ES2940898T3 - Preparados farmacéuticos que contienen siliconas altamente volátiles - Google Patents

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Abstract

El objeto de la presente invención es una preparación transdérmica que contiene un ingrediente farmacéuticamente activo, donde las partículas del ingrediente activo están recubiertas con siliconas altamente volátiles o una mezcla de las mismas, y estas partículas recubiertas están dispersas en una base de gel o crema. El componente de silicona volátil es hexametildisiloxano y/o octametiltrisiloxano y/o decametilpentaciclosiloxano. Otro objeto de la presente invención es un método para la preparación de dichas composiciones farmacéuticas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Preparados farmacéuticos que contienen siliconas altamente volátiles
El objeto de la presente invención es un preparado transdérmico que contiene un ingrediente farmacéuticamente activo que tiene baja solubilidad acuosa, en donde las partículas del ingrediente activo están recubiertas con siliconas altamente volátiles o una mezcla de las mismas y estas partículas recubiertas están dispersas en una base de gel acuoso.
Un objeto adicional de la presente invención es un método para la preparación de composiciones farmacéuticas de este tipo, caracterizado, además, por que el ingrediente activo se recubre con el silicio volátil de manera que los demás ingredientes de la formulación en gel no tienen contacto con el ingrediente activo, y el revestimiento de silicona forma una tercera fase en el gel, el componente de silicona volátil es hexametildisiloxano y/u octametiltrisiloxano y/o decametilciclopentasiloxano.
La aplicación de los derivados de silicona en la medicina se inició en la década de 1930 y desde entonces se han aplicado de forma generalizada.
En cuanto al grupo de los derivados de silicona, la aplicación de los polímeros de silicona está muy extendida en el campo de la farmacia, ya que tienen varias características ventajosas, tales como alta flexibilidad, resistencia al calor, resistencia química beneficiosa, son indiferentes para el organismo humano y no tienen interacción con él en el curso de la aplicación farmacéutica.
Los polímeros de silicona - poliorganosiloxanos - son compuestos poliméricos en los que los grupos químicos orgánicos están unidos a las cadenas de siloxano (-Si-O-Si-).
Por hidrólisis o condensación de monómeros de clorosilano se pueden preparar diferentes polímeros de silicona. Estos polímeros tienen tres grupos principales dependiendo de sus estructuras:
- aceites de silicona y elastómeros naturales con estructura lineal,
- resinas de silicona con estructura ramificada,
- resinas de silicona con estructura reticulada (la mayoría de las resinas de silicona tienen estructura reticulada).
A partir de los polímeros de silicona se pueden preparar no solo aceites de silicona con diferentes grados de viscosidad, sino también siliconas grasas, antiespumantes, agentes de desmoldeo y agentes hidrofugantes. Las gomas de silicona se preparan a partir de cauchos de silicona mediante diferentes procesos de vulcanización y reticulación.
Las resinas se pueden utilizar como polvos de prensado, resinas de prensado, emulsiones de resina, lacas (soluciones con diferentes disolventes) y pinturas pigmentadas o resinas modificadas con componentes orgánicos.
Los polímeros de silicona son importantes materiales básicos de los adhesivos piezosensibles (PSA), implantes médicos y quirúrgicos, prótesis utilizadas en la terapia y diferentes sistemas terapéuticos transdérmicos (TTS).
Entre los aceites de silicona, los dimetilpolisiloxanos se emplean con mayor frecuencia en la terapia. Estos aceites de silicona tienen propiedades antiespumantes muy fuertes, que surgen de su baja tensión superficial (aproximadamente 20 mN/m, en comparación, la tensión superficial del agua es de 85 mN/m). Esta ventaja se aprovecha mediante la aplicación de aceite de silicona en aerosoles para el tratamiento del edema pulmonar. En caso de edema pulmonar, la mucosidad fuertemente espumosa que se origina en el pulmón y que forma una barrera en la ventilación normal y en el consumo de oxígeno puede causar anoxia o asfixia en ausencia de tratamiento. Las características hidrófobas de los aceites de silicona se utilizan en preparados farmacéuticos para el tratamiento de escaras y úlceras en pacientes que deben permanecer en una sola posición de decúbito durante un período prolongado.
Un subgrupo de aceites de silicona son las siliconas altamente volátiles. Las siliconas altamente volátiles son vehículos farmacéuticos que pueden evaporarse completamente de la superficie de la piel humana en 6 horas. El uso farmacéutico de estos vehículos aún no ha agotado todas las posibilidades.
El objeto de la presente invención es un preparado transdérmico farmacéutico, en el que las partículas del ingrediente activo que tiene baja solubilidad en agua están recubiertas con hexametildisiloxano, octametiltrisiloxano y decametilpentaciclosiloxano. Estos aceites de silicona altamente volátiles son ampliamente utilizados en la industria cosmética y también se conoce su aplicación farmacéutica.
Las Patentes de los Estados Unidos N°s US 4.355.046 y US 5.336.692 describen el uso de disolventes de hexametildisiloxano, octametiltrisiloxano y decametilpentaciclosiloxano en pomadas que tienen una base de vaselina. Las pomadas se aplican en cosmética y medicina. De acuerdo con estas patentes, los siloxanos altamente volátiles sirven exclusivamente para obtener una buena distribución en la superficie de la piel humana, pero no para lograr la estabilidad química y microbiológica. El tipo y la composición de los preparados farmacéuticos y también la base de pomada citados en las descripciones son diferentes del objeto de la presente invención. En la Patente de los Estados Unidos N° US 5.210.103 el hexametildisiloxano se utiliza como gas energético en espumas cutáneas para uso externo (por ejemplo: vaginal).
La Patente Europea N° EP 914082 se refiere a una composición antitranspirante que contiene siloxanos volátiles. Estas siliconas aseguran la consistencia adecuada de la composición y evitan cualquier fuga del producto del envase.
Por la producción de Diprolene creme® (Schering Plough) y Dexeryl Creme® (Pierre Fabre Sante) se utiliza decametilpentaciclosiloxano para asegurar la estética del producto. El documento US 5.122.519 describe una formulación en gel para administración tópica que comprende un ingrediente activo, un disolvente volátil compuesto por una silicona volátil (ciclometicona) y por un codisolvente y una base de gel.
Todos los documentos citados anteriormente describen composiciones cosméticas en las que los siloxanos volátiles se utilizan para asegurar la consistencia adecuada de las composiciones y la estética de los productos.
Los siloxanos volátiles rara vez se aplican en composiciones farmacéuticas como ingredientes. La composición de los preparados farmacéuticos citados en la bibliografía son diferentes al objeto de la presente invención, y en las composiciones farmacéuticas del estado de la técnica, de manera similar a los productos cosméticos, los siloxanos volátiles sirven para obtener una buena distribución en la superficie de la piel.
Al mismo tiempo en la presente invención los aceites de silicona volátiles aseguran estabilidad química y microbiológica y buena biodisponibilidad a la composición de la solicitante de este caso.
Los requisitos básicos de las pomadas y cremas farmacéuticas que contienen un ingrediente activo son buena estabilidad, largo tiempo de almacenamiento, penetración adecuada de la sustancia activa desde el sistema transdérmico, buena consistencia y fácil aplicación en la piel.
Una desventaja de las pomadas que tienen bases grasas u oleosas es que la penetración del ingrediente activo es lenta y la cantidad de sustancia activa liberada es baja, porque en la fase lipófila la solubilidad de la pomada es mayor, especialmente en el caso de las sustancias activas al tener una baja solubilidad en agua y, por lo tanto, la distribución no es igual, la base de la pomada contiene más sustancia activa. Ejemplos de ingredientes activos con baja solubilidad en agua son aciclovir, piroxicam, meloxicam, ibuprofeno, diclofenaco sódico y sal de potasio, clotrimazol, bifonazol, metronidazol, nifedipina, nitroglicerina y cetirizina. Ejemplos de cremas que contienen los ingredientes activos anteriores son Zovirax® (aciclovir), Feldene® (piroxicam), Hotemin® crema (piroxicam), Canesten® crema (clotrimazol), Mycospor® crema (bifonazol) o Rozex® crema (metranidazol).
Se conocen de la bibliografía composiciones de gel que contienen el ingrediente activo en forma suspendida, en las que la liberación de la sustancia activa es adecuada, pero pueden ocurrir problemas de estabilidad durante el almacenamiento. Estos problemas son causados por las reacciones químicas y microbiológicas en las zonas de contacto de las diferentes superficies, que pueden cambiar la condición química de la sustancia activa. Este tipo de problemas de estabilidad pueden ocurrir, por ejemplo, durante el almacenamiento de Hotemin® crema que contiene piroxicam, Voltaren® emulgel (diclofenaco) o Rozex® gel que contiene metronidazol.
El objetivo de la presente invención es desarrollar un preparado farmacéutico que tenga mejor biodisponibilidad que las pomadas de base grasa u oleosa y algunos geles y también evitar problemas de estabilidad que se produzcan durante el almacenamiento de emulgeles o geles que contienen la sustancia activa en forma suspendida.
Sorprendentemente, se ha encontrado que los objetivos anteriores pueden alcanzarse mediante un preparado farmacéutico en el que se utilizan aceites de silicio volátiles como adyuvantes. Para mejorar las propiedades de estabilidad y penetración de las pomadas y geles que contienen los ingredientes activos mencionados anteriormente, los autores de la invención utilizaron mezclas de aceites de silicona con diferente volatilidad en proporciones adecuadamente seleccionadas.
El objeto de la presente invención es un preparado transdérmico que contiene un ingrediente farmacéuticamente activo que tiene baja solubilidad acuosa, en donde las partículas del ingrediente activo están recubiertas con siliconas altamente volátiles o una mezcla de las mismas y estas partículas recubiertas están dispersas en una base de gel acuoso.
El preparado farmacéutico de la presente invención contiene como ingredientes activos aciclovir, piroxicam, meloxicam, ibuprofeno, diclofenaco sódico y sal potásica de diclofenaco, clotrimazol, bifonazol, metronidazol, nifedipina, nitroglicerina o cetirizina; hexametildisiloxano y/u octametiltrisiloxano y/o decametilpentaciclosiloxano como adyuvantes volátiles de siloxano; polímero de carboxivinilo, hidroxipropil-metilcelulosa o una mezcla de los mismos como bases.
Un objeto adicional de la presente invención es un método para la preparación de dichas composiciones farmacéuticas recubriendo las partículas del ingrediente activo con siliconas altamente volátiles o una mezcla de las mismas y la mezcla obtenida se dispersa en una base de gel acuoso, por lo que las partículas de la base de gel acuoso están rodeadas por un revestimiento de silicona.
La esencia de la invención es que las partículas sólidas del ingrediente activo que tienen baja solubilidad en agua e incorporadas en el gel están recubiertas con aceites de silicio volátiles, que se evaporan de la superficie de la piel durante el uso. La sustancia activa y los otros ingredientes del gel permanecen en la superficie de la piel y se adsorben rápidamente a través de los sistemas de transporte fisiológico (difusión, penetración, permeación) de la piel.
La estabilidad se puede aumentar con el revestimiento de silicona, que forma la llamada "tercera fase" en los geles. Esta "tercera fase" no interactúa ni con el ingrediente activo ni con los otros adyuvantes del gel. Los aceites de silicona forman un revestimiento alrededor de las partículas del ingrediente activo, que protege el ingrediente activo de los impactos químicos y microbiológicos, asegurando a la composición farmacéutica una buena estabilidad química y microbiológica.
Al aplicar el gel sobre la piel, el compuesto de silicona se evapora, por lo que no tiene lugar interacción alguna con el organismo humano. Las partículas de los ingredientes activos permanecen en la superficie de la piel y se liberan en el cuerpo. Después de la evaporación del adyuvante, las partículas de sustancia activa pueden liberarse más fácil y eficazmente en las capas de la piel.
Los aceites de silicona usados de acuerdo con la invención para recubrir el ingrediente activo de la composición transdérmica de la presente invención son hexametildisiloxano, octametiltrisiloxano y decametilpentaciclosiloxano. Las propiedades ventajosas de la composición farmacéutica de la presente invención se demuestran mediante los siguientes experimentos:
Descripción de las figuras:
Figura 1:
La Figura 1 demuestra la cinética de evaporación del sistema que contiene silano, que se estudió en los experimentos de disminución de masa. Se almacenaron 5 muestras en un desecador de humedad estándar y se midieron en escalas analíticas a determinados intervalos. Los resultados de 5 mediciones se muestran mediante las curvas. Los receptáculos negros indican la curva que muestra el valor medio.
Figura 2:
La Figura 2 muestra la cinética de evaporación del sistema que contiene silano, que se estudió en los experimentos de disminución de masa. Se almacenaron 3 muestras en un desecador de humedad estándar y se midieron en escalas analíticas a determinados intervalos. Los resultados de 3 mediciones se muestran mediante las curvas. Los receptáculos negros indican la curva que muestra el valor medio.
Figura 3:
La Figura 3 se refiere a la liberación de piroxicam de la composición de silano a través de una membrana lipófila. Aquí se muestran los resultados de los experimentos de difusión a través de una membrana apolar. Los receptáculos negros indican la curva que muestra el valor medio de 6 mediciones.
Figura 4:
La Figura 4 se refiere a la liberación de piroxicam de Hotemin® pomada a través de una membrana lipófila. Aquí se muestran los resultados de los experimentos de difusión a través de una membrana apolar. Los receptáculos negros indican la curva que muestra el valor medio de 3 mediciones.
Figura 5:
La Figura 5 se refiere a una prueba comparativa, que demuestra la liberación de piroxicam del sistema de silano y de Hotemin® crema a través de una membrana lipófila. La Figura 5 muestra el porcentaje liberado del ingrediente activo en comparación con la cantidad total en el caso de las dos composiciones.
Figura 6:
La Figura 6 se refiere a una prueba comparativa, que demuestra la liberación de piroxicam del sistema de silano y de Hotemin® crema a través de una membrana lipófila. La Figura 6 muestra la cantidad liberada de sustancia activa en una determinada superficie de la piel en mg/cm2 en el caso de las dos composiciones.
Figura 7:
La Figura 7 se refiere a la liberación de piroxicam de la composición de silano a través de una membrana semipolar. Aquí se muestran los resultados de los experimentos de difusión a través de una membrana semipolar. Los receptáculos negros indican la curva que muestra el valor medio de 5 mediciones.
Figura 8:
La Figura 8 se refiere a la liberación de piroxicam de Hotemin® pomada a través de una membrana semipolar. Aquí se muestran los resultados de los experimentos de difusión a través de una membrana semipolar. Los receptáculos negros indican la curva que muestra el valor medio de 3 mediciones.
Figura 9:
La Figura 9 se refiere a un experimento comparativo, que demuestra la liberación de piroxicam del "sistema de silano" y Hotemin® composición a través de una membrana semipolar.
Figura 10:
La Figura 10 se refiere a un experimento comparativo, que demuestra la liberación de piroxicam del "sistema de silano" y de Hotemin® composición a través de una membrana semipolar. La Figura 10 muestra la cantidad liberada de la sustancia activa en una determinada superficie de la piel en mg/cm2 en relación con el tiempo medio de difusión. (raíz Q (t))
Figura 11:
La Figura 11 se refiere a una prueba comparativa, en la que se estudió la liberación de piroxicam de 6 preparados farmacéuticos diferentes. El tiempo de difusión fue de 6 horas.
Prueba de estabilidad química
Uno de los problemas de estabilidad química de las formulaciones farmacéuticas tipo gel que contienen la sustancia activa en forma dispersa se debe a las reacciones que se producen en los puntos de contacto de las superficies, que pueden conducir al cambio del estado químico del ingrediente activo.
El polimorfo forma I de piroxicam es una sustancia blanca con estructura cristalina, que se vuelve de color amarillo brillante cuando se disuelve en agua o en otros disolventes. En el caso de las pomadas y geles tradicionales que contienen esta sustancia activa, las reacciones químicas descritas anteriormente cambian la intensidad del color del preparado farmacéutico.
Se ha encontrado que, contrariamente a las formulaciones en crema y gel del estado de la técnica, el color del gel acuoso de la presente invención que contiene el ingrediente activo recubierto con aceites de silicona volátiles (hexametildisiloxano y/u octametiltrisiloxano, o una mezcla de los mismos en una relación de 1:1) no cambia. Los preparados farmacéuticos de la presente invención se examinaron con pruebas de estabilidad que cumplen con las normas vigentes de la ICH (Conferencia Internacional sobre Armonización de Requisitos Técnicos para el Registro de Productos Farmacéuticos para Uso Humano), y el color blanco de los preparados no cambió durante los experimentos.
El ingrediente activo se recubre con los aceites de silicona volátiles de manera que los otros ingredientes de la formulación de gel no tengan contacto con el ingrediente activo, como resultado de lo cual la preparación tiene una buena estabilidad química.
Experimentos para la disminución de masa
Un requisito básico de una buena biodisponibilidad es que la sustancia activa se libere bien del preparado farmacéutico. El ingrediente activo de la composición de la presente invención se libera después de la evaporación de los aceites de silicona que sirven como recubrimiento. Este proceso se manifiesta por la disminución de peso del preparado. Como referencia los autores de la invención usaron Hotemin® crema, que es una crema con una base grasa.
Los ingredientes de Hotemin® crema al 1% son: parahidroxibenzoato de metilo, éter cetilestearílico de macrogol, estearato de sorbitán, ácido esteárico, alcohol cetílico estearílico, vaselina blanca, parafina líquida, agua purificada.
Las muestras se almacenaron en un desecador de humedad estándar y se midieron en escalas analíticas a determinados intervalos. Las Figuras 1 y 2 demuestran la disminución de masa y su relación con el tiempo.
Los resultados de las mediciones demuestran que la evaporación es más rápida desde el sistema que contiene las siliconas volátiles que desde el preparado de referencia. Después de 24 horas solo quedaba en las escamas el ingrediente activo y una pequeña cantidad del adyuvante polimérico. La pomada de referencia tuvo una menor disminución de masa; sólo se evaporó el 60 % de la masa total.
Experimentos sobre el transporte a través de las membranas biológicas
Otra condición básica de una buena biodisponibilidad es la fácil difusión de la sustancia activa después de su liberación a través de la membrana biológica por transporte activo o pasivo.
El transporte del ingrediente activo a través de membranas biológicas apolares y semipolares (por ejemplo: piel) se estudió con la ayuda de un aparato que funciona de acuerdo con el principio de funcionamiento de la célula de difusión vertical desarrollado por Hanson Company (Hanson Microette TM Topical & Transdermal Diffuson Cell System, Hanson Research Corporation).
La composición de referencia de los experimentos es Hotemin® pomada.
Difusión a través de una membrana apolar
Se estudió la difusión a través de membrana apolar, debido a que la capa superior de la piel, el estrato córneo, tiene un carácter lipofílico, apolar debido a las características químicas de sus componentes. Por lo tanto, en primer lugar, los fármacos que tienen la capacidad de disolverse en el estrato córneo pueden entrar en él, así como los fármacos que tienen características apolares.
La Figura 3 muestra los resultados de los experimentos realizados utilizando una membrana impregnada con miristato de isopropilo.
La Figura 4 demuestra la liberación de la composición de referencia y las Figuras 5 y 6 son ejemplos comparativos.
La Figura 5 muestra el porcentaje liberado del ingrediente activo en comparación con la cantidad total y la Figura 6 demuestra la cantidad liberada de la sustancia activa en una determinada superficie de la piel en mg/cm2.
Por lo general, el proceso que tiene lugar en el tiempo se describe con una función raíz. La fórmula general de la función raíz es:
Q = Qot (1),
en donde Q representa la cantidad liberada del ingrediente activo durante el tiempo t, Q0 representa la cantidad liberada del ingrediente activo en t = 0 (habitualmente es 0) y m representa el gradiente de la función linealizada. Si m es 1, la cantidad del ingrediente activo liberado aumenta linealmente en el tiempo, pero habitualmente m tiene un valor inferior a 1. Cuando m es aproximadamente 0,5, Q se muestra mediante una función lineal en la función t0,5. Los gradientes de las lineales (coeficiente angular) son la constante de velocidad.
Evaluando las funciones matemáticamente, se puede afirmar que la función raíz de la ecuación (1) se puede hacer coincidir exactamente con los puntos de medición. La Tabla 1 muestra la constante de Q0 , m y R2 que representa el grado de la regresión.
Tabla 1
La cinética de la liberación de piroxicam. Las constantes de la función raíz coinciden n l n m i i n l v r l fi i n rr l i n
Figure imgf000006_0001
Los valores de la Tabla 1 demuestran que la cinética del proceso está descrita precisamente por la función raíz. El valor de Q0 es de alrededor 0, el valor de m está entre 0,5 y 1, por lo tanto, el proceso no es lineal en el tiempo, sino que la velocidad del proceso está disminuyendo continuamente. No se realizó la transformación de raíz, ya que el valor de m es diferente de 0,5.
Durante el experimento de seis horas de duración, la liberación del ingrediente activo de la muestra que contenía aceite de silicona fue de aproximadamente un 5 %. De la composición de referencia se liberó menos del 1 % durante el experimento (la liberación máxima del ingrediente activo fue de aproximadamente el 0,2 %).
En cuanto a los resultados de los experimentos de los autores de la invención, se puede concluir que la composición preparada según la presente invención es capaz de liberar mucho más ingrediente activo que la composición de referencia.
Difusión a través de la membrana semipolar
Los experimentos de transporte a través de una membrana semipolar dan un modelo de penetrar en la célula viva y pasar a través de la célula viva, que es una condición de la eficacia farmacológica.
La membrana semipolar se preparó impregnándola con alcohol etílico. Los resultados de los experimentos de los autores de la invención se muestran en las Figuras 7-10.
Comparación de la liberación de los ingredientes activos de la composición de la presente invención y Hotemin ® pomada:
Estudiando la cinética del proceso se ha encontrado que el valor m es ~ 0,5 de la ecuación (1), por lo que se realizó la transformación de raíz. Los resultados demostrados por la Figura 11 y los valores de R2 de la línea de regresión muestran una coincidencia cercana. La Tabla 2 muestra los valores de Q0 , m y R2.
Tabla 2
L li r i n l in r i n iv r v n m m r n mi l r
Figure imgf000007_0001
La relación entre la composición que contiene silicio y la referencia Hotemin® pomada es 50:1, es decir, la cantidad del ingrediente activo liberado es cincuenta veces mayor que la cantidad liberada del ingrediente activo de la composición de referencia.
Comparación de la liberación de los ingredientes activos de la composición de la presente invención y otros preparados farmacéuticos transdérmicos que contienen piroxicam:
Se comparó la difusión de la composición de la presente invención a través de una membrana semipolar con los siguientes preparados:
Erazón® 1 % crema,
Erazón® 1 % gel,
Feldene® 0,5 % gel,
Feldene-top Creme®,
Hotemin® pomada.
Las composiciones anteriores contienen piroxicam, pero los vehículos y los ingredientes de los mismos son diferentes de la composición de la invención.
Se ha descubierto que la liberación del ingrediente activo de la composición que contiene siliconas volátiles es mayor que las cremas y geles examinados anteriormente. (Véase la Figura 11.)
En los ejemplos, los vehículos Silicon Fluid son metilsiloxanos, concretamente hexametildisiloxano y/u octametiltrisiloxano, o mezclas de los mismos en una relación de 1:1. En los ejemplos, la viscosidad de las soluciones de siloxano es de 0,65 cSt o 100 cSt.
Ejemplos
Ejemplo 1
Composición de gel que contiene piroxicam como ingrediente activo:
Piroxicam 0,500 g
Silicone fluid 0,65 cSt 0,500 g
Silicone fluid 100 cSt 2,150 g
Carbopol 980NF 0,250 g
trietanolamina 0,200 g
Hidroxipropil-metilcelulosa 1,000 g
Agua purificada hasta 50,000 g
De acuerdo con la receta del ejemplo anterior, el gel se preparó en un tamaño de lote de 7 kg con un aparato Brogtech adecuado para la preparación de pomadas.
1.1. Método de preparación de la suspensión que contiene el ingrediente activo:
Se mezcla polvo de piroxicam micronizado (70,0 g) con Silicona fluida 0,65 cSt (301,0 g) y Silicona fluida 100 cSt (70,0 g) en un vaso de precipitados de 800 ml, y la mezcla se homogeneiza en un aparato Ultra-Turrax a 4000 revoluciones/minuto durante 5 minutos. La suspensión preparada se almacena en un lugar hermético hasta la aplicación.
1.2. Método de preparación de la base de gel:
Se vierte agua purificada (6000 g) en el aparato Brogtech y la temperatura se ajusta a 25 °C. En un mezclador de ancla en posición 4 se agrega por etapas a la mezcla hidroxipropil-metilcelulosa (140,0 g) y se agita a la misma velocidad de revoluciones/minuto hasta la disolución total de la base (aproximadamente 1,5 horas). Después de la disolución, se añade Carbopol 980 NF (35,0 g) a la mezcla de reacción y se agita durante 4 horas. La mezcla se neutraliza con una solución de trietanolamina (28,0 g) y agua purificada (100,0 g) y se continúa agitando hasta que la mezcla tiene consistencia de gel.
1.3. Método de preparación del producto final (composición de fármaco-gel):
A la base de gel preparada de acuerdo con el punto 1.2 se la añade por etapas la suspensión del fármaco obtenida de acuerdo con el punto 1.1, y se completa el gel a 7,00 kg con agua purificada. El gel obtenido se homogeneiza durante 5 minutos en el homogeneizador incorporado del aparato Brogtech a 1200 revoluciones/min, al diámetro máximo de las rendijas (1,5 mm).
