CN118121541A - 一种盐酸特比萘芬喷雾剂的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及真菌治疗医药技术领域，具体为一种盐酸特比萘芬喷雾剂，按重量份计由以下原料制成：15份‑26份盐酸特比萘芬多潘立酮混合物溶液、2.3份‑3.5份无水乙酸钠、2份‑5份吸收促进剂、6份‑8份保湿剂、1.2份‑2.2份增溶剂、0.3份‑0.5份防腐剂，本发明提出的盐酸特比萘芬喷雾剂的制备方法内添加的吸收促进剂，提高在盐酸特比萘芬喷雾剂喷至患处后的吸收速度，避免盐酸特比萘芬喷雾剂很大一部分在吸收过程中直接挥发掉了，无法完全发挥其效果。

Description

一种盐酸特比萘芬喷雾剂的制备方法

技术领域

本发明涉及真菌治疗医药领域，特别是涉及一种盐酸特比萘芬喷雾剂的制备方法。

背景技术

盐酸特比萘芬是一种烯丙胺类药物，具有广谱抗真菌活性，能够有效杀灭和抑制真菌的生长。它首次由瑞士Sandoz公司于20世纪90年代开发，并以商品名Lamisil(兰美抒)上市。在1997年，我国批准了其原料、片剂和软膏的生产和上市。这种药物在临床上被广泛用于治疗各种真菌感染疾病，因为它具有多个优点。首先，盐酸特比萘芬的疗程通常比较短，使患者能够更快地康复。其次，它的疗效显著，能够有效治疗真菌感染并预防复发。此外，患者对该药物通常具有良好的耐受性，不太容易出现不良反应，因此被认为是一种安全性较高的治疗选择。多年来的临床实践数据表明，盐酸特比萘芬是目前治疗浅表真菌感染的一种安全而有效的药物。它被广泛认可为一种可靠的抗皮肤真菌病药物。

盐酸特比萘芬在皮肤局部用药后，能穿透角质层与皮肤角质细胞紧密结合并存储在角质层和真皮层皮脂腺，因此在皮肤、毛发和甲板中浓度较高，保存时间长。考虑到小动物真菌常弥散全身和毛发，外用剂型对局部表皮有很好的治疗作用，针对疾病病变部位为皮肤的特点，采用外用形式给药，药液吸收快，能迅速发挥药效，故本本发明决定开发适合于皮肤外用的剂型，同时由于盐酸特比萘芬分子含有一个仲胺基团，使其呈现微弱碱性性质，因此它在水中的溶解度较低，但可以在异丙醇、甲醇、乙醇等有机溶剂中较好地溶解，而在乙醚中几乎不溶。当制备皮肤外用的药物剂型时，常见的选择包括乳膏、喷剂、凝胶等。与其他剂型相比，喷剂形式具有一些显著的优点。首先，使用喷剂时，药物与皮肤接触时没有直接的机械摩擦，因此可以减少对皮肤的损伤或刺激。其次，喷剂的使用非常方便，只需轻轻喷洒即可，无需摩擦或按摩。此外，药物喷雾均匀，有助于确保药物在治疗部位均匀分布。因此，鉴于这些优势，我们决定首选喷剂剂型作为药物的给药形式。

目前，现有的盐酸特比萘芬喷雾剂在使用时，吸收速度较慢，进而使得喷涂在患处的盐酸特比萘芬喷雾剂很大一部分在吸收过程中直接挥发掉了，无法完全发挥其效果，使得患者需要多次频繁用药，并且盐酸特比萘芬喷雾剂在使用时可能会被患者吸入体内，造成恶心。

发明内容

本发明的目的在于提供一种盐酸特比萘芬喷雾剂的制备方法，以解决上述背景技术中提出的盐酸特比萘芬喷雾剂在使用时，吸收速度较慢，进而使得喷涂在患处的盐酸特比萘芬喷雾剂很大一部分在吸收过程中直接挥发掉了，无法完全发挥其效果问题。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种盐酸特比萘芬喷雾剂，按重量份计由以下原料制成：15份-26份盐酸特比萘芬多潘立酮混合物溶液、2.3份-3.5份无水乙酸钠、2份-5份吸收促进剂、6份-8份保湿剂、1.2份-2.2份增溶剂、0.3份-0.5份防腐剂。

优选的，所述吸收促进剂为丙二醇、二甘醚、辛酸中的一种。

通过采用丙二醇作为盐酸特比萘芬喷雾剂的吸收促进剂，可以帮助药物均匀分布在治疗区域，从而提高治疗效果，并且能够改善药物在皮肤或黏膜上的溶解度，有助于药物更快速、更有效地被吸收，同时丙二醇通常被认为是一种温和的化合物，对皮肤的刺激性较低，因此适用于许多皮肤治疗产品。

优选的，所述保湿剂为甘油、透明质酸、甘露醇中的一种。

通过采用甘油作为盐酸特比萘芬喷雾剂的保湿剂，能够吸收和锁住水分，从而帮助保持患处的湿润状态，降低挥发速度，同时甘油一种相对温和的成分，适用于各种皮肤类型，包括干性、敏感性和油性皮肤。

优选的，所述增溶剂为丙二醇、PEG、二甘醚中的一种。

通过采用PEG作为盐酸特比萘芬喷雾剂的增溶剂，PEG具有较高的溶解度，可以将水不溶性或难溶性的药物溶解在液体中，从而改善药物的可溶性。

优选的，所述防腐剂为对羟基苯甲酸及其盐、苯氧乙醇中的一种。

通过采用苯氧乙醇作为盐酸特比萘芬喷雾剂的防腐剂，可以帮助防止制剂中的微生物污染，降低制剂的变质风险，从而延长产品的有效期限，相对于一些其他防腐剂，苯氧乙醇通常对皮肤刺激性较低，因此适用于敏感性皮肤。

优选的，所述盐酸特比萘芬多潘立酮混合物溶液内盐酸特比萘芬、多潘立酮与水比例为5:1:9；

在制作盐酸特比萘芬多潘立酮混合物溶液时，首先需要将盐酸特比萘芬、多潘立酮与水按比例准备，再将盐酸特比萘芬与水放入螺旋搅拌机内以800转/min搅拌二十分钟，使得盐酸特比萘芬充分溶解，再将多酚立酮按10min添加0.5份分两次添加，同时配合加入对应量的辛烷磺酸钠作为分散剂，并且螺旋搅拌机以1200转/min搅拌，当末次多酚立酮添加完成后，将螺旋搅拌机调节为2000转/min搅拌30分钟，得到盐酸特比萘芬多潘立酮混合物溶液。

所述的一种盐酸特比萘芬喷雾剂的制备方法，包括：

(1)配料，将盐酸特比萘芬多潘立酮混合物溶液、无水乙酸钠、吸收促进剂、保湿剂、增溶剂、防腐剂按照对应比例配置；

(2)混料，将盐酸特比萘芬多潘立酮混合物溶液、无水乙酸钠、吸收促进剂、保湿剂、增溶剂、防腐剂混合、过滤，得到液态的盐酸特比萘芬喷雾：

(3)成品包装，将液态的盐酸特比萘芬喷雾剂通过灌装机器进行灌装，灌装后再将罐体外侧印刷包装，得到成品盐酸特比萘芬喷雾剂；

其中，在步骤(2)中，首先将所述盐酸特比萘芬多潘立酮混合物溶液、所述无水乙酸钠、所述吸收促进剂保湿剂和混合，混合后将混合液静置10min-30min，观察各成分之间的混合状态，混合液应无絮状物及颗粒物，保持澄明；

之后向所得到的混合物中添加含有所述所述增溶剂及防腐剂的水溶液再次混合，混合后将混合液静置30min-40min，观察混合液状态，混合液应无絮状物及颗粒物，保持澄明。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：

本发明提出的盐酸特比萘芬喷雾剂的制备方法内添加的吸收促进剂，提高在盐酸特比萘芬喷雾剂喷至患处后的吸收速度，避免盐酸特比萘芬喷雾剂很大一部分在吸收过程中直接挥发掉了，无法完全发挥其效果。

通过盐酸特比萘芬喷雾剂添加的保湿剂，可以便于在盐酸特比萘芬喷雾剂喷至患处后进行保湿，降低挥发速度，通过无水乙酸钠的添加，可以对患处进行消毒。

通过盐酸特比萘芬喷雾剂内部原料改为盐酸特比萘芬多潘立酮混合物溶液，可以通过多酚立酮降低人体吸入盐酸特比萘芬喷雾剂产生的恶心感。

具体实施方式

下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。

在下面实施例中用到有吸收促进剂、保湿剂、增溶剂、防腐剂如下所述：

其中，吸收促进剂为丙二醇、二甘醚、辛酸中的至少之一；

其中，保湿剂为甘油、透明质酸、甘露醇的至少之一；

其中，增溶剂为丙二醇、PEG、二甘醚中至少之一。

其中，防腐剂为对羟基苯甲酸及其盐、苯氧乙醇少之一。

实施例一

盐酸特比萘芬多潘立酮混合物溶液制作：

盐酸特比萘芬多潘立酮混合物溶液内盐酸特比萘芬、多潘立酮与水比例为5:1:9；

在制作盐酸特比萘芬多潘立酮混合物溶液时，首先需要将盐酸特比萘芬、多潘立酮与水按比例准备，再将盐酸特比萘芬与水放入螺旋搅拌机内以800转/min搅拌二十分钟，使得盐酸特比萘芬充分溶解，再将多酚立酮按10min添加0.5份分两次添加，同时配合加入对应量的辛烷磺酸钠作为分散剂，并且螺旋搅拌机以1200转/min搅拌，当末次多酚立酮添加完成后，将螺旋搅拌机调节为2000转/min搅拌30分钟，得到盐酸特比萘芬多潘立酮混合物溶液。

一种盐酸特比萘芬喷雾剂-处方：

上述处方制备方法如下：

(1)配料，将盐酸特比萘芬多潘立酮混合物溶液、无水乙酸钠、吸收促进剂、保湿剂、增溶剂、防腐剂按照对应比例配置；

(2)混料，将盐酸特比萘芬多潘立酮混合物溶液、无水乙酸钠、吸收促进剂、保湿剂、增溶剂、防腐剂混合、过滤，得到液态的盐酸特比萘芬喷雾：

(3)成品包装，将液态的盐酸特比萘芬喷雾剂通过灌装机器进行灌装，灌装后再将罐体外侧印刷包装，得到成品盐酸特比萘芬喷雾剂；

其中，在步骤(2)中，首先将所述盐酸特比萘芬多潘立酮混合物溶液、所述无水乙酸钠、所述吸收促进剂保湿剂和混合，混合后将混合液静置10min-30min，观察各成分之间的混合状态，混合液应无絮状物及颗粒物，保持澄明；

之后向所得到的混合物中添加含有所述所述增溶剂及防腐剂的水溶液再次混合，混合后将混合液静置30min-40min，观察混合液状态，混合液应无絮状物及颗粒物，保持澄明。

实施例二

盐酸特比萘芬多潘立酮混合物溶液制作：

盐酸特比萘芬多潘立酮混合物溶液内盐酸特比萘芬、多潘立酮与水比例为5:1:9；

在制作盐酸特比萘芬多潘立酮混合物溶液时，首先需要将盐酸特比萘芬、多潘立酮与水按比例准备，再将盐酸特比萘芬与水放入螺旋搅拌机内以800转/min搅拌二十分钟，使得盐酸特比萘芬充分溶解，再将多酚立酮按10min添加0.5份分两次添加，同时配合加入对应量的辛烷磺酸钠作为分散剂，并且螺旋搅拌机以1200转/min搅拌，当末次多酚立酮添加完成后，将螺旋搅拌机调节为2000转/min搅拌30分钟，得到盐酸特比萘芬多潘立酮混合物溶液。

一种盐酸特比萘芬喷雾剂-处方：

上述处方制备方法如下：

(1)配料，将盐酸特比萘芬多潘立酮混合物溶液、无水乙酸钠、吸收促进剂、保湿剂、增溶剂、防腐剂按照对应比例配置；

(2)混料，将盐酸特比萘芬多潘立酮混合物溶液、无水乙酸钠、吸收促进剂、保湿剂、增溶剂、防腐剂混合、过滤，得到液态的盐酸特比萘芬喷雾：

(3)成品包装，将液态的盐酸特比萘芬喷雾剂通过灌装机器进行灌装，灌装后再将罐体外侧印刷包装，得到成品盐酸特比萘芬喷雾剂；

其中，在步骤(2)中，首先将所述盐酸特比萘芬多潘立酮混合物溶液、所述无水乙酸钠、所述吸收促进剂保湿剂和混合，混合后将混合液静置10min-30min，观察各成分之间的混合状态，混合液应无絮状物及颗粒物，保持澄明；

之后向所得到的混合物中添加含有所述所述增溶剂及防腐剂的水溶液再次混合，混合后将混合液静置30min-40min，观察混合液状态，混合液应无絮状物及颗粒物，保持澄明。

实施例三

盐酸特比萘芬多潘立酮混合物溶液制作：

盐酸特比萘芬多潘立酮混合物溶液内盐酸特比萘芬、多潘立酮与水比例为5:1:9；

在制作盐酸特比萘芬多潘立酮混合物溶液时，首先需要将盐酸特比萘芬、多潘立酮与水按比例准备，再将盐酸特比萘芬与水放入螺旋搅拌机内以800转/min搅拌二十分钟，使得盐酸特比萘芬充分溶解，再将多酚立酮按10min添加0.5份分两次添加，同时配合加入对应量的辛烷磺酸钠作为分散剂，并且螺旋搅拌机以1200转/min搅拌，当末次多酚立酮添加完成后，将螺旋搅拌机调节为2000转/min搅拌30分钟，得到盐酸特比萘芬多潘立酮混合物溶液。

一种盐酸特比萘芬喷雾剂-处方：

上述处方制备方法如下：

(1)配料，将盐酸特比萘芬多潘立酮混合物溶液、无水乙酸钠、吸收促进剂、保湿剂、增溶剂、防腐剂按照对应比例配置；

(2)混料，将盐酸特比萘芬多潘立酮混合物溶液、无水乙酸钠、吸收促进剂、保湿剂、增溶剂、防腐剂混合、过滤，得到液态的盐酸特比萘芬喷雾：

(3)成品包装，将液态的盐酸特比萘芬喷雾剂通过灌装机器进行灌装，灌装后再将罐体外侧印刷包装，得到成品盐酸特比萘芬喷雾剂；

其中，在步骤(2)中，首先将所述盐酸特比萘芬多潘立酮混合物溶液、所述无水乙酸钠、所述吸收促进剂保湿剂和混合，混合后将混合液静置10min-30min，观察各成分之间的混合状态，混合液应无絮状物及颗粒物，保持澄明；

之后向所得到的混合物中添加含有所述所述增溶剂及防腐剂的水溶液再次混合，混合后将混合液静置30min-40min，观察混合液状态，混合液应无絮状物及颗粒物，保持澄明.

药性筛选实验研究：

(1)首先将有实施例一至三所得的盐酸特比萘芬喷雾剂进行制作，并分装。

(2)实验方法：研究不同用量处方吸收促进剂及保湿剂制成的盐酸特比萘芬喷雾剂对大鼠表皮真菌感染的抗炎作用：SD大鼠雄性大鼠，随机分组，每组8只；各组大鼠通过喷给表皮不同吸收促进剂制成的盐酸特比萘芬喷雾剂，采取表皮给药，每次3喷；每日4次，连续3day；对照组给予相应体积的生理盐水；末次给药后180min，根据其表皮真菌大小面积进行评测。

同时，每次表皮给药后，每5min贯穿一次患处给药面积大小，连续观察6次，共计30min，根据给药面积大小的变化，得出不同用量保湿剂制成的盐酸特比萘芬喷雾剂对药剂挥发的降低效果。

下为实施例一实验数据：

A组/感染面积(cm2)	1day	2day	3day
				大鼠1	1.2	0.8	0.5
大鼠2	1.5	1.1	0.7
				大鼠3	1.3	0.9	0.4
大鼠4	1.2	0.7	0.3
				大鼠5	1.5	0.9	0.5
大鼠6	1.4	0.6	0.2
				大鼠7	1.5	0.9	0.4
大鼠8	1.1	0.5	0.2

下为实施例二实验数据：

B组/感染面积(cm2)	1day	2day	3day
				大鼠1	1.5	1.2	0.8
大鼠2	1.6	1.1	0.7
				大鼠3	1.7	1.3	0.8
大鼠4	1.5	1.2	0.9
				大鼠5	1.8	1.5	1.2
大鼠6	1.4	1.0	0.6
				大鼠7	1.6	1.1	0.7
大鼠8	1.9	1.5	1.2

下为实施例三实验数据：

由此上述三组表格得出吸收促进剂添加达到5份，保湿剂添加达到8份的实施例一整体的大鼠的3day真菌感染面积最小，吸收促进剂添加达到3份，保湿剂添加达到7份的实施例三整体的大鼠的3day真菌感染面积最大，因此可以得出吸收促进剂的最大量添加可以提高整体药效。

下为实施例一大鼠给药后每5min给药面积变化实验数据：

下为实施例二大鼠给药后每5min给药面积变化实验数据：

下为实施例三大鼠给药后每5min给药面积变化实验数据：

由此上述三组表格得出吸收保湿剂添加达到8份的实施例一整体的大鼠的30min真菌感染面积减小最少，保湿剂添加达到6份的实施例而整体的大鼠的3day真菌感染面积最大，因此可以得出保湿剂的最大量添加可以提高整体保湿效果，降低盐酸特比萘芬喷雾剂的挥发

所属领域的普通技术人员应当理解：以上任何实施例的讨论仅为示例性的，并非旨在暗示本发明的范围(包括权利要求)被限于这些例子；在本发明的思路下，以上实施例或者不同实施例中的技术特征之间也可以进行组合，步骤可以以任意顺序实现，并存在如上所述的本发明的不同方面的许多其它变化，为了简明它们没有在细节中提供。

本发明旨在涵盖落入所附权利要求的宽泛范围之内的所有这样的替换、修改和变型。因此，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何省略、修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种盐酸特比萘芬喷雾剂，其特征在于，按重量份计由以下原料制成：15份-26份盐酸特比萘芬多潘立酮混合物溶液、2.3份-3.5份无水乙酸钠、2份-5份吸收促进剂、6份-8份保湿剂、1.2份-2.2份增溶剂、0.3份-0.5份防腐剂。

2.根据权利要求1所述的一种盐酸特比萘芬喷雾剂，其特征在于：所述吸收促进剂为丙二醇、二甘醚、辛酸中的一种。

3.根据权利要求2所述的一种盐酸特比萘芬喷雾剂，其特征在于：所述保湿剂为甘油、透明质酸、甘露醇中的一种。

4.根据权利要求3所述的一种盐酸特比萘芬喷雾剂，其特征在于：所述增溶剂为丙二醇、PEG、二甘醚中的一种。

5.根据权利要求4所述的一种盐酸特比萘芬喷雾剂，其特征在于：所述防腐剂为对羟基苯甲酸及其盐、苯氧乙醇中的一种。

6.根据权利要求1所述的一种盐酸特比萘芬喷雾剂，其特征在于：所述盐酸特比萘芬多潘立酮混合物溶液内盐酸特比萘芬、多潘立酮与水重量比例为5:1:9；

在制作盐酸特比萘芬多潘立酮混合物溶液时，首先需要将盐酸特比萘芬、多潘立酮与水按比例准备，再将盐酸特比萘芬与水放入螺旋搅拌机内以800转/min搅拌二十分钟，使得盐酸特比萘芬充分溶解，再将多酚立酮按10min添加0.5份分两次添加，同时配合加入对应量的辛烷磺酸钠作为分散剂，并且螺旋搅拌机以1200转/min搅拌，当末次多酚立酮添加完成后，将螺旋搅拌机调节为2000转/min搅拌30分钟，得到盐酸特比萘芬多潘立酮混合物溶液。

7.根据权利要求1-6所述的一种盐酸特比萘芬喷雾剂的制备方法，包括：

(1)配料，将盐酸特比萘芬多潘立酮混合物溶液、无水乙酸钠、吸收促进剂、保湿剂、增溶剂、防腐剂按照对应比例配置；

(2)混料，将盐酸特比萘芬多潘立酮混合物溶液、无水乙酸钠、吸收促进剂、保湿剂、增溶剂、防腐剂混合、过滤，得到液态的盐酸特比萘芬喷雾：

(3)成品包装，将液态的盐酸特比萘芬喷雾剂通过灌装机器进行灌装，灌装后再将罐体外侧印刷包装，得到成品盐酸特比萘芬喷雾剂；

其中，在步骤(2)中，首先将所述盐酸特比萘芬多潘立酮混合物溶液、所述无水乙酸钠、所述吸收促进剂保湿剂和混合，混合后将混合液静置10min-30min，观察各成分之间的混合状态，混合液应无絮状物及颗粒物，保持澄明；

之后向所得到的混合物中添加含有所述所述增溶剂及防腐剂的水溶液再次混合，混合后将混合液静置30min-40min，观察混合液状态，混合液应无絮状物及颗粒物，保持澄明。