KR101321775B1 - 고휘발성 실리콘을 함유하는 약제학적 제조물 - Google Patents

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Abstract

본 발명의 주제는 약제학적으로 활성인 성분을 함유하는 경피용 제조물이고, 여기서 활성 성분의 입자는 고휘발성 실리콘 또는 이의 혼합물로 코팅되고 이렇게 코팅된 입자는 겔 또는 크림 기재에 분산된다. 휘발성 실리콘 성분은 헥사메틸디실록산 및/또는 옥타메틸트리실록산 및/또는 데카메틸펜타시클로-실록산이다. 본 발명의 추가의 주제는 이러한 약제학적 조성물을 제조하는 방법이다.

Description

고휘발성 실리콘을 함유하는 약제학적 제조물{PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING HIGHLY VOLATILE SILICONES}
본 발명의 주제는 약제학적으로 활성인 성분을 함유하는 경피용 제조물이고, 여기서 활성 성분의 입자는 고휘발성 실리콘 또는 이의 혼합물로 코팅되고 이렇게 코팅된 입자는 겔 또는 크림 기재(base)에 분산된다. 본 발명의 추가의 주제는 이러한 약제학적 조성물을 제조하는 방법이다.
약제에서 실리콘 유도체의 적용은 1930년대에 시작되었고 그 이래로 광범하게 사용되어 왔다.
실리콘 유도체의 그룹에 관해, 실리콘 중합체의 적용은 약제학의 분야에서 실제로 광범한데, 그 이유는 이들이 높은 가요성, 내열성, 유익한 화학적 내성과 같은 여러 유리한 특성을 지니고, 인체에 무익무해(indifferent)하며, 약제 적용 동안에 이와 상호작용하지 않기 때문이다.
실리콘 중합체- 폴리오가노실록산-는 중합체 화합물이고, 유기 화학기는 실록산 사슬에 부착되어 있다 (-Si-O-Si-).
클로로실란 단량체의 가수분해 또는 축합에 의해 상이한 실리콘 중합체를 제조할 수 있다. 이러한 중합체는 이들의 구조에 따라 세 개의 주요 기를 지닌다:
- 선형 구조를 갖는 실리콘 오일 및 천연 엘라스토머,
- 분지된 구조를 갖는 실리콘 수지,
- 가교된 구조를 갖는 실리콘 수지 (실리콘 수지의 대부분은 가교된 구조를 지닌다).
상이한 점도를 갖는 실리콘 오일뿐만 아니라 지방 실리콘, 거품억제제, 이형제 및 소수성화제도 실리콘 중합체로부터 제조될 수 있다. 실리콘 고무는 상이한 가황처리 및 가교 공정에 의해 실리콘 생고무로부터 제조된다.
수지를 프레싱(pressing) 분말, 프레싱 수지, 수지 에멀젼, 락커 (상이한 용매를 지닌 용액) 및 유기 성분으로 변형된 안료화된 페인트나 수지로서 이용할 수 있다.
실리콘 중합체는 감압성 접착제(pressure sensitive adhesives)(PSA), 의료용 및 수술용 임플란트, 치료법에 사용된 보철 및 상이한 경피 치료 시스템(TTS)의 중요한 기본 물질이다.
실리콘 오일 중에서 디메틸 폴리실록산이 치료법에 가장 자주 이용된다. 이러한 실리콘 오일은 매우 강력한 거품억제 특성을 갖는데, 이는 이들의 낮은 표면 장력에서 비롯된 것이다 (대략 20 mN/m, 비교를 위해 물의 표면 장력은 85 mN/m이다). 이러한 이점은 폐 부종을 치료하기 위해 스프레이로 실리콘 오일을 도포함에 의해 사용된다. 폐 부종의 경우, 폐에서 비롯되어 정상적인 환기와 산소 흡수에 장벽을 만드는 강력하게 거품이 이는(foamy) 점막은 치료 부재시에 무산소증 또는 질식을 야기할 수 있다. 실리콘 오일의 소수성 특성은 긴 기간 동안 한결같은 욕창 자세로 견뎌야 하는 환자의 욕창 및 궤양을 치료하기 위한 약제학적 제조물에 이용된다.
실리콘 오일의 한 서브그룹은 고휘발성 실리콘이다. 고휘발성 실리콘은 6시간 내에 사람 피부의 표면으로부터 완전히 증발될 수 있는 약제학적 담체이다. 이러한 담체의 약제학적 용도는 아직 모든 가능성에 대해 자세히 연구되지 않았다.
본 발명의 주제는 약제학적 경피용 제조물이고, 여기서 활성 성분의 입자는 헥사메틸디실록산, 옥타메틸트리실록산 및 데카메틸펜타시클로실록산으로 코팅된다. 이러한 고휘발성 실리콘 오일은 화장품 산업에 광범하게 이용되고 이들의 약제학적 용도도 공지되어 있다.
미국특허 4,355,046호 및 미국특허 5,336,692호는 석유 기재를 갖는 연고에서 헥사메틸디실록산, 옥타메틸트리실록산 및 데카메틸펜타시클로실록산 용매의 용도를 개시하고 있다. 연고는 화장품 및 약제로 사용된다. 이러한 특허에 따르면, 고휘발성 실록산들은 배타적으로 기능하여 사람 피부의 표면 상에서 양호한 분포를 수득하나 화학적 및 미생물학적 안성정을 달성하지 못한다. 설명에 인용된 약제학적 제조물 및 또한 연고 기재의 유형 및 조성이 본 발명의 주제와 상이하다. 미국특허 5,210,103호에서 헥사메틸디실록산은 외용 피부 포움(foam)에서 동력 가스(power gas)로서 이용된다 (예를 들어, 질).
유럽특허 EP 914082호는 휘발성 실록산을 함유하는 땀억제 조성물에 관한 것이다. 이러한 실리콘은 조성물의 적합한 점조도(consistency)를 보장하고 패키징으로부터 생성물의 여하한 누출을 피하게 한다.
디프롤렌 크림(Diprolene creme®)(Schering Plough) 및 덱세릴 크림(Dexeryl Creme®)(Pierre Fabre Sante)의 제조에 의해 데카메틸펜타시클로실록산이 생성물의 미관을 확보하기 위해 사용된다.
상기 인용된 문서들 모두는 화장용 조성물을 기술하고 있고 여기서 휘발성 실록산은 조성물의 적합한 점조도 및 생성물의 미관을 확보하기 위해 사용된다.
휘발성 실록산은 약제학적 조성물의 성분으로서 드물게 적용된다. 문헌에 인용된 약제학적 제조물의 조성은 본 발명의 것과 다르며, 당 분야의 약제학적 조성물에서, 휘발성 실록산은 화장용 제품과 유사하게 피부 표면 상에서의 양호한 분포를 수득하도록 기능한다.
동시에 본 발명에서 휘발성 실리콘 오일은 본 조성물에 대한 화학적 및 미생물학적 안정성 및 양호한 생체이용성을 보장한다.
활성 성분을 함유하는 약제학적 연고 및 크림의 기본적인 요건은 양호한 안정성, 긴 저장 시간, 경피용 시스템으로부터의 활성 물질의 적합한 침투, 양호한 점조도 및 피부로의 용이한 도포이다.
지방질 또는 유질 기재를 갖는 연고의 단점은 활성 성분의 침투가 느리고 방출된 활성 물질의 양이 적다는 것인데, 그 이유는 특히 활성 물질이 낮은 수용성을 지니는 경우에 친지상에서 연고의 용해성이 더 높아서 분포가 균일하지 않고, 연고 기재가 더 많은 활성 물질을 함유하기 때문이다. 낮은 수용성을 지니는 활성 성분의 예는 아시클로버, 피록시캄, 멜록시캄, 이부프로펜, 디클로페낙 나트륨염 및 칼륨염, 클로트리마졸, 비포나졸, 메트로니다졸, 니페디핀, 니트로글리세린 및 세티리진이다. 상기 활성 성분을 함유하는 크림에 대한 예로는 조비락스(Zovirax®)(아시클로버), 펠덴(Feldene®)(피록시캄), 호테민(Hotemin®) 크림(피록시캄), 카네스텐(Canesten®) 크림(클로트리마졸), 미코스포(Mycospor®) 크림(비포나졸) 또는 로젝스(Rozex®) 크림(메트라니다졸)이 있다.
활성 성분을 현탁된 형태로 함유하는 겔 조성물이 문헌으로부터 공지되어 있고, 여기서 활성 성분의 방출은 적당하나, 안정성 문제가 저장 동안 발생할 수 있다. 이러한 문제는 상이한 표면들의 접촉 영역 상에서 화학적 및 미생물학적 반응에 의해 야기되고, 이는 활성 물질의 화학적 조건을 변화시킬 수 있다. 이러한 종류의 안정성 문제는 예를 들어 피록시캄을 함유하는 호테민® 크림, 볼타렌® 에멀겔(디클로페낙) 또는 메트로니다졸을 함유하는 로젝스® 겔의 저장 동안에 발생할 수 있다.
본 발명의 목적은 지방질 또는 유질 기재를 갖는 연고 및 일부 겔보다 양호한 생체이용성을 지니는 약제학적 제조물을 개발하고 또한 활성 물질을 현탁된 형태로 함유하는 에멀겔 또는 겔의 저장 동안 발생하는 안정성 문제를 회피하는 것이다.
놀랍게도, 상기 목적은 휘발성 실리콘 오일을 애주번트로서 이용한 약제학적 제조물에 의해 달성될 수 있음이 밝혀졌다. 상기 언급된 활성 성분을 함유하는 연고 및 겔의 안정성 및 침투 특성을 개선시키기 위해, 본 발명자들은 상이한 휘발성을 갖는 실리콘 오일의 혼합물을 적당하게 선택된 비율로 이용하였다.
본 발명의 주제는 약제학적으로 활성인 성분을 함유하는 경피용 제조물이고, 여기서 활성 성분의 입자는 고휘발성 실리콘 또는 이의 혼합물로 코팅되고 이렇게 코팅된 입자는 겔 또는 크림 기재에 분산된다.
본 발명의 약제학적 제조물은 활성 성분으로서 아시클로버, 피록시캄, 멜록시캄, 이부프로펜, 디클로페낙 나트륨염 및 디클로페낙 칼륨염, 클로트리마졸, 비포나졸, 메트로니다졸, 니페디핀, 니트로글리세린 또는 세티리진; 휘발성 실록산 애주번트로서 헥사메틸디실록산 및/또는 옥타메틸트리실록산 및/또는 데카메틸펜타시클로실록산; 연고 기재로서 카르복시비닐 중합체, 히드록시프로필-메틸셀룰로오스 또는 이들의 혼합물을 함유한다.
본 발명의 추가의 주제는 활성 성분의 입자를 고휘발성 실리콘이나 이의 혼합물로 코팅시킴에 의해 상기 약제학적 조성물을 제조하는 방법이고 수득된 혼합물이 겔 또는 크림 기재에 분산됨으로써 겔 또는 크림 기재의 입자가 실리콘 코팅에 의해 둘러싸인다.
본 발명의 요지는 겔에 혼입된 활성 성분의 고형 입자가 사용 동안에 피부 표면으로부터 증발되는 휘발성 실리콘 오일에 의해 코팅되는 것이다. 활성 성분 및 겔의 다른 성분들은 피부의 표면에 남아서 피부의 생리적 운반 시스템(확산, 침투, 투과)을 통해 빠르게 흡수된다.
안정성은 겔에서 소위 "제3 상"을 형성하는 실리콘 코팅으로 증가될 수 있다. 이러한 "제3 상"은 활성 성분과 상호작용하지 않고 겔의 다른 애주번트와도 상호작용하지 않는다. 실리콘 오일은 활성 성분 입자 주위에 코팅을 형성하여 활성 성분을 화학적 및 미생물학적 영향으로부터 보호함으로써 약제학적 조성물의 양호한 화학적 및 미생물학적 안정성을 보장한다.
겔을 피부에 도포하면, 실리콘 화합물이 증발되므로, 이것은 사람 유기체와 아무런 상호작용을 하지 않는다. 활성 성분의 입자는 피부 표면에 남아 있어 신체로 방출된다. 애주번트의 증발 후, 활성 물질 입자들은 더 쉽고 더 효과적으로 피부 층으로 방출될 수 있다.
본 발명의 경피용 조성물의 활성 성분을 코팅시키기 위한 가장 적합한 실리콘 오일은 헥사메틸디실록산, 옥타메틸트리실록산 및 데카메틸펜타시클로실록산이다.
본 발명의 약제학적 조성물의 이로운 특성은 하기 실험에 의해 입증된다.
도면의 간단한 설명
도 1: 도 1은 질량 감소 실험에서 연구된 실란 함유 시스템으로부터의 증발 동력학을 입증한다. 5개의 샘플을 표준 습도 엑시케이터(exsiccator)에 저장하고 일정한 간격으로 분석용 저울 상에서 측정하였다. 5회 측정 결과는 곡선으로 설명된다. 검은색 포트는 평균값을 설명하는 곡선을 나타낸다.
도 2: 도 2는 질량 감소 실험에서 연구된 실란 함유 시스템으로부터의 증발 동력학을 입증한다. 3개의 샘플을 표준 습도 엑시케이터에 저장하고 일정한 간격으로 분석용 저울 상에서 측정하였다. 3회 측정 결과는 곡선으로 설명된다. 검은색 포트는 평균값을 설명하는 곡선을 나타낸다.
도 3: 도 3은 친지성 막을 통한 실란 조성물로부터의 피록시캄의 방출에 관한 것이다. 무극 막을 통한 확산 실험 결과가 본 도면에서 설명된다. 검은색 포트는 6회 측정의 평균값을 설명하는 곡선을 나타낸다.
도 4: 도 4는 친지성 막을 통한 호테민® 연고로부터의 피록시캄의 방출에 관한 것이다. 무극 막을 통한 확산 실험 결과가 본 도면에서 설명된다. 검은색 포트는 3회 측정의 평균값을 설명하는 곡선을 나타낸다.
도 5: 도 5는 친지성 막을 통한 실란 시스템과 호테민® 크림으로부터의 피록시캄의 방출을 입증하는 비교 시험에 관한 것이다. 도 5는 두 조성물의 경우에 전체 양에 비해 활성 성분의 방출된 백분율을 도시한다.
도 6: 도 6은 친지성 막을 통한 실란 시스템과 호테민® 크림으로부터의 피록시캄의 방출을 입증하는 비교 시험에 관한 것이다. 도 6은 두 조성물의 경우에 피부의 특정 표면에서 활성 물질의 방출된 양을 mg/cm2으로 나타낸다.
도 7: 도 7은 반극성 막을 통한 실란 조성물로부터의 피록시캄의 방출에 관한 것이다. 반극성 막을 통한 확산 실험 결과가 본 도면에서 설명된다. 검은색 포트는 5회 측정의 평균값을 설명하는 곡선을 나타낸다.
도 8: 도 8은 반극성 막을 통한 호테민® 연고로부터의 피록시캄의 방출에 관한 것이다. 반극성 막을 통한 확산 실험 결과가 본 도면에서 설명된다. 검은색 포트는 3회 측정의 평균값을 설명하는 곡선을 나타낸다.
도 9: 도 9는 반극성 막을 통한 "실란 시스템"과 호테민® 조성물로부터의 피록시캄의 방출을 입증하는 비교 실험에 관한 것이다.
도 10: 도 10은 반극성 막을 통한 "실란 시스템"과 호테민® 조성물로부터의 피록시캄의 방출을 입증하는 비교 실험에 관한 것이다. 도 10은 확산 반감시간 (half time of the diffusion) (Q 루트 (t))와 관련하여 피부의 특정 표면에서 활성 물질의 방출된 양을 mg/cm2으로 나타낸다.
도 11: 도 11은 6개의 상이한 약제학적 제조물로부터 피록시캄의 방출을 연구하는 비교 시험에 관한 것이다. 확산 시간은 6시간이었다.
화학적 안정성 시험
활성 물질을 현탁된 형태로 함유하는 겔 유형 약제학적 제형의 화학적 안정성 문제 중 하나는 표면의 접촉 지점에서 발생하는 반응에 의해 야기되고, 이것은 활성 성분의 화학적 조건을 변화시킬 수 있다.
피록시캄의 다형태 I은 결정질 구조를 지니는 백색 물질이고, 이것은 물 또는 다른 용매에 용해될 때 밝은 황색으로 변화된다. 이러한 활성 물질을 함유하는 전통적인 연고 및 겔의 경우에, 상기 설명된 화학적 반응은 약제학적 제조물의 색의 강도를 변화시킨다.
당 분야의 크림 및 겔 제형과 대조적으로, 휘발성 실리콘 오일 (헥사메틸디실록산 및/또는 옥타메틸트리실록산, 또는 이들의 1:1 비의 혼합물)로 코팅된 활성 성분을 함유하는 본 발명의 수성 겔의 색은 변화되지 않음을 발견하였다. 본 발명의 약제학적 제조물을 현행 ICH (International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use) 규칙에 따른 안정성 시험으로 조사하였고, 제조물의 백색 컬러는 실험 동안 변화되지 않았다.
활성 성분은 겔 제형의 다른 성분이 활성 성분과 접촉하지 않는 방식으로 휘발성 실리콘 오일로 코팅되고, 그 결과 제조물은 양호한 화학적 안정성을 지닌다.
질량 감소에 대한 실험
양호한 생체안정성의 기본적인 요건은 활성 물질이 약제학적 제조물로부터 양호한 방출능을 지녀야 한다는 것이다. 본 발명의 조성물의 활성 성분은 코팅으로서 기능하는 실리콘 오일의 증발 후에 방출된다. 이 과정은 제조물의 중량 감소에 의해 나타난다. 본 발명자들은 참조로서 지방질 기재를 갖는 크림인 호테민® 크림을 이용하였다.
호테민® 크림 1%의 성분은 메틸 파라히드록시벤조에이트, 마크로골(macrogol) 세틸스테아릴 에테르, 소르비탄 스테아레이트, 스테아르산, 세틸 스테아릴 알코올, 화이트 바셀린, 액체 파라핀, 정제수이다.
샘플을 표준 습도 엑시케이터에 저장하고 일정한 간격으로 분석용 저울 상에서 측정하였다. 도 1 및 2는 질량 감소 및 이의 시간 관련성을 입증한다.
측정 결과는 증발이 참조 제조물에서 보다 휘발성 실리콘을 함유하는 시스템에서 더 빠르다는 것을 나타낸다. 24시간 후 활성 성분 및 소량의 중합체 애주번트만이 저울 상에 남아있었다. 참조 연고는 보다 느린 질량 감소를 지니며; 전체 질량의 60%만이 증발되었다.
생물학적 막을 통한 운반과 관련된 실험
양호한 생체이용가능성의 또 다른 기본적인 조건은 능동 또는 수동 운반에 의해 생물학적 막을 통한 방출 후에 활성 물질의 용이한 확산이다.
무극 및 반극성 생물학적 막 (예를 들어, 피부)을 통한 활성 성분의 운반은 한슨 컴퍼니 (Hanson Microette TM Topical & Transdermal Diffusion Cell System, Hanson Research Corporation)가 개발한 수직 확산 셀의 작업 원리에 따라 구동되는 장치의 도움으로 연구되었다.
실험의 참조 조성물은 호테민® 연고이다.
무극 막을 통한 확산
피부의 상부층인 각질층이 그 성분의 화학적 특성으로 인해 친지성 무극 특성을 지니기 때문에 무극 막을 통한 확산을 연구하였다. 따라서, 우선 무엇보다도 무극 특성을 갖는 약물뿐 아니라 각질층에서 용해되는 능력을 갖는 파마콘(pharmacones)도 여기로 들어갈 수 있다.
도 3은 이소프로필 미리스테이트로 포화된(impregnated) 막을 이용하여 수행된 실험 결과를 도시한다.
도 4는 참조 조성물의 방출을 나타내고 도 5 및 6은 비교 실시예이다.
도 5는 전체량에 비해 활성 성분의 방출된 백분율을 도시하고 도 6은 피부의 특정 표면에서 활성 성분의 방출된 양을 mg/cm2으로 나타낸다.
일반적으로, 시간에 따라 발생하는 공정은 루트 함수로 표시된다. 루트 함수의 일반적인 공식은 다음과 같다:
Q = Q0t (1),
상기 식에서, Q는 t 시간 동안 방출된 활성 성분의 양을 나타내고, Q0는 t=0에 방출된 활성 성분의 양 (보통 0이다)을 나타내고 m은 선형 함수의 기울기를 나타낸다. 만약 m이 1이면, 방출되는 활성 성분의 양은 시간에 따라 선형으로 증가되나, 보통 m은 1보다 작은 값을 갖는다. m이 약 0.5이면, Q는 t0 .5 함수에서 선형 함수로 표시된다. 직선의 기울기 (각 계수)는 방출의 속도 상수이다. 함수를 수학적으로 풀이해보면, 방정식(1)의 루트 함수가 측정 포인트에 정확히 일치할 수 있다고 언급될 수 있다. 표 1은 Q0의 상수, m 및 회귀 정도를 나타내는 R2를 표시한다.
표 1
피록시캄의 방출 동력학. 루트 함수의 상수는 측정 포인트 및 상관(correlation) 계수값에 일치하였다
Figure 112010008663648-pct00001
표 1의 값들은 공정의 동력학이 루트 함수에 의해 정밀하게 개시됨을 나타낸다. Q0의 값은 약 0이고, m의 값은 0.5 내지 1이므로, 공정은 시간에 따라 선형이 아니나, 공정 속도는 지속적으로 감소된다. 루트 변환은 m의 값이 0.5가 아니기 때문에 수행되지 않았다.
6시간 실험 동안, 실리콘 오일을 함유하는 샘플로부터 활성 성분의 방출은 대략 5%였다. 참조 조성물에서는 1% 미만이 실험 동안 방출되었다 (활성 성분의 최대 방출은 약 0.2%였다).
본 실험의 결과와 관련하여, 본 발명에 따라 제조된 조성물이 참조 조성물보다 훨씬 많은 활성 성분을 방출시킬 수 있는 것으로 결론내릴 수 있다.
반극성 막을 통한 확산
반극성 막을 통한 운반 실험은 약리학적 효능의 조건인, 살아있는 세포로 들어가서 살아있는 세포를 통과하는 모델을 제공한다.
반극성 막을 에틸 알코올로 포화시킴에 의해 반극성 막을 제조하였다. 실험 결과는 도 7-10에 도시되어 있다.
본 발명의 조성물 및 호테민 ® 연고의 활성 성분의 방출 비교
공정의 동력학을 연구해본 결과, 방정식(1)의 m 값이 ~0.5인 것이 발견되었으므로, 루트 변환이 수행되었다. 도 11에서 입증된 결과 및 회귀선의 R2 값은 근접 매칭을 나타낸다. 표 2는 Q0, m 및 R2 값을 나타낸다.
표 2
반극성 막을 통한 활성 성분의 방출
Figure 112010008663648-pct00002
실리콘을 함유하는 조성물 및 참조로서의 호테민® 연고간 비는 50:1이고, 즉 방출된 활성 성분의 양이 참조 조성물로부터 방출된 활성 성분의 양보다 50배 더 많다.
본 발명의 조성물 및 피록시캄을 함유하는 기타 경피용 약제학적 제조물의 활성 성분의 방출 비교
반극성 막을 통한 본 발명의 조성물의 확산을 하기 제조물로 비교하였다:
에라존® 1% 크림,
에라존® 1% 겔,
펠덴® 0.5% 겔,
펠덴-탑 크림®,
호테민® 연고.
상기 조성물은 피록시캄을 함유하나, 담체 및 이의 성분들은 본 발명의 조성물과 상이하다.
휘발성 실리콘을 함유하는 조성물로부터 활성 성분의 방출이 상기 조사된 크림 및 겔보다 크다는 것이 발견되었다 (도 11 참조).
본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 범위를 하기 실시예로 제한하지 않으며 이에 의해 추가로 설명된다.
실시예에서 실리콘 플루이드 담체는 메틸실록산, 즉 헥사메틸디실록산 및/또는 옥타메틸트리실록산, 또는 1:1 비의 이들의 혼합물이다. 실시예에서 실록산 용액의 점도는 0.65 cSt 또는 100 cSt이다.
실시예 1
피록시캄을 활성 성분으로서 함유하는 겔 조성물
피록시캄 0.500 g
실리콘 플루이드 0.65 cSt 0.500 g
실리콘 플루이드 100 cSt 2.150 g
카보폴 980 NF 0.250 g
트리에탄올아민 0.200 g
히드록시프로필-메틸셀룰로오스 1.000 g
정제수 50.000 g이 되도록 하는 양
상기 실시예의 처방에 따라 연고의 제조에 적합한 브로그텍(Brogtech) 장치로 7 kg의 배치 크기로 겔을 제조하였다.
1.1 활성 성분을 함유하는 현탁액의 제조 방법:
미크론화된 피록시캄 분말 (70.0 g)을 800 ml의 유리 비이커에서 실리콘 플루이드 0.65 cSt (301.0 g) 및 실리콘 플루이드 100 cSt (70.0 g)과 혼합시키고 혼합물을 울트라-투락스(Ultra-Turrax) 장치에서 4000 revs/분으로 5분 동안 균질화시켰다. 제조된 현탁액을 사용시까지 밀페 공간에 저장하였다.
1.2 겔 기재의 제조 방법:
정제수 (6000 g)를 브로그텍 장치에 붓고 온도를 25℃로 설정하였다. 앵커 믹서 위치 4에서, 히드록시프로필-메틸셀룰로오스 (140.0 g)를 혼합물에 서서히 첨가하고 동일한 revs/분 속도에서 연고 기재가 모두 용해될 때까지 (약 1.5시간) 교반하였다. 용해 후 카보폴 980 NF (35.0 g)를 반응 혼합물에 첨가하고 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 트리에탄올아민 (28.0 g) 및 정제수 (100.0 g)의 용액으로 중화시키고 혼합물이 겔 점조도를 지닐 때까지 교반을 지속하였다.
1.3 최종 생성물의 제조 방법 (약물-겔 조성물):
항목 1.2에 따라 제조된 겔 기재에, 항목 1.1에 따라 수득된 약물의 현탁액을 서서히 첨가하고, 정제수로 7.00 kg의 겔을 완성하였다. 수득된 겔을 1200 revs/분의 브로그텍 장치의 빌트인 균질화기에서 슬릿의 최대 직경으로 (1.5 mm) 5분 동안 균질화시켰다.
실시예 2
클로트리마졸을 활성 성분으로서 함유하는 겔 조성물
클로트리마졸 0.200 g
실리콘 플루이드 0.65 cSt 1.000 g
실리콘 플루이드 100 cSt 0.200 g
카보폴 980 NF 0.100 g
트리에탄올아민 0.200 g
히드록시프로필-메틸셀룰로오스 0.400 g
정제수 20.000 g이 되도록 하는 양
상기 실시예의 처방에 따라 연고의 제조에 적합한 브로그텍 장치로 7 kg의 배치 크기로 겔을 제조하였다.
2.1 활성 성분을 함유하는 현탁액의 제조 방법:
미크론화된 클로트리마졸 분말 (70.0 g)을 800 ml의 유리 비이커에서 실리콘 플루이드 0.65 cSt (350.0 g) 및 실리콘 플루이드 100 cSt (70.0 g)과 혼합시키고 혼합물을 울트라-투락스(Ultra-Turrax) 장치에서 4000 revs/분으로 5분 동안 균질화시켰다. 제조된 현탁액을 사용시까지 밀페 공간에 저장하였다.
2.2 겔 기재의 제조 방법:
정제수 (6000 g)를 브로그텍 장치에 붓고 온도를 25℃로 설정하였다. 앵커 믹서 위치 4에서, 히드록시프로필-메틸셀룰로오스 (140.0 g)를 혼합물에 서서히 첨가하고 동일한 revs/분 속도에서 연고 기재가 모두 용해될 때까지 (약 1.5시간) 교반하였다. 용해 후 카보폴 980 NF (35.0 g)를 반응 혼합물에 첨가하고 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 트리에탄올아민 (28.0 g) 및 정제수 (100.0 g)의 용액으로 중화시키고 혼합물이 겔 점조도를 지닐 때까지 교반을 지속하였다.
2.3 최종 생성물의 제조 방법 (겔 조성물):
항목 2.2에 따라 제조된 겔 기재에, 항목 2.1에 따라 수득된 약물의 현탁액을 서서히 첨가하고, 정제수로 7.00 kg의 겔을 완성하였다. 수득된 겔을 1200 revs/분의 브로그텍 장치의 빌트인 균질화기에서 슬릿의 최대 직경으로 (1.5 mm) 5분 동안 균질화시켰다.
실시예 3
메트라니다졸을 활성 성분으로서 함유하는 겔 조성물
메트로니다졸 1.000 g
실리콘 플루이드 0.65 cSt 2.000 g
실리콘 플루이드 100 cSt 0.200 g
카보폴 980 NF 0.250 g
트리에탄올아민 0.200 g
히드록시프로필-메틸셀룰로오스 0.400 g
정제수 20.000 g이 되도록 하는 양
상기 실시예의 처방에 따라 연고의 제조에 적합한 브로그텍 장치로 7 kg의 배치 크기로 겔을 제조하였다.
3.1 활성 성분을 함유하는 현탁액의 제조 방법:
미크론화된 메트라니다졸 분말 (350.0 g)을 800 ml의 유리 비이커에서 실리콘 플루이드 0.65 cSt (700.0 g) 및 실리콘 플루이드 100 cSt (70.0 g)과 혼합시키고 혼합물을 울트라-투락스(Ultra-Turrax) 장치에서 4000 revs/분으로 5분 동안 균질화시켰다. 제조된 현탁액을 사용시까지 밀페 공간에 저장하였다.
3.2 겔 기재의 제조 방법:
정제수 (5500 g)를 브로그텍 장치에 붓고 온도를 25℃로 설정하였다. 앵커 믹서 위치 4에서, 히드록시프로필-메틸셀룰로오스 (140.0 g)를 혼합물에 서서히 첨가하고 동일한 revs/분 속도에서 연고 기재가 모두 용해될 때까지 (약 1.5시간) 교반하였다. 용해 후 카보폴 980 NF (35.0 g)를 반응 혼합물에 첨가하고 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 트리에탄올아민 (28.0 g) 및 정제수 (100.0 g)의 용액으로 중화시키고 혼합물이 겔 점조도를 지닐 때까지 교반을 지속하였다.
3.3 최종 생성물의 제조 방법 (겔 조성물):
항목 3.2에 따라 제조된 겔 기재에, 항목 3.1에 따라 수득된 약물의 현탁액을 서서히 첨가하고, 정제수로 7.00 kg의 겔을 완성하였다. 수득된 겔을 1200 revs/분의 브로그텍 장치의 빌트인 균질화기에서 갭의 최대 직경으로 (1.5 mm) 5분 동안 균질화시켰다. 수득된 겔을 밀폐 공간에 저장하거나 밀폐 패키징에 넣었다 (금속 튜브).
실시예 4
세티리진을 활성 성분으로서 함유하는 겔 조성물
세티리진 0.200 g
메탄올 0.200 g
에틸 알코올 0.200 g
실리콘 플루이드 0.65 cSt 1.000 g
실리콘 플루이드 100 cSt 0.200 g
카보폴 980 NF 0.250 g
트리에탄올아민 0.200 g
정제수 20.000 g이 되도록 하는 양
상기 실시예의 처방에 따라 연고의 제조에 적합한 브로그텍 장치로 7 kg의 배치 크기로 겔을 제조하였다.
4.1 활성 성분을 함유하는 현탁액의 제조 방법:
미크론화된 세티리진 분말 (70.0 g)을 800 ml의 유리 비이커에서 실리콘 플루이드 0.65 cSt (350.0 g) 및 실리콘 플루이드 100 cSt (70.0 g)과 혼합시키고 혼합물을 울트라-투락스(Ultra-Turrax) 장치에서 4000 revs/분으로 5분 동안 균질화시켰다. 제조된 현탁액을 사용시까지 밀페 공간에 저장하였다.
4.2 메탄올 용액의 제조 방법:
메탄올 (70.0 g)을 300 ml의 유리 비이커에서 에틸 알코올에 용해시켰다. 이것을 사용시까지 밀폐로 저장하였다.
4.3 겔 기재의 제조 방법:
정제수 (6000 g)를 브로그텍 장치에 붓고 온도를 25℃로 설정하였다. 앵커 믹서 위치 4에서, 히드록시프로필-메틸셀룰로오스 (140.0 g)를 혼합물에 서서히 첨가하고 동일한 revs/분 속도에서 연고 기재가 모두 용해될 때까지 (약 1.5시간) 교반하였다. 용해 후 카보폴 980 NF (35.0 g)를 반응 혼합물에 첨가하고 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 트리에탄올아민 (28.0 g) 및 정제수 (100.0 g)의 용액으로 중화시키고 혼합물이 겔 점조도를 지닐 때까지 교반을 지속하였다.
4.4 최종 생성물의 제조 방법 (겔 조성물):
항목 4.3에 따라 제조된 겔 기재에, 항목 4.1에 따라 수득된 약물의 현탁액을 서서히 첨가하고, 정제수로 7.00 kg의 겔을 완성하였다. 수득된 겔을 1200 revs/분의 브로그텍 장치의 빌트인 균질화기에서 슬릿의 최대 직경으로 (1.5 mm) 5분 동안 균질화시켰다. 수득된 겔을 밀폐 공간에 저장하거나 밀폐 패키징에 넣었다 (금속 튜브).

Claims (5)

  1. 약제학적으로 활성인 성분을 함유하는 경피용 조성물로서,
    활성 성분의 입자가 고휘발성 실리콘 또는 이의 혼합물로 코팅되고, 이렇게 코팅된 입자가 수성 겔 또는 크림 기재(base)에 분산되며,
    여기서 상기 고휘발성 실리콘 또는 이의 혼합물의 코팅이 활성 성분 입자와 겔 또는 크림 기재 사이의 접촉을 막아주는 경피용 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 활성 성분이 아시클로버, 피록시캄, 멜록시캄, 이부프로펜, 디클로페낙 나트륨 또는 디클로페낙 칼륨, 클로트리마졸, 비포나졸, 메트로니다졸, 니페디핀, 니트로글리세린, 또는 세티리진임을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 고휘발성 실리콘 성분이 헥사메틸디실록산, 옥타메틸트리실록산, 데카메틸펜타시클로실록산, 또는 이들의 조합물임을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, 수성 겔 또는 크림 기재가 카르복시비닐 중합체, 히드록시프로필-메틸셀룰로오스 또는 이들의 혼합물을 포함하는 수성 겔임을 특징으로 하는 조성물.
  5. 활성 성분의 입자를 고휘발성 실리콘 또는 이의 혼합물로 코팅하고, 수득된 혼합물을 수성 겔 또는 크림 기재에 분배시킴으로써 수성 겔 또는 크림 기재 내의 입자가 실리콘 코팅으로 둘러싸이는 것을 특징으로 하며,
    여기서 상기 고휘발성 실리콘 또는 이의 혼합물의 코팅이 상기 활성 성분 입자와 겔 또는 크림 기재 사이의 접촉을 막아주는, 제 1항의 조성물을 제조하는 방법.
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP0900072A2 (hu) * 2009-02-06 2010-09-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Transzdermális gyógyszerkészítmények
HU227970B1 (en) 2007-07-10 2012-07-30 Egis Gyogyszergyar Nyrt Pharmaceutical compositions containing silicones of high volatility
DE102008053788A1 (de) * 2008-10-22 2010-04-29 Beiersdorf Ag Kosmetische Formulierung mit Siloxanelastomeren zur Verbesserung der mikrobiologischen Stabilität
WO2011160845A2 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Medirista Biotechnologies Ab Oxidized phospholipids and lipoproteins, and antibodies thereto, as biomarkers of inflammatory conditions and methods of treatment
AP3434A (en) * 2010-07-19 2015-10-31 Egis Semisolid pharmaceutical formulations
ITMI20121205A1 (it) 2012-07-11 2014-01-12 Glycores 2000 Srl Composizione con attivita' antinfiammatoria ed analgesica da somministrare per uso esterno mediante vaporizzazione
US10045965B2 (en) * 2012-07-31 2018-08-14 Egis Pharmaceuticals Plc Transdermal formulation containing COX inhibitors
US11154535B2 (en) 2012-07-31 2021-10-26 Egis Pharmaceuticals Plc Transdermal formulation containing COX inhibitors
US10045935B2 (en) * 2012-07-31 2018-08-14 Egis Pharmaceuticals Plc Transdermal formulation containing COX inhibitors
EP3324930A2 (en) 2015-09-16 2018-05-30 DFB Soria, LLC Delivery of drug nanoparticles and methods of use thereof
CN110636833B (zh) 2017-03-15 2024-07-09 Dfb索里亚有限责任公司 使用紫杉烷纳米颗粒治疗皮肤恶性肿瘤的局部疗法
CN112165949A (zh) 2018-03-16 2021-01-01 Dfb索里亚有限责任公司 使用紫杉烷纳米颗粒治疗宫颈上皮内瘤变(cin)和宫颈癌的局部疗法
KR20220134969A (ko) 2021-03-29 2022-10-06 심용호 분자각인 고분자를 이용한 합성방법
WO2023180792A1 (en) 2022-03-25 2023-09-28 Glycores 2000 Srl Topical pharmaceutical composition with anti-inflammatory and analgesic activity and uses thereof

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070036731A1 (en) * 2005-08-13 2007-02-15 Collegium Pharmaceutical, Inc. Topical Delivery with a Carrier Fluid

Family Cites Families (119)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3998973A (en) * 1975-04-07 1976-12-21 R. T. Vanderbilt Company, Inc. Thickening composition
FR2339392A1 (fr) 1976-02-02 1977-08-26 Oreal Compositions contenant des derives du silicium
GB2050160A (en) 1979-04-10 1981-01-07 Nottage H C Cosmetic protective cream
FR2471778A1 (fr) 1979-12-21 1981-06-26 Oreal Procede de traitement des cheveux en vue d'ameliorer leur aspect a l'aide d'une composition contenant un hydrolysat de lactalbumine
WO1984001710A1 (en) 1982-11-04 1984-05-10 Redken Laboratories Inc Cosmetic preparation
GB8320366D0 (en) 1983-07-28 1983-09-01 Gillette Co Hair relaxing compositions
GB8421112D0 (en) 1984-08-20 1984-09-26 Unilever Plc Pyroglutamic acid esters
GB8600568D0 (en) 1986-01-10 1986-02-19 Gillette Co Hair relaxing compositions
US4831023A (en) * 1986-06-27 1989-05-16 Thames Pharmacal Co., Inc. Water washable vehicles for topical use
US4837019A (en) * 1986-08-11 1989-06-06 Charles Of The Ritz Group Ltd. Skin treatment composition and method for treating burned skin
DE3805744C2 (de) 1987-03-04 1999-09-23 Novartis Ag Phenylcarbamate zur Hemmung der Acetylcholinesterase
DE3714140A1 (de) 1987-04-28 1988-11-10 Lohmann Therapie Syst Lts Wirkstoffhaltiges pflaster zur kontrollierten verabreichung von wirkstoffen an die haut, seine verwendung sowie verfahren zur gesteuerten verabreichung von wirkstoffen an die haut
US4906475A (en) 1988-02-16 1990-03-06 Paco Pharmaceutical Services Estradiol transdermal delivery system
JPH02145512A (ja) 1988-11-26 1990-06-05 Shin Etsu Chem Co Ltd 被膜形成型外用剤
US5122519A (en) 1989-06-27 1992-06-16 American Cyanamid Company Stable, cosmetically acceptable topical gel formulation and method of treatment for acne
DE4131678A1 (de) 1991-04-13 1992-10-15 Beiersdorf Ag Stabile multiple emulsionen
EP0592569A1 (en) * 1991-07-03 1994-04-20 Sano Corporation Composition and method for transdermal delivery of diclofenac
US5300286A (en) 1992-07-14 1994-04-05 Dow Corning Corporation Silicone emulsion for personal care application
US5210103A (en) * 1992-09-02 1993-05-11 Basf Corporation Volatile silicone oil-blown integral skin foam
US5698589A (en) 1993-06-01 1997-12-16 International Medical Innovations, Inc. Water-based topical cream containing nitroglycerin and method of preparation and use thereof
GB9315755D0 (en) 1993-07-30 1993-09-15 Wellcome Found Stabilized formulation
FR2709131B1 (fr) * 1993-08-18 1995-11-10 Cilag Laboratoire Dispositif de distribution d'une substance thérapeutique ou cosmétique dont le véhicule inerte est un polydiorganosiloxane volatil, et composition destinée à être utilisée dans le dispositif.
US5466823A (en) * 1993-11-30 1995-11-14 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides
US5620692A (en) 1993-12-23 1997-04-15 Nurture, Inc. Oat oil compositions with useful cosmetic and dermatological properties
GB9404248D0 (en) 1994-03-05 1994-04-20 Boots Co Plc Pharmaceutical formulations
US5451405A (en) * 1994-04-25 1995-09-19 Chesebrough-Pond's Usa Co. Skin treatment composition
IL116539A (en) 1995-01-06 2002-02-10 Noven Pharma Preparations given through the skin of unstable anti-acid drugs
FR2738565B1 (fr) 1995-09-13 1997-11-28 Dior Christian Parfums Produits extraits d'une plante du genre commiphora, en particulier de la plante commiphora mukul, et extraits en contenant et leurs applications notamment en cosmetique
US5846547A (en) 1996-01-22 1998-12-08 Regents Of The University Of Minnesota Streptococcal C5a peptidase vaccine
AUPN814496A0 (en) * 1996-02-19 1996-03-14 Monash University Dermal penetration enhancer
AU2456097A (en) 1996-05-21 1997-12-09 Dermasciences, Inc. Topical barrier composition containing silicone and bentonite
GB9611167D0 (en) 1996-05-29 1996-07-31 Glaxo Group Ltd Medicaments
WO1998000097A1 (en) 1996-06-28 1998-01-08 Unilever Plc Antiperspirant/deodorant fluid composition
FR2751874B1 (fr) 1996-08-02 1998-08-28 Sederma Sa Nouvelles compositions cosmetiques pour embellir et eclaircir la peau
GB9618974D0 (en) 1996-09-11 1996-10-23 Glaxo Group Ltd Medicaments
US5747051A (en) 1996-09-27 1998-05-05 Elizabeth Arden Co., Division Of Conopco, Inc. Skin care compositions containing an amide of a hydroxy fatty acid and a retinoid
US5756109A (en) * 1996-09-27 1998-05-26 Chesebrough-Pond's Usa Co., Division Of Conopco, Inc. Skin care compositions containing geranyl geraniol and retinol or retinyl esters
US5955097A (en) 1996-10-18 1999-09-21 Virotex Corporation Pharmaceutical preparation applicable to mucosal surfaces and body tissues
US6019997A (en) 1997-01-09 2000-02-01 Minnesota Mining And Manufacturing Hydroalcoholic compositions for transdermal penetration of pharmaceutical agents
DE19700913C2 (de) 1997-01-14 2001-01-04 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches System zur Abgabe von Hormonen
FR2763842B1 (fr) 1997-05-27 2000-09-15 Sederma Sa Compositions cosmetiques ou dermopharmaceutiques contenant des derives de threonine ou de serine
FR2768335B1 (fr) 1997-09-12 2000-03-03 Sederma Sa Compositions a usage cosmetique ou dermopharmaceutique contenant une association d'extrait d'algue et d'exopolysaccharide
IL122084A (en) 1997-10-31 1999-09-22 Lurident Ltd Formulation for personal care with mucoadhesive properties
DE19750029A1 (de) 1997-11-12 1999-05-20 Merck Patent Gmbh Stabile kosmetische Formulierung enthaltend Butylmethoxydibenzoylmethan
DE19750030A1 (de) 1997-11-12 1999-05-20 Merck Patent Gmbh Lichtstabile kosmetische Formulierung enthaltend Butylmethoxydibenzoylmethan
US6187300B1 (en) 1997-12-17 2001-02-13 The Procter & Gamble Company Antiperspirant cream compositions having improved wash-off and antiperspirant efficacy
US5851544A (en) * 1997-12-18 1998-12-22 Chesebrough-Pond's Usa Co., Division Of Conopco, Inc. Cosmetic skin or hair care compositions containing fluorocarbons infused with carbon dioxide
US20060015058A1 (en) * 1998-01-08 2006-01-19 Kellogg Scott C Agents and methods for enhancement of transdermal transport
CA2348637A1 (en) 1998-08-03 2000-02-17 Jonathan W. Nyce A new analgesic, anti-inflammatory and wound healing agent
US6284234B1 (en) 1998-08-04 2001-09-04 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Topical delivery systems for active agents
US6375986B1 (en) * 2000-09-21 2002-04-23 Elan Pharma International Ltd. Solid dose nanoparticulate compositions comprising a synergistic combination of a polymeric surface stabilizer and dioctyl sodium sulfosuccinate
GB9828379D0 (en) 1998-12-22 1999-02-17 Unilever Plc Skin care composition
US6007829A (en) * 1998-12-17 1999-12-28 Cheesebrough-Pond's Usa Co. Cosmetic skin care compositions containing succinate compounds
FR2791887B1 (fr) 1999-04-06 2004-04-23 Sederma Sa Compositions cosmetiques ou dermopharmaceutiques renfermant des extraits vegetaux de pinus lambertania contre la secheresse cutanee de toute origine
EP2455083B1 (en) 1999-04-23 2013-09-18 Leo Pharma A/S Pharmaceutical composition for dermal use comprising calcipotriol and betamethasone for treating psoriasis
US10179159B2 (en) 1999-10-22 2019-01-15 Scott Wepfer Topical anesthetic formulation
US20050074487A1 (en) * 1999-12-16 2005-04-07 Tsung-Min Hsu Transdermal and topical administration of drugs using basic permeation enhancers
US6432415B1 (en) 1999-12-17 2002-08-13 Axrix Laboratories, Inc. Pharmaceutical gel and aerosol formulations and methods to administer the same to skin and mucosal surfaces
DE10004790B4 (de) 2000-02-01 2004-09-09 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von Zaleplon, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung
US6361806B1 (en) * 2000-02-23 2002-03-26 Michael P. Allen Composition for and method of topical administration to effect changes in subcutaneous adipose tissue
DE60128673D1 (de) * 2000-03-17 2007-07-12 Avocet Polymer Technologies In Verfahren zur verbesserung der grösse und des aussehens einer wunde
US6800297B2 (en) * 2000-06-15 2004-10-05 Acusphere, Inc. Porous COX-2 inhibitor matrices and methods of manufacture thereof
US6589557B2 (en) * 2000-06-15 2003-07-08 Acusphere, Inc. Porous celecoxib matrices and methods of manufacture thereof
DE10032132A1 (de) 2000-07-01 2002-01-17 Lohmann Therapie Syst Lts Dermales Therapeutisches System enthaltend nichtsteroidale Antiphlogistika mit selektiver COX-2-Hemmung
IN191090B (ko) * 2000-08-29 2003-09-20 Ranbanx Lab Ltd
DE10042411A1 (de) 2000-08-30 2002-03-28 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches System zur Abgabe von Exemestan
DE10042412B4 (de) 2000-08-30 2005-12-22 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches System zur Abgabe von Venlafaxin, und seine Verwendung
GB0027769D0 (en) 2000-11-14 2000-12-27 Unilever Plc Cosmetic method of treating skin
GB0028355D0 (en) 2000-11-21 2001-01-03 Unilever Plc Cosmetic method of treating skin
GB0028706D0 (en) 2000-11-24 2001-01-10 Unilever Plc Cosmetic composition
US8449908B2 (en) * 2000-12-22 2013-05-28 Alltranz, Llc Transdermal delivery of cannabidiol
KR100378197B1 (ko) 2001-04-10 2003-03-29 삼성전자주식회사 열적 산화에 의한 금속층의 표면 모폴로지 특성 열화방지법 및 그러한 금속층을 갖는 반도체 장치의 제조 방법
CN1547474A (zh) * 2001-05-31 2004-11-17 含选择性环加氧酶-2抑制剂及一元醇的可渗透皮肤的组合物
GB0119583D0 (en) 2001-08-10 2001-10-03 Unilever Plc Cosmetic composition and method of treating skin
WO2003035080A2 (en) * 2001-08-28 2003-05-01 Ranbaxy Laboratories Limited A process for the preparation of pharmaceutical compositions for topical delivery of cyclooxygenase-2 enzyme inhibitors
US20030104019A1 (en) * 2001-11-01 2003-06-05 Mcculloch Laura Composition for reducing enzymatic irritation to skin
DE10164531A1 (de) 2001-12-31 2003-07-17 Pharmatech Gmbh Zubereitung zur Oberflächenanästhesie der Haut
US6838078B2 (en) 2002-01-16 2005-01-04 3M Innovative Properties Company Film-forming compositions and methods
US20030180281A1 (en) * 2002-03-11 2003-09-25 Bott Richard R. Preparations for topical skin use and treatment
WO2003080027A1 (en) * 2002-03-20 2003-10-02 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors
US20030199584A1 (en) 2002-04-11 2003-10-23 Ahluwalia Gurpreet S. Reduction of hair growth
US20030199537A1 (en) * 2002-04-18 2003-10-23 Cannon John B. Polymorph of a pharmaceutical
JP2004075592A (ja) 2002-08-14 2004-03-11 Masahiko Abe 非イオン性ベシクルおよびその利用
US7138394B2 (en) * 2002-09-27 2006-11-21 Alpharx Inc. Vehicle for topical delivery of anti-inflammatory compounds
US20060241175A1 (en) * 2002-09-27 2006-10-26 Joseph Schwarz Vehicle for topical delivery of anti-inflammatory compounds
US20060159648A1 (en) * 2003-02-17 2006-07-20 Davis Adrian F Novel therapeutic method and compositions for topical administration
BRPI0409420A (pt) * 2003-04-18 2006-04-25 Merck Patent Gmbh pigmentos antimicrobianos
ITRM20030204A1 (it) 2003-04-29 2004-10-30 Provincia Italiana Della Congregazi One Dei Figli Formulazione dermatologica.
FR2854897B1 (fr) 2003-05-12 2007-05-04 Sederma Sa Compositions cosmetiques ou dermopharmaceutiques pour reduire les signes du vieillissement cutane.
WO2004112837A1 (ja) * 2003-05-23 2004-12-29 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. 非ステロイド系消炎鎮痛剤含有外用経皮製剤およびインターロイキン－１α生成抑制剤
US9248088B2 (en) 2003-06-25 2016-02-02 Telomerase Activation Sciences, Inc. Compositions and methods for skin conditioning
WO2005007129A2 (en) 2003-07-17 2005-01-27 Angiotech International Ag Topical formulations with bioactive components
MXPA06001381A (es) * 2003-08-04 2006-05-19 Foamix Ltd Vehiculo de espuma que contiene un gelificante copolimerico anfifilico.
EP1656097A1 (en) * 2003-08-07 2006-05-17 The Procter & Gamble Company Oil emulsions
WO2005044227A1 (en) * 2003-11-05 2005-05-19 Glenmark Pharmaceuticals Limited Topical pharmaceutical compositions
WO2005046600A2 (en) 2003-11-07 2005-05-26 Nexmed Holdings, Inc. Transdermal tulobuterol delivery
FR2862871B1 (fr) 2003-12-01 2008-05-30 Camet Anne Dupouy Composition cosmetique anti-pollution
US20050255133A1 (en) * 2004-05-11 2005-11-17 Alpharx Inc. Topical composition for acne treatment
US7662855B2 (en) * 2004-05-11 2010-02-16 Imaginative Research Associates, Inc. Retinoid solutions and formulations made therefrom
US20050255131A1 (en) * 2004-05-11 2005-11-17 Mohan Vishnupad Clindamycin compositions and delivery system therefor
EP1784150A4 (en) 2004-09-01 2011-05-11 Nexmed Holdings Inc TRANSDERMAL DELIVERY SYSTEM FOR ANTIEMETIC COMPOSITION
US20070267035A1 (en) 2004-09-07 2007-11-22 Henkel Kommanditgesellschaft Auf Aktien Composition and Method for the Smoothing of Fibres Containing Keratin
CA2580659C (en) 2004-09-15 2013-02-26 Ivx Animal Health, Inc. Corticosteroid having low systemic absorption
WO2006041908A2 (en) * 2004-10-08 2006-04-20 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal delivery of estradiol
US20090105260A1 (en) 2005-02-23 2009-04-23 Samir Mitragotri Molecules to Enhance Percutaneous Delivery and Methods for Discovery Therefor
WO2006138035A1 (en) 2005-06-13 2006-12-28 Dow Corning Corporation Vehicle for the delivery of topical lipid soluble pharmaceutical agents
WO2007051596A1 (en) 2005-11-03 2007-05-10 Dsm Ip Assets B.V. Novel retinyl biotinates and use thereof
KR100658436B1 (ko) 2005-12-09 2006-12-27 한국화학연구원 아데노실코발라민 함유 피부질환 치료용 외용제 조성물
US20070243132A1 (en) 2005-12-22 2007-10-18 Apollo Life Sciences Limited Transdermal delivery of pharmaceutical agents
MX2009004383A (es) * 2006-10-24 2009-05-08 Akzo Nobel Coatings Int Bv Composicion de revestimiento antiadherente.
EP2162120B1 (en) * 2007-06-04 2016-05-04 Bend Research, Inc Nanoparticles comprising a non-ionizable cellulosic polymer and an amphiphilic non-ionizable block copolymer
HU227970B1 (en) 2007-07-10 2012-07-30 Egis Gyogyszergyar Nyrt Pharmaceutical compositions containing silicones of high volatility
EP2178519B1 (en) * 2007-07-13 2012-04-25 Bend Research, Inc. Nanoparticles comprising a non-ionizable polymer and an anionic cellulosic polymer
WO2009031318A1 (ja) 2007-09-05 2009-03-12 Kowa Co., Ltd. 鎮痛・抗炎症剤含有外用剤
EP2222282A1 (en) * 2007-11-15 2010-09-01 Pfizer Products Inc. Dosage forms comprising celecoxib providing both rapid and sustained pain relief
JP2009280509A (ja) 2008-05-20 2009-12-03 Kowa Co 鎮痛・抗炎症剤含有外用剤
US20100105750A1 (en) * 2008-10-23 2010-04-29 Nycomed Us Inc. Stable metronidazole gel formulations
CN102341122A (zh) * 2009-03-11 2012-02-01 兴和株式会社 含有镇痛-抗炎症剂的外用剂
KR20110127687A (ko) * 2009-03-11 2011-11-25 코와 가부시키가이샤 진통·항염증제 함유 외용제

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070036731A1 (en) * 2005-08-13 2007-02-15 Collegium Pharmaceutical, Inc. Topical Delivery with a Carrier Fluid

Also Published As

Publication number Publication date
HK1146895A1 (en) 2011-07-22
HRP20230299T3 (hr) 2023-05-12
MX2010000023A (es) 2010-06-01
AU2008273905A1 (en) 2009-01-15
HUE061800T2 (hu) 2023-08-28
NZ582943A (en) 2011-07-29
PL2180887T3 (pl) 2023-05-22
WO2009007764A2 (en) 2009-01-15
MY186507A (en) 2021-07-23
EP2180887B1 (en) 2022-12-28
EA020094B1 (ru) 2014-08-29
KR20130079666A (ko) 2013-07-10
CN101815510B (zh) 2013-01-16
US20180071395A1 (en) 2018-03-15
US20140079791A1 (en) 2014-03-20
US9775908B2 (en) 2017-10-03
EA201000158A1 (ru) 2010-06-30
DK2180887T3 (da) 2023-03-20
PT2180887T (pt) 2023-03-27
ZA201000224B (en) 2011-03-30
BRPI0813571A2 (pt) 2015-06-16
US20100215756A1 (en) 2010-08-26
KR20100056456A (ko) 2010-05-27
LT2180887T (lt) 2023-04-11
EP2180887A2 (en) 2010-05-05
UA101479C2 (ru) 2013-04-10
CA2692610C (en) 2018-04-17
CA2692610A1 (en) 2009-01-15
HUP0700473A2 (en) 2009-10-28
HU227970B1 (en) 2012-07-30
HU0700473D0 (en) 2007-08-28
FI2180887T3 (fi) 2023-03-31
JP5615173B2 (ja) 2014-10-29
CN101815510A (zh) 2010-08-25
US10441660B2 (en) 2019-10-15
AU2008273905B2 (en) 2014-02-20
ES2940898T3 (es) 2023-05-12
RS64076B1 (sr) 2023-04-28
WO2009007764A3 (en) 2009-08-06
JP2010533163A (ja) 2010-10-21
SI2180887T1 (sl) 2023-06-30

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