JP4901042B2 - クロニジン製剤 - Google Patents
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Description
発明の技術分野
本発明は交感神経により持続される末梢神経障害性疼痛症候群を緩和すること、特にクロニジンを含有するゲル組成物の使用に関する。
【0002】
発明の背景
急性または慢性由来の交感神経により持続される末梢神経障害性疼痛症候群には、疼痛性糖尿病性ニューロパシー(PDN)、ヘルペス後神経痛(PHN)、複合性局所疼痛症候群(CRPS)および同様の慢性非悪性神経障害性疼痛症候群が含まれる。交感神経により持続される末梢神経障害性疼痛症候群を有する患者は典型的に、刺激独立性(進行性)疼痛および刺激依存性疼痛(痛覚過敏)を有する。
【0003】
これらの疼痛症候群の従来の治療法として、三環式抗うつ薬、抗てんかん薬および他の様々な神経薬の経口投与が含まれる。クロニジンまたはフェントラミンなどのアドレナリン作動性化合物を用いて、交感神経により持続される末梢神経障害性疼痛症候群を治療するためのいくつかの試みがすでになされている。
【0004】
特にクロニジンは、高血圧症を治療するために主として使用される、有効なα2−アドレナリン作動性不完全作動薬である(Jarrott et al.,「Clonidine:Understanding its disposition,sites,and mechanism of action」,Clin.Exp.Pharm.Physiol.,14,471〜479(1987))。この薬剤は血管運動中枢のα2−アドレナリン受容体を刺激して、中枢神経系からの交感神経流出を低減させる。心拍出量および末梢抵抗の両方が低下して、血圧の低下をもたらす。より高濃度になると、血管平滑筋中のシナプス後受容体の活性により血管収縮をもたらす。しかしながら、該薬剤の重要な利点は、口中の乾きおよび支障となるめまいを含むいくつかの厄介な副作用により相殺されてしまう。したがって、クロニジンの血液濃度は治療上狭い範囲内で調節しなければならない。
【0005】
クロニジンおよび関連するα2−アドレナリン作動性アゴニストは動物モデルで痛覚を変化させることが報告されている。Yaksh,T.L.,「Pharmacology of spinal adrenergic systems which modulate spinal nociceptive processing」,Pharmacol.Biochem.Behav.,22,845〜858(1985)、およびNakamura et al.,「Peripheral analgesic action of clonidine:mediation by release of endogenous enkephalin−like substances」,Eur.J.Pharmacol.,146,223〜228(1988)参照。臨床研究では、硬膜外クロニジンの単一用量は術後疼痛(Mendez et al.,「Epidural clonidine analgesia after cesarean section」,Anesthesiology,73,848〜852(1990))、ガン性疼痛(Eisenach et al.,「Epidural clonidine analgesia for intractable cancer pain:phase I」,Anesthesiology,71,647〜552(1989))、およびクモ膜炎による疼痛(Glynn et al.,「A double−blind comparison between epidural morphine and epidural clonidine in patients with chronic non−cancer pain」,Pain,34,123〜128(1988))を緩和することが報告されている。
【0006】
肝炎後神経痛を有する患者40人でのクロニジン0.2ミリグラム(mg)単回経口投与の対照試験では、観察された疼痛緩和は、プラセボ投与またはコデイン120mgの用量で生じた疼痛緩和よりも高かったが、クロニジンレベルのピーク時に高レベルの鎮痛およびめまいにより弱い痛覚脱失を伴った(Max et al.,「Association of pain relief with drug side effects in postherpetic neuralgia:a single−dose study of clonidine,codeine,ibuprofen and placebo」,Clin.Pharmacol.Ther.,43,363〜371(1988))。
【0007】
クロニジンを含有する経皮パッチを使用して疼痛、異痛および痛覚過敏を緩和する試みがいくつかなされているが、達成される効果はパッチ下の皮膚に限られた。痛覚過敏は、疼痛閾値の低下または閾値より大きな刺激に対する疼痛の増加またはその両方が観察されるような、刺激反応機能の左方シフトと定義される。機械的または熱的刺激に対する疼痛閾値の低下は、皮膚を軽くたたくことが疼痛をもたらすようなものであり、現象は折々、異痛と称される。
