеток.
Активный ингредиент, полезный для лечения половых органов, сексуальных заболеваний или заболеваний, передаваемых половым путем, также может быть использован в препарате по настоящему изобретению. Такие активные ингредиенты включают половые гормоны, антагонисты гормонов, агенты, стимулирующие матку; например прогестерон, алкалоид спорыньи, простагландин, эстрадиол, эстриол, эстрон и их производные, норэтистерон, тиболон, кломифен, контрацептивы, например прогестоген, гкстоген, норгестимат, эинодиол, дезогестрел, левоногестрел, медроксипрогестерон; андрологически активные ингредиенты, включающие 4-оксоандростеновые производные и 5-андростаноновые производные; например метилтестостерон, местеролон, ципротерон, апоморфин, алпростадил, силденафил, алфузосин, тамсулозин, теразосин, финастерид.
Изобретение основано на явлении, что частицы активного ингредиента покрыты слоем летучего силиконового масла, которое в основном испаряется во время применения. Оставшийся активный ингредиент с оставшимися составляющими композиции быстро абсорбируется ввиду явления естественного транспорта в кожу (диффузия, прохождение, проникновение). Степень абсорбции зависит от состава композиции. Можно приготовить трансдермальную композицию по настоящему изобретению таким образом, что активный ингредиент способен проявлять свое терапевтическое действие на коже. Тем не менее, также можно выбирать составляющие и в особенности их относительную долю для обеспечения системного действия для рассматриваемого активного ингредиента.
Обнаружено, что физико-химическая и микробиологическая стабильность композиции по настоящему изобретению, содержащей летучие силиконы, улучшена по сравнению с композициями (в форме раствора, эмульсии или суспензии), известными из предшествующего уровня техники. Эта улучшенная стабильность возникает вследствие физико-химического действия гидрофобного барьера силиконовой оболочки между активным ингредиентом и средой основания носителя, при помощи которой воздух и вода отделены от активного ингредиента. Благодаря этому разделяющему действию активный ингредиент становится недоступным для механизмов, вызывающих разрушение (например, гидролиз, ионизация, каталитическое и аутокаталитическое разрушение).
Слой силиконового масла защищает активный ингредиент от химического и микробиологического воздействия даже в том случае, когда носитель является водным и содержит агенты, благоприятствующие разрушению. Избыток летучего силикона блокирует доступ к частицам активного ингредиента со стороны микробиологических агентов, ответственных за разрушение (например, бактерий, грибов, плесени и т.д.). Не обязательно применять какой-либо консервант в трансдермальной композиции по настоящему изобретению.
Стабильность трансдермальной композиции тестировали в условиях тестирования стабильности, обычно применяемых в фармацевтической промышленности, и она не демонстрировала какого-либо обнаруживаемого изменения после пяти лет хранения.
Во время нанесения на кожу летучие силиконы испаряются без остатка и не взаимодействуют с организмом. Продукт с точки зрения пользователя, по существу, не содержит консервантов. После нанесения на кожу силиконовые соединения испаряются, и активный ингредиент и другие составляющие препарата остаются на поверхности кожи. Затем эти вещества абсорбируются с кожи. После испарения силиконовой матрицы частицы активного ингредиента остаются на поверхности кожи, погруженные в гель, который усиливает и ускоряет абсорбцию в более глубокие слои кожи.
В трансдермальных композициях по настоящему изобретению любой тип летучего силикона может быть использован для покрывания частиц. Наиболее подходящие силоксаны представляют собой гексаметилдисилоксан, октаметилтрисилоксан и декаметилпентациклосилоксан. В качестве гидрофильного гелевого носителя или кремового основания могут быть использованы препараты, известные в области техники.
Неожиданно благоприятные свойства композиции по настоящему изобретению исследуют в тестах мембранной проницаемости ίη νίίτο.
