CN111481499A - 一种羟苯磺酸钙凝胶剂及其制备方法与应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及了一种羟苯磺酸钙凝胶剂及其制备方法与应用，它是以羟苯磺酸钙为活性成分与羟丙甲纤维素、亚硫酸氢钠、促渗剂、防腐剂、保湿剂、清凉剂、乙醇和溶剂形成的凝胶剂。本发明羟苯磺酸钙凝胶剂通过合理地设计处方组成和制备工艺，解决了羟苯磺酸钙在水中很不稳定、易氧化、分解变色的难题，避免了口服给药存在的肝脏首过效应及胃肠道的破坏，且疗效明显优于口服用药，对皮肤无刺激性，样品质量稳定、工艺简单、成本低、毒副作用小且便于临床使用，适合规模化生产。

Description

一种羟苯磺酸钙凝胶剂及其制备方法与应用

技术领域

本发明涉及一种羟苯磺酸钙凝胶剂及其制备方法，及其用于治疗微血管循环障碍及其引起的并发症的应用，属于医药制剂领域。

背景技术

羟苯磺酸钙是一种国际上广泛使用的毛细血管保护剂，由瑞士帝拉兰德公司研制开发，如今已被公认预防和治疗微血管循环障碍疾病，尤其是糖尿病性视网膜病变的唯一成熟产品。羟苯磺酸钙于1997年载于欧洲药典，1998年载入英国药典，国内已于2001年6月将该药推向市场，商标名为多贝斯，规格500mg/粒。

羟苯磺酸钙具有抑制血管活性物质（组胺、5-羟色胺、缓刺肽、透明质酸酶、前列腺素）对微血管引起的高通透作用，减少血管内膜损伤，改善基底膜胶原的生物合成，也使毛细血管避渗透性得到改善，从而减低微血管壁病理性和高通透性。对微血管病变，羟苯磺酸钙能使细动脉和细静脉血管口径增大、毛细血管开放数目增多，血流速度明显加快，明显改善微循环的作用，消除或缓解水肿、毛细血管性渗血、下肢沉重和压力感。

羟苯磺酸钙国内外已上市剂型均为口服固体制剂，未见凝胶剂的相关报道及专利。但羟苯磺酸钙在水中很不稳定、易氧化、分解变色，因此作为固体和液体药剂均有不稳定的情况。针对此，本发明提供一种稳定的羟苯磺酸钙凝胶剂。

发明内容

本发明目的旨在提供一种稳定、毒副作用小、便于临床使用且效果较口服药更优的羟丙磺酸钙凝胶剂。

为实现上述发明目的，本发明的技术方案为：

一种羟苯磺酸钙凝胶剂，所述羟苯磺酸钙凝胶剂是以羟苯磺酸钙为主要成分，辅以羟丙基纤维素、亚硫酸氢钠、促渗剂、防腐剂、薄荷脑以及溶剂制成的凝胶剂。

优选的，所述凝胶剂含有下列质量百分比的药物：

羟苯磺酸钙 2.0%～18.0%

羟丙甲纤维素 1.0%～4.0%

亚硫酸氢钠 0.1%～0.2%

促渗剂 0.1%～0.3%

防腐剂 0.05%～0.30%

丙二醇 10.0%～40.0%

薄荷脑 0.05%～0.20%

溶剂 加至100%

羟丙甲纤维素与羟苯磺酸钙相容性好，作为凝胶基质，具有澄清度高、易于涂布、容易清洗且配制过程简单等优点。

羟苯磺酸钙原料药为弱酸性，其在水中易氧化，因此优选适用于酸性环境的抗氧剂亚硫酸氢钠。

优选的，所述促渗剂为氮酮、乙醇、冰片、丙二醇其中一种或多种组合，

进一步优选，所述促渗剂为乙醇和丙二醇，乙醇和丙二醇与羟苯磺酸钙相容性好且廉价易得。

优选的，所述防腐剂为羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙脂、羟苯丁酯、苯扎氯铵、醋酸氯已定其中一种或多种组合。

进一步优选，所述防腐剂为羟苯乙酯和醋酸氯已定。

优选的，所述溶剂为乙醇、灭菌注射用水、注射用水、纯化水其中一种或多种组合。

优选的，所述凝胶剂含有下列质量百分比的药物：

羟苯磺酸钙 2.0%～18.0%

羟丙甲纤维素 1.0%～4.0%

亚硫酸氢钠 0.1%～0.2%

羟苯乙酯 0.05%～0.30%

丙二醇 10.0%～40.0%

薄荷脑 0.05%～0.20%

溶剂 加至100%

本发明还提供所述羟苯磺酸钙凝胶剂的制备方法，具体包括下列步骤：

S1、加水适量，80℃水浴加热，加入处方量防腐剂，搅拌使其溶解后停止加热，加入处方量水溶性基质，搅拌使其溶解，加入丙二醇，搅拌均匀后即得透明凝胶基质；

S2、称取羟苯磺酸钙缓慢加入到亚硫酸氢钠中，混合得羟苯磺酸钙溶液；

S3、将羟苯磺酸钙溶液缓慢加入到凝胶基质中，得混合溶液；

S4、取处方量薄荷脑，加入溶剂，搅拌使其溶解；

S5、将薄荷脑溶液，加入到混合溶液中，搅拌均匀至形成凝胶，抽滤、灌装即得本发明的凝胶剂。

优选的，所述抽滤用的滤膜为0.22μm的微孔滤膜。

本发明还提供所述羟苯磺酸钙凝胶剂的应用，所述外羟苯磺酸钙凝胶剂用于治疗微血管循环障碍及其引起的并发症的药物中，具体可用于糖尿病足、痔疮综合征。

下面对本发明做进一步的解释：

本发明针对羟苯磺酸钙的特性，依次加入防腐剂、抗氧剂等助剂，尤其是亚硫酸氢钠在此凝胶体系中能发挥特殊的作用。在此体系中，亚硫酸氢钠紧紧包裹在羟苯磺酸钙外围，形成一层致密厚度适中的保护层。当凝胶剂暴露在空气中的时候，亚硫酸氢钠较羟苯磺酸钙先被氧化，形成稳定的硫酸氢钠盐层，进一步包裹住药物，从而从始至终包裹着药物，保持了药物的稳定性。

本发明将羟苯磺酸钙开发成凝胶剂，药物直接透过皮肤吸收，避免口服给药存在的首过效应，同时避免药物对胃肠道的刺激，降低了胃部不适、恶心、胃灼热、食欲缺乏等副作用的产生。同时本发明特定的助剂和制备方法，本发明制备的羟苯磺酸钙凝胶制剂外用给药后对糖尿病足、痔疮综合征具有显著的治疗作用，且起效时间与作用效果明显优于口服给药制剂。羟苯磺酸钙凝胶制剂提高了药物在局部创面组织的暴露水平，显著降低了系统暴露水平，具有增效、减毒的临床应用优势。

本发明有益效果：

1、本发明羟苯磺酸钙凝胶剂通过合理地设计处方组成和制备工艺，解决了羟苯磺酸钙在水中很不稳定、易氧化、分解变色的难题；

2、本发明羟苯磺酸钙凝胶剂局部给药后患处表面皮肤吸收良好，给药后可快速起效，避免了口服给药存在的肝脏首过效应及胃肠道的破坏，降低了药物的副作用，质量稳定、工艺简单、成本低、毒副作用小且便于临床使用，适合规模化生产；

3、本发明羟苯磺酸钙凝胶剂皮肤表面易于涂展，给药后皮肤表面清爽不油腻，对皮肤无刺激性，不沾衣服，也使患者乐于接受。

4、本发明制备的羟苯磺酸钙凝胶制剂外用给药后对糖尿病足、痔疮综合征具有显著的治疗作用，且起效时间与作用效果明显优于口服给药制剂；羟苯磺酸钙凝胶制剂提高了药物在局部创面组织的暴露水平，显著降低了系统暴露水平，具有增效、减毒的临床应用优势。

具体实施方式

以下将结合实施例来详细说明本发明。需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。

实施例1

一种羟苯磺酸钙凝胶剂，含有下列质量百分比的药物：

羟苯磺酸钙 20.0 g

羟丙甲纤维素 20.0 g

亚硫酸氢钠 1.0 g

羟苯乙酯 0.5 g

丙二醇 200.0 g

薄荷脑 0.5 g

乙醇 5.0 g

纯化水 加至1000 g

制备方法：

加水适量，80℃水浴加热，加入羟苯乙酯0.5g，搅拌使其溶解后停止加热，加入羟丙甲纤维素20.0g，搅拌使其溶解，加入丙二醇200.0g，搅拌均匀后即得透明凝胶基质。称取羟苯磺酸钙20.0g，加入适量纯化水，搅拌使其溶解，加入亚硫酸氢钠1.0g，搅拌使其溶解。将羟苯磺酸钙溶液缓慢加入到凝胶基质中，混合均匀。称取薄荷脑0.5g，加入乙醇5.0g，搅拌使其溶解。将薄荷脑乙醇溶液加入到混合溶液中，搅拌均匀，加入纯化水定量至1000g，继续搅拌至形成凝胶。0.22μm的微孔滤膜抽滤；将上述抽滤后的液体进行含量测定，合格后，再进行灌装即得本发明的凝胶剂。

实施例2

一种羟苯磺酸钙凝胶剂，含有下列质量百分比的药物：

羟苯磺酸钙 50.0 g

羟丙纤维素 25.0 g

亚硫酸氢钠 1.0 g

羟苯乙酯 0.5 g

丙二醇 200.0 g

薄荷脑 0.5 g

乙醇 5.0 g

纯化水 加至1000 g

制备方法：

加水适量，80℃水浴加热，加入羟苯乙酯0.5g，搅拌使其溶解后停止加热，加入羟丙纤维素25.0g，搅拌使其溶解，加入丙二醇200.0g，搅拌均匀后即得透明凝胶基质。称取羟苯磺酸钙50.0g，加入适量纯化水，搅拌使其溶解，加入亚硫酸氢钠1.0g，搅拌使其溶解。将羟苯磺酸钙溶液缓慢加入到凝胶基质中，混合均匀。称取薄荷脑0.5g，加入乙醇5.0g，搅拌使其溶解。将薄荷脑乙醇溶液加入到混合溶液中，搅拌均匀，加入纯化水定量至1000g，继续搅拌至形成凝胶。0.22μm的微孔滤膜抽滤；将上述抽滤后的液体进行含量测定，合格后，再进行灌装即得本发明的凝胶剂。

实施例3

一种羟苯磺酸钙凝胶剂，含有下列质量百分比的药物：

羟苯磺酸钙 150.0 g

羟丙甲纤维素 40.0 g

亚硫酸氢钠 2.0 g

羟苯乙酯 1.0 g

甘油 400.0 g

薄荷脑 2.0 g

乙醇 15.0 g

注射用水 加至1000 g

制备方法：

加水适量，80℃水浴加热，加入羟苯乙酯1.0g，搅拌使其溶解后停止加热，加入羟丙甲纤维素40.0g，搅拌使其溶解，加入甘油400.0g，搅拌均匀后即得透明凝胶基质。称取羟苯磺酸钙150.0g，加入适量注射用水，搅拌使其溶解，加入亚硫酸氢钠1.0g，搅拌使其溶解。将羟苯磺酸钙溶液缓慢加入到凝胶基质中，混合均匀。称取薄荷脑2.0g，加入乙醇15.0g，搅拌使其溶解。将薄荷脑乙醇溶液加入到混合溶液中，搅拌均匀，加入注射用水定量至1000g，继续搅拌至形成凝胶。0.22μm的微孔滤膜抽滤；将上述抽滤后的液体进行含量测定，合格后，再进行灌装即得本发明的凝胶剂。

实施例4

动物局部用药刺激性试验：

试药与动物：羟苯磺酸钙凝胶剂（实施例1自制，批号为20190311，15%/支），实验兔10只。

动物分组：将实验兔分为2组，即羟苯磺酸钙凝胶剂组（A组）及空白对照组（正常兔B组），每组5只。

给药方法：实验兔用剪刀剪除背部长毛，再用剃须刀剃出 4×4cm2无毛区。A组用自制的羟苯磺酸钙凝胶剂涂抹于无毛区，4次/天，约3.4g/次，连续7d， B组不给药，作为空白对照。