Ejemplo 2
Composición del gel que contiene clotrimazol comoingrediente activo:
Clotrimazol 0,200 g
Silicone fluid 0,65 cSt 1,000 g
Silicone fluid 100 cSt 0,200 g
Carbopol 980NF 0,100 g
Trietanolamina 0,200 g
Hidroxipropil-metilcelulosa 0,400g
Agua purificada hasta 20,000 g
De acuerdo con la receta del ejemplo anterior, el gel se preparó en un tamaño de lote de 7 kg con un aparato Brogtech adecuado para la preparación de pomadas.
2.1. Método de preparación de la suspensión que contiene el ingrediente activo:
Se mezcla polvo de clotrimazol micronizado (70,0 g) con Silicone fluid 0,65 cSt (350,0 g) y Silicone fluid 100 cSt (70,0 g) en un vaso de precipitados de 800 ml, y la mezcla se homogeniza en un aparato Ultra-Turrax, a 4000 revoluciones/minuto durante 5 minutos. La suspensión preparada se almacena en un lugar hermético hasta la aplicación.
2.2. Método de preparación de la base de gel:
Se pone agua purificada (6000 g) en el aparato Brogtech y la temperatura se ajusta a 25 °C. En un mezclador de ancla en posición 4 se agrega por etapas a la mezcla hidroxipropil-metilcelulosa (140,0 g) y se agita a la misma velocidad de revoluciones/minuto hasta la disolución total de la base (aproximadamente 1,5 horas). Después se disuelve Carbopol 980 NF (35,0 g) en la mezcla de reacción y se agita durante 4 horas. La mezcla se neutraliza con una solución de trietanolamina (28,0 g) y agua purificada (100,0 g) y se continúa agitando hasta que la mezcla tiene consistencia de gel.
2.3. Método de preparación del producto final (composición del gel):
A la base de gel preparada de acuerdo con el punto 2.2 se la añade por etapas la suspensión del fármaco obtenida de acuerdo con el punto 2.1 y se completa el gel a 7,00 kg con agua purificada. El gel obtenido se homogeneiza durante 5 minutos en el homogeneizador incorporado del aparato Brogtech a 1200 revoluciones/min, al diámetro máximo de las rendijas (1,5 mm).
Ejemplo 3
Composición en gel que contiene metronidazol como ingrediente activo:
Metronidazol 1,000 g
Silicona fluida 0,65 cSt 2,000 g
Silicona fluida 100 cSt 0,200 g
Carbopol 980NF 0,250 g
Trietanolamina 0,200 g
Hidroxipropil-metilcelulosa 0,400 g
Agua purificada hasta 20,000 g
De acuerdo con la receta del ejemplo anterior, el gel se preparó en un tamaño de lote de 7 kg con un aparato Brogtech adecuado para la preparación de pomadas.
3.1. Método de preparación de la suspensión que contiene el ingrediente activo:
Se mezcla polvo de metronidazol micronizado (350,0 g) con Silicona fluida 0,65 cSt (700,0 g) y Silicona fluida 100 cSt (70,0 g) en un vaso de precipitados de 800 ml, y la mezcla se homogeneiza en un aparato Ultra-Turrax, a 4000 revoluciones/minuto. durante 5 minutos. La suspensión preparada se almacena en un lugar hermético hasta la aplicación.
3.2. Método de preparación de la base de gel:
Se pone agua purificada (5500 g) en el aparato Brogtech y la temperatura se ajusta a 25 °C. En un mezclador de ancla en posición 4 se agrega por etapas a la mezcla hidroxipropil-metilcelulosa (140,0 g) y se agita a la misma velocidad de revoluciones/minuto hasta la disolución total de la base (aproximadamente 1,5 horas). Después de la disolución, se añade Carbopol 980 NF (35,0 g) a la mezcla de reacción y se agita durante 4 horas. La mezcla se neutraliza con una solución de trietanolamina (28,0 g) y agua purificada (100,0 g) y se continúa agitando hasta que la mezcla tiene consistencia de gel.