Аппарат для тестирования мембранной проницаемости содержит ячейку для анализа проницаемости с точно известной площадью поверхности и объемом, имеющей открытое отделение для образца, систему, подходящую для контроля факторов окружающей среды (поток воздуха, температура, влажность воздуха, световое воздействие), систему доставки, подходящую для поддержания потока акцепторной фазы, пробоотбор и аналитическую ячейку. Выражение ячейка с открытым отделением для образца означает, что образец, представленный на поверхности, не отделяется, но находится в непосредственном контакте с окружающей средой. Тест, раскрытый в настоящей заявке на изобретение, осуществляли без потока воздуха и воздействия света при естественном солнечном свете при температуре 32°С. Поперечная площадь ячейки на мембранной поверхности составляет точно 10,00 см2, объем ячейки составляет 3,00 см3. Во время тестов использовали ячейку с мембраной, имеющей толщину 30 мкм. Тестируемый образец, состоящий из приблизительно 0,5 г доли трансдермальной композиции по настоящему изобретению, переносят на мембрану, располагающуюся в верхней части ячейки. Мембрана предназна- 7 023502 чена для моделирования тестируемого биологического барьера, в данном случае кожи.
Акцепторная фаза во время теста состоит из раствора 0,9 мас.% хлорида натрия. Акцепторную фазу доставляли через ячейку для анализа проницаемости при постоянной скорости потока 1 мл/мин. В вытекающем потоке определяют концентрацию характерного составляющего тестируемого препарата (как правило, фармацевтически активного ингредиента). Во время представленных тестов анализ осуществляют при помощи ультрафиолетовой спектрометрии с использованием спектрометра, оборудованного проточной ячейкой. Измерение продолжают в течение 6 ч. С использованием внешней калибровки определяют профиль концентрации в зависимости от элюируемого объема (пропорционально времени, истекшему с момента нанесения образца на мембрану) и по этим данным рассчитывают количество характерного составляющего, например активного ингредиента, которые проникли через мембрану во время периода тестирования. Скорость абсорбции моделируют при помощи относительного количества, проникшего через мембрану во время периода тестирования, к общему количеству характеристического составляющего тестируемого препарата, представленного в образце, нанесенном на мембрану. В этих случаях, когда характеристическое составляющее (например, фармацевтически активный ингредиент) не обладает достаточным коэффициентом абсорбции для ультрафиолетовой детекции, или возникает интерференция, может быть использован другой аналитический способ, например способы классического анализа или электроанализа, например йодометрия, ионоселективный электрод и т.д.
Во время тестирования трансдермальных композиций по настоящему изобретению, приготовленных для местного применения, авторы изобретения обнаружили, что количество активного ингредиента, проникшего через мембрану, не превосходило 0,1%, таким образом можно сделать заключение о том, что активный ингредиент практически оставался на поверхности кожи. Обнаружено, что композиции по настоящему изобретению демонстрируют местное действие, когда количество активного ингредиента, проникшего через мембрану, находится в диапазоне от 1 до 20%, предпочтительно в диапазоне от 7 до 20%, наиболее предпочтительно в диапазоне от 12 до 20%. В тех случаях, когда трансдермальные композиции по настоящему изобретению готовили для достижения системного действия, количество активного ингредиента, которое проникает через мембрану, превосходило 20%. Тем не менее, в большинстве случаев эта величина составляла от 66 до 95%. В таблице раскрыто количество активного ингредиента, которое проникло через мембрану, для нескольких активных ингредиентов и двух препаратов, раскрытых в примерах. Тем не менее, специалист в данной области техники может также учитывать свойства активного ингредиента, которые известны из предшествующего уровня техники.
Активный ингредиент Концентрация активного ингредиента в композиции (%) Пример композиции Относительный процент активного ингредиента, проникшего через мембрану в течение 6 часов *
Основание лидокаин 1,00% 1. 80,20%
Фенобарбитал 0,50% 1. 68,40%
Нифедипин 2,00% 1. 94,20%
Основание эконазол 1,00% 2, 0,03%
Ацикловир 5,00% 2. 0,05%
Сульфадимидин 5,00% 1. 72,40%
Сульфадимидин 5,00% 2. 0,01%
Альбумин таннат 0,50% 2. 0,00%
Папаверин 0,50% 1. 88,70%
Мелоксикам 1,00% 1. 97,60%
* - В процентах количества активного ингредиента, представленного в образце (прибл. 0,5 г).