【0008】
例えばDavis et al.は「Topical application of clonidine relieves hyperalgesia in patients with sympathetically maintained pain」,Pain,47,309〜318(1991)において、経皮パッチによるクロニジンの送達はパッチに隣接している皮膚のところで、交感神経により持続される痛覚過敏を緩和すると報告している。同様に、Campbellは米国特許5447947号で、全身用量クロニジン0.2mgおよび0.3mg/日(即ち30μg/1cm2パッチ/日)を送達する経皮パッチを用いる痛覚過敏緩和を記載しているが、緩和領域は通常、パッチ部分またはその隣接部分の皮膚領域に限られ、パッチ部分の周囲に皮膚刺激を伴うものの、副作用は認められなかった。
【0009】
Zeigler et al.,「Transdermal clonidine versus placebo in painful diabetic neuropathy」,Pain,48,403〜408(1992)によると、クロニジン経皮パッチを使用する疼痛性糖尿病性ニューロパシーの患者でのプラセボ対照交叉疼痛試験では、治療法では統計的有意差は認められなかった。Byas−Smith et al.,「Transdermal clonidine compared to placebo in painful diabetic neuropathy using a two−stage enriched enrollment’ design」,Pain,60,267〜274(1995)による、同様の疼痛性糖尿病性ニューロパシーの患者での追跡プラセボ対照疼痛研究では、経皮クロニジンパッチが2段階多刺激登録デザインを使用して評価した。治療の初回コースを終えた患者41人のうち12人のみ(29%)がクロニジン応答者と考えられた。これらのクロニジン応答者12人を次いで、経皮パッチシステムで可能な限り最も高い用量を使用する第2のプラセボ対照研究に再試行させた。プラセボに比べて疼痛緩和は適度であるが、統計的には有意な傾向があった(p<0.015)。
【0010】
上述の試行に基づけば、疼痛部位では比較的高濃度のクロニジンが必要であることが明らかとなろう。しかし残念なことに該使用剤形では、望ましくない全身的副作用を伴わずに、用量を多く与えることができない。クロニジンは望ましい有効な鎮痛剤であるが、治療指数は狭い。
【0011】
したがって、交感神経により持続される末梢神経障害性疼痛症候群のための望ましい治療は、疼痛部位全体に広げ、高濃度で疼痛部位に達することができ、かつ全身濃度が最低限しかもたらされないクロニジンの局所組成物であろう。
【0012】
本発明のゲル組成物は望ましくない全身作用を回避しつつ、治療上有効量のクロニジンを直接、交感神経により持続される末梢神経障害性疼痛症候群を有する患者の患部領域に送達するための必要性に応えるものである。
【0013】
発明の概要
クロニジンを含有する局所用水性ゲル組成物は、交感神経により持続される末梢神経障害性疼痛を緩和するために好適である。交感神経により持続される末梢神経障害性疼痛は、このような疼痛に苦しむ患者の患部領域に、クロニジンおよび医薬的に許容される水−ゲル化剤を含有する疼痛緩和量の水性ゲルを局所的に塗布することにより緩和される。
【0014】
この水性ゲルは生理学的に許容されるpH値を有する。ゲルはゲルの重量に対して約0.01から約0.5重量%の範囲の量で存在するクロニジンを含有する。好ましいゲルはゲルの重量に対して約0.01から約0.075重量%の範囲の量のクロニジンを含有する。
【0015】
好ましくは、ゲル化剤はカルボマー、ポリアクリル酸グリセリン、またはこれらの混合物である。ゲル化剤は湿潤性、皮膚−保湿の利点ももたらしうる。さらに防腐剤、局所麻酔剤および補助的皮膚保湿剤が存在してよい。
【0016】
疼痛緩和は、好ましくは1日当たり約2mgから1日当たり約6mgの範囲内の用量でクロニジンを局所塗布することで達成された。
【0017】
有利なことに、糖尿病性ニューロパシー、ヘルペス後神経痛および同様の末梢神経障害性疼痛症候群などに由来する交感神経により持続される末梢神経障害性疼痛症候群に苦しむ患者の患部領域全体に局所クロニジンゲルを塗布し、広げることができる。加えて、これらの局所クロニジンゲルは比較的多量のクロニジンをそれが必要とされる患部領域に直接送達することができるが、全身循環に至るクロニジン全量は全身的有害反応を回避するか、少なくとも最低限にするレベルまでに制限される。
【0018】
図面の簡単な説明
図中、図1は、本発明によるクロニジン約3mgおよび約6mg/日の1日総用量をもたらす単位用量中で塗布されたクロニジンを0.1%含有する水性ゲルを局所塗布後のクロニジン血漿濃度をナノグラム/ミリリットルで示すグラフである。
【0019】
好ましい実施形態の説明
ここで使用する用語「クロニジン」とはN−(2,6−ジクロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−アミンのことであり、その医薬的に許容される塩、例えばその塩酸塩を含む。
【0020】
ここで使用する用語「医薬的に許容される」とは、この成分がヒトの皮膚に対する公知の刺激物または過敏物質はでなく、かつ食品医薬品局により局所皮膚製品への使用が禁止、または制限されていないことを意味する。
【0021】
ここで使用する用語「ゲル」とは、好ましくはゲル総重量に対して少なくとも約85%の水、およびチキソトロープ粘稠性を有する粘弾性組成物をもたらすのに十分な量の医薬的に許容される水−ゲル化剤を含有する粘稠な水性組成物のことである。
【0022】
従来技術で試行したよりも高濃度のクロニジンを使用して、クロニジンを患部領域全体に直接送達することにより、交感神経により持続される末梢神経障害性疼痛症候群に苦しむより多くの患者の疼痛緩和を高めるクロニジン含有局所ゲルを調製した。
【0023】
交感神経により持続される末梢神経障害性疼痛症候群を治療するためのクロニジンの局所ゲル処方物の開発においては、次のファクターが重要である。
【0024】
1.疼痛領域は治療される状態により変化し、例えば疼痛性糖尿病性ニューロパシーでは片方の足のみまたは両足、あるいは手足、あるいは足、ふくらはぎおよび手に波及する。したがって、投与される総用量は、波及領域および患部領域をカバーするために必要なゲルの対応量に応じて変化する。過多のクロニジンが塗布されると、クロニジンの全身濃度が抗高血圧治療が必要なレベルまで上昇して、治療を制限するという副作用をもたらす。正常血圧のヒトでの副作用とはめまい、沈静、口中の乾き、除脈、および低血圧症を含みうる。したがって、本発明の処方および送達方法では、塗布量(濃度および総量)と治療されるべき領域の大きさとの釣り合いをとって、全身クロニジン血液濃度が高くなることを回避する。
【0025】
2.別のファクターは、個人の疼痛に対する感受性および治療に対する応答の変動性である。比較的高い疼痛許容閾値を示す患者に対しては、十分に高い用量が利用できなければならない。これらの患者は経口またはパッチ技術投与で許容される全身濃度では応答しにくい。
【0026】
3.薬剤投与の簡便性、薬剤可溶性および安定性、さらに有効な局所送達および生物学的利用能に必要な熱力学的活性を伴う薬剤に必要な非イオン濃度をもたらす薬剤濃度およびpH値のために適切なゲル付形剤が必要である。
【0027】
本発明の実施形態の1つである有効な水性局所クロニジンゲル組成物は、次の成分を含む。
【0028】
成分 濃度(重量/重量%)
クロニジンHCl 0.01〜0.5
水−ゲル化剤 0.1〜2
防腐剤 0.1〜2
局所麻酔剤 0〜5
皮膚保湿剤 0〜5
最終pH7.5〜8.5までのpH調整剤 適量
精製水USP 100%まで適量
クロニジンは、治療上有効量で、好ましくはクロニジン塩基の形で使用する。クロニジンの実際の濃度は、治療する疼痛症候群の性質および程度、その薬剤を治療目的で投与しているか、または予防目的で投与するかに応じて変化する可能性がある。望ましくない全身効果を回避するための局所投与されるゲルの用量から治療を必要とする患者に吸収されるクロニジンの1日総量は、好ましくは、血漿濃度に対して約0.2ナノグラム/ミリリットル以下である。
【0029】
本発明の局所クロニジンゲルは、ゲルの全重量に対して少なくとも約0.01重量%のクロニジンを含有する。好ましくは、クロニジンはゲルの重量に対して、約0.01から約0.5重量%の範囲内、さらに好ましくは約0.01から約0.25重量%の範囲内、最も好ましくは約0.01から約0.075重量%の範囲内の量で存在する。
【0030】
医薬的に許容される水−ゲル化剤は、好ましくはカルボマー、ポリアクリル酸グリセリル、およびこれらの組み合わせである。カルボマーは、B.F.Godrich Company(Cleveland,Ohio)により商標名称CARBOPOL(登録商標)で様々なグレードの粘度で販売されている、ペンタエリトリトールのアリルエーテル、スクロースのアリルエーテル、またはプロピレンのアリルエーテルと架橋しているアクリル酸の一連の水−ゲル化ホモポリマーである。特に好ましいのはCARBOPOL(登録商標)980である。ポリアクリル酸グリセリルは、Hispano Quimica S.A.(Barcelona、スペイン)により商標名称HISPAGELで水性ゼリーとして様々なグレードの粘度で販売されている、グリセリンおよびポリアクリル酸のエステルである。カルボマーおよびポリアクリル酸グリセリルの組み合わせを水−ゲル化剤として使用する場合、好ましくはポリアクリル酸グリセリルが使用水−ゲル化剤の総量のうちの少量部分である。ポリアクリル酸グリセリルは、存在する場合には皮膚保湿効果にも寄与する。
【0031】
水−ゲル化剤はクロニジンおよび水と混合されると局所ゲルに望ましい粘度、チキソトロープ性を付与する。好ましくは、このゲルはゲルの全重量に対して、水約85重量%、さらに好ましくは水95重量%を含有する。ゲル化剤の量は望ましいゲル粘度の程度に依存して変動しうる。好ましくは水−ゲル化剤の量はゲルの全重量に対して、約0.1から約2重量%の範囲内、さらに好ましくは約0.5から約1.5重量%の範囲内、最も好ましくは約1重量%以下である。
【0032】
交感神経により持続される末梢神経障害性疼痛症候群に苦しむ患者、特に糖尿病性ニューロパシーに苦しむ糖尿病患者の皮膚は乾燥する傾向があることが知られている。通常、このような患者は典型的には皮膚保湿製品を皮膚に塗布する。本発明の局所ゲルでは、水−ゲル化剤が患部の水分を保持することによってある程度の皮膚保湿性の利点をももたらし、その際、クロニジンの疼痛緩和有効性は妨げられず、したがって付加的な皮膚保湿製品を塗布する必要性は最小限度になる。
【0033】
場合によっては、クロニジンの疼痛緩和有効性を妨げない限り、皮膚湿潤特性または非刺激特性を有する補助的な水可溶性の皮膚保湿補助剤がさらに含有されてよい。皮膚保湿剤の例はこれらに限定されないが、グリセリン、ソルビトール、プロピレングリコールなどの1分子当たり2から6個の炭素原子を有する多価アルコール、ならびに2から10個のグリセリン単位を有するポリグリセロールなどである。皮膚保湿剤の量はゲルの全重量に対して約0.1から約5重量%、好ましくは約0.5から約3重量%の範囲内で変動しうる。
【0034】
カルボマーポリマーの水溶液は、塩基で中和されるとゲルを形成する。CARBOPOL(登録商標)シリーズのポリマーのようなカルボマーのゲル化を促進するために使用されている水溶性塩基は、例えば、NaOHの水溶液などの無機塩基、ならびにアルキルまたはアルカノール鎖中に1から4個の炭素原子を有するアルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、アルカノールアミン、ジアルカノールアミン、トリアルカノールアミンなどの有機塩基を含む。本発明で好ましい無機塩基はNaOHであり、好ましい有機塩基はモノエタノールアミンまたはトリエタノールアミンである。
【0035】
ゲル組成物の医薬的に有効な成分である塩酸クロニジンは、それ自体は水溶液中で酸性であるので、カルボマーのゲル化を促進するためには通常、何らかの塩基中和が必要である。約8のpH値では、局所クロニジンゲルはクロニジンを、塩酸塩形と遊離塩基形の両方で含みうる。
【0036】
貯蔵中にゲル中で酵母およびカビなどの微生物の増殖を抑制するために有効量の防腐剤を添加することができる。医薬的に許容され、クロニジンと反応せず、ヒトの皮膚に対して非刺激性または非感作性である限り、製品の微生物汚染に対する慣用の防腐剤を使用することができる。好ましい防腐剤はこれらに限定されないが、ベンジルアルコール、フェノキシエタノール、フェネチルアルコールなどの抗菌芳香族アルコール、ならびにパラヒドロキシ安息香酸のメチル、エチル、プロピルおよびブチルエステルなどの通常パラベン化合物と称されるパラヒドロキシ安息香酸のエステル、ならびにこれらの混合物である。ベンジルアルコールおよびフェノキシエタノールが特に好ましい。好ましくは、防腐剤の量はゲルの全重量に対して、約2重量%以下である。
【0037】
場合によっては、好ましくは水溶性のリドカインなどの局所麻酔剤を含有してもよい。存在する場合、麻酔剤の量は約0.1〜約5重量%の範囲内で変動させることができる。
【0038】
ゲルのpH値は約4から約9、好ましくは約6から約8.5、最も好ましくは約7.5から約8.25の生理学的に許容される範囲内であってよい。ここで使用する用語「生理学的に許容される」とは、ヒトの皮膚に対して非刺激性であるゲル媒体のことである。
【0039】
水性ゲルのpH値を調節する適切な方法を使用することができる。好ましくは、水酸化ナトリウム(NaOH)を濃水溶液(10〜20重量%)として、水−ゲル化剤を含有する水性付形剤に添加して、最終pH値を望ましいレベルにする。カルボマーを使用する場合には、カルボマーを溶解および中和するためのカルボマー製造者の推奨に従い、ゲル中のカルボマーが塩基、例えばNaOHまたはトリエチルアミンで中和されるのにつれて、ゲル粘度が典型的には上昇する。
【0040】
クロニジンが溶解され、実質的に均一に分布または分散された望ましい稠性およびpH値の一相水性ゲルを製造するいずれの順序および方法でも、前記の成分を組み合わせることができる。
【0041】
このようなゲルを製造する好ましい方法の1つは、クロニジンと水含分の一部とで水溶液を製造し、その水溶液についでゲル化剤を溶かすことを含む。防腐剤および他の残りの付加的な成分(即ち局所麻酔剤および皮膚保湿補助剤)を次に添加し、次いで望ましい粘度およびpH値を有するゲルを同時に形成するために必要なpH調節剤を添加することにより、混合物のpH値を調節する。
【0042】
このようなゲル組成物を調製する別の方法は、製造者の指示に従いゲル化剤を水含分の一部に溶かすことにより、以下では「A部」と称する水−ゲル化剤の水溶液を調製することを含む。好ましくは、ゲル化剤を蒸留水などの精製水中に溶かす。クロニジン、および存在する場合には防腐剤、局所麻酔剤、および皮膚保湿補助剤を含む、もう1つの別の「B部」水溶液を調製することができる。A部およびB部を次いで組み合わせ、望ましい粘度およびpH値を有するゲルを同時に形成するために必要なpH調節剤を添加することにより、混合物のpHを調節する。
【0043】
もしくは、クロニジン、防腐剤および残りの追加成分(即ち局所麻酔剤および皮膚保湿補助剤)は別々にまたは一緒に、A部およびB部に含有されてよい。
【0044】
このゲルを好ましくは、スクイーズチューブ、シリンジなどの使用法が表示されている適切な容器に充填し、ここからゲルを直接に患部領域に押出すか、または分取することができる。こうして含まれるゲルの容量は簡単かつ好ましくは、単一1日用量もしくは2回または複数回1日容量などの所定の単位用量を含むように選択して、患者の疼痛性患部領域への望ましい調整用量の投与を容易にする。容器は初めは密閉されているが、使用時に開封することができる。単一用量より多くが存在する場合には、容器を好ましくは適切な密封手段により再密封する。
【0045】
好ましい容器は、作動させると計量された所定の規準単位用量を供給するポンプディスペンサーを備えたボトルなどの容器である。
【0046】
他の本発明で好ましい容器は、意図した単一単位用量を含有する不透湿性パケットである。このパケットは初めは密閉されているが、パケットの所望のまたは予定した場所で破る、または切ることにより使用時に開けることができ、その後、このパケットを手作業で搾り出して、内容を直接に所望に応じて投与することができる。
【0047】
単位用量中に含有されるクロニジン量は約0.05ミリグラム(mg)から約3.5mg、さらに有利には約0.15から約0.6mg、最も有利には約0.3から約0.5mgの範囲内である。このような量の単位用量を1日に1から4回、間隔を置いて1日だけ、必要に応じて数日にわたって投与することができる。こうして達される1日総用量はクロニジン約0.1から6mg以下の範囲であってよい。
【0048】
本発明で好ましい投与方法はゲルの単位用量を使用して、投与クロニジン約0.3mgの用量を患部疼痛領域に1日に1から4回達することである。当業者には、前記の用量レベルは実例的に与えられているだけであり、より多量あるいは低用量レベルも本発明の意図および範囲を逸脱することなく使用することができることが理解されるであろう。
【0049】
望ましいことに、患者の患部疼痛領域全体にわたって、本発明の局所クロニジンゲルを広げて、疼痛部分に目標の濃度を高濃度で送達し、なおかつ最低の全身濃度をもたらすことができる。このことは局所ゲルでは、ゲル中のクロニジンの濃度を変動させ、1日当たりのゲル塗布の回数を変動させて、治療有効量をもたらしつつ、全身効果の可能性を最低限にすることにより達成することができる。好ましくはゲルを塗布し、次いでゲルを皮膚に擦り込むことにより、直接局所クロニジンゲルを患部領域に塗布することができる。
【0050】
クロニジンゲルの塗布による薬物動態を特定するために、2つの先行研究を行った。第1の研究では、クロニジンゲルの単一2mg用量を正常血圧のボランティアの皮膚に塗布し、クロニジン血漿濃度を定量限度が0.025ナノグラム/ミリリットル(ng/ml)であるガスクロマトグラフ/重量スペクトル分析を使用して決定した。この投与では、全てのクロニジン血漿濃度が定量限度未満であった。第2の研究では、クロニジンの7.5mg1日用量を塗布した。測定可能な血漿濃度が生じた他に、1日当たりクロニジン7.5mgの用量は、認容できない有害事象により7日後にボランティアが投与を早期に中断するような有害事象をもたらした。処置の中断後に、クロニジン血漿濃度は39〜80時間の算出半減期を示し、これは組織結合部位から血液中への延長吸収を示唆している。
【0051】
クロニジン3mgおよび6mgの局所1日用量を比較する下記の実施例2に記載の第3の薬物動態研究を行ったが、平均血漿濃度は図1に示すように約0.2ナノグラム/ml以下であることが判明し、副作用は観察されなかった。
【0052】
クロニジンゲルの局所塗布は、2つの交感神経により持続される末梢神経障害性疼痛症候群すなわち、ヘルペス後神経痛および疼痛性糖尿病性ニューロパシーにおいて、特に鎮痛効果を有することが判明した。これらの疼痛症候群を有する患者でのパイロット試験は、クロニジン約2mgから約5mgの1日用量範囲で、有効な疼痛緩和が生じることを示した。1日当たり約5mgを超えるクロニジン用量も鎮痛性があることが判明したが、より高い用量を用いても痛覚脱失における明らかに有利な増大はなく、むしろクロニジンに関連する全身的な有害事象の頻度および重度が増した。
【0053】
クロニジン0.05から0.1重量%を含有する局所クロニジンゲル処方物を足または脚部領域下肢の皮膚に1日1回から1日3回まで塗布すると、降圧療法に必要な濃度未満か比較的低い限界の全身クロニジン血漿濃度が生じることが判明した。これらの局所クロニジンゲルは疼痛緩和に必要な量のオンサイトクロニジン濃度を有利にもたらし、体、例えば糖尿病性ニューロパシー患者の両足、糖尿病患者の足、ふくらはぎおよび手指の広い疼痛領域あるいはヘルペス後神経痛患者の胸部または背中の広い面積に必要とされる濃度を塗布する機会を患者に与える。
【0054】
次の実施例でさらに本発明を詳述するが、これは本発明を制限することを意図したものではない。
【0055】
実施例1
ゲルの1キログラム(kg)バッチを次の処方で調製した。
【0056】
成分 %(w/w) グラム量
塩酸クロニジン USP 0.05 0.5
ベンジルアルコール NF 1 10
カルボマー1 0.5 5
水酸化ナトリウム NF 適量
(水中10%)pH8まで
精製水 USP 適量 1kgまで適量
100%まで
1Carbopol 980 NF,B.F.Goodrich Corporation
プロペラ形攪拌機(Lightninミキサー)を使用して約5分、または均一になるまで攪拌振動させて、クロニジンの水溶液を約80%の全水含分で調製した。攪拌渦が保たれている間に、カルボマーをクロニジン水溶液の渦に移し、均一で薄く混濁した分散液が得られるまで、攪拌振動を継続しながら溶かした。ベンジルアルコールを分散液に添加し、攪拌振動を少なくとも10分間継続した。
【0057】
混合物のpHを測定し、次いで調節し、同時に水酸化ナトリウム水溶液を添加することによりゲル化し、約15〜30分間混合した。このプロセスステップのために、分散液をパドル形攪拌機(Hobartミキサー)で攪拌した。pHおよび水含分を最終ゲル製品に必要とされるように調節した。
【0058】
プロセスの間、pH値は約7.8から約8.2の範囲内で変動し、必要な場合には塩酸水溶液 NF(10%)を添加して、pHを8に調節することができる。
【0059】
同様の工程を、クロニジン0.1%を有する局所ゲルを調製するために使用することができる。
【0060】
実施例2
塩酸クロニジン0.1重量%を含有する局所ゲルを使用して、クロニジン3mgおよび6mgの1日用量を局所塗布した後の吸収および他の薬物動態特性を比較するために、薬物動態研究を行った。この研究は足および脚部の疼痛性糖尿病性ニューロパシーを有する患者による局所クロニジンゲルの実際の使用を模倣した。しかし、この研究では、有効な結果を示さない健常な(即ち疼痛の無い)成人ボランティア8人を選択したが、彼らは次の包括基準を満たしていた。
【0061】
組入規準
1.18才以上。
【0062】
2.収縮期血圧100〜140mmHg、拡張期血圧60〜90mmHg、脈拍1分当たり50回超(BPM)。
【0063】
3.スクリーニング時に書面でインフォームドコンセントを提出。
【0064】
4.多量の血液サンプリングの日(各処置の最終日)にカフェインを自制。
【0065】
次の除外規準を満たす成人は、研究から除外した。
【0066】
除外規準
1.クロニジンに対するアレルギーまたは過敏症があることが認知されている。
【0067】
2.これらに限らないが、皮膚の傷、皮膚擦過傷または皮膚外皮または所定の塗布部位の構造を損なう疾患状態を含む変質皮膚外皮の存在。
【0068】
3.妊娠の認知または疑いがある。
【0069】
4.スクリーニング臨床検査試験での結果が異常である(血液学、血液化学および尿検査)。
【0070】
5.研究開始1週間以内での何らかの経路による何らかの投薬の投与(経口避妊薬を摂取している被験者にはこの投薬の継続を許可した)、またはこれらに限らないがクリーム、軟膏、ローションおよびゲルを含む局所製品の、所定の塗布部位に対する投与はさらに研究開始前2日以内は制限した。
【0071】
6.重篤な医学的条件の病歴または存在。
【0072】
7.他の治験薬研究への参加または最近1カ月でのクロニジン含有製品の使用。
【0073】
8.喫煙または不法な薬物歴。
【0074】
9.病因による貧血。
【0075】
この研究を非盲検ランダム交叉レジメンとして設定し、ここでクロニジンの2つの用量レベル(1日当たり3mgおよび6mg)を比較して、皮膚の非特異的結合部位にレザバーを形成する組織浸透が仮定局所クロニジンに対する関連用量であるかどうかを評価した。レジメンは次の6つの臨床研究期間を含む。
【0076】
(1)スクリーニング期間
当初バイタルサイン(血圧、脈拍、体温)を午前中に計測した。
【0077】
(2)第1の14日間局所クロニジン塗布期間(研究日1〜14日目)
局所クロニジンゲル塗布の研究日1日目では、バイタルサインを午前中に計測し、血液サンプルを午前中および午後の両方に採取し、クロニジン感度が0.025ng/mlであるガスクロマトグラフ/重量スペクトル分析によりクロニジン血漿濃度を決定した。局所クロニジンゲル塗布の2〜13日目では、バイタルサインおよび血液サンプルを午前中にのみ採取した。14日目では、局所クロニジンゲルの午前用量のみを塗布し、バイタルサインおよび血液サンプルを午前中に採取した。この最終用量の塗布から2、4、6、8および12時間後にも、血液サンプルを採取した。
【0078】
(3)第1の7日間血液サンプリング期間(研究日15〜21日目)
バイタルサインの計測および血液サンプルの採取を午前中に行った。
【0079】
(4)1週間の無処置ウォッシュアウト期間(研究日22〜28日目)
処置または臨床的処理を行わなかった。
【0080】
(5)血液サンプリングを伴う第2の14日間局所クロニジン塗布期間(研究日29〜42日目)
研究期間(2)の臨床方法を繰り返した。
【0081】
(6)第2の7日間血液サンプリング期間(研究日43〜49日目)
研究期間(3)の臨床方法を繰り返した。
【0082】
ランダムな集団の半分に研究期間(2)の間、用量3mg/日を伴う処置シーケンスを開始し、次いで研究期間(5)の間、用量6mg/日の交叉シーケンスを続けた。集団の別の半分に研究期間(2)の間、用量6mg/日を伴う第1の処置シーケンスを開始し、次いで研究期間(5)の間、用量3mg/日の交叉シーケンスを続けた。次のプロトコルをクロニジンの局所塗布のために使用した。
【0083】
3mg/日のクロニジン用量
研究期間(2)または研究期間(5)の間の14日連続する期間に、同じに設定された皮膚部分に対してクロニジン3mg/日の総塗布で、クロニジンゲル1mgの1回用量を右脚下部の皮膚の選択部分に1日3回局所的に適用した。
【0084】
6mg/日のクロニジン用量
研究期間(2)または研究期間(5)の間の連続する14日間に、クロニジン6mg/日の総塗布で、クロニジンゲル1mgの用量を右脚の選択部分に1日3回塗布し、クロニジンゲル1mgを左脚の同様の対応する選択部分に1日3回塗布した。
【0085】
ゲルを塗布し、皮膚に擦り込んだ。塗布部位をゲル塗布後に触れるまで乾燥させて、その後、衣服を処置された皮膚に接触させた。
【0086】
クロニジン0.1重量%を含有する局所ゲルの個別チューブを、各ボランティアに供給した。これらのチューブから1日総用量を3つの部分に分けて、1日3回、ほぼ8時間おきに塗布した。午前および午後用量の塗布は臨床治験者のスタッフが決定し、分取し、観察し、就寝時用量はボランティアが決定し、塗布した。
【0087】
クロニジン3mg/日の総用量で塗布されたゲルの実際量は約3.1mg/日の平均値であると判明し、クロニジン6mg/日の総用量では約6.2mg/日の平均値であると判明した。
【0088】
1日当たりクロニジン3mgおよび6mgの局所塗布で観察された全身血漿濃度を図1に示す。図1にまとめられたデータは、最大平均血漿濃度が6mg/日用量では約0.2ナノグラム/ml、3mg/日用量では約0.05ナノグラム/mlであったことを示している。これらの血漿濃度は、0.2または0.3ナノグラム/mlの抗高血圧治療上閾値とみなされる範囲未満またはその底値である。連続する14日間、1日当たり3mgまたは6mgの用量で0.1%処方物を塗布したボランティア8人では、副作用は観察されなかった。
【0089】
実施例3
局所投与による血液濃度、さらに交感神経により持続される末梢神経障害性疼痛症候群を有する患者での治療有効性を決定するために、いくつかの臨床試験を行った。
【0090】
交感神経により持続される末梢神経障害性疼痛に苦しむ患者を、塩酸クロニジン0.1重量%を含有するクロニジンゲルの治療有効性を決定するために行われる2つの臨床試験である研究Aおよび研究Bのために選択した。研究Aでは局所投与からの全身クロニジン血漿濃度も決定した。
【0091】
研究Aでは、左右の脚下部に疼痛せい糖尿病性ニューロパシーを有する患者9人を選択した。研究Bでは、胴部の通常は不規則な身体部位にヘルペス後神経痛を有する患者9人を選択した。
【0092】
進行性神経障害性疼痛強度を主観的に、ゼロ(0)=「疼痛なし」から10=「最大の疼痛」の範囲のNumeric Graphic Pain Score(NGPS)で評価した。疼痛緩和も主観的に、−1=より大きな疼痛、0=変化なし、1=ある程度の緩和、2=中程度の緩和、3=完全な緩和、の範囲の同様の疼痛緩和スケールで評価した。基線NGPS値を試験開始前に評価し、NGPSと疼痛緩和スコアの両方を、局所クロニジンゲルを局所塗布後の試験の各週に評価した。
【0093】
各用量処置は7日間であった。クロニジンゲルは各人が、患者の体の患部疼痛領域に塗布し、皮膚に擦り込んだ。所定の単位用量のクロニジンおよびクロニジン用量/日の総ミリグラム(mg)量をもたらすのに十分な局所ゲルを塗布した。クロニジン用量/日の量を、次のプロトコルに記載するように1日当たりの塗布回数を増やすことにより、毎週増やした。
