TW202202129A - 含麻醉藥物活性成分的透皮製劑及其製備方法 - Google Patents

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Abstract

本發明關於一種含麻醉藥物活性成分的透皮製劑及其製備方法，所述透皮製劑包含麻醉活性成分、有機矽彈性體混合物。具有穩定性好，起效快的特點。

Description

含麻醉藥物活性成分的透皮製劑及其製備方法
本發明要求申請日為2020年7月10日的中國專利申請202010664706.3以及申請日為2021年2月18日的中國專利申請202110189899.6的優先權。本發明引用上述中國專利申請的全文。
本發明屬於藥物製劑領域，具體關於一種含麻醉藥物活性成分的透皮製劑及其製備方法。
經皮輸藥系統(Transdermal delivery system，TDS)，是指藥物以一定的速率通過皮膚，經毛細血管吸收進入體循環而產生全身或局部治療作用的一類給藥方式。透皮吸收製劑有以下幾個優點：(1)可產生持久、恆定和可控的血漿濃度，減少給藥次數和劑量，從而減輕不良反應；(2)避免肝臟的首渡效應和胃腸道因素的干擾與降解作用，提高藥物的生體可用率；(3)患者可以自己用藥，出現問題可及時停藥，使用方便。
利多卡因(Lidocaine)具有麻醉和鎮痛作用，因為起效快、作用強而持久、穿透力強及安全範圍較大等特點，同時無擴張血管作用，對組織幾乎沒有刺激性，因此廣泛用於多種形式的局部麻醉止痛，如治療帶狀皰疹後神經痛、局部操作性疼痛等。目前已上市銷售的利多卡因的透皮製劑種類較多，包括乳劑、貼劑、凝膠製劑等。美國阿斯利康開發了一種膏劑產品EMLA，該產品包括2.5%利多卡因和2.5%的丙胺卡因混合而成的共熔混合物，並與水一起形成膏劑。將該產品施用於皮膚上後，需60～70分鐘才能起效，使痛覺消失。在日本上市了一種利多卡因的貼劑Penles Tape，可用於靜脈留置針前的皮膚麻醉，在穿刺前30min一次性施用該產品，達到局部麻醉的效果。WO2010008601中公開了一種局部麻醉劑的輸藥系統，包含局部麻醉劑、烷二醇、脂肪酸或熔點低於40℃的相應的醇或酯和易揮發的成分，將其施用在表面上時，揮發成分揮發後，使得剩餘溶液在該溫度下麻醉劑接近飽和，在給藥15-20分鐘後起效；ZL97180639.X公開了一種透皮吸收型外用局麻藥凝膠，說明書第2頁公開含有利多卡因、透皮吸收促進劑、乙醇和水的外用局麻藥，藥劑量為8.3mg/cm2 。
現有的利多卡因透皮製劑中，半固體製劑起效較慢，貼劑容易導致皮膚過敏、泛紅，生產過程和條件也較為複雜。本發明提供了一種快速起效的局部麻醉透皮製劑，施用在完整皮膚上可以在10-30min內起到麻醉的作用，用於靜脈留置針前的皮膚麻醉。
本發明提供了一種透皮製劑，包含麻醉活性成分和有機矽彈性體油性基質。
本發明所述的透皮製劑，製劑的形態包括但不限於貼劑、軟膏劑、凝膠劑、乳劑、洗劑或溶液劑，優選為凝膠劑。
其中所述有機矽彈性體可為有機矽彈性體粉末、有機矽彈性體油性基質（凝膠狀）或有機矽彈性體水性基質（乳液狀）等多種不同的有機矽彈性體基質。本發明的某些實施方案還可以使用除有機矽彈性體油性基質（凝膠狀）外其他的有機矽彈性體。
所述有機矽彈性體油性基質可為包含有機矽交聯共聚物和載液的混合物。其中所述有機矽交聯共聚物可選自聚二甲基矽氧烷交聯聚合物、聚二甲基矽氧烷/乙烯基聚二甲基矽氧烷交聯聚合物、聚二甲基矽氧烷/雙-異丁基PPG-20交聯聚合物中的一種或幾種，優選聚二甲基矽氧烷交聯聚合物。
所述載液可選自聚二甲基矽氧烷、六甲基二矽氧烷、三矽氧烷、環戊矽氧烷、辛基聚甲基矽氧烷、異十二烷、礦脂、新戊酸異癸酯、聚二甲基矽氧烷醇的一種或幾種。
所述載液還可選自異十六烷、十甲基環戊矽氧烷、蜂蠟、矽石和甲矽烷基化矽石中的一種或多種。
在某些實施方案中，所述載液優選選自聚二甲基矽氧烷、環戊矽氧烷、礦脂、蜂蠟、矽石、甲矽烷基化矽石、異十二烷和異十六烷中的一種或多種；進一步優選聚二甲基矽氧烷和/或環戊矽氧烷。
在某些實施方案中，所述有機矽彈性體油性基質可為包含聚二甲基矽氧烷交聯聚合物和環戊矽氧烷的混合物。
在某些實施方案中，所述有機矽彈性體油性基質可為包含聚二甲基矽氧烷交聯聚合物和聚二甲基矽氧烷的混合物。所述有機矽彈性體油性基質可選自市售產品DOWSIL 9040 Silicone Elastomer Blend、DOWSIL 9045 Silicone Elastomer Blend、DOWSIL 9041 Silicone Elastomer Blend、DOWSIL EL-9140 DM Silicone Elastomer Blend、DOWSIL 9046 Silicone Elastomer Blend、DOWSIL 9546 Silicone Elastomer Blend、DOWSIL FB-9586 Silicone Elastomer Blend、DOWSIL EL-9240 Silicone Elastomer Blend、DOWSIL EL-9241 DM Silicone Elastomer Blend、DOWSIL EL-9048 Silicone Elastomer Blend、DOWSIL 9576 Smooth Away Elastomer、DOWSIL EL-8050 ID Silicone Organic Elastomer Blend (SOEB)、DOWSIL EL-8051 IN Silicone Organic Elastomer Blend (SOEB)、DOWSIL EL-8052 IH Silicone Organic Elastomer Blend (SOEB)、Dow Corning® ST-Elastomer 10、Dow Corning® TI-3021，優選Dow Corning® ST-Elastomer 10、Dow Corning® TI-3021中的一種或組合。
其中Dow Corning® ST-Elastomer 10是包含聚二甲基矽氧烷交聯聚合物和環戊矽氧烷的混合物，具體為包含聚二甲基矽氧烷交聯聚合物和十甲基環戊矽氧烷的混合物。Dow Corning® TI-3021是包含聚二甲基矽氧烷交聯聚合物和聚二甲基矽氧烷的混合物。
其中所述有機矽彈性體油性基質與所述麻醉活性成分的重量比為10:1～1:10，優選8:1～1:8，更優選為6:1～1:6，更優選為5:1～1:5，更優選4:1～1:5，更優選3:1～1:5，更優選2:1～1:5，更優選為1.5:1～1:5，更優選為1.5:1～1:3或1.5:1～1:1.5，更優選為1.5:1～1:1。
本發明所述的透皮製劑，還可包含親脂性載體、至少一種促滲劑和短鏈醇。
所述親脂性載體可以是植物油，例如為芝麻油、向日葵油、棕櫚仁油、玉米油、紅花油、橄欖油、酪梨油、荷荷巴油、杏仁油、低芥酸菜籽油、椰子油、棉籽油、花生油、大豆油、小麥胚芽油、葡萄仁油等、也可以是高度純化的植物油，例如中鏈甘油三酸酯、長鏈甘油三酸酯，、蓖麻油等。
在某些實施方案中，所述親脂性載體可以是合成油，例如C10-18鏈烷酸的脂肪醇酯，例如選自肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、亞油酸異丙酯、單油酸異丙酯和異硬脂基異硬脂酸酯等，優選肉豆蔻酸異丙酯。
在某些實施方案中，所述親脂性載體可以是礦物油，例如液體石蠟或鏈長為C5至C60的烴或烴的混合物，優選液體石蠟。
在某些實施方案中，所述親脂性載體可以是揮發性矽油，例如Dow Cornin Q7-9180 Silicone Fluid、Dow Cornin ST-Cyclomethicone 5-NF、Dow Cornin ST-Cyclomethicone 56-NF。在某些實施方案中，親脂性載體可以是非揮發性矽油，如Dow Cornin Q7-9120 Silicone Fluid、Dow Corning ST-Dimethiconol 40，優選Dow Corning Q7-9120 Silicone Fluid。
在某些實施方案中，所述親脂性載體可包含兩種油或任選地三種油的混合物。
在某些實施方案中，所述有機矽彈性體油性基質與親脂性載體的重量比為10:1～1:10，優選8:1～1:8，更優選6:1～1:6，更優選5:1～1:5，更優選5:1～1:2，更優選5:1～1:1，更優選4:1～1:1，更優選3:1～1:1，更優選3:1～2:1，更優選11:4。
在某些實施方案中，所述親脂性載體的與麻醉活性成分的重量比為10:1～1:30，優選10:1～1:20，優選10:1～1:15，更優選5:1～1:15，更優選4:1～1:15，更優選3:1～1:15，更優選2:1～1:15，更優選1:1～1:15，更優選1:1.5～1:13，更優選8:25，更優選8:15，更優選2:25。
所述短鏈醇為含有1～6個碳原子、1～3個羥基的脂肪醇，優選乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇或丁二醇、丙二醇中的一種或幾種，更優選乙醇、丙二醇中的一種或組合，最優選為乙醇。
在某些實施方案中，本發明的透皮製劑中含有以重量計為20～70%的短鏈醇，優選20～50%的短鏈醇，更優選30～50%的短鏈醇，最優選為35～45%的短鏈醇。
本發明中所述的促滲劑可選自磷酯、膽固醇和表面活性劑中的一種或幾種。所述的磷脂優選為天然磷脂和/或合成磷脂。
所述天然磷脂可選自蛋黃卵磷脂、氫化蛋黃磷脂、蛋黃磷脂醯甘油、蛋黃磷脂醯絲胺酸、氫化蛋黃腦磷脂-PEG2000、大豆磷脂、氫化大豆磷脂、大豆磷脂醯甘油、大豆磷脂醯絲胺酸和氫化大豆腦磷脂-PEG2000中的一種或多種，優選蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂中的一種或多種，更優選蛋黃卵磷脂。
在某些實施方案中，所述合成磷脂可選自二油醯磷脂醯膽鹼、二硬脂醯磷脂醯膽鹼、二棕櫚醯磷脂醯膽鹼、二肉豆蔻醯磷脂醯膽鹼、二月桂醯磷脂醯膽鹼、二油醯磷脂醯甘油、二硬脂醯磷脂醯甘油、二棕櫚醯磷脂醯甘油、二肉豆蔻醯磷脂醯甘油、二月桂醯磷脂醯甘油、二硬脂醯磷脂醯乙醇胺-PEG2000、二棕櫚醯磷脂醯乙醇胺-PEG2000和二肉豆蔻醯磷脂醯乙醇胺-PEG2000中的一種或多種。
本發明中所述麻醉活性成分與磷脂的重量比為5:1～1:5，優選4:1～1:4，更優選3:1～1:3，更優選2:1～1:2，更優選1:1。
本發明中所述麻醉活性成分與蛋黃卵磷脂的重量比為5:1～1:5，優選4:1～1:4，更優選3:1～1:3，更優選2:1～1:2，更優選1:1。
本發明中所述麻醉活性成分與膽固醇的重量比為100:1～1:10，優選50:1～1:1，更優選30:1～10:1。
在某些實施方案中，所述表面活性劑可以選自兩性表面活性劑、陰離子表面活性劑、陽離子表面活性劑以及非離子表面活性劑中的一種或幾種。所述表面活性劑可選自十二烷基硫酸鈉(SDS)、去氧膽酸鈉、戊烷磺酸鈉、吐溫、司盤、泊咯沙姆、聚氧乙烯月桂醚、十六烷基三甲基溴化銨、十二烷基乙基二甲基溴化銨、十六烷基氯化吡啶鎓(CPC)、苯扎氯銨(benzalkoniumchloride，BAC)和苄索氯銨(benzethoniumchloride，BZT)中的一種或幾種，優選十二烷基硫酸鈉、吐溫（例如吐溫80）、司盤（例如司盤85、司盤80）和聚氧乙烯月桂醚中的一種或多種。所述表面活性劑含量的重量比為0.01%～5%，優選0.1%～2.5%，更優選0.5%～1.0%（例如0.6%）。當表面活性劑的種類為兩種以上時，不同種類的表面活性劑之間的用量可根據實際需要選擇，一般為等量。
在某些實施方案中，所述的促滲劑優選天然卵磷脂、膽固醇和表面活性劑中的一種或幾種，優選選自表面活性劑或者天然卵磷脂、膽固醇和表面活性劑的混合物。
在某些實施方案中，本發明中所述的促滲劑可選自表面活性劑，例如十二烷基硫酸鈉。
在某些實施方案中，本發明的所述促滲劑可為蛋黃卵磷脂、膽固醇、十二烷基硫酸鈉、吐溫和司盤的混合物。
在某些實施方案中，本發明的所述促滲劑可為蛋黃卵磷脂、膽固醇和十二烷基硫酸鈉的混合物。
在某些實施方案中，本發明的所述促滲劑可為蛋黃卵磷脂、膽固醇、吐溫、司盤和聚氧乙烯月桂醚的混合物。在某些實施方案中，本發明的透皮製劑包含以重量計1%～30%的麻醉活性成分，優選1%～20%的麻醉活性成分，更優選1%～10%的麻醉活性成分，更優選2%～5%的麻醉活性成分（例如3%～5%的麻醉活性成分）。
本發明中的麻醉活性成分可選自醯胺類局部麻醉藥。所述醯胺類局部麻醉藥物可以為利多卡因、布比卡因、左旋布比卡因、羅呱卡因、甲呱卡因、依替杜卡因、丙胺卡因和它們的可藥用鹽中的一種或幾種，優選為布比卡因、左旋布比卡因、羅呱卡因、利多卡因和它們的可藥用的鹽中的一種或幾種，更優選為利多卡因或其可藥用的鹽。
在某些實施方案中，麻醉活性成分還可選自非類固醇消炎止痛藥，例如塞來昔布、雙氯芬酸鈉、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、美洛昔康等，又可選自對乙醯胺基酚、曲馬多、吩坦尼、可待因等。
本發明所述的透皮製劑還可包含增稠劑。所述增稠劑可選自卡波姆、黃原膠、聚丙烯酸鈉、甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素中的一種或多種；優選增稠劑為卡波姆（例如卡波姆974）。
在某些實施方案中，本發明所述的透皮製劑還可包含水性介質、抗氧化劑、抑菌劑和pH調節劑中的一種或多種。
所述水性介質可選自水、緩衝鹽溶液或氯化鈉溶液等。其中所述水性介質的含量可為以重量計30%～80%，優選40%～70%，更優選45～60%，最優選40%～50%（例如42%～50%，如42.4%、45.8%、47.1%、49.8%）。
所述抗氧化劑可選自硫代甘油、抗壞血酸、抗壞血酸鈉、丁基羥基茴香醚(BHA)、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)、生育酚、亞硫酸氫鈉和焦亞硫酸鈉等中的一種或多種，優選丁基羥基茴香醚、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚和硫代甘油中的一種或多種。其中所述抗氧化劑的含量以重量計可為0.01%～10%，優選0.01%～5%，更優選0.1%～2%，最優選0.1%～1%（例如0.5%）。