Полутвердая трансдермальная композиция по настоящему изобретению может быть представлена предпочтительно в форме, подходящей для доставки единиц дозирования композиции. В этом случае концентрацию активного ингредиента выбирают таким образом, что при одной активации диспенсера доставляется объем, соответствующий дозовой единице активного ингредиента. Флаконы, оборудованные диспенсером, подходящим для воспроизводимой доставки отмеренной дозы, известны в области техники и имеются в продаже. Такой способ диспенсирования может хорошо коррелировать с дозой, представленной в лекарственной форме, известной из предшествующего уровня техники, содержащей соответствующее количество активного ингредиента. Дозирование композиции также может быть осуществлено путем заключения калиброванного мерного цилиндра или мерной ложки в упаковку с композицией. Такие способы введения известны из предшествующего уровня техники.
Трансдермальные композиции по настоящему изобретению особенно подходят для приготовления
- 8 023502 лекарственных форм, обладающих высокой стабильностью, хорошей биодоступностью и подходящих для удобного введения, содержащих основание лидокаин, фенобарбитал, основание эконазол, сульфамидин, альбумин таннат, папаверин, дротаверин, бензидамин, основание атропин, микронизированную серу, пентозан полисульфат, троксетурин, панкреатин, неомицин, гидрокортизон, сульфаметоксазол, триметоприм, амодазофен, новамидазофен, парацетамол, алпразолам, теофиллин или кофеин в качестве активного ингредиента. Из данных таблицы очень легко может быть понятно, что тот же самый активный ингредиент может быть приготовлен таким путем, что достигают местного действия (сульфадимидин, препарат 2, количество 0,01% активного ингредиента, проникшего через мембрану) или высокой абсорбции и скорости проникновения, хорошей биодоступности и таким образом системного действия (сульфадимидин, препарат 1, 72,4% активного ингредиента, проникшего через мембрану), что моделируют в эксперименте проникновения через мембрану ίη νίίΓο.
В следующих примерах состав и способ получения трансдермальных композиций по настоящему изобретению продемонстрированы без ограничения объема защиты раскрытых композиций.
Вспомогательные агенты, упомянутые в примерах, как силиконовая жидкость, представляют собой метилсилоксаны (гексаметилдисилоксан и/или октаметилтрисилоксан или их смеси). Вязкость силоксановых растворов, упомянутых в примерах, составляет 0,65, 100 или 200 сСт. Эти агенты имеются в продаже.
Пример 1. Трансдермальный гель, подходящий для системного действия.
Активный ингредиент 0,1-2 г
Силиконовый раствор 0,65 СЗТ 1,200 г
Силиконовый раствор 100 СЗТ 0,400 г
Карбопол 960 0,200 г
10% раствор гидроксида калия 0,290 г
Гидроксипропил-метилцеллюлоза 0,800 г
Очищенная вода до 40,00 г
Количество активного ингредиента выбирают в соответствии с желаемой концентрацией композиции или в соответствии с диспенсируемым объемом и дозовой единицей.
Пример 2. Трансдермальная полутвердая композиция для местного применения.
Активный ингредиент 0,05-1,0 0,05-1,0 г
Силиконовый раствор 0,65 СЗТ 0,600 0,600 г
Силиконовый раствор 200 СЗТ 0,300 0,300 г
Карбопол 980 0,100 0,100 г
10% раствор гидроксида калия 0,145 0,145 г
Гидроксипропил-метипцеллюлоза 0,400 0,400 г
Очищенная вода До 20,00 г до 20000 г
Количество активного ингредиента выбирают в соответствии с желаемой концентрацией композиции или в соответствии с диспенсируемым объемом и дозовой единицей.
Пример 3. Способ получения.
Композиции в соответствии с примером 1 или 2, а также композиции, имеющие похожий качественный состав, готовят при помощи следующего способа.
3.1. Получение суспензии активного ингредиента.
Необязательно микронизированный активный ингредиент смешивают с силиконовыми маслами. Затем смесь гомогенизируют с использованием подходящего лабораторного смесителя, например, в лабораторном масштабе с использованием аппарата для смешивания икга-Тштах (4000 мин-1, 5 мин).
3.2. Получение гелевой основы.
Гидроксипропилцеллюлозу добавляют в небольших пропорциях в воду при температуре 25°С и перемешивают до полного растворения. Затем карбопол 980 ΝΡ добавляют к раствору и перемешивают до растворения. Затем раствор нейтрализуют с использованием раствора 10 мас.% гидроксида калия. Перемешивание продолжают до достижения гладкого гелевого состояния.
3.3. Получение лекарственного геля.
В гелевую основу, полученную в соответствии с 3.2, добавляют суспензию активного ингредиента небольшими порциями и гомогенизируют.