【0094】
研究A
1週目:
1脚当たりクロニジン約0.625mgの単位用量をもたらすのに十分な量のゲルを、クロニジン2.5mgの総1日用量で1日2回適用した。
【0095】
2週目:
1脚当たりクロニジン約0.625mgの単位用量をもたらすのに十分な量のゲルを、クロニジン3.75mgの総1日用量が提供されるように、約8時間の間隔をおいて1日3回適用した。
【0096】
3週目:
1脚当たりクロニジン約0.625mgの単位用量をもたらすのに十分な量のゲルをクロニジン5mgの総1日用量がもたらされるように、約6時間の間隔をおいて1日4回適用した。
【0097】
研究Bでは、研究Aのプロトコルを繰り返したが、ただしクロニジンの総1日用量は、1週目の間は1mg、2週目の間は1.5mg、第3週目の間は2mgで、適用された各単位用量はクロニジン0.5mgであった。
【0098】
研究Aおよび研究Bでの個々人および平均NGPSおよび疼痛緩和結果データを、それぞれ次の表1および2に示す。
【0099】
【表1】
【0100】
左右の脚下部に疼痛性糖尿病性ニューロパシーを有する患者9人のうち8人で疼痛スコアの低下または緩和スコアの増加が報告された。全身クロニジン血液濃度は血液サンプル38のうち2つを除く全てで検出限界(0.025ng/ml)未満であった。
【0101】
【表2】
【0102】
患者9人のうち7人で、疼痛スコアの低下が報告された。2mg/日用量で、全ての患者で少なくとも「ある程度の緩和」が報告された。
【0103】
このデータは、患者18人のうち15人(83%)がクロニジン応答者と考えられることを示している。さらに重要なことに、これらの患者が経験している神経障害性疼痛は先の干渉に対して治療抵抗性であった。
【0104】
実施例4
実施例3の臨床試験方法(研究A)を繰り返したが、ただし左右の脚下部に疼痛性糖尿病性ニューロパシーを有する10人の患者を選択し、治療期間を2週間に延長した。塩酸クロニジン0.05重量%を含有する実施例1のクロニジンゲルを使用して、6週間試験(研究C)を行った。クロニジンの所定の単位用量をもたらすのに十分量の局所ゲルを患者が患部領域に塗布し、クロニジン用量/日の総mg量を2週間ごとに、次のプロトコルに記載するように1日当たりの塗布回数を変えることにより増やした。
【0105】
1週目および2週目:
1脚当たりクロニジン約0.31mgの単位用量をもたらすのに十分な量のゲルを、クロニジン1.25mgの総1日用量が提供されるように、1日2回適用した。
【0106】
3週目および4週目:
1脚当たりクロニジン約0.31mgの単位用量をもたらすのに十分な量のゲルを、クロニジン1.875mgの総1日用量が提供されるように、約8時間の間隔をおいて1日3回適用した。
【0107】
5週目および6週目:
1脚当たりクロニジン約0.31mgの単位用量をもたらすのに十分な量のゲルを、クロニジン2.5mgの総1日用量が提供されるように、約6時間の間隔をおいて1日4回適用した。
【0108】
個々人および平均NGPSならびに疼痛緩和結果データを、表3に示す。
【0109】
【表3】
【0110】
左右の脚下部に疼痛性糖尿病性ニューロパシーを有する患者10人全てで、疼痛スコアの低下および緩和スコアの上昇が報告された。
【図面の簡単な説明】
【図1】 本発明によるクロニジン約3mgおよび約6mg/日の1日総用量をもたらす単位用量中で塗布されたクロニジンを0.1%含有する水性ゲルを局所塗布後のクロニジン血漿濃度をナノグラム/ミリリットルで示すグラフである。
Claims (10)
- クロニジンの経皮投与に適し、
単位用量当たり0.05〜3.5ミリグラムのクロニジンと、
水と、
医薬的に許容されるゲル化剤と
から成る単位用量形態の局所投与用の水性ゲルであって、
前記クロニジンがクロニジンの遊離塩基および塩酸クロニジンとして0.01〜0.25重量%の濃度で存在し、前記水性ゲルが6〜8.5のpH値を有する前記局所投与用水性ゲル。 - ゲルのpH値が8である請求項1に記載の局所投与用水性ゲル。
- 防腐剤をさらに含む請求項1に記載の局所投与用水性ゲル。
- 防腐剤がベンジルアルコールである請求項3に記載の局所用水性ゲル。
- 防腐剤がパラベン化合物である請求項3に記載の局所投与用水性ゲル。
- 防腐剤がフェノキシエタノールである請求項3に記載の局所投与用水性ゲル。
- ゲル化剤がカルボマーである請求項1に記載の局所投与用水性ゲル。
- ゲル化剤としてポリアクリル酸グリセリンをさらに含み、該ポリアクリル酸グリセリンの量がカルボマーの量よりも少ない請求項7に記載の局所投与用水性ゲル。
- ゲル化剤がポリアクリル酸グリセリンである請求項1に記載の局所投与用水性ゲル。
- 多価アルコールおよびポリグリセロールからなる群から選択される皮膚保湿補助剤をさらに含む請求項1に記載の局所投与用水性ゲル。
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