3.3. Método de preparación del producto final (composición del gel):
A la base de gel preparada de acuerdo con el punto 3.2 se la añade por etapas la suspensión del fármaco obtenida según el punto 3.1, y se completa el gel a 7,00 kg con agua purificada. El gel obtenido se homogeneiza durante 5 minutos en el homogeneizador incorporado del aparato Brogtech a 1200 revoluciones/min, al diámetro máximo de las rendijas (1,5 mm). El gel obtenido se almacena en un lugar hermético o se coloca en un envase hermético (tubo de metal).
Ejemplo 4
Composición de gel que contiene cetirizina como ingrediente activo:
Cetirizina 0,200 g
Mentol 0,200 g
Alcohol etílico 0,200 g
Silicone fluid 0,65 cSt 1,000 g
Silicone fluid 100 cSt 0,200 g
De acuerdo con la receta del ejemplo anterior, el gel se preparó en un tamaño de lote de 7 kg con un aparato Brogtech adecuado para la preparación de pomadas.
4.1. Método de preparación de la suspensión que contiene el ingrediente activo:
Se mezcla cetirizina en polvo micronizada (70,0 g) con Silicone fluid 0,65 cSt (350,0 g) y Silicone fluid 100 cSt (70,0 g) en un vaso de precipitados de 800 ml, y la mezcla se homogeneiza en un aparato Ultra-Turrax a 4000 revoluciones/minuto durante 5 minutos. La suspensión preparada se almacena en un lugar hermético hasta la aplicación.
4.2. Método de preparación de la solución de mentol:
Se disuelve mentol (70,0 g) en alcohol etílico en un vaso de precipitados de 300 ml. Se almacena herméticamente hasta su utilización.
4.3. Método de preparación de la base de gel:
Se vierte agua purificada (6000 g) en el aparato Brogtech y la temperatura se ajusta a 25 °C. En un mezclador de ancla en posición 4 se agrega por etapas a la mezcla hidroxipropil-metilcelulosa (140,0 g) y se agita a la misma velocidad de revoluciones/minuto hasta la disolución total de la base (aproximadamente 1,5 horas). Después se disuelve Carbopol 980 NF (35,0 g) en la mezcla de reacción y se agita durante 4 horas. La mezcla se neutraliza con una solución de trietanolamina (28,0 g) y agua purificada (100,0 g) y se continúa agitando hasta que la mezcla tiene una consistencia de gel.
4.3. Método de preparación del producto final (composición del gel):
A la base de gel preparada de acuerdo con el punto 4.2 se la añade por etapas la suspensión del fármaco obtenido de acuerdo con el punto 4.1, y se completa el gel a 7,00 kg con agua purificada. El gel obtenido se homogeneiza durante 5 minutos en el homogeneizador incorporado del aparato Brogtech a 1200 revoluciones/min, al diámetro máximo de las rendijas (1,5 mm). El gel obtenido se almacena en un lugar hermético o se coloca en un envase hermético (tubo de metal).

Claims (5)

REIVINDICACIONES
1. Preparado transdérmico que contiene un ingrediente farmacéuticamente activo que tiene baja solubilidad acuosa, caracerizado por que las partículas del ingrediente activo están recubiertas con siliconas altamente volátiles o una mezcla de las mismas, y estas partículas recubiertas están dispersas en una base de gel acuoso, caracterizado, además, por que el ingrediente activo está recubierto con el silicio volátil de manera que los otros ingredientes de la formulación de gel no tengan contacto con el ingrediente activo, y el revestimiento de silicona forma una tercera fase en el gel, el componente de silicona volátil es hexametildisiloxano y/u octametiltrisiloxano y/o decametilciclopentasiloxano.
2. Preparado transdérmico de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por que el ingrediente activo es aciclovir, piroxicam, meloxicam, ibuprofeno, diclofenaco sódico o diclofenaco potásico, clotrimazol, bifonazol, metronidazol, nifedipina, nitroglicerina o cetirizina.
3. Preparado transdérmico de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por que el primer componente de silicona volátil es hexametildisiloxano.
4. Preparado transdérmico de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por que la base es polímero de carboxivinilo, hidroxipropil-metilcelulosa o una mezcla de los mismos.
5. Procedimiento para la preparación del preparado transdérmico de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por que las partículas del ingrediente activo se recubren con siliconas altamente volátiles o una mezcla de las mismas, y las partículas recubiertas obtenidas se distribuyen en una base de gel o crema acuosa, por lo que las partículas distribuidas en la base de gel acuoso se envuelven con un recubrimiento de silicona.
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