Claims (6)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Трансдермальная фармацевтическая композиция в форме геля или крема, которая содержит частицы активного фармацевтического ингредиента при условии, что активный фармацевтический ингредиент отличается от ацикловира, пироксикама, мелоксикама, ибупрофена, диклофенака натрия, диклофенака калия, клотримазола, бифоназола, метронидазола, нифедипина, нитроглицерина или цетиризина;
    легколетучий силикон или смесь легколетучих силиконов, покрывающих частицы активного фар- 9 023502 мацевтического ингредиента;
    гидрофильную гелевую или кремовую основу, в которой диспергированы частицы активного фармацевтического агента, покрытые легколетучим силиконом или смесью легколетучих силиконов, где покрытие легколетучим силиконом или смесью легколетучих силиконов предотвращает контакт между активным фармацевтическим ингредиентом и остальными компонентами фармацевтической композиции.
  2. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, имеющая системное действие.
  3. 3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, где легколетучий силикон выбран или смесь легколетучих силиконов включает легколетучий силикон, выбранный из группы, состоящей из гексаметилдисилоксана, октаметилтрисилоксана, декаметилпентациклосилоксана или/и их смесей.
  4. 4. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, где гелевая или кремовая основа содержит гелеобразующий полимер, выбранный из группы, состоящей из карбоксивинильного полимера, гидроксипропилметилцеллюлозы и их смесей.
  5. 5. Трансдермальная фармацевтическая композиция в форме геля или крема, которая содержит частицы активного фармацевтического ингредиента, отличающегося от ацикловира, пироксикама, мелоксикама, ибупрофена, диклофенака натрия, диклофенака калия, клотримазола, бифоназола, метронидазола, нифедипина, нитроглицерина или цетиризина;
    смесь легколетучих метилсилоксанов, имеющих вязкость 0,65 и 100 сСт, причем смесь легколетучих метилсилоксанов покрывает частицы активного фармацевтического ингредиента;
    гидрофильную гелевую или кремовую основу, в которой диспергированы частицы активного фармацевтического агента, покрытые легколетучим метилсилоксаном или смесью легколетучих метилсилоксанов, где покрытие легколетучим силиконом или смесью легколетучих силиконов предотвращает контакт между активным фармацевтическим ингредиентом и остальными компонентами фармацевтической композиции.
  6. 6. Фармацевтическая композиция по п.1 или 5, отличающаяся тем, что активный ингредиент выбран из лидокаина, фенобарбитала, эконазола, сульфадимидина или папаверина.
EA201190134A 2009-02-06 2010-02-05 Трансдермальная фармацевтическая композиция (варианты) EA023502B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU0900072A HUP0900072A2 (hu) 2009-02-06 2009-02-06 Transzdermális gyógyszerkészítmények
PCT/HU2010/000015 WO2010089617A2 (en) 2009-02-06 2010-02-05 Transdermal pharmaceutical preparations