观察方法：观察涂药区皮肤有无充血、水肿、红肿现象。

结果：2组实验兔皮肤均无充血、水肿、红肿等现象。表明本制剂经多次给药均未见局部刺激性反应。

实施例5

羟苯磺酸钙凝胶剂稳定性试验

将自制的实施例1经包装后的羟苯磺酸钙凝胶剂（批号：20190410），进行加速1-3个月、长期6个月稳定性试验，取样后照《中国药典》2015年版二部羟苯磺酸钙胶囊质量标准中有关物质检查和含量测定项，测定其有关物质和含量，结果见下表：

结果羟苯磺酸钙凝胶剂加速3个月和长期6个月后外观和有关物质均无明显变化，含量降低不到3个百分点。表明本制剂质量较为稳定。

实施例6

羟苯磺酸钙凝胶对大鼠糖尿病足模型的影响伴随药代动力学研究

雄性SD大鼠120只，通过高脂饲料饲养+小剂量STZ 8周给药，并通过结扎大鼠股动脉远端和腘动脉+结扎处创面全切诱导糖尿病足模型。试验设正常对照组、模型对照组、羟苯磺酸钙口服给药组、羟苯磺酸钙凝胶低、中、高剂量给药组，每组18只，连续给药14天。正常和模型对照组给予空白基质样品。试验期间不同时间点（2d、7d、14d）对动物创面面积进行测量，并解剖动物采集足部组织样本进行组织病理学检查。对口服给药组和中剂量组动物进行伴随药代动力学研究，于末次给药后不同时间点采集动物血浆样本及峰浓度点的足部组织样本进行药物浓度测定。

检测指标：创面面积、创面组织病理学，综合评价供试品对糖尿病足的治疗作用。LC-MS/MS法检测血浆和组织药物浓度。

结果：

羟苯磺酸钙口服制剂及中、高剂量凝胶制剂均能显著促进大鼠创面愈合，其中，中、高剂量凝胶制剂组创面愈合时间显著小于口服制剂组。组织病理学检查结果显示动物造模后皮肤结构受损，大量炎性细胞浸润，组织病理评分显著减小。经口服制剂及中、高剂量凝胶制剂给药后，模型动物皮肤组织病理评分显著增加，且中、高剂量凝胶制剂组效果优于口服给药组。

伴随药代动力学结果显示：口服给药组血浆中可检测到较高浓度的药物，给药局部组织中检测到的药物含量较低。凝胶制剂中剂量组血浆中几乎检测不到药物，给药局部组织中可检测到较高含量的药物。

以上结果提示：羟苯磺酸钙凝胶制剂外用给药后对糖尿病足具有显著的治疗作用，且起效时间与作用效果明显优于口服给药制剂。羟苯磺酸钙凝胶制剂提高了药物在局部创面组织的暴露水平，显著降低了系统暴露水平，具有增效、减毒的临床应用优势。

实施例7

羟苯磺酸钙凝胶对大鼠痔疮模型药效学研究的影响伴随药代动力学研究

雄性SD大鼠60只，体重180-220g，选取10只大鼠作为正常对照组，其余大鼠用内径为6mm浸有99.0%冰醋酸溶液的滤纸片贴到肛门周围，使滤纸片紧密接触肛周皮肤及黏膜，每次用滤纸1片，接触时间为30s，1min后更换1次滤纸片。第2天观察溃疡程度，按溃疡程度随机分成5组，分为模型对照组、羟苯磺酸钙口服给药组、羟苯磺酸钙凝胶低、中、高剂量组，每组10只。各组给予相应药物，给药前按压大鼠背部使其排便，给药后以保鲜膜覆盖，胶布固定，1h后清除敷药，0.9%氯化钠注射液清洗用药部位，1次/日，连续14天。于给药第3，7，14d观察溃疡愈合情况，末次给药1h后，取肛周黏膜进行病理学检查。对口服给药组和中剂量组动物进行伴随药代动力学研究，于末次给药后不同时间点采集动物血浆样本及峰浓度点的肛周黏膜组织样本进行药物浓度测定。

检测指标：肛周面积、肛周黏膜组织病理学评分，评价样品对痔疮模型的治疗作用。LC-MS/MS法检测血浆和组织药物浓度。

结果：

羟苯磺酸钙口服制剂及中、高剂量凝胶制剂均能减小大鼠肛周面积，其中，中、高剂量凝胶制剂组出现肛周面积减小的时间小于口服制剂组。组织病理学检查结果显示动物造模后肛周粘膜组织出现水肿，大量炎性细胞浸润，组织病理评分显著减小。经口服制剂及中、高剂量凝胶制剂给药后，模型动物肛周粘膜组织病理评分显著增加，且中、高剂量凝胶制剂组效果优于口服给药组。

伴随药代动力学结果显示：口服给药组血浆中可检测到较高浓度的药物，给药局部组织中检测到的药物含量较低。凝胶制剂中剂量组血浆中几乎检测不到药物，给药肛周组织中可检测到较高含量的药物。

以上结果提示：羟苯磺酸钙凝胶制剂外用给药后对痔疮具有显著的治疗作用，且起效时间与作用效果明显优于口服给药制剂。羟苯磺酸钙凝胶制剂提高了药物在肛周局部组织的暴露水平，显著降低了系统暴露量，具有增效、减毒的临床应用优势。

上述实施例阐明的内容应当理解为这些实施例仅用于更清楚地说明本发明，而不用于限制本发明的范围，在阅读了本发明之后，本领域技术人员对本发明的各种等价形式的修改均落入本申请所附权利要求所限定的范围。

Claims (7)

1.一种羟苯磺酸钙凝胶剂，其特征在于，所述羟苯磺酸钙凝胶剂是以羟苯磺酸钙为主要成分，辅以羟丙基纤维素、亚硫酸氢钠、促渗剂、防腐剂、薄荷脑以及溶剂制成的凝胶剂。

2.根据权利要求1所述的一种羟苯磺酸钙凝胶剂，其特征在于，所述凝胶剂含有下列质量百分比的药物：

羟苯磺酸钙 2.0%～18.0%

羟丙甲纤维素 1.0%～4.0%

亚硫酸氢钠 0.1%～0.2%

促渗剂 0.1%～0.3%

防腐剂 0.05%～0.30%

丙二醇 10.0%～40.0%

薄荷脑 0.05%～0.20%

溶剂 加至100%。

3.根据权利要求1所述的羟苯磺酸钙凝胶剂，其特征在于，所述促渗剂为氮酮、乙醇、冰片、丙二醇其中一种或多种组合。

4.根据权利要求1所述的羟苯磺酸钙凝胶剂，其特征在于，所述防腐剂为羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙脂、羟苯丁酯、苯扎氯铵、醋酸氯已定其中一种或多种组合。

5.根据权利要求1所述的羟苯磺酸钙凝胶剂，其特征在于，所述凝胶剂含有下列质量百分比的药物：

羟苯磺酸钙 2.0%～18.0%

羟丙甲纤维素 1.0%～4.0%

亚硫酸氢钠 0.1%～0.2%

羟苯乙酯 0.05%～0.30%

丙二醇 10.0%～40.0%

薄荷脑 0.05%～0.20%

溶剂 加至100%。

6.制备如权利要求1-5任一项所述的羟苯磺酸钙凝胶剂的方法，其特征在于，包括下列步骤：

S1、加水适量，80℃水浴加热，加入处方量防腐剂，搅拌使其溶解后停止加热，加入处方量水溶性基质，搅拌使其溶解，加入丙二醇，搅拌均匀后即得透明凝胶基质；

S2、称取羟苯磺酸钙缓慢加入到亚硫酸氢钠中，混合得羟苯磺酸钙溶液；

S3、将羟苯磺酸钙溶液缓慢加入到凝胶基质中，得混合溶液；

S4、取处方量薄荷脑，加入溶剂，搅拌使其溶解；

S5、将薄荷脑溶液，加入到混合溶液中，搅拌均匀至形成凝胶，抽滤、灌装即得本发明的凝胶剂。

7.如权利要求1所述的羟苯磺酸钙凝胶剂在制备治疗微血管循环障碍及其引起的并发症的药物中的应用。