KR20110120304A - 경피용 약학적 제조물 - Google Patents

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KR20110120304A
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엔드레 미쿠라시크
패트릭 파제카스
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에지스 지오기스제르기아르 니일바노산 무코도 레스즈베니타르사사그
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Abstract

본 발명은 향상된 안정성 및 생체이용율을 갖는 경피용 반고체 약학적 제조물에 관한 것으로, 여기서 입자는 휘발성 실리콘 오일 성분에 의해 코팅되고, 이에 따라 수득된 현탁액이 겔 또는 크림 베이스에 분산된다.

Description

경피용 약학적 제조물{TRANSDERMAL PHARMACEUTICAL PREPARATIONS}
발명의 기술적 분야
본 발명은 겔 또는 크림 베이스(base)에 분산된 활성 성분의 코팅된 입자를 포함하는 경피용 반고체 약학적 제조물, 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 경피 사용을 위한 제형에 관한 것으로, 여기서 활성 성분은 휘발성 실리콘(실록산)에 의해 코팅되고, 이에 따라 수득된 현탁액이 겔 또는 크림 비히클 베이스에 분산된다. 본 발명에 따른 경피용 제형의 물리적, 화학적 및 미생물학적 안정성은 우수하며, 이의 제조는 간단한 작업에 의해 수행될 수 있고, 활성 성분을 코팅하기 위한 적절한 휘발성 실리콘 성분을 선택함으로써 수행될 수 있으며, 국소, 국부 또는 전신 사용을 위한 경피용 제조물을 생성하는 것이 가능하였다.
발명의 기술적 배경
우수한 화학적 비활성, 가열 및 냉각에 대한 내성, 생물학적 시스템과의 양립성 및 화학적 구조에 따른 우수한 기계적 특성으로 인해, 실리콘(실록산, 실란 또는 폴리실록산으로도 언급됨)의 적용 범위는 특히 광범위하다. 실리콘은 선형 폴리실록산 사슬(예를 들어, 실리콘 오일, 천연고무(caoutchouc)), 고리형 또는 분지형 사슬(예를 들어, 실리콘 수지) 또는 700,000 달톤 이하의 분자량을 갖는 망상 구조를 함유할 수 있다. 실록산은 보통 약학 산업에서 다양한 점도의 실리콘 오일로 적용된다.
실리콘 오일의 비등점 및 점도는 주로 중합화 정도에 의해 결정된다. 보다 적은 정도의 중합화를 갖는 실리콘 유도체는 유동이 자유로운 휘발성 액체이다. 비등점 및 점도는 중합화의 정도를 증가시킴으로써 증가한다. 중합화의 임계 정도를 초과하거나, 교차-결합으로 인한 망상 구조의 형성에 의해, 실리콘은 반고체 또는 고체 탄성 물질, 예를 들어, 실리콘 천연고무 및 실리콘 검으로 제공된다.
폴리실록산은 주로 부분적으로 알킬 치환된 할로겐-실란 또는 이의 혼합물의 가수분해에 의해 생성된다. 예를 들어, 유럽 특허 번호 제980885호에 따르면, 트리메틸클로로실란 및 디메틸-디클로로실란의 혼합물은 염산 수용액의 존재하에서 가수분해됨으로써, 실리콘 중합체의 혼합물이 수득되고, 이는 증류 및 분획화에 의해 정제된다.
의약으로의 실리콘의 도입은 상기 화합물의 생성이 특히 비용이 많이 들고, 의약 목적에 요구되는 품질이 까다롭다는 사실에 의해 지연되었다. 예를 들어, 안과에서 사용하기 위한 실리콘 오일은 종종 소기 목적을 위한 오일의 적합성을 떨어뜨리는 모노머 또는 올리고머를 함유하는 것으로 밝혀졌고, 건강에 잠재적으로 유해한 것으로 밝혀졌다. 실리콘 중합체는 약물첨가용 및 수술용 임플란트, 보철물 및 의료 장치를 위한 의약으로 사용된다.
고 휘발성 실리콘은 실리콘 오일의 그룹에 속한다. "휘발성 실리콘"의 표현은 6시간 미만 이내에 인간 피부로부터 증발되고, 이후에 임의의 잔여물을 남기지 않는 약학적 보조제로서 사용되는 실리콘 오일을 의미한다. 이러한 휘발성 실리콘은 의약의 제조에 적합한 품질로 생성될 수 있다.
화장용 및 약학적 제조물의 제형화 및 영양 제형에서의 다양한 중합도의 실리콘의 사용이 당 분야에 공지되어 있다. 보다 높은 분자량의 실리콘 오일 및 천연고무는 보통 비히클, 필름 형성제로 적용되고, 실리콘 오일은 당 분야에서 분산제 또는 안정화제로 사용되어 왔다.
화장용 또는 약학적 에멀젼 또는 현탁액에 부분적으로 혼화성인 액체 또는 고체를 연속 액체상으로 분산시키기 위해 휘발성 실리콘이 당 분야의 종래 기술에 따라 사용된다. 유럽 특허 번호 제639372호의 제형은 화장용 또는 약학적 에어로졸이며, 여기서 활성 성분, 요변성(tixotropic) 보조제 및 고체 비히클, 예를 들어, 탤크의 균질화를 위한 분산제로서 헥사메틸디실록산이 사용된다.
화장용 제조물에서 비히클로서 일부 휘발성 실리콘의 사용이 유럽 특허 출원 번호 제1472263호에 개시되어 있다.
영국 특허 번호 제2064363호에는 물, 휘발성 실리콘, 및 에톡실화된 지방산 또는 에톡실화된 소르비탄 에스테르로부터 선택된 에멀젼화제를 포함하는 피부의 상표피층으로의 침투를 향상시키는데 적합한 액체 비히클 시스템이 개시되어 있다. 약학적 활성 성분으로서 비타민 D를 함유하는 유사한 제조물이 국제 특허 출원 번호 WO2005053666호에 개시되어 있으며, 여기서 비히클의 성분으로서 추가 비휘발성 탄화수소 또는 에스테르가 사용된다.
국제 특허 출원 공개 공보 WO2006100489호에는 활성 성분, 침투 향상제, 침투 조절제, 및 휘발성 비히클을 포함하는, 에멀젼으로 제공되는 액체 제형이 개시되어 있다. 침투 향상제 중 벤질알코올, 및 침투 조절제 중 휘발성 실리콘이 언급되어 있다. 비히클은 단쇄 알코올의 혼합물이다. 상기 제조물은 전신 효과를 위한 약학적 활성 성분을 투여하는데 적합하다.
액체 약학적 제조물의 결점은 액체 상태로 인해 적용 기간 및 적용되는 용량의 반복성 및 재현성이 불량하다는 사실이다. 따라서, 적용 기간이 짧은 경우에서도 상기 제조물은 국소 또는 국부 적용(예를 들어, 피부, 점막, 피부 아래의 근육계 및 적용 부위의 부근)에 대해서만 권장될 수 있다.
반고체 약학적 제조물에서 휘발성 실리콘은 드물게 사용된다. 유럽 특허 번호 제410099호에는 국소용의 물을 함유하지 않는 항균 겔이 개시되어 있으며, 여기서 활성 성분은 테트라사이클린 항생제이고, 비히클은 옥타메틸시클로테트라실록산, 데카메틸시클로펜타실록산 또는 헥사메틸디실록산 또는 이의 혼합물로부터 선택된 실리콘 성분 또는 혼합물, 겔화 및 필름 형성제로서 아크릴레이트, 비닐아세테이트 또는 폴리에틸렌 동종중합체로부터 선태된 중합체, 및 에스테르-유형 연화제로 구성된다.
유럽 특허 제980885호에는 휘발성 실리콘 분산제, 비휘발성 파라핀, 물 및 히드록시프로피메틸셀룰로오스를 포함하는, 겔에 분산된 화장용 성분을 함유하는 화장용 제조물이 개시되어 있다.
유럽 특허 제998943호에는 옥타메틸시클로테트라실록산, 데카메틸시클로펜타실록산, 헥사메틸디실록산 또는 이의 혼합물, 비타민 E 및 수소처리된 피마자유로 구성된, 본질적으로 물을 함유하지 않는 겔 제형이 개시되어 있다.
미국 특허 번호 US 4,355,046호 및 US 5,336,692호에는 피부 표면에서의 화장용 제조물의 균질한 분포를 위한 헥사메틸디실록산, 옥타메틸트리실록산 및 데카메틸펜타실록산의 사용이 개시되어 있다.
국제 특허 출원 공개 공보 WO2009007764호에는 활성 성분으로서 아시클로버(acyclovir), 피록시캄(piroxicam), 멜록시캄(meloxicam), 이부프로펜(ibuprofen), 디클로페낙(diclofenac) 소듐 또는 포타슘, 클로트리마졸(clotrimazole), 비포나졸(bifonazole), 메트로니다졸(metronidazole), 니페디핀(nifedipine), 니트로글리세롤 또는 세티리진(cetirizine)을 함유하고, 휘발성 실리콘 중의 활성 성분의 입자의 현탁액을 함유하는, 개선된 흡수 및 생체이용율을 갖는 경피용 제형이 개시되어 있고, 상기 현탁액은 겔 또는 크림 베이스에 분산된다.
비-침습성이고, 정제의 섭취가 어려운 경우, 예를 들어, 노인 또는 유아의 경우에 이용될 수 있는, 약학적 활성 성분을 투여하는 방법이 필요하다. 장 경로를 우회하는 투여 방법은 또한 장관계의 흡수 장소에서 대사되는 경향이 있고, 광범위한 초회 통과 대사(first-pass metabolism)를 겪는 약학적 활성 성분에 바람직하다.
당 분야에 따르면, 활성 성분의 전신 효과를 제공하는, 휘발성 실리콘 또는 이러한 화합물의 혼합물을 함유하는 경피용 크림 또는 겔 형태의 약학적 제형은 공지되어 있지 않다.
전신 효과를 달성하기 위한 경피 적용 경로의 장점은 혈장에서의 활성 성분의 농도 프로파일이 일정하다는 사실이다. 또한, 경피 적용 방법은 장관계로부터 불량하게 흡수되고, 자극되고, 대사 동안 신속하게 제거되거나 즉시 비활성화되는 활성 성분의 신체로의 도입에 적합하다. 경피 적용 방법의 주요 결점은 패치 또는 크림이 자극 및 피부의 변화를 야기할 수 있고, 일부 경우에, 이의 제거가 어렵거나, 적용 부위로부터 완전히 제거될 수 없다는 사실이다.
종래에 공지된 친지질성 크림의 단점은 활성 성분의 흡수가 불량하고 느리다는 사실인데, 이는 친지질성 비히클의 분포 및 피부의 외부층으로 인해, 활성 성분의 가장 많은 부분이 일정 부피의 비히클에 잔류하기 때문이다.
현탁 상태로 활성 성분을 함유하는 친수성 겔 제형이 당 분야에 공지되어 있다. 상기 제형으로부터의 흡수는 대부분의 경우에 충분하나, 상기 제조물은 활성 성분의 분해 및 제형의 콜로이드 구조의 붕괴를 포함하는 저장 동안의 물리-화학적 변화를 발생시키는 경향이 있고, 종종 미생물 오염이 발생한다. 상기 과정은 상기 제조물의 안정성 및 저장 수명을 감소시킨다.
반고체 겔 및 크림 제조물을 포함하는 경피용 약학적 제형의 주요 필요조건은 안정성, 충분히 긴 저장 수명, 치료 적용을 위한 활성 성분의 충분한 흡수, 및 적용 환경하에서의 적절한 물리적 상태이다.
발명의 개요
본 발명은 겔 또는 크림 형태의 경피용 반고체 약학적 제조물을 제공하며, 여기서 비히클로 제공되는 겔 또는 크림 베이스는 고휘발성 실리콘 오일 또는 이의 혼합물로 코팅된 활성 성분의 분산된 입자를 함유한다. 본 발명에 따른 제조물에서, 가장 바람직하게는 헥사메틸디실록산, 옥타메틸트리실록산 또는 데카메틸펜타실록산이 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 경피용의 반고체 제조물은 임의로 투약 단위 형태로 피부 또는 점막에 적용하기에 적합하고, 조성에 따라 국소, 국부 또는 전신 효과를 발달시킬 수 있는 형태로 본 발명에 따른 경피용 조성물을 생성시키는 것이 가능하다. 본 발명에 따른 조성물은 우수한 물리-화학적 및 미생물학적 안정성을 가진다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 목적은 우수한 흡수, 침투 및 생체이용율을 갖는 약학적으로 활성인 화장용 또는 영양 성분의 제형에 적합하고, 동시에 적절한 물리 화학적 안정성을 나타내고, 미생물 오염 또는 분해를 회피하고, 적절히 긴 저장 수명을 갖는, 경피용 반고체 약학적 투약 형태를 개발하는 것이다. 또한, 본 발명자는 국소, 국부 또는 전신 효과 수득의 가능성을 포함하여, 치료 효과가 요망되는 위치로의 제형의 요망되는 성분의 재현가능한 표적화된 전달을 달성하도록 제형화될 수 있는 비히클 시스템을 개발하고자 하였다.
상기 목적은 본 발명에 따라 달성된다.
놀랍게도, 본 발명자는 보조제로서 휘발성 실리콘을 이용함으로써 상기 언급된 필요 조건을 충족시키는 경피용 반고체 제조물이 생성될 수 있음을 발견하였다. 크림 및 겔의 안정성, 흡수 및 침투 특성은 휘발성 실리콘 또는 이의 혼합물의 특성 및 비율에 의해 좌우된다.
표현 "실리콘", "실란" 및 "실록산"은 본 명세서 전체에 걸쳐 상호교환적으로 사용되며, 이는 폴리실록산 0-[SiR1R2-O]n-Si 사슬 내의 실리콘 원자가 R1, R2 알킬기에 의해 치환된 실리콘 원소의 화합물을 나타낸다.
본 명세서에서, 표현 "경피용 제형"은 제조물의 적용 부위, 제조물의 적용 부위에 인접하여 위치된 조직, 또는 적용 부위에서 떨어져 위치된 기관 및 조직을 포함하는 전신에 걸쳐 약리학적 효과가 나타나는 사실과 별개로, 피부에 적용되는 임의의 약학적 제조물을 나타낸다.
따라서, 표현 "국소 효과"는 약리학적 효과가 본 발명에 따른 경피용 제형이 적용되는 부위에만 발생하는 것을 의미한다.
표현 "국부 효과"의 의미는 약리학적 효과가 본 발명에 따른 경피용 제형이 적용되는 부위에 매우 근접하여 위치된 조직에서 발생하는 것이다. 예를 들어, 피부에 적용된 국소 제조물은 피부 밑의 근육계에서 효과가 발생할 수 있으나, 상기 활성 성분은 혈장에서 검출되지 않거나, 활성 성분의 농도는 치료 작용에 필요한 농도보다 훨씬 적다.
표현 "전신 효과"는 약리학적 효과가 전신 또는 전체 유기체에 걸쳐, 본 발명에 따른 경피용 제형이 위치되는 적용 부위에서 멀리 떨어져 위치된 조직 또는 기관에서도 발생하는 것을 나타낸다. 상기 제조물의 활성 성분은 보통 적용 부위로부터 혈류로 흡수된다.
본 발명의 첫 번째 양태에 따르면, 크림 또는 겔 베이스에 분산된 하나 이상의 휘발성 실록산과 혼합되거나 이로 코팅된 활성 성분의 입자를 포함하는, 경피용 약학적 제조물이 제공된다.
본 발명에 따른 경피용 반고체 제조물이 투약 단위 형태로 피부 또는 점막에 적용하기에 적합하고, 조성에 따라 국소, 국부 또는 전신 효과의 발달을 가능케 하는 형태로 본 발명에 따른 경피용 조성물을 생성시키는 것이 가능한 것이 예기치 않게 인지되었다. 이러한 효과는 매우 놀라운데, 이는 경피용 반고체 제형에 의해 전신 효과가 달성되는 것이 당 분야에서 이제까지 가능하지 않았기 때문이다.
본 발명의 두 번째 양태에 따르면, 크림 또는 겔 베이스에 분산된 하나 이상의 휘발성 실록산과 혼합되거나 이로 코팅된 활성 성분의 입자를 포함하는, 국소 사용에 적합한 경피용 약학적 제조물이 제공된다. 본 출원의 상황에서, 표현 "국소 효과"는 약리학적 효과가 본 발명에 따른 경피용 제형이 적용되는 피부 부위에서만 발생하는 것을 의미한다.
본 발명의 세 번째 양태에 따르면, 크림, 연고 또는 겔 베이스에 분산된 하나 이상의 휘발성 실록산과 혼합되거나 이로 코팅된 활성 성분의 입자를 포함하는, 국부 효과를 달성하기에 적합한 경피용 약학적 제조물이 제공된다. 표현 "국부 효과"는 약리학적 효과가 본 발명에 따른 경피용 제형이 적용되는 부위에 매우 인접하여 위치된 조직에서 발생하는 것을 의미한다.
본 발명의 네 번째 양태에 따르면, 크림, 연고 또는 겔 베이스에 분산된 하나 이상의 휘발성 실록산과 혼합되거나 이로 코팅된 활성 성분의 입자를 포함하는, 전신 효과를 수득하기에 적합한 경피용 약학적 제조물이 제공된다. 표현 "전신 효과"는 약리학적 효과가 전신 또는 전체 유기체에 걸쳐, 본 발명에 따른 경피용 제형이 위치되는 적용 부위에서 멀리 떨어져 위치된 조직 또는 기관에서도 발생하는 것을 의미한다. 본 발명의 본 양태에 따른 제조물의 활성 성분은 보통 혈장에서 검출된다.
그러나, 당업자는 치료 효과의 주요 부위에 따라 상기 3 부류를 명백히 구별하는 것이 가능하지 않음을 인지할 것이다. 국소 제형의 경우에서도 약학적 활성 성분의 약간의 흡수가 발생하는 것이 공지되어 있으나, 보통 이는 요망되거나 의도된 것은 아니다. 또한, 국부 효과를 위한 제형의 활성 성분이 혈액 순환으로 진입하는 것이 발생할 수 있고, 다소의 경우에 전신 효과가 발생할 수 있으나, 이는 의도된 것은 아니다. 따라서, 작용 부위에 따라 중간인, 즉, 국소적이며 국부적이거나, 또는 국부적이며 전신적으로 작용하는 본 발명에 따른 제형을 발명하는 것이 가능하다. 그러나, 이러한 다수의 작용은 때때로 유리한데, 이는 치료 효과를 향상시킬 수 있기 때문이다. 예를 들어, 항진균제의 경우, 피부 표면, 피부 및 피부 부속물의 다소 깊은 층(국부 효과에 해당함)에서 진균 감염을 치료하는 것이 유리하다. 따라서, 표적화된 약물 전달이 달성될 수 있다.
본 발명의 특히 유리하고 놀라운 효과는 피부로부터 흡수되는 활성 성분이 높은 정도로 혈액 순환으로 침투되는 것이 가능해짐으로써 전신 효과를 제공하는 피부를 통한 투여에 적합한 경피용 제조물이 제조될 수 있다는 점이다. 상기 제조물의 흡수 속도는 정제 섭취에 어려움 없이 경구 투여에 의해 달성되는 흡수 속도와 동등할 수 있다. 보통의 경구 용량에 해당하는 경피용 제형의 투약 단위(또는 보통의 경구 용량의 투여에 의해 달성되는 혈장 수준)를 피부에 전달하는 것이 가능하다.
본 발명에 따른 제형에서, 휘발성 실란 성분은 바람직하게는 헥사메틸디실록산, 옥타메틸트리실록산, 데카메틸펜타시클로실록산 또는 이의 혼합물로부터 선택된다. 그러나, 다른 휘발성 실리콘이 또한 사용될 수 있다. 베이스 비히클로서, 바람직하게는 겔 형성 중합체, 예를 들어, 카르복시비닐 중합체, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스 등 또는 이의 혼합물이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 하나 이상의 활성 성분을 함유할 수 있다. 활성 성분의 범위는 약학적 활성 성분 및 화장용 성분에 특별히 제한되지 않으며, 인간 또는 동물의 피부에 적용되는 다른 화학물질(예를 들어, 살충제)을 포함할 수 있다. 활성 성분은 국소, 국부 또는 전신에서 효과를 발생시킬 수 있다. 일부 활성 성분이 외부적으로만 사용될 수 있고, 이들은 보통 국소 투여를 위한 제조물로 제형화됨이 이해된다. 외부 또는 내부적으로 사용될 수 있는 활성 성분은 치료 목적에 따라 국소, 국부 또는 전신 치료 효과를 위해 제형화될 수 있다.
그러나, 활성 성분의 물리-화학적 특성이 또한 본 발명에 따른 제형에서의 활성 성분의 응용가능성에 영향을 미친다. 현저하게 팽창되어 대부분이 해리된 형태로 수용액에 존재하거나, 강한 염기 또는 산인 활성 성분은 본 발명에 따라 용이하게 제형화될 수 없음이 발견되었다.
본 발명에 따른 경피용 제형에 사용될 수 있는 약학적 활성 성분에 대해 명백한 제한은 없다. 예를 들어, 활성 성분은 감염성 질병, 암성 또는 혈액학적 질병, 내분비학적, 영양학적 또는 대사성 장애의 그룹에 속하는 질병, 중추신경계의 질병, 영양실조로 인한 질병, 정신 질환, 행동 장애, 강박 장애, 성 및 성적으로 감염되는 질병, 정신 또는 인지 기능의 질병 또는 질환, 신경 장애, 뇌졸중, 안과 질병, 이비인후과 질병, 심혈관 또는 뇌혈관 질병, 호흡 기관의 질병, 폐 질병, 치과 질병, 위장학 또는 간학 분야에 속하는 질병 또는 장애의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 골-관절염 및 근육계의 질병의 치료를 위한, 피부의학, 면역학, 남성병학, 부인과학 및 산부인과학에 보통 적용되는 활성 성분이 본 발명에 따라 제형화될 수 있다. 본 발명에 따른 제형은 화상, 동상, 미생물학, 동물 또는 초본 독 및 독소, 내부 또는 외부 기생충 또는 미생물 유발 감염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 외부의 물리적 영향 또는 생물학적 작용제에 대한 의약의 제조, 또는 상처 치유의 가속화 및 알레르기 반응 경감에 매우 유리하게 사용될 수 있다. 또한, 본 발명에 따라 진단제 또는 소독제를 제형화하는 것이 가능하다.
본 발명의 약학적 활성 성분은 진통제, 마취제, 해열제, 항-편두통제, 수면제, 진정제, 항우울제, 항불안제, 항정신병제, 항파킨슨병제, 항간질제, 트랭퀼런트(tranquillant) 또는 항경련제 성분, 예를 들어, 리도카인(lidocaine), 테트라카인(tetracaine), 프로카인(procaine), 벤조카인(benzocaine), 페노바르비탈(phenobarbital), 티오펜탈(thiopental), 헥소바르비탈(hexobarbital), 천연 또는 합성 아편유사제 유도체에 속하는 화합물, 아미다조펜(amidazophen), 노바미다조펜(novamidazophen), 파라세타몰(paracetamol), 아스피린, 테오필린(theophilline), 카페인, 알프라졸람(alprazolam), 옥사제핀 티아제핀 또는 디아제핀 유도체, 벤조디아제핀, 펜티아진 또는 인돌 유도체, 옥시프로판아민 유도체, 디페닐아민 유도체, 졸피뎀(zolpidem), 리스페리돈(risperidone), 아리피프라졸(aripiprazole), 올란자핀(olanzapine), 온단세트론(ondansetron), 도네페질(donepezil), 그라니세트론(granisetron), 메타미졸(metamizole), 아미노페나존(aminophenazon), 페나세틴(phenacetin), 에르고타민(ergotamine), 나라트립탄(naratriptane) 또는 또 다른 선택적 세로토닌 효능제, 모노아민 또는 세로토닌 재흡수 억제제, 콜린에스테라제 억제제 또는 자극제를 포함하는 신경계의 치료에 적합한 것으로부터 선택될 수 있다.
본 발명에 따라 제형화된 활성 성분은 또한 심혈관계 또는 혈액계의 질병에 대해 효과적인 것으로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, 제형은 항응고제, 항고혈압제, 항고지혈증제, 알파 또는 베타 아드레날린수용체 길항제, 혈소판 응집 억제제, 항경화증제, 이온 채널 차단제, 항부정맥제, 혈관확장제 또는 혈전용해제, 예를 들어, 심장 글리코시드, 트록세루틴(troxerutine), 니트로글리세롤, 펜타에리트리톨-테트라니트레이트, 이소소르비드-니트레이트, 니페디핀(nifedipine), 암로디핀(amlodipine), 펠로디핀(felodipine), 베라파밀(verapamil), 딜티아젬(diltiazem), ACE-억제제, 예를 들어, 캅토프릴(captopril), 페린도프릴(perindopril), 에날라프릴(enalapril), 라미프릴(ramipril) 또는 리시노프릴(lisinopril), 안지오텐신 Ⅱ-억제제, 예를 들어, 발사르탄(valsartan), 로사르탄(losartan), 이르베사르탄(irbesartan), 올메사르탄(olmesartan) 또는 텔미사르탄(telmisartan), 쿠마린 유도체, 헤파린 유도체, 트롬보사이트(trombocite) 응집 억제제, 예를 들어, 클로피도그렐(clopidogrel), 티클로피딘(ticlopidine), 프라수그렐(prasugrel) 및 아세틸살리실산 또는 이부프로펜(ibuprofen), 트롬빈 억제제, 스티픽-아스트린젠트(stypic-adstringent) 작용제, 메틸도파(methyldopa), 프라조신(prazosin), 독사조신(doxazosin), 테라조신(terazosin), 히드랄라진(hydralazine), 알프레놀올(alprenolol), 프로프라놀올(propranolol), 메토프롤올(metoprolol), 비소프롤올(bisoprolol), 아테놀올(atenolol), 네비볼올(nebivolol), 카르베딜올(carvedilol), 니코틴산, 펜톡시필린, 맥각 알칼로이드(ergot alcaloid) 또는 벤시클레인(bencyclane)을 함유할 수 있다.
염증에 대해 효과적이고, 면역계에서 작용하기에 적합한 활성 성분으로서, 소염제, 항히스타민제, 면역억제제, 면역자극제, 항알레르기제, 항류머티스제, 면역조절제, 항관절염제, 류코트리엔 길항제 화합물 또는 면역 반응을 유도하기에 적합한 항원이 사용될 수 있다. 이러한 화합물은, 예를 들어, 벤지다민, 살리실산 유도체, 헤파린 유도체, 바이오플라보노이드, 비스테로이드성 소염제 약물, 예를 들어, 디클로페낙(diclofenac) 및 이의 염, 이부프로펜(ibuprofen), 케토프로펜(ketoprofen), 플루르비프로펜(flurbiprofen); 및 프로스타글란딘-유도체이다.
감염에 대해 적합한 약학적 활성 성분 중에서, 일반적인 소독제, 항생제, 화학요법제, 항미생물제, 항균제, 항진균제 또는 항바이러스제 화합물 또는 감염 작용제에 대한 면역 반응을 유도하기에 적합한 항원이 사용될 수 있다. 감염에 대해 적합한 활성 성분에 대한 예는 트리메토프림(trimethoprim), 술파디미딘(sulfadimidine), 술파메톡사졸(sulfamethoxazole), 에코나졸(econazole), 미코나졸(miconazole), 클로트리마졸(clotrimazole), 케토코나졸(ketoconazole), 터비나핀(terbinafine), 톨나프테이트(tolnaphtate), 아시클로버(acyclovir), 리바비린(ribavirine), 간시클로버(gancyclovir), 발라시클로버(valacyclovir), 라미부딘(lamivudine), 에퍼부딘(epervudine), 네오마이신 및 다른 아미노글리코시드 항생제; 매크로시클릭(macrocyclic) 항생제, 클라리트로마이신(chlarithromycin), 에리트로마이신(erythromycin), 틸로신(tylosine); 테트라시클린 또는 플루오로퀴놀론 유형 항생제이다. 일반적인 소독제의 예는 과산화수소 또는 이의 복합체, 벤조일 퍼옥시드, 세틸피리디늄, 세트리모늄 또는 테트라알킬암모늄 유도체, 트리클로산(triclosan), 벤조트리메틸암모늄 유도체, 락트산 유도체 및 클로르헥시딘이다. 본 발명에 따른 조성물은 외부 또는 내부 기생충에 대해 효과적인 활성 성분 및 살충제를 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 제형에서, 비-스테로이드 또는 스테로이드 소염제 화합물, 예를 들어, 히드로코르티손(hydrocortisone), 프레드니솔론(prednisolone), 메틸프레드니솔론(methylprednisolone), 트리암시놀론(triamcinolone), 베타메타손(betamethasone), 부데노시드(budenoside), 덱사메타손(dexamethasone), 플루오시놀론(fluocinolone), 디클로페낙(diclofenac), 이부프로펜(ibuprofen), 플루르비프로펜(flurbiprofen) 및 케토프로펜(ketoprofen)이 또한 유리하게 사용될 수 있다.
소화계 및 분비계의 치료에 유용한 활성 성분의 예는 이뇨제, 담즙분비촉진제(choleretics), 항궤양제(antiulcer), 제산제, 항구토제, 식욕감소제, 아스트린젠트(adstringent) 또는 설사제 화합물, 예를 들어, 시메티딘(cimetidine), 라니티딘(ranitidine), 파미티딘(famitidine), 시스아프리드(cisapride), 오메프라졸(omeprazole), 판토프라졸(pantoprazole), 란소프라졸(lansoprazole), 라베프라졸(rabeprazole), 에소메프라졸(esomeprazole), 알부민 탄네이트, 판크레아틴(pancreatine), 트립신, 브로멜라인(bromelaine), 파파베린(papaverine), 드로타베린(drotaverine), 아트로핀(atropine), 히오스시아민(hyoscyamine), 벨라도나 알칼로이드 및 이의 유도체, 데옥시콜산 유도체, 실리마린(sylimarine) 유도체, 페놀프탈레인(phenolphtalein), 시부트라민(sibutramine), 리모나반트(rimonabant), 히드로클로로티아지드, 클로로티아지드, 테오브로민(teobromine), 푸로세미드(furosemide), 스피로놀락톤(spironolactone), 아밀로라이드(amiloride) 및 트리암테렌(triamterene)이다.
본 발명에 따른 경피용 제형은 대사에 영향을 주는 활성 성분, 예를 들어, 당뇨병치료제, 이뇨제, 항지방혈제(antilipemics), 글루코코르티코이드 또는 동화제(anabolics), 예를 들어, 인슐린, 메트포르민, 술폰아미드 당뇨병치료제, 글리메피리드(glimepiride), 피오글리타존(pioglitazone), 로시글리타존(rosiglitazone), 트로글리타존(troglitazone), 빌다글립틴(vildagliptine), 시타글립틴(sitagliptine), 레파글리니드(repaglinide), 나테글리니드(nateglinide), 수용성 또는 지용성 비타민 및 이의 유도체, 다른 영양소 및 필수 원소, 스타나졸올(stanazolol), 난드롤론(nandrolone), 에제티미브(ezetimibe), 스타틴 또는 피브레이트, 예를 들어, 심바스타틴(simvastatin), 로바스타틴(lovastatin), 아토르바스타틴(atorvastatin), 프라바스타틴(pravastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 로수바스타틴(rosuvastatin), 클로피브레이트(clofibrate), 페노피브레이트(fenofibrate)를 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 호흡 기관의 질병의 치료에 적합한 활성 성분, 예를 들어, 항히스타민, 항알레르기제, 항천식제, 기관지확장제, 교감신경작용제, 진해제 또는 거담제, 예를 들어, 에페드린, 페닐에프린, 옥시메타졸린(oxymethazoline), 크실로메타졸린(xylomethazoline), 나파졸린(naphazoline), 크로모글리식산(chromoglycic acid), 선택적 β2-아드레날린수용체-길항제, 류코트리엔-수용체 길항제, 세티리진(cetirizine), 레보세티리진(levocetirizine), 클로르피라민(chlorpyramine), 로라타딘(loratadine), 데스로라타딘(desloratadine), 펙소페나딘(fexofenadine)을 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 경피용 조성물의 활성 성분은 근육계, 골-관절염계 및 운동계의 치료에 적합한 약학적 화합물, 예를 들어, 항류머티스제, 연축억제제, 소염제 또는 근육 이완제 화합물 및 골다공증에 효과적인 화합물, 예를 들어, 파파베린(papaverine), 드로타베린(drotaverine), 아트로핀(atropine), 페닐부타존(phenylbutazone), 인도메타신(indomethacine), 디클로페낙(diclofenac), 우비프로펜(ubiprofen), 케토프로펜(ketoprofen), 나프록센(naproxen), 플루르비프로펜(flurbiprofen), 셀렉소시브(celexocib), 니플루민산(nifluminic acid), 니메술리드(nimesulide) 및 톨페리손(tolperison); 알렌드로네이트(alendronate), 졸렌드로네이트(zolendronate) 또는 이반드로네이트(ibandronate)로부터 선택될 수 있다. 외부적으로 유용한 항히스타민 및 상처 치유제, 예를 들어, 디메틴덴(dimethindene), 디펜히드라민(diphenhydramine), 아줄렌(azulene), 덱스판테놀(dexpanthenol)이 또한 본 발명의 활성 성분으로 적용될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 암의 치료에 적합한 활성 성분, 예를 들어, 항암제, 생물학적 알킬화제(예를 들어, 질소머스터드(nitrogenmustard) 유사체), 알킬술포네이트, 세포독성 항생제, 항대사물질, 본초 알칼로이드 또는 종양 세포 단백질에 대한 항체를 함유할 수 있다.
생식 기관, 성 또는 성적으로 감염되는 질병의 치료에 유용한 활성 성분이 또한 본 발명에 따른 제형에 유용할 수 있다. 이러한 활성 성분은 성 호르몬, 호르몬 길항제, 자궁 자극제, 예를 들어, 프로게스테론, 맥각 알칼로이드, 프로스타글란딘, 에스트라디올, 에스트리올, 에스트론 및 이의 유도체, 노르에티스테론(noretisterone), 티볼론(tibolone), 클로미펜(clomiphene), 피임제, 예를 들어, 프로게스토겐(progestogen), 게스토겐(gestogen), 노르게스티맷(norgestimat), 에티노디올(etinodiol), 데소게스트렐(desogestrel), 레보노르게스트렐(levonorgestrel), 메드록시프로게스테론(medroxiprogesteron); 남성과 활성 성분, 예를 들어, 4-옥소안드로스텐(4-oxoandrosten) 유도체 및 5-안드로스타논(5-androstanon) 유도체, 예를 들어, 메틸테스토스테론, 메스테롤론(mesterolon), 사이프로테론(cyproteron), 아포모르핀(apomorphin), 알프로스타딜(alprostadil), 실데나필(sildenafil), 알푸조신(alfuzosin), 탐술로신(tamsulosin), 테라조신(terazosin), 피나스테리드(finasteride)를 포함한다.
본 발명의 한 추가 양태에 따르면, 활성 성분 또는 이의 혼합물과 하나 이상의 휘발성 실리콘을 혼합하고, 이에 따라 수득된 혼합물을 크림 또는 겔 베이스에 분산시키는 것을 포함하는, 경피용 반고체 약학적 제조물의 제조 방법이 제공되며, 여기서 휘발성 실리콘 또는 이의 혼합물로 코팅된 활성 성분의 입자는 겔, 크림 또는 연고 베이스에서 분리된 상을 형성하는데 반해, 휘발성 실리콘 또는 이의 혼합물에 의한 코팅은 베이스에 활성 성분을 분산시킨 후에 또한 유지된다.
본 발명은 활성 성분의 고체 입자가 적용 동안 대부분 증발되는 휘발성 실리콘 오일의 층으로 코팅되는 현상을 기초로 한다. 제형의 나머지 성분과 함께 나머지 활성 성분은 피부의 자연 수송 현상(확산, 침투, 투과)으로 인해 신속히 흡수된다. 흡수 정도는 제형의 조성에 좌우된다. 활성 성분이 피부에 이의 치료 효과를 제공할 수 있는 방식으로 본 발명에 따른 경피용 제조물을 제형화시키는 것이 가능하다. 그러나, 본 발명의 활성 성분에 대한 전신 효과를 제공하기 위해 성분, 특히 성분의 상대 비율을 선택하는 것이 또한 가능하다.
휘발성 실리콘을 함유하는 본 발명에 따른 제형의 물리-화학적 및 미생물학적 안정성이 당 분야에 공지된 제형(용액, 에멀젼 또는 현탁액 형태)의 안정성에 비해 개선되는 것이 발견되었다. 이러한 향상된 안정성은 활성 성분과 비히클 베이스 매질 사이의 실리콘 코팅의 소수성 물리-화학적 장벽 효과로 인한 것이며, 이에 의해 공기 및 물이 활성 성분으로부터 배제된다. 이러한 분리 효과에 의해, 활성 성분은 분해(예를 들어, 가수분해, 이온화, 촉매 및 자가촉매 분해)를 야기하는 메커니즘을 이용할 수 없게 된다.
실리콘 오일의 층은 비히클이 수성이고, 분해에 유리한 작용제를 함유하는 경우에도 화학적 및 미생물학적 공격으로부터 활성 성분을 보호한다. 과량의 휘발성 실리콘은 분해의 원인이 되는 미생물학적 작용제(예를 들어, 박테리아, 진균, 곰팡이 등)의 활성 성분 입자로의 접근을 차단한다. 따라서, 본 발명에 따른 경피용 제형에서 임의의 콘저번트(conservant)를 사용할 필요가 없다.
경피용 제형의 안정성이 약학 산업에서 보통 적용되는 안정성 시험 조건하에서 시험되었고, 이는 5년 저장 후에 임의의 검출가능한 변화를 나타내지 않았다.
피부로의 적용 동안, 휘발성 실리콘은 잔여물 없이 증발하며, 신체와 상호작요하지 않는다. 생성물은 사용자의 관점에서 본질적으로 컨저번트를 함유하지 않는다. 피부로의 적용 후, 실리콘 화합물은 증발하며, 제형의 활성 성분 및 다른 성분은 피부 표면에 잔류한다. 이후, 이러한 물질은 피부로부터 흡수된다. 실리콘 매트릭스의 증발 후, 활성 성분의 입자는 겔로 엠베딩(embedding)되는 피부 표면에 잔류하고, 이는 피부의 보다 깊은 층으로의 흡수를 향상시키고 촉진시킨다.
본 발명에 따른 경피용 제조물에서, 임의의 유형의 휘발성 실리콘이 입자의 코팅에 사용될 수 있다. 가장 적합한 실록산은 헥사메틸디실록산, 옥타메틸트리실록산 및 데카메틸펜타시클로실록산이다. 비히클 겔 또는 크림 베이스로서, 당 분야에 공지된 조성물이 사용될 수 있다. 바람직하게는, 친수성 겔 조성물이 사용된다.
놀랍게도, 본 발명에 따른 제형의 유리한 특성이 시험관내 막 침투 시험에서 연구되었다.
막 침투 시험을 위한 장치는 개방된 샘플 구획을 갖는 정확히 공지된 표면적 및 부피를 갖는 침투 셀(cell), 환경 요인(기류, 온도, 공기 습도, 광 노출)의 조절에 적합한 시스템, 수용체 상(phase)의 유동을 유지하기에 적합한 전달 시스템, 샘플링 및 분석 유닛을 포함한다. 표현 "개방된 샘플 구획 셀"은 표면에 존재하는 샘플이 분리되지 않고, 주위 환경과 직접적으로 접촉하는 것을 의미한다. 본 출원에 개시된 시험은 32℃의 온도에서 기류 및 자연 일광에서의 광 노출 없이 수행되었다. 막 표면에서의 셀의 횡단면적은 정확히 10.00 ㎠이고, 셀의 부피는 3.00 ㎤이다. 시험 동안, 30 ㎛의 두께를 갖는 막의 세포가 사용되었다. 시험 샘플은 셀의 상부에 위치된 막으로 옮겨지는 본 발명에 따른 경피용 제형의 약 0.5 g 부(portion)로 구성되었다. 상기 막은 시험되는 생물학적 장벽, 이 경우에서는 피부를 모델링하기 위한 것이다.
시험 동안의 수용체 상은 0.9 중량%의 염화나트륨 용액으로 구성되었다. 수용체 상이 1 ㎖/분의 일정한 유속으로 침투 셀을 통해 전달되었다. 배출물에서, 시험 제조물의 특징적인 성분(일반적으로, 약학적 활성 성분)의 농도가 결정된다. 본 시험 동안, 상기 검정이 플로우 셀(flow cell)이 갖춰진 분광광도계를 이용하여 자외선 분광법으로 수행된다. 측정은 6시간 동안 지속된다. 외부 교정을 이용하여, 용리된 부피의 함수(샘플 적용으로부터 막까지 경과된 시간에 비례)로서의 농도 프로파일이 상기 데이터로부터 결정되고, 시험 기간 동안 막을 침투한 특징적인 성분, 예를 들어, 활성 성분의 양이 계산된다. 흡수 속도는 막에 적용된 샘플에 존재하는 시험 제형의 특징적인 성분의 전체량에 대한 시험 기간 동안 막을 침투한 상대량에 의해 모델링된다. 이러한 경우, 특징적 성분(예를 들어, 약학적 활성 성분)이 자외선 검출 또는 간섭 발생에 대한 충분한 흡수 계수를 갖지 않는 경우, 다른 분석 방법, 예를 들어, 고전적인 분석 방법 또는 전기분석, 예를 들어, 요오드적정, 이온 선택성 전극 등이 사용될 수 있다.
국소용으로 제형화된 본 발명에 따른 경피용 제형의 시험 동안, 본 발명자는 막을 침투한 활성 성분의 양이 0.1%를 초과하지 않다는 것을 발견하였고, 이에 따라 활성 성분이 피부 표면에 거의 모두 남아있다는 결론을 내릴 수 있었다. 본 발명에 따른 제형이, 막을 침투한 활성 성분의 양이 1 내지 20% 범위, 바람직하게는 7 내지 20% 범위, 가장 바람직하게는 12 내지 20% 범위인 경우에 국소 효과를 나타낸 것으로 밝혀졌다. 상기 경우에서, 본 발명에 따른 경피용 제형이 전신 효과를 달성하기 위한 조성물로 제조된 경우에, 막을 침투한 활성 성분의 양은 20%를 초과하였다. 그러나, 대부분의 경우, 이러한 값은 66 내지 95%이었다. 표 1은 실시예에 개시된 여러 활성 성분 및 2개의 조성물에 대한 막을 침투한 활성 성분의 양을 개시한다. 그러나, 당업자는 또한 종래에 공지된 활성 성분의 특성을 고려한다.
표 1
* - 샘플에 존재하는 활성 성분의 양의 백분율(약 0.5 g)
Figure pct00001
본 발명에 따른 경피용 반고체 조성물은 바람직하게는 제조물의 투약 단위를 전달하기에 적합한 형태로 제공될 수 있다. 이러한 경우, 활성 성분의 농도는 분배기의 1회 작업에 의해 활성 성분의 투약 단위에 해당하는 부피가 전달되는 방식으로 선택된다. 재현가능하게 계량된 용량의 전달에 적합한 분배기를 갖춘 병이 종래에 공지되어 있으며, 시판된다. 이러한 분배 방법은 상응하는 양의 활성 성분을 함유하는 종래에 공지된 투여 형태로 존재하는 용량과 매우 상관이 있을 수 있다. 제형의 투여 용량 결정은 또한 제형의 패키징 내에 조정 측정 실린더 또는 측정 스푼을 동봉함으로써 수행될 수 있다. 이러한 투여 방법 종래에 공지되어 있다.
활성 성분으로서 리도카인 베이스, 페노바르비탈, 에코나졸 베이스, 술파디미딘, 알부민 탄네이트, 파파베린, 드로타베린, 벤지다민, 아트로핀 베이스, 미분말 황(micronized sulfur), 펜토산 폴리술페이트, 트록세투린, 판크레아틴, 네오마이신, 히드로코르티손, 술파메톡사졸, 트리메토프림, 아모다조펜, 노바미다조펜, 파라세타몰, 알프라졸람, 테오필린 또는 카페인을 함유하는 본 발명에 따른 경피용 제형은 높은 안정성, 우수한 생체이용율을 갖는 투여 형태의 제조에 특히 적합하고, 편리한 투여에 적합하다. 막 침투 실험에 의해 시험관내에서 모델링되는 바와 같이 동일한 활성 성분이 국소 효과를 수득하는 방식(술파디미딘, 제형 2, 0.01% 양의 활성 성분이 막을 침투함) 또는 높은 흡수 및 침투율, 우수한 생체이용율을 수득함으로써 전신 효과를 수득하는 방식(술파디미딘, 제형 1, 72.4%의 활성 성분이 막을 침투함)으로 제형화될 수 있음이 표 1의 데이터로부터 매우 용이하게 인지될 수 있다.
하기 실시예에서, 본 발명에 따른 경피용 제형의 조성물 및 이의 제조 방법은 개시된 조성물 및 방법에 대한 보호 범위를 제한함이 없이 기술된다.
"실리콘 유체"로서 실시예에서 언급되는 보조제는 메틸실록산(헥사메틸디실록산 및/또는 옥타메틸트리실록산 또는 이의 혼합물)이다. 실시예에 언급된 실록산 용액의 점도는 0.65 cSt, 100 cSt 또는 200 cSt이다. 이러한 작용제는 시판된다.
실시예 1
전신 효과에 적합한 경피용 겔
활성 성분 0.1-2 g
실리콘 유체 0.65 CST 1.200 g
실리콘 유체 100 CST 0.400 g
카르보폴(Carbopol) 980 0.200 g
수산화칼륨 용액 10% 0.290 g
히드록시프로필-메틸셀룰로오스 0.800 g
정제수 ad
40.00g
활성 성분의 양은 제형의 요망되는 강도 또는 분산되는 부피 및 단위 투약량에 따라 선택된다.
실시예 2
국소 사용을 위한 경피용 반고체 제형
활성 성분 0.05-1.0 g
실리콘 유체 0.65 CST 0.600 g
실리콘 유체 200 CST 0.300 g
카르보폴 980 0.100 g
수산화칼륨 용액 10% 0.145 g
히드록시프로필-메틸셀룰로오스 0.400 g
정제수 ad
20.000 g
활성 성분의 양은 제형의 요망되는 강도 또는 분산되는 부피 및 단위 투약량에 따라 선택된다.
실시예 3
제조 방법
실시예 1 또는 2에 따른 조성물 및 유사한 성질의 조성을 갖는 조성물을 하기 방법에 의해 생성시켰다.
3.1. 활성 성분 현탁액의 제조
임의로 미분말화된 활성 성분을 실리콘 오일과 혼합하였다. 이후, 혼합물을 울트라-투랙스(Ultra-Turrax) 혼합 장치(4000 분-1, 5분)를 이용하여, 적절한 실험실 혼합기, 예를 들어, 실험실 규모의 혼합기로 균질화시켰다.
3.2. 겔 베이스의 제조
히드록시프로필셀룰로오스를 25℃의 온도에서 물에 소량으로 나누어 첨가하고, 완전히 용해될때까지 교반하였다. 이후, 카르보폴 980 NF를 용액에 첨가하고, 용해될때까지 교반하였다. 이후, 용액을 10 중량%의 수산화칼륨 용액을 이용하여 중화시켰다. 잘 섞인 겔 상태가 수득될때까지 교반을 지속시켰다.
3.3. 약물첨가 겔의 제조
상기 3.2에 따라 제조된 겔 베이스에 활성 성분의 현탁액을 소량으로 나누어 첨가하고, 균질화시켰다.

Claims (13)

  1. 겔 또는 크림 베이스(base) 비히클에 분산된 휘발성 실리콘 오일 또는 이러한 오일의 혼합물로 코팅된 하나 이상의 활성 성분의 입자를 함유하는, 경피 사용을 위한 반고체 약학적 제조물.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 휘발성 실리콘 오일 성분이 헥사메틸디실록산, 옥타메틸트리실록산, 데카메틸펜타시클로실록산 또는 이의 혼합물로부터 선택됨을 특징으로 하는 약학적 제조물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 활성 성분(들)이 감염성 질병, 암성 또는 혈액학적 질병, 내분비학적, 대사성 또는 영양학적 질병, 중추신경계의 질병, 정신성, 행동성 및 강박성(비셀케데시(viselkedesi)) 장애, 강박 장애, 성 및 성적으로 감염되는 질병, 정신 또는 인지 기능과 관련된 장애 또는 질환, 신경 장애, 뇌졸중, 안과 질병, 치과 질병, 이비인후과 질병, 심혈관 또는 뇌혈관 질병, 호흡기 질병, 위장병 또는 간 질병, 골 관절염 및 근육계의 질병, 면역학적 질병, 산부인과 또는 부인과 또는 남성과 질병의 치료 또는 예방에 적합하거나, 외부 물리적 영향에 의해 야기되거나, 외부 또는 내부 기생충, 곤충 또는 미생물에 대해 야기되는 손상의 치료에 효과적이거나, 진단 또는 소독제 성분으로 유용한 약학적 활성 화합물로부터 선택됨을 특징으로 하는 약학적 제조물.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비히클이 하나 이상의 겔 형성 중합체, 물 및 임의로 다른 보조제를 함유하는 친수성 겔 베이스인 약학적 제조물.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비히클 중의 상기 겔 형성 중합체가 카르복시비닐 중합체, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 또는 이의 혼합물임을 특징으로 하는 약학적 제조물.
  6. 0.5 내지 5.0 중량%의 친수성 중합체, 바람직하게는 카르복시비닐 중합체, 히드록시프로필-메틸셀룰로오스 또는 이의 혼합물을 함유하는 겔 베이스 중에 분산된 헥사메틸실록산, 옥타메틸트리실록산, 데카메틸시클로펜타실록산 또는 이의 혼합물로부터 선택된 0.5 내지 10.0 중량%의 휘발성 실리콘 오일로 코팅된 0.05 내지 5.00 중량%의 약학적 활성 성분을 함유하는, 경피 사용을 위한 반고체 약학적 제조물.
  7. 제 3항에 있어서, 상기 활성 성분이 아시클로버, 피록시캄, 멜록시캄, 이부프로펜, 디클로페낙 소듐 및 포타슘 염, 클로트리마졸, 비포나졸, 메트로니다졸, 니페디핀, 니트로글리세롤 및 세티리진과 상이함을 특징으로 하는 약학적 제조물.
  8. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 리도카인 베이스, 페노바르비탈, 에코나졸 베이스, 술파디미딘, 알부민 탄네이트, 파파베린, 드로타베린, 벤지다민, 아트로핀 베이스, 미분말 황(micronized sulfur), 펜토산 폴리술페이트, 트록세루틴, 판크레아틴, 네오마이신 베이스, 하이드로코르티손, 술파메톡사졸, 트리메토프림, 아미다조펜, 노바미다조펜, 파라세타몰, 알프라졸람, 테오필린 또는 카페인을 포함하는 약학적 제조물.
  9. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 계량화된 전달에 적합한 용기에 미리 패킹된 약학적 제조물.
  10. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 국소 치료 효과를 발생시키는데 적합한 약학적 제조물.
  11. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 국부 치료 효과를 발생시키는데 적합한 약학적 제조물.
  12. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 전신 치료 효과를 발생시키는데 적합한 약학적 제조물.
  13. 임의로 미분말화된 형태의 활성 성분과 휘발성 실리콘 오일 또는 이러한 오일의 혼합물을 혼합하고, 이에 따라 수득된 현탁액을 겔 또는 크림 베이스에 분산시켜, 실리콘 코팅이 겔 비히클 중의 고체 입자 주위에 연속상을 형성하도록 하는 것을 포함하는, 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 따른 약학적 제조물의 제조 방법.
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20170065533A1 (en) * 2011-01-24 2017-03-09 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. Nanoparticles for dermal and systemic delivery of drugs
US10045935B2 (en) * 2012-07-31 2018-08-14 Egis Pharmaceuticals Plc Transdermal formulation containing COX inhibitors
US11154535B2 (en) 2012-07-31 2021-10-26 Egis Pharmaceuticals Plc Transdermal formulation containing COX inhibitors
JP5630679B1 (ja) * 2013-09-08 2014-11-26 株式会社Ｅ・テック 揮発性消毒剤、揮発性消毒剤の製造方法
CN106456662A (zh) * 2014-02-24 2017-02-22 奥利金制药公司 口服给药的戊聚糖多硫酸盐的组合物及其使用方法
JP6225321B1 (ja) 2016-08-31 2017-11-08 王子ホールディングス株式会社 ポリ硫酸ペントサンの製造方法
WO2018043667A1 (ja) 2016-08-31 2018-03-08 王子ホールディングス株式会社 酸性キシロオリゴ糖の製造方法及び酸性キシロオリゴ糖
JP6281659B1 (ja) 2017-02-28 2018-02-21 王子ホールディングス株式会社 ポリ硫酸ペントサン、医薬組成物及び抗凝固剤
MX2019014445A (es) * 2017-05-31 2020-02-10 Oji Holdings Corp Preparacion hidratante topica.
BR112020004787A2 (pt) 2017-09-12 2020-09-24 Oji Holdings Corporation polissulfato de pentosano, composição farmacêutica, anticoagulante, e, método para produzir polissulfato de pentosano
KR102533822B1 (ko) 2017-12-20 2023-05-17 오지 홀딩스 가부시키가이샤 폴리황산펜토산 및 폴리황산펜토산을 포함하는 의약
RU2704623C1 (ru) * 2018-12-07 2019-10-30 Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственное объединение "Ликом" Перевязочное средство на биополимерной основе
TW202202129A (zh) * 2020-07-10 2022-01-16 大陸商江蘇恒瑞醫藥股份有限公司 含麻醉藥物活性成分的透皮製劑及其製備方法
CN115475224B (zh) * 2022-08-31 2023-11-28 中国人民解放军空军特色医学中心 一种用于治疗冻疮的药膏及其制备方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1141094B (it) 1979-12-03 1986-10-01 Gen Electric Emulsioni di siliconi volantili e acqua e loro metodo di preparazione ed uso
DE3010572C2 (de) 1980-03-19 1982-05-06 Süess, Hans R., Dr., Starrkirch Hautpflege- und Hautschutzpräparate
US4720353A (en) * 1987-04-14 1988-01-19 Richardson-Vicks Inc. Stable pharmaceutical w/o emulsion composition
US5122519A (en) 1989-06-27 1992-06-16 American Cyanamid Company Stable, cosmetically acceptable topical gel formulation and method of treatment for acne
US5336692A (en) 1990-06-28 1994-08-09 Medicis Pharmaceutical Corporation Ointment base and method of use
FR2709131B1 (fr) * 1993-08-18 1995-11-10 Cilag Laboratoire Dispositif de distribution d'une substance thérapeutique ou cosmétique dont le véhicule inerte est un polydiorganosiloxane volatil, et composition destinée à être utilisée dans le dispositif.
DE19837850C1 (de) 1998-08-20 2000-01-05 Wacker Chemie Gmbh Mischungen flüchtiger linearer Siloxane, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltenden kosmetischen Formulierungen
IT1302275B1 (it) 1998-09-25 2000-09-05 Giorgio Panin Formulazione di gel idrofobo a base di vitamina e acetato perapplicazione topica.
CN100413871C (zh) 2001-11-13 2008-08-27 Ge拜尔硅股份有限公司 硅氧烷作为可汽化载体的应用
DK1686972T3 (da) 2003-11-21 2008-06-30 Galderma Res & Dev Spröjtbart præparat til indgivelse af D-vitaminderivater
GB0506139D0 (en) 2005-03-24 2005-05-04 Transphase Ltd A transdermal topical composition and its uses
WO2006138035A1 (en) * 2005-06-13 2006-12-28 Dow Corning Corporation Vehicle for the delivery of topical lipid soluble pharmaceutical agents
EP1928415A2 (en) * 2005-08-13 2008-06-11 Collegium Pharmaceutical, Inc. Topical delivery with a carrier fluid
HU227970B1 (en) 2007-07-10 2012-07-30 Egis Gyogyszergyar Nyrt Pharmaceutical compositions containing silicones of high volatility

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BRPI1005433A2 (pt) 2019-09-24
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