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201190134A1 EA201190134A1 (ru) 2012-02-28
EA023502B1 true EA023502B1 (ru) 2016-06-30

Family

ID=89988766

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201190134A EA023502B1 (ru) 2009-02-06 2010-02-05 Трансдермальная фармацевтическая композиция (варианты)

Country Status (18)

Country Link
US (1) US20120024743A1 (ru)
EP (1) EP2393479A2 (ru)
JP (1) JP2012517414A (ru)
KR (1) KR20110120304A (ru)
CN (2) CN103349643A (ru)
AU (1) AU2010212158A1 (ru)
BR (1) BRPI1005433A2 (ru)
CA (1) CA2751633A1 (ru)
CL (1) CL2011001875A1 (ru)
EA (1) EA023502B1 (ru)
HU (1) HUP0900072A2 (ru)
IL (1) IL214402A0 (ru)
MX (1) MX2011008213A (ru)
NZ (1) NZ594618A (ru)
PE (1) PE20120584A1 (ru)
UA (1) UA107563C2 (ru)
WO (1) WO2010089617A2 (ru)
ZA (1) ZA201105662B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2704623C1 (ru) * 2018-12-07 2019-10-30 Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственное объединение "Ликом" Перевязочное средство на биополимерной основе

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20170065533A1 (en) * 2011-01-24 2017-03-09 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. Nanoparticles for dermal and systemic delivery of drugs
US11154535B2 (en) 2012-07-31 2021-10-26 Egis Pharmaceuticals Plc Transdermal formulation containing COX inhibitors
US10045935B2 (en) * 2012-07-31 2018-08-14 Egis Pharmaceuticals Plc Transdermal formulation containing COX inhibitors
JP5630679B1 (ja) * 2013-09-08 2014-11-26 株式会社Ｅ・テック 揮発性消毒剤、揮発性消毒剤の製造方法
EP3110427A4 (en) * 2014-02-24 2018-05-30 Urigen Pharmaceuticals, Inc. Compositions of pentosan polysulfate salts for oral administration and methods of use
SG11202001824RA (en) 2016-08-31 2020-04-29 Oji Holdings Corp Production method for acidic xylooligosaccharide, and acidic xylooligosaccharide
JP6225321B1 (ja) 2016-08-31 2017-11-08 王子ホールディングス株式会社 ポリ硫酸ペントサンの製造方法
JP6281659B1 (ja) 2017-02-28 2018-02-21 王子ホールディングス株式会社 ポリ硫酸ペントサン、医薬組成物及び抗凝固剤
CA3065747A1 (en) * 2017-05-31 2018-12-06 Oji Holdings Corporation Moisturizing composition comprising pentosan polysulfate
MX2020002726A (es) 2017-09-12 2020-07-20 Oji Holdings Corp Polisulfato de pentosan y metodo para producir polisulfato de pentosan.
WO2019124363A1 (ja) 2017-12-20 2019-06-27 王子ホールディングス株式会社 ポリ硫酸ペントサン及びポリ硫酸ペントサンを含む医薬
WO2022007917A1 (zh) * 2020-07-10 2022-01-13 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种含麻醉药物活性成分的透皮制剂及其制备方法
CN115475224B (zh) * 2022-08-31 2023-11-28 中国人民解放军空军特色医学中心 一种用于治疗冻疮的药膏及其制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0287322A2 (en) * 1987-04-14 1988-10-19 Richardson-Vicks, Inc. Stable pharmaceutical w/o emulsion composition
EP0639372A1 (fr) * 1993-08-18 1995-02-22 Laboratoires Cilag Dispositif de distribution d'une substance thérapeutique ou cosmétique dont le véhicule inerte est un polydiorganosiloxane volatil, et composition destinée à être utilisée dans le dispositif
WO2006138035A1 (en) * 2005-06-13 2006-12-28 Dow Corning Corporation Vehicle for the delivery of topical lipid soluble pharmaceutical agents
WO2009007764A2 (en) * 2007-07-10 2009-01-15 Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Müködö Pharmaceutical preparations containing highly volatile silicones

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1141094B (it) 1979-12-03 1986-10-01 Gen Electric Emulsioni di siliconi volantili e acqua e loro metodo di preparazione ed uso
DE3010572C2 (de) 1980-03-19 1982-05-06 Süess, Hans R., Dr., Starrkirch Hautpflege- und Hautschutzpräparate
US5122519A (en) 1989-06-27 1992-06-16 American Cyanamid Company Stable, cosmetically acceptable topical gel formulation and method of treatment for acne
US5336692A (en) 1990-06-28 1994-08-09 Medicis Pharmaceutical Corporation Ointment base and method of use
DE19837850C1 (de) 1998-08-20 2000-01-05 Wacker Chemie Gmbh Mischungen flüchtiger linearer Siloxane, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltenden kosmetischen Formulierungen
IT1302275B1 (it) 1998-09-25 2000-09-05 Giorgio Panin Formulazione di gel idrofobo a base di vitamina e acetato perapplicazione topica.
DE50208032D1 (de) 2001-11-13 2006-10-12 Ge Bayer Silicones Gmbh & Co Verwendung von siloxanen als verdampfbare träger
ATE388697T1 (de) 2003-11-21 2008-03-15 Galderma Res & Dev Sprühbare zusammensetzung zur verabreichung von vitamin d derivaten
GB0506139D0 (en) 2005-03-24 2005-05-04 Transphase Ltd A transdermal topical composition and its uses
WO2007022090A2 (en) * 2005-08-13 2007-02-22 Collegium Pharmaceutical, Inc. Topical delivery with a carrier fluid