在某些實施方案中，所述抗氧化劑可為丁基羥基茴香醚(BHA)。
在另外一些實施方案中，所述抗氧化劑可為2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)。
在又一些實施方案中，所述抗氧化劑可為硫代甘油。
所述抑菌劑可選自尼泊金丙酯、癸酸、月桂酸、殼聚糖、苯甲酸鈉、富馬酸、山梨酸鉀、三氯叔丁醇、苯甲醇和苯酚等中的一種或多種，優選尼泊金丙酯。其中所述抑菌劑劑的含量以重量計可為0.01%～10%，優選0.01%～5%，更優選0.1%～2%，最優選0.1%～1%（例如0.5%）。
所述pH調節劑可選自維生素C(又稱抗壞血酸)、乳酸、蘋果酸、富馬酸、枸櫞酸、酒石酸、琥珀酸、鹽酸、三乙醇胺、磷酸和醋酸中的一種或多種；優選鹽酸（如50%鹽酸水溶液，v/v）或三乙醇胺（如50%三乙醇胺水溶液，v/v）。使用pH調節劑調節所述透皮製劑的pH值為6.0～8.0，優選7.0～8.0。
在某些實施方案中，本發明的透皮製劑包含所述麻醉活性成分、所述有機矽彈性體油性基質、所述親脂性載體、所述短鏈醇、所述促滲劑、所述增稠劑和所述水性介質。
在某些實施方案中，本發明的透皮製劑包含所述麻醉活性成分、所述有機矽彈性體油性基質、所述親脂性載體、所述短鏈醇、所述促滲劑、所述增稠劑、所述水性介質和所述pH調節劑。
在某些實施方案中，本發明的透皮製劑包含所述麻醉活性成分、所述有機矽彈性體油性基質、所述親脂性載體、所述短鏈醇、所述促滲劑、所述增稠劑、所述水性介質、所述抗氧化劑和所述抗菌劑。
在某些實施方案中，本發明的透皮製劑包含所述麻醉活性成分、所述有機矽彈性體油性基質、所述親脂性載體、所述短鏈醇、所述促滲劑、所述增稠劑、所述水性介質、所述pH調節劑、所述抗氧化劑和所述抗菌劑。
在某些實施方案中，本發明的透皮製劑包含以重量計1%～30%的麻醉活性成分、1%～10%的有機矽彈性體油性基質、1%～5%的親脂性載體、30%～50%的短鏈醇、0.1%～1%的表面活性劑、0.1%～1%的增稠劑、30%～65%的水性介質。優選包含以重量計1%～30%的利多卡因、1%～10%的包含環戊矽氧烷和聚二甲基矽氧烷交聯聚合物的混合物、1%～5%的肉豆蔻酸異丙酯、30%～50%的乙醇、0.1%～1%的表面活性劑、0.1%～1%的卡波姆、30%～65%的水。更優選包含以重量計10%～30%的利多卡因、1%～10%的Dow Corning® ST-Elastomer 10、1%～5%的肉豆蔻酸異丙酯、30%～50%的乙醇、0.1%～1%的表面活性劑、0.1%～1%的卡波姆、30%～65%的水。
在某些實施方案中，本發明的透皮製劑包含以重量計1%～10%的麻醉活性成分、1%～10%的有機矽彈性體油性基質、1%～5%的親脂性載體、30%～50%的短鏈醇、1%～10%的蛋黃卵磷脂、0.01%～1%的膽固醇、0.1%～1%的表面活性劑、0.1%～1%的增稠劑、30%～65%的水性介質。優選包含以重量計1%～10%的利多卡因、1%～10%的包含環戊矽氧烷和聚二甲基矽氧烷交聯聚合物的混合物、1%～5%的肉豆蔻酸異丙酯、30%～50%的乙醇、1%～10%的蛋黃卵磷脂、0.01%～1%的膽固醇、0.1%～1%的表面活性劑、0.1%～1%的卡波姆、30%～65%的水。優選包含以重量計1%～10%的利多卡因、1%～10%的Dow Corning® ST-Elastomer 10、1%～5%的肉豆蔻酸異丙酯、30%～50%的乙醇、1%～10%的蛋黃卵磷脂、0.01%～1%的膽固醇、0.1%～1%的表面活性劑、0.1%～1%的卡波姆、30%～65%的水。
在某些實施方案中，本發明的透皮製劑包含以重量計3%的利多卡因、3%的蛋黃卵磷脂、0.2%的膽固醇、0.2%的十二烷基磺酸鈉、0.2%的吐溫80、0.2%的司盤85、0.8%的卡波姆（例如卡波姆974）、0.6%的鹽酸、1.6%的肉豆蔻酸異丙酯、4.4%的Dow Corning® ST-Elastomer 10、0.5%的丁基羥基茴香醚、0.5%的尼泊金丙酯、35%的乙醇和49.8%的水（處方1）。
在某些實施方案中，本發明的透皮製劑包含以重量計5%的利多卡因、5%的蛋黃卵磷脂、0.2%的膽固醇、0.6%的十二烷基磺酸鈉、0.5%的卡波姆（例如卡波姆974）、0.6%的三乙醇胺、1.6%的液體石蠟、4.4%的Dow Corning® ST-Elastomer 10、35%的乙醇和47.1%的水（處方2）。
在某些實施方案中，本發明的透皮製劑包含以重量計5%的利多卡因、5%的蛋黃卵磷脂、0.2%的膽固醇、0.2%的十二烷基磺酸鈉、0.2%的吐溫80、0.2%的司盤85、0.5%的卡波姆（例如卡波姆974）、0.6%的鹽酸、1.6%的肉豆蔻酸異丙酯、4.4%的Dow Corning® ST-Elastomer 10、35%的乙醇和47.1%的水（處方3）。
在某些實施方案中，本發明的透皮製劑包含以重量計5%的利多卡因、5%的蛋黃卵磷脂、0.2%的膽固醇、0.2%的吐溫80、0.2%的司盤85、0.2%的聚氧乙烯月桂醚、0.5%的卡波姆（例如卡波姆974）、0.6%的鹽酸、1.6%的肉豆蔻酸異丙酯、4.4%的Dow Corning® ST-Elastomer 10、35%的乙醇和47.1%的水（處方4）。
在某些實施方案中，本發明的透皮製劑包含以重量計5%的利多卡因、5%的蛋黃卵磷脂、0.2%的膽固醇、0.2%的十二烷基磺酸鈉、0.2%的吐溫80、0.2%的司盤85、0.8%的卡波姆（例如卡波姆974）、0.6%的鹽酸、1.6%的肉豆蔻酸異丙酯、4.4%的Dow Corning® ST-Elastomer 10、0.5%的丁基羥基茴香醚、0.5%的尼泊金丙酯、35%的乙醇和45.8%的水（處方5）。
在某些實施方案中，本發明的透皮製劑包含以重量計5%的利多卡因、0.6%的十二烷基磺酸鈉、0.8%的卡波姆、0.2%的鹽酸、1.6%的肉豆蔻酸異丙酯、4.4%的Dow Corning® ST-Elastomer 10、45%的乙醇和42.4%的水（處方6）。
在某些實施方案中，本發明的透皮製劑包含以重量計3%的利多卡因、3%的蛋黃卵磷脂、0.2%的膽固醇、0.2%的十二烷基硫酸鈉、0.2%的吐溫80、0.2%的司盤80、35%的乙醇、50.75%的水、0.85%的卡波姆、4.4%的Dow Corning® ST-Elastomer 10、1.6%的肉豆蔻酸異丙酯、0.2%的硫代甘油、0.2%的尼泊金丙酯和0.2%的鹽酸（處方7）。
在某些實施方案中，本發明的透皮製劑包含以重量計3%的利多卡因、3%的蛋黃卵磷脂、0.2%的膽固醇、0.2%的十二烷基硫酸鈉、0.2%的吐溫80、0.2%的司盤80、35%的乙醇、50.65%的水、0.85%的卡波姆、4.4%的Dow Corning® ST-Elastomer 10、1.6%的肉豆蔻酸異丙酯、0.1%的BHT、0.2%硫代甘油、0.2%尼泊金丙酯和0.2%鹽酸（處方8）。
在某些實施方案中，本發明的透皮製劑包含以重量計20%的利多卡因、0.2%的十二烷基硫酸鈉、0.2%的吐溫80、0.2%的司盤80、45%的乙醇、26.2%的水、1.5%的卡波姆、4.4%的E10、1.6%的肉豆蔻酸異丙酯、0.2%的尼泊金丙酯和0.5%的鹽酸（處方9）。
在某些實施方案中，本發明的透皮製劑包含以重量計3%的利多卡因、3%的蛋黃卵磷脂、0.2%的膽固醇、0.2%的十二烷基硫酸鈉、0.2%的吐溫80、0.2%的司盤80、35%的乙醇、54%的水、0.8%的卡波姆、1%的Dow Corning® ST-Elastomer 10、2%的肉豆蔻酸異丙酯、0.2%的硫代甘油和0.2%的尼泊金丙酯（處方10）。
在某些實施方案中，本發明的透皮製劑包含以重量計3%的利多卡因、3%的蛋黃卵磷脂、0.2%的膽固醇、0.2%的十二烷基硫酸鈉、0.2%的吐溫80、0.2%的司盤80、35%的乙醇、51%的水、0.8%的卡波姆、5%的Dow Corning® ST-Elastomer 10、1%的肉豆蔻酸異丙酯、0.2%的硫代甘油和0.2%的尼泊金丙酯（處方11）。
在某些實施方案中，本發明的透皮製劑包含以重量計3%的利多卡因、3%的蛋黃卵磷脂、0.2%的膽固醇、0.2%的十二烷基硫酸鈉、0.2%的吐溫80、0.2%的司盤80、35%的乙醇、51%的水、0.8%的卡波姆、4.4%的Dow Corning® TI-3021、1.6%的肉豆蔻酸異丙酯、0.2%的硫代甘油和0.2%的尼泊金丙酯（處方12）。
本發明的一些實施方案中，將本發明所述的透皮製劑經體外經皮滲透試驗測定，所述透皮製劑提供了一個或多個下述皮膚暴露量特徵：a)給藥10min後皮膚暴露量不低於30 μg/cm2 ，優選不低於50 μg/cm2 ，更優選不低於80 μg/cm2 ；b)給藥30min後皮膚暴露量不低於30 μg/cm2 ，優選不低於50 μg/cm2 ，更優選不低於80 μg/cm2 。其中體外經皮滲透試驗受試皮膚給藥量為0.34mg/cm2 ～1.2mg/cm2 ，受試皮膚優選豬耳背皮，電阻值高於3000Ω，具體實驗操作參照實施例2中記載的操作步驟，未詳述內容參照「Ueda, C. T., Shah, V. P., Derdzinski, K., Ewing, G., Flynn, G., Maibach, H., ... & Yacobi, A. (2009). Topical and Transdermal Drug Products.」或「Transdermal and Topical Delivery Systems - Product Development and Quality Considerations Guidance for Industry DRAFT GUIDANCE 2019年11月」中記載，其中皮膚暴露量為皮膚萃取液樣品中利多卡因的含量。
本發明的一些實施方案中，將本發明所述的透皮製劑採用動物進行疼痛閾值檢測時，所述透皮製劑提供了一個或多個下述疼痛閾值上升百分率特徵：a)給藥10min後，疼痛閾值上升百分率不低於200%，優選不低於300%，更優選不低於400%；b)給藥20min後，疼痛閾值上升百分率不低於200%，優選不低於300%，更優選不低於400%；c)給藥30min後，疼痛閾值上升百分率不低於300%，優選不低於400%，更優選不低於500%；d)給藥10min後，給藥結束後30min，疼痛閾值上升百分率不低於100%，優選不低於200%，更優選不低於300%；e)給藥10min後，給藥結束後60min，疼痛閾值上升百分率不高於200%，優選不高於150%，更優選不高於100%；f)給藥10min後，給藥結束後120min，疼痛閾值上升百分率不高於100%，優選不高於50%，更優選不高於30%；其中痛閾值測定值為用IITC電子測痛儀檢測的豚鼠給藥後的痛閾值，動物優選為豚鼠，給藥量為1.2mg/cm2 的直徑2cm的圓，以豚鼠出現躲避反應為陽性標誌，記錄豚鼠疼痛閾值。其中給藥10min後通常為在皮膚表面施藥10min後除去皮膚表面藥劑，即刻測定痛閾值，約為擦去給藥樣品後0～10min測定疼痛閾值，優選0～5min。更優選0～2min，最優選0～1min。給藥結束後30min通常為在皮膚表面施藥一段時間後除去皮膚表面藥劑，除去藥劑後30min，即刻測定疼痛閾值。具體操作參照實施例4記載的內容。
本發明提供了一種所述透皮製劑的製備方法，包括下列步驟：將所述的麻醉活性成分和所述有機矽彈性體油性基質混合，可選地與所述親脂性載體、所述短鏈醇、所述促滲劑、所述增稠劑、所述水性介質、所述pH調節劑、所述抗氧化劑和所述抗菌劑中的一種或多種混合；優選包括下列步驟：
i）將所述麻醉活性成分所述短鏈醇混合，可選地加入除十二烷基磺酸鈉以外的促滲劑，得到一醇相；
ii）將十二烷基磺酸鈉與所述水性介質混合，得到一水相；
iii）將所述醇相和所述水相混合，得一混合液；
iv）將所述的有機矽彈性體油性基質與所述的混合液混合，可選地加入所述抗氧化劑、所述抑菌劑、所述增稠劑、所述的親脂性載體和所述pH調節劑中的一種或多種。
本發明所述的透皮製劑的製備方法，包括1)將含有麻醉活性成分的醇相和水相混合；2)將增稠劑、親脂性載體和有機矽彈性體油性基質混合；3)將1)和2)所得混合物進行混合。
其中所述醇相為將麻醉活性成分溶於短鏈醇中形成的醇溶液，醇相中還可包含溶於短鏈醇中的促滲劑，例如蛋黃卵磷脂、膽固醇和吐溫、司盤等表面活性劑。其中所述水相為包含促滲劑的水性介質，促滲劑優選十二烷基硫酸鈉等表面活性劑。
本發明中所述的「以重量計」為相應成分佔透皮製劑總重的百分比，例如「本發明的透皮製劑中含有以重量計為20-70%的短鏈醇。」即短鏈醇的重量佔透皮製劑重量的20-70%。
本發明中所述的「痛閾」為開始知覺到痛的最小刺激強度；所述的「疼痛閾值」為用IITC電子測痛儀針頭分別針刺豚鼠給藥部位，以豚鼠出現躲避反應為陽性標誌，以測痛儀顯示為痛閾值。本發明所述的「疼痛閾值上升百分率」為給藥後疼痛閾值較正常疼痛閾值的上升百分率。
本發明中所述的「皮膚暴露量」為皮膚表面施用包含活性成分的藥劑後一段時間後，將受試皮膚表面清洗後，檢測受試皮膚中活性成分的含量，即皮膚萃取液中活性成分的含量。
本發明的「混入」、「混合」表示的意思是不限定組分的加入順序，例如將A混入B，可以表達A加入B的意思，也可以表達B加入A的意思，將A和B混合，可以表達A加入B混合的意思，也可以表達B加入A混合的意思。
本發明的透皮製劑可在10～30min內快速起效，皮膚暴露量高，刺激性小，可用於醫學處置前的局部麻醉，尤其是靜脈留置針前的穿刺。
本發明的透皮製劑在長期放置下穩定性良好，放置一個月後，有關物質含量均及含量均勻度符合藥學標準。
通過以下實施例和實驗例進一步詳細說明本發明。這些實施例和實驗例僅用於說明性目的，而並不用於限制本發明的範圍。
以下實施例中雜質的含量通過HPLC檢測，其檢測條件為使用Thermo U3000型號的HPLC，DAD檢測器，採用ACE Excel 3 Super C18柱(4.6*150mm, 3μm)色譜柱，流動相為乙腈/磷酸緩衝溶液，檢測波長230nm。
以下實施例中進行體外經皮滲透實驗(IVPT)的測定使用的多功能透皮擴散儀為瀋陽藥科大學&延邊大學研製，型號為SYT102。
Penles®貼劑為日東電工購入。
實施例5中所用IITC電子測痛儀的廠家為IITC Life Science，型號為2450，機械痛閾測試範圍為0～200g，測試精確度為0.01g。
Dow Corning® ST-Elastomer 10 購入廠家為杜邦，下述實施例中簡稱ST-Elastomer 10、Elastomer 10或E10。
Dow Corning® TI-3021購入廠家為杜邦，下述實施例中簡稱TI-3021。
下述實施例的處方中，如未做特別說明，API是指利多卡因，磷脂是指蛋黃卵磷脂。
實施例1 利多卡因透皮製劑的製備
處方1-5及對比例1-3的製備方法：秤取處方量的利多卡因（API-麻醉活性成分）、蛋黃卵磷脂（促滲劑）、膽固醇（促滲劑）和表面活性劑（促滲劑除SDS外）溶於無水乙醇（短鏈醇）中，得到一醇相。同時秤取處方量的SDS（十二烷基苯磺酸鈉，表面活性劑）溶於水（水性介質）中，得到一水相。後將醇相緩慢注入水相中，並同時開啟攪拌。注入完畢後，繼續攪拌，加入抗氧化劑（丁基羥基茴香醚(BHA)）和抑菌劑（尼泊金丙酯），攪拌溶解，再加入處方量的卡波姆974（增稠劑），充分攪拌均勻，根據處方不同分別加入處方量的肉豆蔻酸異丙酯（IPM-親脂性載體）和ST-Elastomer 10（E10，有機矽彈性體油性基質）、液體石蠟（親脂性載體）和ST-Elastomer 10(E10)並攪拌均勻，最後可選地用pH調節劑調節pH至適宜範圍(7.0～8.0)。
處方6、對比例4的製備方法：秤取處方量的利多卡因（API-麻醉活性成分）溶於無水乙醇（短鏈醇）中，得到一醇相。同時秤取處方量的SDS（十二烷基苯磺酸鈉，表面活性劑）溶於超純水（水性介質）中，得到一水相。將醇相與水相中混合，並攪拌均勻，向處方6中加入卡波姆（增稠劑），攪拌至溶脹完全，繼續加入IPM（親脂性載體）和E10，攪拌混勻，最後用鹽酸調節pH至適宜範圍(7.0～8.0)。 表1 利多卡因透皮製劑處方信息
組成 質量% 利多 卡因 蛋黃 卵磷脂 膽固醇 SDS 吐溫 80 司盤 85 BrijL 23 卡波 姆 三乙 醇胺 (50%) HCl (50%, v/v) IPM 液體石蠟 E10 BHA 尼泊金丙酯 乙醇 水
處方1 3 3 0.2 0.2 0.2 0.2 - 0.8 - 0.6 1.6 - 4.4 0.5 0.5 35 49.8
處方2 5 5 0.2 0.6 - - - 0.5 0.6 - - 1.6 4.4 - - 35 47.1
處方3 5 5 0.2 0.2 0.2 0.2 - 0.5 - 0.6 1.6 - 4.4 - - 35 47.1
處方4 5 5 0.2 - 0.2 0.2 0.20 0.5 - 0.6 1.6 - 4.4 - - 35 47.1
處方5 5 5 0.2 0.2 0.2 0.2 - 0.8 - 0.6 1.6 - 4.4 0.5 0.5 35 45.8
處方6 5 - - 0.6 - - - 0.8 - 0.2 1.6 - 4.4 - - 45 42.4
對比例1 3 3 0.2 0.2 0.2 0.2 - 0.8 - 0.6 - - - 0.5 0.5 35 55.8
對比例2 3 3 0.2 0.2 0.2 0.2 - 0.8 - 0.6 1.6 - - 0.5 0.5 35 54.2
對比例3 5 5 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.8 - 0.6 - - - 0.5 0.5 35 51.8
對比例4 5 - - 0.6 - - - - - - - - - - - 37 57.4
實施例2 利多卡因透皮製劑體外經皮滲透實驗
對處方實施例1中的處方、對比例及Penles進行體外經皮滲透實驗(IVPT)來測定10min和30min的皮膚暴露量，將採購的豬耳背皮用刀具將其裁成若干個面積為1.48cm2 的圓形，手術剪刀脫毛，使用PBS緩衝液(pH7.4)洗淨，檢測豬皮電阻值，選用電阻值高於3000Ω的豬皮用於實驗。將裁剪後的圓形豬皮分為每4片一組，安裝於弗朗茲流通池的供給池及接收池中間並密封，接收池中加入定量PBS緩衝液(pH7.4)後將流通池置於水浴或乾熱加熱裝置中，使皮膚溫度升至32±1℃後平衡30分鐘，根據表2中給藥劑量分別上樣，每個處方使用兩組豬皮，一組測定給藥10min後的結果，另一組測定給藥30min後的結果，給藥結束後從取樣臂中取樣200微升，取樣結束後立即移除接收池中的接收介質，用經驗證的回收介質乙醇清洗豬皮表面(1ml×5)，後將豬皮剪碎加甲醇提取回收其中的利多卡因。接收液、清洗液及豬皮萃取液樣品分別經HPLC方法定量，測定利多卡因的滲透量、皮膚表面殘留量以及皮膚中的暴露量，其中皮膚暴露量為豬皮萃取液樣品中利多卡因的含量。經在體藥效試驗驗證，局麻藥效與利多卡因在皮膚中的暴露量正相關。 表2 實施例1中處方皮膚暴露量
處方編號 給藥劑量 mg/cm2 皮膚暴露量μg/cm2
10min 30min
平均 SD 平均 SD
處方1 0.47 31.25 2.17 56.53 1.96
處方2 0.47 - - 68.39 24.75
處方3 0.47 - - 88.59 19.32
處方4 0.47 - - 83.31 9.08
處方5 0.47 38.79 3.05 64.67 14.72
處方6 0.34 - - 110.19 28.81
對比例1 0.47 17.22 2.19 40.53 6.79
對比例2 0.47 24.57 9.36 34.05 4.47
對比例3 0.47 15.82 1.46 24.75 8.72
對比例4 0.34 65.27 16.94 85.89 26.71
Penles 1.20 - - 29.22 11.55
從表2的資料可以看出，處方1中的皮膚暴露量高於未加Elastomer 10的對比例1和對比例2，其給藥10min後皮膚暴露量也高於Penles給藥30min後的資料結果。處方2-4與對比例3的皮膚暴露量相比，加入IPM和E10、液體石蠟和E10的皮膚暴露量遠高於對比例3，從上表中也可以看出，使用不同種類的表面活性劑、不添加蛋黃卵磷脂和膽固醇的其他處方也可以達到較高的皮膚暴露量。
實施例3 利多卡因透皮製劑穩定性考察 表3 利多卡因透皮製劑資訊
編號 處方訊息
處方7 3%利多卡因-3%磷脂-0.2%膽固醇-0.2%SDS-0.2%吐溫80-0.2%司盤80-35%乙醇-50.75%水-0.85%卡波姆-4.4%E10-1.6%IPM-0.2%硫代甘油-0.2%尼泊金丙酯-0.2%鹽酸(50%，v/v)
根據實施例1中記載的製備方法進行製備處方7。將製備所得製劑分裝至20ml西林瓶中，進行壓蓋密封，置於長期條件(25℃，60%RH)和加速條件(40℃，75%RH)，其中長期條件(25℃，60%RH)下於第0d、1M進行穩定性檢測，加速條件(40℃，75%RH)下於第0d、7d和1M進行穩定性檢測，具體穩定性資料詳見表6，放置1個月時穩定性良好，單雜、總雜的含量及含量均勻度均符合藥典標準。 表4 製劑的穩定性結果
穩定性條件/時間 最大單雜% 總雜% 含量%
0天 0.03 0.07 98.62
40℃-75%RH-7天 0.03 0.09 103.40
40℃-75%RH-14天 0.03 0.12 99.80
40℃-75%RH-1月 0.03 0.12 97.53
25℃-60%RH-1月 0.02 0.08 97.51
表5 製劑的含量均勻度結果
穩定性條件/時間 含量均勻度A+2.2S≤L(L=20)
上 中 下
0天 1.09 0.85 0.95
40℃-75%RH-7天 2.29 2.79 2.33
40℃-75%RH-14天 1.99 2.30 2.45
40℃-75%RH-1月 0.58 0.49 0.48
25℃-60%RH-1月 0.70 1.00 0.99
根據實施例1中記載的體外經皮滲透實驗(IVPT)進行檢測，給藥劑量為1.2mg/cm2 ，將處方7放置在長期條件下7d時，10min和30min的皮膚暴露量均高於Penles 30min時的皮膚暴露量，放置時間1M時，檢測皮膚暴露量無明顯下降。 表6 處方7長期試驗的皮膚暴露量
編號 皮膚暴露量μg/cm2
10min 30min
平均 SD 平均 SD
處方7-長期7d 29.19 9.00 51.77 6.78
處方7-長期1M 29.50 14.00 44.25 3.19
實施例4 利多卡因透皮製劑動物實驗
根據上述實施例中的製備方法製備空白製劑、處方8、處方9。 表7 透皮製劑處方資訊
編號 處方信息
空白製劑 0%API-3%磷脂-0.2%膽固醇-0.2%SDS-0.2%吐溫80-0.2%司盤80-35%乙醇-52.45%水-1.85%卡波姆-4.4%E10-1.6%IPM-0.2%硫代甘油-0.2%尼泊金丙酯-0.5%氫氧化鈉
處方8 3%API-3%磷脂-0.2%膽固醇-0.2%SDS-0.2%吐溫80-0.2%司盤80-35%乙醇-50.65%水-0.85%卡波姆-4.4%E10-1.6%IPM-0.1%BHT-0.2%硫代甘油-0.2%尼泊金丙酯-0.2%鹽酸(50%，v/v)
處方9 20%API -0.2%SDS-0.2%吐溫80-0.2%司盤80-45%乙醇-26.2%水- 1.5%卡波姆- 4.4%E10- 1.6%IPM-0.2%尼泊金丙酯-0.5%鹽酸(50%，v/v)
將Penles、空白製劑、處方8、處方9根據表8中的給藥資訊進行給藥，根據試驗各階段給藥前和給藥後豚鼠痛閾測定時間，用IITC電子測痛儀針頭分別針刺豚鼠給藥部位，以豚鼠出現躲避反應為陽性標誌，記錄豚鼠疼痛閾值，每組10隻豚鼠，給藥後10/20/30min後分別檢測，製劑去除後即刻，0.5h、1h、2h分別檢測給藥部位的痛閾，每次測定3次，計算3次平均值，分別統計疼痛閾值及疼痛閾值上升百分率（較給藥前動物自身的疼痛閾值）。
痛閾增加值計算：痛閾增加值(g)＝給藥後痛閾值-給藥前痛閾值
痛閾上升百分率計算公式：痛閾上升百分率＝(疼痛閾值[給藥後]-疼痛閾值[給藥前])/(疼痛閾值[給藥前])×100% 表8 給藥方法資訊
組別 給藥體積 給藥劑量 給藥面積 給藥時間 檢測時間
Penles 直徑2cm的貼劑 1.2mg/cm2 直徑2cm的圓 給藥10/20/30min後分別檢測 製劑去除後即刻，0.5h、1h、2h分別檢測給藥部位的痛閾
空白製劑 125μL 0mg/cm2
處方8 125μL 1.2mg/cm2
處方9 18.8μL 1.2mg/cm2
表9 豚鼠針刺模型藥效篩選結果 製劑豚鼠皮膚塗抹10min後不同時間點痛閾上升百分率(%，平均±SEM)
組別 給藥結束後
即刻 0.5 h 1 h 2 h
Penles 101.62±22.06** 37.08±13.61 26.27±12.43 20.81±9.89
空白製劑 21.77±9.36 26.42±5.14 -4.78±8.79 5.49±7.69
處方8 481.83±63.14***### 333.49±71.30***### 91.37±28.31**# 3.29±10.61
處方9 481.30±36.71***### 243.49±54.63***### 40.35±10.80* 12.20±7.64
與空白製劑組比較：*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。與Penles組比較：#P＜0.05，###P＜0.001。 表10 豚鼠針刺模型藥效篩選結果 製劑不同給藥塗抹時間對痛閾上升百分率的影響(%，平均±SEM)
組別 痛閾值(g) 痛閾上升百分率(%)
給藥10min 結束後即刻 給藥20min 結束後即刻 給藥30min 結束後即刻 給藥10min結束後即刻 給藥20min結束後即刻 給藥30min 結束後即刻
Penles 41.63±3.49 45.17±6.22 42.83±2.03 101.62±22.06 104.27±23.92 98.39±24.41
空白製劑 25.38±1.71 21.44±3.25 21.13±1.96 21.77±9.36 1.60±8.28 2.67±10.89
處方8 122.66±5.73 130.76±8.37 130.74±5.74 481.83±63.14 456.97±59.98 514.03±42.09
處方9 109.58±8.73 116.02±7.12 142.33±4.39**# 481.30±36.71 335.78±46.25* 465.08±32.41#
與塗抹10 min比較，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001；與塗抹20 min比較，#P＜0.05，##P＜0.01，###P＜0.001。
根據表9、10中記載的資料，可以看出，當處方8、9在給藥1.2mg/cm2 時，給藥10min後，痛閾值上升百分率遠高於空白製劑和Penles，在給藥後30min時痛閾值仍保持較高水準。當給藥20min和30min後測量痛閾值時，痛閾上升百分率上升顯著。
實施例5 利多卡因透皮製劑的製備及體外經皮滲透試驗 表11 利多卡因透皮製劑處方資訊
處方編號 處方訊息
處方10 3%API-3%蛋黃卵磷脂-0.2%膽固醇-0.2%SDS-0.2%吐溫80-0.2%司盤80-35%乙醇-54%水-0.8%卡波姆-1%E10-2%IPM-0.2%硫代甘油-0.2%尼泊金丙酯
處方11 3%API-3%磷脂-0.2%膽固醇-0.2%SDS-0.2%吐溫80-0.2%司盤80-35%乙醇-51%水-0.8%卡波姆-5%E10-1%IPM-0.2%硫代甘油-0.2%尼泊金丙酯
處方12 3%API-3%磷脂-0.2%膽固醇-0.2%SDS-0.2%吐溫80-0.2%司盤80-35%乙醇-51%水-0.8%卡波姆-4.4%TI-3021(Dow Corning® TI-3021)-1.6%IPM-0.2%硫代甘油-0.2%尼泊金丙酯
根據實施例1中記載的製備方法製備處方10-12，將製備所得的處方10-12按照實施例2中使用的操作方法進行體外經皮滲透實驗的測定，給藥劑量為0.47 mg/cm2 。 表12 處方10-12的皮膚暴露量
編號 皮膚暴露量μg/cm2
10min 30min
平均 SD 平均 SD
處方10 29.45 2.45 51.40 14.49
處方11 29.81 3.74 60.61 3.36
處方12 26.40 0.80 50.41 2.22
從表12的資料可以看出，處方10-12的皮膚暴露量高於未加Elastomer 10的對比例1和對比例2，其給藥10min後皮膚暴露量也高於Penles給藥30min後的資料結果。製劑形態為半固體，具有良好的穩定性。
無

Claims (28)

  1. 一種透皮製劑，包含麻醉活性成分和有機矽彈性體油性基質。
  2. 如請求項1所述之透皮製劑，其中所述的有機矽彈性體油性基質為包含有機矽交聯共聚物和載液的混合物。
  3. 如請求項2所述之透皮製劑，其中所述的有機矽交聯共聚物選自聚二甲基矽氧烷交聯聚合物、聚二甲基矽氧烷和乙烯基聚二甲基矽氧烷交聯聚合物和聚二甲基矽氧烷和雙-異丁基PPG-20交聯聚合物中的一種或幾種，優選聚二甲基矽氧烷交聯聚合物。
  4. 如請求項2所述之透皮製劑，其中所述的載液選自聚二甲基矽氧烷、六甲基二矽氧烷、三矽氧烷、環戊矽氧烷、辛基聚甲基矽氧烷、異十二烷、礦脂、新戊酸異癸酯、聚二甲基矽氧烷醇、異十六烷、蜂蠟、矽石和甲矽烷基化矽石的一種或幾種，優選聚二甲基矽氧烷和/或環戊矽氧烷。
  5. 如請求項4所述之透皮製劑，其中所述的有機矽彈性體油性基質為包含聚二甲基矽氧烷交聯聚合物和環戊矽氧烷的混合物和/或包含聚二甲基矽氧烷交聯聚合物和聚二甲基矽氧烷的混合物。
  6. 如請求項1至5中任一項所述之透皮製劑，其中所述的有機矽彈性體油性基質選自Dow Corning® ST-Elastomer 10和Dow Corning® TI-3021中的一種或組合。
  7. 如請求項1至6中任一項所述之透皮製劑，其中所述的有機矽彈性體油性基質與麻醉活性成分的重量比為10:1～1:10、8:1～1:8、6:1～1:6、5:1～1:5、4:1～1:5、3:1～1:5、2:1～1:5、1.5:1～1:5、1.5:1～1:3、1.5:1～1:1.5或1.5:1～1:1。
  8. 如請求項1至7中任一項所述之透皮製劑，還包含親脂性載體、至少一種促滲劑和短鏈醇。
  9. 如請求項8所述之透皮製劑，其中所述的親脂性載體選自合成油、植物油、礦物油、揮發性矽油、非揮發性矽油中的一種或幾種，優選合成油，更優選肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、液體石蠟中的一種或幾種，例如肉豆蔻酸異丙酯。
  10. 如請求項8至9中任一項所述之透皮製劑，其中所述的有機矽彈性體油性基質與親脂性載體的重量比為10:1～1:10、8:1～1:8、6:1～1:6、5:1～1:5、5:1～1:2、5:1～1:1、4:1～1:1、3:1～1:1或3:1～2:1。
  11. 如請求項8至10中任一項所述之透皮製劑，其中所述的親脂性載體的與麻醉活性成分的重量比為10:1～1:30、10:1～1:20、10:1～1:15、5:1～1:15、4:1～1:15、3:1～1:15、2:1～1:15、1:1～1:15或1:1.5～1:13。
  12. 如請求項8至11中任一項所述之透皮製劑，其中含有以重量計為20-70%的短鏈醇，優選20-50%的短鏈醇，更優選30-50%的短鏈醇，最優選為35-45%的短鏈醇。
  13. 如請求項8至12中任一項所述之透皮製劑，其中所述的短鏈醇選自乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、丁二醇、丙二醇中的一種或幾種，更優選乙醇、丙二醇中的一種或組合，最優選為乙醇。
  14. 如請求項8至13中任一項所述之透皮製劑，其中所述的促滲劑選自磷脂、膽固醇和表面活性劑中的一種或幾種，所述的磷酯優選天然卵磷脂，更優選蛋黃卵磷脂或大豆卵磷脂，例如蛋黃卵磷脂。
  15. 如請求項14所述之透皮製劑，其中所述麻醉活性成分與磷脂的重量比為5:1～1:5、4:1～1:4、3:1～1:3、2:1～1:2或1:1；優選地，所述的麻醉活性成分與蛋黃卵磷脂的重量比為5:1～1:5、4:1～1:4、3:1～1:3、2:1～1:2或1:1。
  16. 如請求項14所述之透皮製劑，其中所述麻醉活性成分與膽固醇的重量比為100:1～1:10、50:1～1:1或30:1～10:1。
  17. 如請求項1至16中任一項所述之透皮製劑，其中包含以重量計1%～30%的麻醉活性成分、1%～20%的麻醉活性成分，優選1%～10%的麻醉活性成分，更優選2%～5%的麻醉活性成分。
  18. 如請求項1至17中所述之透皮製劑，其中所述的麻醉活性成分選自醯胺類局部麻醉藥，所述醯胺類局部麻醉藥物選自利多卡因、布比卡因、左旋布比卡因、羅呱卡因、甲呱卡因、依替杜卡因、丙胺卡因或它們的可藥用鹽中的一種或幾種，優選為布比卡因、左旋布比卡因、羅呱卡因、利多卡因或其可藥用的鹽中的一種或幾種，更優選為利多卡因或其可藥用的鹽。
  19. 如請求項14至18中任一項所述之透皮製劑，其中所述的表面活性劑選自十二烷基硫酸鈉、吐溫、司盤、聚氧乙烯月桂醚中的一種或幾種，優選表面活性劑含量的以重量計為0.01%～5%、0.1%～2.5%或0.5%～1.0%。
  20. 如請求項1至19中任一項所述之透皮製劑，還包含增稠劑，增稠劑選自卡波姆、黃原膠、聚丙烯酸鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素中的一種或多種，優選卡波姆。
  21. 如請求項1至20中任一項所述之透皮製劑，包含以重量計1%～30%的利多卡因或其可藥用鹽、1%～10%的有機矽彈性體油性基質、1%～5%的親脂性載體、30%～50%的短鏈醇、0.1%～1%的表面活性劑、0.1%～1%的增稠劑、30%～65%的水性介質，其中所述的有機矽彈性體油性基質優選包含環戊矽氧烷和聚二甲基矽氧烷交聯聚合物的混合物，優選Dow Corning® ST-Elastomer 10，其中所述的親脂性載體優選肉豆蔻酸異丙酯，其中所述的短鏈醇優選乙醇，其中所述增稠劑優選卡波姆，其中所述的水性基質優選水。
  22. 如請求項1至20中任一項所述之透皮製劑，其中包含以重量計1%～10%的利多卡因或其可藥用鹽、1%～10%的有機矽彈性體油性基質、1%～5%的親脂性載體、30%～50%的短鏈醇、1%～10%的蛋黃卵磷脂、0.01%～1%的膽固醇、0.1%～1%的表面活性劑、0.1%～1%的增稠劑、30%～65%的水性介質，其中所述的有機矽彈性體油性基質優選包含環戊矽氧烷和聚二甲基矽氧烷交聯聚合物的混合物，優選Dow Corning® ST-Elastomer 10，其中所述的親脂性載體優選肉豆蔻酸異丙酯，其中所述的短鏈醇優選乙醇，其中所述增稠劑優選卡波姆，其中所述的水性基質優選水。
  23. 如請求項1至22中任一項所述之透皮製劑，其中還包含抗氧化劑、抑菌劑和pH調節劑中的一種或多種；所述抗氧化劑可選自硫代甘油、抗壞血酸、抗壞血酸鈉、丁基羥基茴香醚、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚、生育酚、亞硫酸氫鈉和焦亞硫酸鈉等中的一種或多種，優選丁基羥基茴香醚、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚和硫代甘油中的一種或多種；其中所述抗氧化劑的含量以重量計可為0.01%～10%、0.01%～5%、0.1%～2%或0.1%～1%；所述抑菌劑可選自尼泊金丙酯、癸酸、月桂酸、殼聚糖、苯甲酸鈉、富馬酸、山梨酸鉀、三氯叔丁醇、苯甲醇和苯酚等中的一種或多種，優選尼泊金丙酯；其中所述抑菌劑劑的含量以重量計可為0.01%～10%、0.01%～5%、0.1%～2%或0.1%～1%；使用pH調節劑調節所述透皮製劑的pH值可為6.0～8.0或7.0～8.0。
  24. 如請求項1至23中任一項所述之透皮製劑，其為下列任一組合：所述透皮製劑包含以重量計3%的利多卡因、3%的蛋黃卵磷脂、0.2%的膽固醇、0.2%的十二烷基磺酸鈉、0.2%的吐溫80、0.2%的司盤85、0.8%的卡波姆、0.6%的鹽酸、1.6%的肉豆蔻酸異丙酯、4.4%的Dow Corning® ST-Elastomer 10、0.5%的丁基羥基茴香醚、0.5%的尼泊金丙酯、35%的乙醇和49.8%的水；所述透皮製劑包含以重量計5%的利多卡因、5%的蛋黃卵磷脂、0.2%的膽固醇、0.6%的十二烷基磺酸鈉、0.5%的卡波姆、0.6%的三乙醇胺、1.6%的液體石蠟、4.4%的Dow Corning® ST-Elastomer 10、35%的乙醇和47.1%的水；所述透皮製劑包含以重量計5%的利多卡因、5%的蛋黃卵磷脂、0.2%的膽固醇、0.2%的十二烷基磺酸鈉、0.2%的吐溫80、0.2%的司盤85、0.5%的卡波姆、0.6%的鹽酸、1.6%的肉豆蔻酸異丙酯、4.4%的Dow Corning® ST-Elastomer 10、35%的乙醇和47.1%的水；所述透皮製劑包含以重量計5%的利多卡因、5%的蛋黃卵磷脂、0.2%的膽固醇、0.2%的吐溫80、0.2%的司盤85、0.2%的聚氧乙烯月桂醚、0.5%的卡波姆、0.6%的鹽酸、1.6%的肉豆蔻酸異丙酯、4.4%的Dow Corning® ST-Elastomer 10、35%的乙醇和47.1%的水；所述透皮製劑包含以重量計5%的利多卡因、5%的蛋黃卵磷脂、0.2%的膽固醇、0.2%的十二烷基磺酸鈉、0.2%的吐溫80、0.2%的司盤85、0.8%的卡波姆、0.6%的鹽酸、1.6%的肉豆蔻酸異丙酯、4.4%的Dow Corning® ST-Elastomer 10、0.5%的丁基羥基茴香醚、0.5%的尼泊金丙酯、35%的乙醇和45.8%的水；所述透皮製劑包含以重量計5%的利多卡因、0.6%的十二烷基磺酸鈉、0.8%的卡波姆、0.2%的鹽酸、1.6%的肉豆蔻酸異丙酯、4.4%的Dow Corning® ST-Elastomer 10、45%的乙醇和42.4%的水；所述透皮製劑包含以重量計3%的利多卡因、3%的蛋黃卵磷脂、0.2%的膽固醇、0.2%的十二烷基硫酸鈉、0.2%的吐溫80、0.2%的司盤80、35%的乙醇、50.75%的水、0.85%的卡波姆、4.4%的Dow Corning® ST-Elastomer 10、1.6%的肉豆蔻酸異丙酯、0.2%的硫代甘油、0.2%的尼泊金丙酯和0.2%的鹽酸；所述透皮製劑包含以重量計3%的利多卡因、3%的蛋黃卵磷脂、0.2%的膽固醇、0.2%的十二烷基硫酸鈉、0.2%的吐溫80、0.2%的司盤80、35%的乙醇、50.65%的水、0.85%的卡波姆、4.4%的Dow Corning® ST-Elastomer 10、1.6%的肉豆蔻酸異丙酯、0.1%的BHT、0.2%硫代甘油、0.2%尼泊金丙酯和0.2%鹽酸；所述透皮製劑包含以重量計20%的利多卡因、0.2%的十二烷基硫酸鈉、0.2%的吐溫80、0.2%的司盤80、45%的乙醇、26.2%的水、1.5%的卡波姆、4.4%的E10、1.6%的肉豆蔻酸異丙酯、0.2%的尼泊金丙酯和0.5%的鹽酸；所述透皮製劑包含以重量計3%的利多卡因、3%的蛋黃卵磷脂、0.2%的膽固醇、0.2%的十二烷基硫酸鈉、0.2%的吐溫80、0.2%的司盤80、35%的乙醇、54%的水、0.8%的卡波姆、1%的Dow Corning® ST-Elastomer 10、2%的肉豆蔻酸異丙酯、0.2%的硫代甘油和0.2%的尼泊金丙酯；所述透皮製劑包含以重量計3%的利多卡因、3%的蛋黃卵磷脂、0.2%的膽固醇、0.2%的十二烷基硫酸鈉、0.2%的吐溫80、0.2%的司盤80、35%的乙醇、51%的水、0.8%的卡波姆、5%的Dow Corning® ST-Elastomer 10、1%的肉豆蔻酸異丙酯、0.2%的硫代甘油和0.2%的尼泊金丙酯；所述透皮製劑包含以重量計3%的利多卡因、3%的蛋黃卵磷脂、0.2%的膽固醇、0.2%的十二烷基硫酸鈉、0.2%的吐溫80、0.2%的司盤80、35%的乙醇、51%的水、0.8%的卡波姆、4.4%的Dow Corning® TI-3021、1.6%的肉豆蔻酸異丙酯、0.2%的硫代甘油和0.2%的尼泊金丙酯。
  25. 如請求項1至24中任一項所述之透皮製劑，其中當採用豬皮進行體外經皮滲透試驗測定，所述透皮製劑提供了一個或多個下述皮膚暴露量特徵： a) 給藥10min後皮膚暴露量為不低於30 μg/cm2 ，優選不低於50 μg/cm2 ，更優選不低於80 μg/cm2 ； b) 給藥30min後皮膚暴露量不低於30 μg/cm2 ，優選不低於50 μg/cm2 ，更優選不低於80 μg/cm2 。
  26. 如請求項1至25中任一項所述之透皮製劑，其中當採用動物進行疼痛閾值檢測時，所述透皮製劑提供了一個或多個下述疼痛閾值上升百分率特徵： a)給藥10min後，疼痛閾值上升百分率不低於200%，優選不低於300%，更優選不低於400%； b)給藥20min後，疼痛閾值上升百分率不低於200%，優選不低於300%，更優選不低於400%； c)給藥30min後，疼痛閾值上升百分率不低於300%，優選不低於400%，更優選不低於500%； d)給藥10min後，給藥結束後30min，疼痛閾值上升百分率不低於100%，優選不低於200%，更優選不低於300%； e)給藥10min後，給藥結束後60min，疼痛閾值上升百分率不高於200%，優選不高於150%，更優選不高於100%； f)給藥10min後，給藥結束後120min，疼痛閾值上升百分率不高於100%，優選不高於50%，更優選不高於30%。
  27. 一種如請求項1所述之透皮製劑的製備方法，包括將所述的麻醉活性成分和所述有機矽彈性體油性基質混合的步驟。
  28. 一種如請求項1至26中任一項所述之透皮製劑在製備用於鎮痛或麻醉的藥物中的用途。
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