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0287322A2 (en) * 1987-04-14 1988-10-19 Richardson-Vicks, Inc. Stable pharmaceutical w/o emulsion composition
EP0639372A1 (fr) * 1993-08-18 1995-02-22 Laboratoires Cilag Dispositif de distribution d'une substance thérapeutique ou cosmétique dont le véhicule inerte est un polydiorganosiloxane volatil, et composition destinée à être utilisée dans le dispositif
WO2006138035A1 (en) * 2005-06-13 2006-12-28 Dow Corning Corporation Vehicle for the delivery of topical lipid soluble pharmaceutical agents
WO2009007764A2 (en) * 2007-07-10 2009-01-15 Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Müködö Pharmaceutical preparations containing highly volatile silicones

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2704623C1 (ru) * 2018-12-07 2019-10-30 Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственное объединение "Ликом" Перевязочное средство на биополимерной основе

Also Published As

Publication number Publication date
UA107563C2 (ru) 2015-01-26
NZ594618A (en) 2014-01-31
US20120024743A1 (en) 2012-02-02
BRPI1005433A2 (pt) 2019-09-24
CN102573793A (zh) 2012-07-11
JP2012517414A (ja) 2012-08-02
ZA201105662B (en) 2012-10-31
IL214402A0 (en) 2011-09-27
CA2751633A1 (en) 2010-08-12
CL2011001875A1 (es) 2012-07-13
WO2010089617A3 (en) 2011-06-16
PE20120584A1 (es) 2012-05-23
WO2010089617A2 (en) 2010-08-12
CN103349643A (zh) 2013-10-16
EP2393479A2 (en) 2011-12-14
AU2010212158A1 (en) 2011-09-08
EA201190134A1 (ru) 2012-02-28
HU0900072D0 (en) 2009-03-30
KR20110120304A (ko) 2011-11-03
MX2011008213A (es) 2011-09-28
HUP0900072A2 (hu) 2010-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA023502B1 (ru) Трансдермальная фармацевтическая композиция (варианты)
US10441660B2 (en) Pharmaceutical preparations containing highly volatile silicones
RU2670750C9 (ru) Композиции для местного применения и способы лечения локальных нарушений
ES2391409T3 (es) Composición antifúngica
TW304167B (ru)
BR112019017018A2 (pt) formulações de canabinoides para o tratamento de dermatite e doenças de pele inflamatórias
CA3068950A1 (en) Novel secnidazole soft gelatin capsule formulations and uses thereof
Mekkawy et al. Study of fluconazole release from o/w cream and water soluble ointment bases
JPH11189546A (ja) 経皮吸収促進剤
KR100192149B1 (ko) 경피 투여형 제제
SG177788A1 (en) Transdermal pharmaceutical formulations
Salih et al. Formulation and In-vitro Evaluation of Thermosensitive Ciprofloxacin HCL In-situ Gel for Local Nasal Infection
LU101520B1 (en) (S)-3-[1-Methylpyrrolidin-2-yl]pyridine, analogues thereof, precursors thereof, or its derivatives, for the use as a pharmaceutical in form of a homogeneous, viscous, semi-solid topical medication and topical medication
Qabajeh Preparation and Characterization of a Novel Chitoson/Soluplus® Fast Oral Dissolving Film
Negi et al. Formulation and characterization of etoricoxib olive oil emulgel by using different gelling agents
TW201204409A (en) Semisolid pharmaceutical formulations
Stanković et al. Development of formulations for vaginal gel carrier in the pharmacy: A regulatory and quality aspect
Gurung et al. An updated review on acne
BahriNajafi et al. Preparation and physicochemical evaluation of Nystatine mucoadhesive buccal film
Zheng et al. Preparation and characterization of sustained release matrix tablets of tizanidine hydrochloride for spinal injuries
Nahornyi et al. Development of technology and research of gel with pentoxifylline
MITTAL et al. A REVIEW: MICROEMULSION-BASED POLYMER MATRIX TRANSDERMAL PATCH FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATION
JPH1129496A (ja) 新規な経皮吸収促進剤を含有する外用剤組成物
Nancya Development and Evaluation of Microemulsion for Transdermal Delivery of Lornoxicam.
Augustine Formulation and evaluation of topical semisolids containing aceclofenac

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU