RU2809702C2 - Композиции напроксена для местного применения в форме геля - Google Patents
Композиции напроксена для местного применения в форме геля Download PDFInfo
- Publication number
- RU2809702C2 RU2809702C2 RU2021125356A RU2021125356A RU2809702C2 RU 2809702 C2 RU2809702 C2 RU 2809702C2 RU 2021125356 A RU2021125356 A RU 2021125356A RU 2021125356 A RU2021125356 A RU 2021125356A RU 2809702 C2 RU2809702 C2 RU 2809702C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- gel
- composition
- topical
- naproxen
- topical use
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 478
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 title claims abstract description 253
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical group C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 title claims abstract description 233
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 194
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 title claims abstract description 194
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 81
- 230000035515 penetration Effects 0.000 claims abstract description 74
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 186
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 claims description 147
- 229940042129 topical gel Drugs 0.000 claims description 134
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 63
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 53
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 42
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 claims description 28
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 claims description 28
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 25
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 24
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 claims description 23
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 231100000274 skin absorption Toxicity 0.000 claims description 16
- 230000037384 skin absorption Effects 0.000 claims description 16
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 15
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 11
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 claims description 10
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 9
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 9
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 9
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 9
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 claims description 9
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 claims description 9
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 claims description 8
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 7
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 4
- 230000008447 perception Effects 0.000 claims description 4
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 abstract description 47
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 abstract description 45
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 abstract description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 13
- 238000001035 drying Methods 0.000 abstract description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 abstract 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 abstract 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 220
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 92
- 238000000034 method Methods 0.000 description 41
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 29
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 26
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 26
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 25
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 24
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 24
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 24
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 24
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 24
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 24
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 24
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 23
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 23
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 23
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZENOXNGFMSCLLL-UHFFFAOYSA-N vanillyl alcohol Natural products COC1=CC(CO)=CC=C1O ZENOXNGFMSCLLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 20
- 229940090008 naprosyn Drugs 0.000 description 20
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 19
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 19
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 19
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 19
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 description 18
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 17
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 16
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 15
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 15
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 13
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 13
- CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M naproxen sodium Chemical compound [Na+].C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M 0.000 description 13
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 13
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 12
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 12
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 11
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 11
- 230000005021 gait Effects 0.000 description 11
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 11
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 10
- 229940071106 ethylenediaminetetraacetate Drugs 0.000 description 10
- -1 naproxen ammonium Chemical compound 0.000 description 10
- 210000003371 toe Anatomy 0.000 description 10
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 9
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 8
- 244000309715 mini pig Species 0.000 description 8
- 230000004044 response Effects 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- KPHWPUGNDIVLNH-UHFFFAOYSA-M diclofenac sodium Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl KPHWPUGNDIVLNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-O diethylammonium Chemical compound CC[NH2+]CC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 7
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 7
- 229960003940 naproxen sodium Drugs 0.000 description 7
- 229940063674 voltaren Drugs 0.000 description 7
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 6
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 5
- 210000000544 articulatio talocruralis Anatomy 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 208000030175 lameness Diseases 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 4
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 4
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 4
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 4
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 4
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 4
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 4
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 4
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 4
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 4
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 4
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-O triethanolammonium Chemical compound OCC[NH+](CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 3
- 206010024453 Ligament sprain Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000010040 Sprains and Strains Diseases 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical group 0.000 description 3
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 3
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 3
- MWCBGWLCXSUTHK-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutane-1,4-diol Chemical compound OCC(C)CCO MWCBGWLCXSUTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKDLSISGGARWFP-UHFFFAOYSA-N Homodihydrocapsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCCCCCC(C)C)=CC=C1O AKDLSISGGARWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 2
- VQEONGKQWIFHMN-UHFFFAOYSA-N Nordihydrocapsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCCCC(C)C)=CC=C1O VQEONGKQWIFHMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- ZYTMANIQRDEHIO-KXUCPTDWSA-N isopulegol Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@H](C(C)=C)[C@H](O)C1 ZYTMANIQRDEHIO-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 2
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 2
- 230000021317 sensory perception Effects 0.000 description 2
- 230000008591 skin barrier function Effects 0.000 description 2
- JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M sodium propionate Chemical compound [Na+].CCC([O-])=O JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010334 sodium propionate Nutrition 0.000 description 2
- 229960003212 sodium propionate Drugs 0.000 description 2
- 239000004324 sodium propionate Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003655 tactile properties Effects 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- OJYLAHXKWMRDGS-UHFFFAOYSA-N zingerone Chemical compound COC1=CC(CCC(C)=O)=CC=C1O OJYLAHXKWMRDGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMXFTMYMHGYJEI-IWSPIJDZSA-N (1R,2R,5R)-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)-5-methylcyclohexanol Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@H](C(C)(C)O)[C@H](O)C1 LMXFTMYMHGYJEI-IWSPIJDZSA-N 0.000 description 1
- 239000001871 (1R,2R,5S)-5-methyl-2-prop-1-en-2-ylcyclohexan-1-ol Substances 0.000 description 1
- OQWKEEOHDMUXEO-UHFFFAOYSA-N (6)-shogaol Natural products CCCCCC=CC(=O)CCC1=CC=C(O)C(OC)=C1 OQWKEEOHDMUXEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJPRLNWUNMBNBZ-QPJJXVBHSA-N (E)-cinnamaldehyde Chemical compound O=C\C=C\C1=CC=CC=C1 KJPRLNWUNMBNBZ-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- AQZGPSLYZOOYQP-UHFFFAOYSA-N Diisoamyl ether Chemical compound CC(C)CCOCCC(C)C AQZGPSLYZOOYQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical group CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000166124 Eucalyptus globulus Species 0.000 description 1
- 206010015719 Exsanguination Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-OPRDCNLKSA-N Isomenthol Chemical compound CC(C)[C@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1O NOOLISFMXDJSKH-OPRDCNLKSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-LPEHRKFASA-N Isomenthol Natural products CC(C)[C@@H]1CC[C@H](C)C[C@H]1O NOOLISFMXDJSKH-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- LMXFTMYMHGYJEI-UHFFFAOYSA-N Menthoglycol Natural products CC1CCC(C(C)(C)O)C(O)C1 LMXFTMYMHGYJEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- OQWKEEOHDMUXEO-BQYQJAHWSA-N [6]-Shogaol Chemical compound CCCCC\C=C\C(=O)CCC1=CC=C(O)C(OC)=C1 OQWKEEOHDMUXEO-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000003926 acrylamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 238000013103 analytical ultracentrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- KBZDDCPTJOTDQO-UHFFFAOYSA-N azane;propane-1,2-diol Chemical compound N.CC(O)CO KBZDDCPTJOTDQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 description 1
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940117916 cinnamic aldehyde Drugs 0.000 description 1
- KJPRLNWUNMBNBZ-UHFFFAOYSA-N cinnamic aldehyde Natural products O=CC=CC1=CC=CC=C1 KJPRLNWUNMBNBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 231100000223 dermal penetration Toxicity 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- XJQPQKLURWNAAH-UHFFFAOYSA-N dihydrocapsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCCCCC(C)C)=CC=C1O XJQPQKLURWNAAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBCYRZPENADQGZ-UHFFFAOYSA-N dihydrocapsaicin Natural products COC1=CC(COC(=O)CCCCCCC(C)C)=CC=C1O RBCYRZPENADQGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 238000012395 formulation development Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- NLDDIKRKFXEWBK-AWEZNQCLSA-N gingerol Chemical compound CCCCC[C@H](O)CC(=O)CCC1=CC=C(O)C(OC)=C1 NLDDIKRKFXEWBK-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- JZLXEKNVCWMYHI-UHFFFAOYSA-N gingerol Natural products CCCCC(O)CC(=O)CCC1=CC=C(O)C(OC)=C1 JZLXEKNVCWMYHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002780 gingerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- MLJGZARGNROKAC-VQHVLOKHSA-N homocapsaicin Chemical compound CCC(C)\C=C\CCCCC(=O)NCC1=CC=C(O)C(OC)=C1 MLJGZARGNROKAC-VQHVLOKHSA-N 0.000 description 1
- JKIHLSTUOQHAFF-UHFFFAOYSA-N homocapsaicin Natural products COC1=CC(CNC(=O)CCCCCC=CC(C)C)=CC=C1O JKIHLSTUOQHAFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZNZUOZRIWOBGG-UHFFFAOYSA-N homocapsaicin-II Natural products COC1=CC(CNC(=O)CCCCC=CCC(C)C)=CC=C1O JZNZUOZRIWOBGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOBFKCLUUUDTQE-UHFFFAOYSA-N homodihydrocapsaicin-II Natural products CCC(C)CCCCCCC(=O)NCC1=CC=C(O)C(OC)=C1 GOBFKCLUUUDTQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004047 hyperresponsiveness Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000010952 in-situ formation Methods 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940095045 isopulegol Drugs 0.000 description 1
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 1
- 230000009191 jumping Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- ZYTMANIQRDEHIO-UHFFFAOYSA-N neo-Isopulegol Natural products CC1CCC(C(C)=C)C(O)C1 ZYTMANIQRDEHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930007461 neoisomenthol Natural products 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229940124583 pain medication Drugs 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- MXXWOMGUGJBKIW-YPCIICBESA-N piperine Chemical compound C=1C=C2OCOC2=CC=1/C=C/C=C/C(=O)N1CCCCC1 MXXWOMGUGJBKIW-YPCIICBESA-N 0.000 description 1
- 229940075559 piperine Drugs 0.000 description 1
- WVWHRXVVAYXKDE-UHFFFAOYSA-N piperine Natural products O=C(C=CC=Cc1ccc2OCOc2c1)C3CCCCN3 WVWHRXVVAYXKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019100 piperine Nutrition 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 231100000245 skin permeability Toxicity 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000001137 tarsal bone Anatomy 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 1
- 239000006208 topical dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940126702 topical medication Drugs 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Abstract
Настоящее изобретение относится к анальгетическим композициям для местного применения, содержащим нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, и более конкретно к композициям напроксена в комбинации с выбранными нейтрализующими агентами для местного применения в форме геля, благодаря чему они имеют улучшенные свойства проникновения через кожу и удерживания в коже, а также улучшенный эстетический вид при нанесении и высыхании. 19 з.п. ф-лы, 6 пр., 17 табл., 18 ил.
Description
Область техники настоящего изобретения
Настоящее изобретение в общем относится к анальгетическим композициям для местного применения, содержащим нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, и, более конкретно, к композициям напроксена, имеющим улучшенные свойства проникновения через кожу и удерживания в коже, а также улучшенный эстетический вид при нанесении и высыхании.
Предшествующий уровень техники настоящего изобретения
Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID), несмотря на то, что они являются широко используемым классом анальгетиков, имеют ограниченную доступность в составе обезболивающих для местного применения. Местные анальгетические композиции могут быть предпочтительнее соответствующих пероральных лекарственных форм того же активного фармацевтического ингредиента, например, в случаях, когда боль локализована или, когда системное распространение не рекомендуется для пациента из-за побочных эффектов, связанных с активным ингредиентом, и других противопоказаний.
Однако многие потенциальные преимущества анальгетических композиций для местного применения перед пероральными композициями часто сводятся на нет из-за плохого проникновения через кожу и плохих характеристик удерживания самих активных соединений из-за свойств кожного барьера. В результате эффективность таких композиций для местного применения часто бывает непостоянной и низкой, что приводит к меньшему обезболивающему эффекту при каждом применении и требует повторных нанесений на один и тот же целевой участок для достижения желаемого обезболивающего эффекта. Кроме того, множество сенсорных и эстетических факторов, которые важны для местного применения, такие как растекаемость во время нанесения и прозрачность на коже после высыхания, в значительной степени зависят от выбора наполнителей в анальгетических композициях для местного применения. Влияние этих дополнительных факторов значительно затрудняет получение местных анальгетиков, обладающих желаемыми свойствами проникновением через кожу и удерживания.
В настоящее время существует немного анальгетических композиций для местного применения, которым удается достичь надлежащего баланса проникновения и удерживания для локальной доставки лекарственного средства в ткань кожи, при этом сохраняя сенсорную и эстетическую привлекательность. Таким образом, существует потребность в местных анальгетических композициях нестероидных противовоспалительных лекарственных средств, таких как напроксен, которые обеспечивают более высокое проникновение через кожу и удерживание, тем самым обеспечивая повышенный терапевтический эффект на одно применение без нарушения сенсорных и эстетических характеристик составов.
Сущность настоящего изобретения
Согласно одному аспекту настоящее изобретение относится к композициям для местного применения в форме геля, содержащим напроксен аммоний, одно или несколько желатинирующих средств и воду. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля имеет общую концентрацию напроксена от 1% мас./мас. до 10% мас./мас. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля содержит пропиленгликоль и полиэтиле нглико ль. Согласно определенным вариантам осуществления, композиция для местного применения в форме геля представляет собой прозрачный гель.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу лечения мышечной боли или суставной боли у пациента, нуждающегося в этом, включающему нанесение композиции для местного применения в форме геля, как описано в настоящем документе, на кожу пациента в месте боли. Согласно некоторым вариантам осуществления способа мышечная боль или суставная боль связана с артритом, вывихом, растяжением, разрывом кровеносного сосуда в тканях с кровоизлиянием или болью в спине или пояснице.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу получения композиций для местного применения в форме геля, как описано в настоящем документе, включающему объединение желатинирующего средства и воды с получением смеси в форме геля, добавление раствора аммиака к смеси в форме геля, объединение свободной кислоты напроксен, одного или нескольких спиртовых растворителей, необязательно пленкообразующего средства и необязательно антиоксиданта с получением спиртовой смеси, и объединение спиртовой смеси со смесью в форме геля с получением композиции для местного применения в форме геля.
Краткое описание чертежей
ФИГ. 1А и 1В изображают профили распределения в коже (эпидерма и дерма) и проникновения в принимающую камеру напроксена (в мкг/см2) различных составов в форме геля для местного применения, содержащих напроксен в комбинации с различными нейтрализующими агентами с пропиленгликолем (PG) в качестве растворителя, как наблюдалось в испытаниях проникновения через кожу in vitro (IVPT), с использованием диффузионной ячейки Франца. Также была проведена оценка геля для местного применения Naprosyn®. Статистически значимые различия между различными составами обозначены звездочкой на соответствующих чертежах.
ФИГ. 2 изображают профили распределения в коже (эпидерма и дерма) и проникновения в принимающую камеру напроксена (в мкг/см2) различных составов в форме геля для местного применения, содержащих напроксен в комбинации с различными нейтрализующими агентами с применением полиэтиленгликоля (PEG 400) в качестве растворителя, как наблюдалось в испытаниях проникновения через кожу in vitro (IVPT), с использованием диффузионной ячейки Франца. Также была проведена оценка геля для местного применения Naprosyn®. Статистически значимые различия между различными составами обозначены звездочкой на соответствующих чертежах.
ФИГ. 3 изображают профили распределения в коже (эпидерма и дерма) и проникновения в принимающую камеру напроксена (в мкг/см) различных составов в форме геля для местного применения с применением раствора аммиака в качестве нейтрализующего агента, пропиленгликоля и пропиленгликоля с полиэтиленгликолем в качестве растворителя (растворителей), как наблюдалось в испытаниях IVPT, с использованием диффузионной ячейки Франца. Также была проведена оценка геля для местного применения Naprosyn®. Статистически значимые различия между различными составами обозначены звездочкой на соответствующих чертежах.
ФИГ. 4 изображают профили распределения в коже (эпидерма и дерма) и проникновения в принимающую камеру напроксена (в мкг/см2) различных составов в форме геля для местного применения, содержащих напроксен с раствором аммиака с применением различных растворителей, как наблюдалось в испытаниях IVPT, с использованием диффузионной ячейки Франца. Также была проведена оценка геля для местного применения Naprosyn®. Статистически значимые различия между различными составами обозначены звездочкой на соответствующих чертежах.
ФИГ. 5 изображают профили распределения в коже (эпидерма и дерма) и проникновения в принимающую камеру напроксена (в мкг/см2) для составов, содержащих 10% мас./мас. и 5% мас./мас. напроксена, с применением раствора аммиака в качестве нейтрализующего агента и пропиленгликоля и полиэтиленгликоля в качестве растворителей, как наблюдалось в испытаниях IVPT, с использованием диффузионной ячейки Франца. Также была проведена оценка геля для местного применения Naprosyn®. Статистически значимые различия между различными составами обозначены звездочкой на соответствующих чертежах.
ФИГ. 6А-6D изображают результаты исследований вызванного каррагенаном воспаления на лапах крыс, сравнивая различные составы напроксена для местного применения. Также оценивались гели для местного применения Naprosyn®, Voltaren® (диклофенак) и Momendol (напроксен) и перорально вводимый напроксен. ФИГ. 6А показывает порог раздражения анализа на основе нитей фон Фрея в результате анализа болевого возбуждения нервных нитями фон Фрея как функции времени для различных составов для местного применения, включая контрольные составы. ФИГ. 6В показывает наблюдаемые средние абсолютные порог раздражения анализа на основе нитей фон Фрея, выраженные в виде площадей под кривыми, в течение всего периода анализа на основе нитей фон Фрея. ФИГ. 6С показаны различия соответствующих измерений толщины голеностопного сустава между правой и левой задней лапой крыс в ходе исследования воспаления. ФИГ. 6D показаны средние различия толщины голеностопного сустава, выраженные в виде площадей под кривыми, для различных составов.
ФИГ. 7А-7D изображают результаты исследований вызванного каррагенаном воспаления на лапах крыс, сравнивая различные составы напроксена для местного применения. Также оценивались гели для местного применения Naprosyn®, Voltaren® (диклофенак) и Momendol (напроксен) и перорально вводимый напроксен. ФИГ. 7А показывает порог раздражения анализа на основе нитей фон Фрея в результате анализа болевого возбуждения нервных нитями фон Фрея как функции времени для различных составов для местного применения, включая контрольные составы. ФИГ. 7В показывает наблюдаемые средние абсолютные порог раздражения анализа на основе нитей фон Фрея, выраженные в виде площадей под кривыми, в течение всего периода анализа на основе нитей фон Фрея. ФИГ. 7С показаны различия соответствующих измерений толщины голеностопного сустава между правой и левой задней лапой крыс в ходе исследования воспаления. ФИГ. 7D показаны средние различия толщины голеностопного сустава, выраженные в виде площадей под кривыми, для различных составов.
ФИГ. 8A-8D изображают уровни в ткани напроксена, измеренные в мышечной и кожной ткани в исследованиях проникновения через кожу на минипигах для различных составов напроксена для местного применения с использованием раствора аммиака в качестве нейтрализующего агента. ФИГ. 8А и 8В показывают средний уровень напроксена (в т/т), сконцентрированный в верхних 8 мм мышечной ткани и в оставшейся мышечной ткани, соответственно. ФИГ. 8С и 8D показывают средний уровень напроксена (в нг/г) в ткани кожи в целом и в подкожной ткани, соответственно.
Подробное описание настоящего изобретения
Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID) регулярно используются для облегчения боли, связанной с широким спектром воспалительных состояний, хотя их использование связано с одновременным возникновением определенных побочных эффектов и других факторов риска. Тем не менее, несмотря на побочные эффекты и факторы риска, связанные с этим классом лекарственных средств, NSAID остаются одними из наиболее часто применяемых анальгетиков во всем мире, особенно в пероральных лекарственных формах.
Местное применение NSAID является одним из способов уменьшения нежелательных побочных эффектов, связанных с соответствующими пероральными лекарственными формами. Кроме того, композиции NSAID для местного применения могут также обеспечивать быстрое локализованное облегчение боли непосредственно в месте повреждения или боли, в отличие от отсроченного обезболивающего эффекта, ожидаемого при пероральном введении и системном распределении. В настоящее время существует несколько вариантов анальгетических композиций для местного применения, содержащих NSAID, и еще меньшее количество из них обеспечивает последовательное, предсказуемое обезболивание в композициях, которые также обладают приемлемыми сенсорными и эстетическими характеристиками для наружного применения.
Одним из многих препятствий на пути к получению высокоэффективных лекарственных форм NSAID для местного применения является способность активных ингредиентов проходить через внешний слой кожи, на которую они наносятся, и достигать очага воспаления. Разработка эффективных составов NSAID для местного применения требует проникновения анальгетика внутрь и через внешний слой кожи, то есть через барьер рогового слоя, и накопление во внутренних слоях эпидермы и дермы для максимального облегчения боли. Следовательно, успешная доставка лекарственное средства в кожу в значительной степени зависит от физико-химических свойств самой молекулы лекарственного средства, включая молекулярную массу, ионизируемость и липофильность.
Хотя присущие физико-химические свойства в значительной степени влияют на способность активного ингредиента проникать в кожу и накапливаться в ней, проникновение активного ингредиента в нижележащую ткань кожи также может регулироваться конкретным составом лекарственной формы для местного применения. Предыдущие попытки улучшить местную доставку лекарств были сосредоточены на увеличении проникновения через кожу за счет добавления вспомогательных веществ, которые усиливают движение активного ингредиента через эпидерму и дерму. Например, усилители проникновения через кожу представляют собой одну категорию вспомогательных веществ, используемых во многих трансдермальных составах для снижения сопротивления кожного барьера. Однако многие усилители проникновения через кожу, такие как диметилсульфоксид, увеличивают диффузию активных фармацевтических ингредиентов практически без учета накопления или удержания анальгетических соединений в коже и подлежащей мышечной ткани. В результате усилители проникновения более полезны для транспортировки анальгетика через кожу и в кровоток, чем для доставки активного ингредиента в более глубокие ткани кожи для локального введения.
Еще больше усложняют разработку анальгетических композиций для местного применения сенсорные и эстетические аспекты этих композиций. Поскольку композиции для местного применения применяются наружно, как визуальные, так и тактильные свойства таких композиций будут сильно влиять на их потребительскую привлекательность и соблюдение пациентом требований при использовании лекарств для местного применения. Любое количество свойств обезболивающего препарата для местного применения может иметь отношение к привлекательности потребителя и соблюдения режима пациентом, например, простота применения, ощущение гладкости и не жирности на коже, приемлемый ароматизатор или отсутствие ароматизатора, скорость высыхания на коже после нанесения и невидимость после высыхания. Например, состав для местного применения, который не высыхает быстро или не высыхает на коже после нанесения, может быть достаточно непривлекательным, чтобы препятствовать его использованию в будущем.
Другая важная причина трудностей при приготовлении приемлемой анальгетической композиции для местного применения заключается в том, что ее способность проникновения через кожу и удерживающие свойства, а также сенсорные и эстетические аспекты сильно зависят от наполнителей, используемых в составе для местного применения. Вспомогательные вещества, улучшающие композицию с терапевтической точки зрения, могут обеспечивать это посредством эстетических и сенсорных свойств или даже других важных фармакокинетических свойств. Например, одно вспомогательное вещество, добавленное в состав для местного применения, может увеличивать проникновение через кожу, но отрицательно влиять на накопление в коже, в то время как другое вспомогательное вещество может усиливать удерживание в коже, но снижать прозрачность состава. Из-за сложности достижения желаемых уровней проникновения через кожу и удерживания в коже в композициях для местного применения нередко терапевтическая эффективность имеет приоритет над привлекательностью для потребителей и соблюдения режима пациентом. В результате сенсорные и эстетические свойства очень часто отводятся на второй план при разработке состава.
В настоящее время существует потребность в применяемых для местного применения альтернативах традиционным пероральным лекарственным формам NSAID, а более конкретно в композициях напроксена для местного применения, которые обладают превосходными характеристиками проникновения через кожу и удерживания по сравнению с существующими составами анальгетиков для местного применения. Также существует потребность в композициях напроксена для местного применения, которые не только достигают этих улучшенных свойств доставки лекарственного средства через кожу, но и делают это без отрицательного воздействия на эстетические и сенсорные свойства композиций для соблюдения пациентом режима.
В настоящем документе описаны композиции напроксена для местного применения в форме геля, обладающие улучшенными свойствами проникновения в коже и удерживанием в коже для большей терапевтической эффективности. Композиции для местного применения в форме геля согласно настоящему изобретению обеспечивают улучшенное проникновение и накопление напроксена в коже путем комбинирования напроксена со специфическими нейтрализующими агентами для получения соответствующих солевых форм напроксена in situ. Неожиданно было обнаружено, что использование этих специфических солевых форм напроксена, таких как напроксен аммоний, увеличивает склонность напроксена диффундировать и оставаться в нижних тканях кожи для усиления обезболивающего эффекта.
Хотя включение некоторых нейтрализующих агентов, таких как гидроксид аммония, полезно для увеличения проникновения через кожу и удерживания в коже, было обнаружено, что они менее полезны для композиции с эстетической точки зрения. Существенное осаждение белого осадка на коже, возможно, связанное со свободной кислотой напроксеном или пленкообразующим средством, также наблюдалось после нанесения и высыхания составов напроксена, содержащих гидроксид аммония. Однако было обнаружено, что дальнейшее добавление комбинаций конкретных растворителей, таких как пропиленгликоль и полиэтиленгликоль, к составам для местного применения минимизирует появление нежелательного белого осадка на коже. Таким образом, в настоящем описании также представлены композиции для местного применения в форме геля, содержащие специфические соли напроксена и растворители, которые демонстрируют улучшенный эстетический вид кожи, в том числе сушат и остаются прозрачными на коже после нанесения, а также улучшают свойства проникновения через кожу и удерживания.
В нижеследующем описании представлены примерные способы, параметры и т.п.Однако следует понимать, что такое описание не предназначено как ограничение объема настоящего изобретения, а вместо этого предоставляется как описание примерных вариантов осуществления.
Композиции для местного применения в форме геля
Согласно одному аспекту настоящее изобретение относится к композициям для местного применения, содержащим в частности соли напроксена и имеющим свойства улучшенного проникновения в кожу и удерживания. Более конкретно, настоящее изобретение относится к композициям для местного применения в форме геля, полученным посредством объединения напроксен с одним или несколькими нейтрализующими агентами с образованием конкретных солей напроксена in situ, которые обеспечивают улучшенное проникновение в кожу и удерживание в коже для усиленного терапевтического эффекта. Настоящее раскрытие также обеспечивает композиции для местного применения в форме геля, содержащие определенные соли напроксена и определенные комбинации вспомогательных веществ для достижения желаемых свойств проникновения через кожу и удерживания, а также желаемой прозрачности геля после нанесения и высыхания на коже.
Напроксен представляет собой активное соединение из класса нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (NSAID), которые широко используются для лечения заболеваний, связанных с воспалением. Напроксен обладает дополнительными жаропонижающими и обезболивающими свойствами в дополнение к своим противовоспалительным эффектам и используется для лечения различных заболеваний, включая, помимо прочего, незначительную боль при артрите, менструальные спазмы, мышечные боли, боль в спине или пояснице, головную боль, зубную боль и простуду. Однако использование напроксена может привести ко многим побочным эффектам, связанным с неселективными NSAID, и может быть дополнительно противопоказано при приеме различных лекарств и состояний. Комбинированное лечение напроксеном с другими активными веществами для борьбы с этими побочными эффектами, к сожалению, не устраняет их полностью и не устраняет другие противопоказания. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция местного применения в форме геля содержит напроксен.
Однако следует признать, что композиции согласно настоящему изобретению могут также подходить для местного применения других лекарственных средств, подобных напроксену, по обезболивающему эффекту, механизму действия, химической структуре, физико-химическим свойствам или любой их комбинации, вместо напроксена в качестве основного активного ингредиента. В качестве альтернативы следует понимать, что композиции для местного применения в форме геля согласно настоящему изобретению могут подходить для местного применения фармацевтических комбинаций, содержащих несколько активных фармацевтических ингредиентов, в которых напроксен может быть одним из таких ингредиентов.
Соли напроксена и нейтрализующие агенты
Широко распространенной проблемой при получении эффективных анальгетических композиций для местного применения является обеспечение постоянной дозировки анальгетика в зависимости от количества активного вещества в составе и для каждого применения. Фактическое количество активного ингредиента (по массе), всасываемого и удерживаемого кожей, часто составляет лишь небольшую часть количества активного ингредиента, присутствующего в составе для местного применения и нанесенного на кожу. В наиболее распространенных пероральных лекарственных формах напроксен обычно используется в форме свободной кислоты или соли натрия. Однако из-за липофильного характера кожи составы для местного применения, содержащие свободную кислоту напроксен и напроксен натрий, демонстрируют нежелательно низкие характеристики проникновения через кожу и/или удерживания.
Неожиданно было обнаружено, что использование конкретных ненатриевых солей напроксена, таких как напроксен аммоний, в местных анальгетических композициях позволяет достичь баланса свойств проникновения через кожу и удерживания в коже, подходящего для успешной доставки лекарственного средства в более глубокие ткани кожи. Кроме того, композиции для местного применения в форме геля согласно настоящему изобретению, содержащие эти соли напроксена, демонстрируют значительное увеличение как проникновения через кожу, так и удержания в коже напроксена по сравнению с солью напроксен натрий. Следовательно, композиции для местного применения в форме геля, содержащие описанную в настоящем документе соль напроксена, обладают улучшенными характеристиками проникновения через кожу и удерживания, благодаря чему достигается более постоянная дозировка напроксена для каждого применения, которая более прямо пропорциональна количеству напроксена, присутствующего в составе.
Композиции для местного применения в форме геля согласно настоящему изобретению могут содержать одну или несколько солей напроксена. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля содержит одну или несколько солей напроксена, где одна или несколько солей напроксена включают по меньшей мере напроксен аммоний. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля содержит напроксен аммоний, напроксен триэтаноламин, напроксен диэтиламмоний, напроксен калий или напроксен натрий или любую их комбинацию. Согласно определенным вариантам осуществления, композиция для местного применения в форме геля содержит напроксен аммоний, напроксен триэтаноламин, напроксен диэтиламмоний или напроксен калий или любую их комбинацию. Согласно другим вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля не содержит напроксен натрий.
Описанные в настоящем документе соли напроксена, которые обладают улучшенными физико-химическими характеристиками для улучшенной диффузии и накопления в коже, образуются in situ в композиции для местного применения в форме геля посредством комбинации одного или нескольких нейтрализующих агентов со свободной кислотой напроксен. Например, неожиданно было обнаружено, что включение раствора аммиака в качестве нейтрализующего агента в композиции напроксена для местного применения увеличивает проницаемость кожи через эпидермис и удерживание как в эпидермисе, так и в дерме посредством образующейся соли напроксена аммония. Согласно некоторым вариантам осуществления один или несколько нейтрализующих агентов содержат раствор аммиака (NH3 (вод.) или NH4OH, раствор гидроксида аммония), триэтаноламин, диэтиламин или гидроксид калия (КОН) или любую их комбинацию.
В частности, соли напроксена согласно настоящему изобретению образуются in situ посредством объединения свободной кислоты напроксен с одним или несколькими нейтрализующими агентами, причем один или несколько нейтрализующих агентов и соответствующие соли напроксена могут совместно существовать в композициях для местного применения в форме геля согласно настоящему изобретению. Например, согласно некоторым вариантам осуществления, когда композиция для местного применения в форме геля содержит напроксен аммоний, композиция для местного применения в форме геля содержит раствор аммиака. Согласно другим вариантам осуществления, когда композиция для местного применения в форме геля содержит напроксен триэтано л аммоний, композиция для местного применения в форме геля содержит триэтаноламин. Согласно другим вариантам осуществления, когда композиция для местного применения в форме геля содержит напроксен диэтиламмоний, композиция для местного применения в форме геля содержит диэтиламин. Согласно определенным вариантам осуществления, когда композиция для местного применения в форме геля содержит напроксен калий, композиция для местного применения в форме геля содержит гидроксид калия. Следует понимать, что в композициях для местного применения в форме геля, также содержащих соль напроксен натрий, соль напроксен натрий может быть добавлена непосредственно в композицию или приготовлена in situ путем объединения напроксена в виде свободной кислоты, например, с гидроксидом натрия.
Следует также понимать, что напроксен может существовать как в форме свободной кислоты, так и в одной или нескольких формах соли в описанных в настоящем документе композициях для местного применения в форме геля, в зависимости от идентичности и количества используемого нейтрализующего агента (используемых нейтрализующих агентов). Согласно определенному варианту осуществления композиция для местного применения в форме геля содержит напроксен в форме свободной кислоты, напроксен в одной или нескольких солевых формах или любую их комбинацию.
Ввиду совместного существования свободной кислоты напроксена и соли напроксена в описанных в настоящем документе композициях для местного применения в форме геля, полезно описать композицию для местного применения в форме геля общей концентрацией напроксена, присутствующей в композиции для местного применения в форме геля. Общая концентрация напроксена в описанных в настоящем документе композициях для местного применения в форме геля представляет собой сумму отдельной концентрации свободной кислоты напроксен, если она присутствует, и отдельных концентраций любых ее солей. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля имеет общую концентрацию напроксена по меньшей мере около 1% мас./мас. или по меньшей мере около 5% мас./мас. Согласно другим вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля имеет общую концентрацию напроксена менее или равно около 20% мас./мас. или менее или равно около 10% мас./мас. Согласно определенным вариантам осуществления, композиция для местного применения в форме геля имеет общую концентрацию напроксена около 1% мас./мас, около 5% мас./мас, около 10% мас./мас. или около 20% мас./мас. Согласно определенным вариантам осуществления, композиция для местного применения в форме геля имеет общую концентрацию напроксена около 10% мас./мас. Согласно другим вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля имеет общую концентрацию напроксена от около 1% мас./мас. до около 20% мас./мас, от около 1% мас./мас. до около 10% мас./мас, от около 5% мас./мас. до около 20% мас./мас. или от около 5% мас./мас. до около 10% мас./мас.
Также может быть полезно рассмотреть отдельные концентрации свободной кислоты и солевых форм напроксена в композиции для местного применения в форме геля. Отдельные концентрации свободной кислоты и соответствующей солевой формы (форм) напроксена, присутствующей в композиции для местного применения в форме геля, могут зависеть от ряда факторов, включая без ограничения основность нейтрализующего агента (агентов) и/или количество нейтрализующего агента (агентов), используемого для получения композиции для местного применения в форме геля. Образование соли напроксена in situ в композициях для местного применения в форме геля, описанных в настоящем документе, может быть или не быть стехиометрическим по отношению к молярным количествам свободной кислоты напроксен и нейтрализующего агента (агентов), используемого для получения композиции.
Согласно некоторым вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля имеет концентрацию напроксена аммоний по меньшей мере около 1% мас./мас. или по меньшей мере около 5% мас./мас. Согласно другим вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля имеет концентрацию напроксена аммоний менее или равно около 10% мас./мас. или менее или равно около 20% мас./мас. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля имеет концентрацию напроксена триэтаноламмоний по меньшей мере около 1% мас./мас. или по меньшей мере около 5% мас./мас. Согласно другим вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля имеет концентрацию напроксена триэтаноламмоний менее или равно около 10% мас./мас. или менее или равно около 20% мас./мас. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля имеет концентрацию напроксена диэтиламмоний по меньшей мере около 1% мас./мас. или по меньшей мере около 5% мас./мас. Согласно другим вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля имеет концентрацию напроксена диэтиламмоний менее или равно около 10% мас./мас. или менее или равно около 20% мас./мас. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля имеет концентрацию напроксена калий по меньшей мере около 1% мас./мас. или по меньшей мере около 5% мас./мас. Согласно другим вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля имеет концентрацию напроксена калий менее или равно около 10% мас./мас. или менее или равно около 20% мас./мас.
Вспомогательные вещества
Согласно некоторым вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля согласно настоящему изобретению дополнительно содержит фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества. Для композиций для местного введения выбор вспомогательных веществ будет сильно влиять не только на проницаемость в кожу и свойства удерживания композиции для местного применения, но также на сенсорное ощущение и внешний вид композиции на коже. Как отмечалось выше, непривлекательный внешний вид или неприятная текстура композиций для местного применения на коже после нанесения может быть основным препятствием для соблюдения пациентом режима лечения. Выбор вспомогательных веществ должен быть специально подобран для получения желаемых сенсорных и эстетических свойств конечной композиции для местного применения в форме геля.
Композиции в форме геля часто легко наносить, они имеют ощущение гладкой кожи и эстетически привлекательный полупрозрачный или прозрачный вид. Следовательно, композиции для местного применения в форме геля получают преимущество более высокого приема пациентами по сравнению с другими формами для местного применения, включая мази, кремы или лосьоны эмульсионного типа. Композиции напроксена для местного применения согласно настоящему изобретению составлены в виде композиций в форме геля. Таким образом, описанные в настоящем документе композиции для местного применения содержат вспомогательные вещества, подходящие для получения композиций в форме геля.
Согласно некоторым вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля содержит одно или несколько желатинирующих средств. Желатинирующие средства придают описанным в настоящем документе композициям физическую структуру, текстуру, вязкость, адгезию и другие свойства, обычно присущие гелям. Желатинирующие средства могут включать без ограничения природные камеди {например, аравийская камедь, трагакант), производные целлюлозы (например, метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидр оксипр опил метиллцелл юл оза, карбоксиметилцеллюлоза), альгинаты, пектины, каррагенаты, агар и желатин. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля содержит по меньшей мере около 1.0% мас./мас. или по меньшей мере около 2.0% мас./мас. одного или нескольких желатинирующих средств. Согласно другим вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля содержит количество, менее или равное около 5.0% мас./мас. или менее или равно около 10.0% мас./мас. одного или нескольких желатинирующих средств.
Конкретные желатинирующие средства, также как целлюлозные средства, могут быть особенно полезным для достижения желаемых тактильных свойств, таких как вязкость, описанных в настоящем документе композиций для местного применения в форме геля. Например, согласно некоторым вариантам осуществления, где когда для местного применения в форме геля содержит одно или несколько желатинирующих средств, одно или несколько желатинирующих средств содержат гидр оксиэтил целлюлозу (НЕС), гидроксипропилцетиллцеллюлозу (НРМС) или карбоксиметилцеллюлозу (CMC), или любую их комбинацию. Согласно определенным вариантам осуществления, композиция для местного применения в форме геля содержит гидроксиэтилцеллюлоза. Согласно определенным вариантам осуществления, когда композиция для местного применения в форме геля содержит гидроксиэтилцеллюлоза, композиция для местного применения в форме геля содержит от около 1.0% мас./мас. до около 2.0% мас./мас. гидроксиэтилцеллюлозы. Согласно другим вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля содержит около 1.4% мас./мас. гидроксиэтилцеллюлозы. Кроме того, для получения композиции для местного применения в форме геля, имеющей приемлемые сенсорные характеристики, могут быть выбраны определенные марки определенных желатинирующих средств, имеющих определенную растворимость, время гидратации, процент поперечного сшивания и т.д.
Согласно некоторым вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля содержит одно или несколько пленкообразующих средств. Как и с желатинирующими средствами, пленкообразующие средства часто включают в фармацевтические и косметические составы для достижения, среди прочего, желаемой консистенции композиции и свойств гладкого покрытия. Стандартные пленкообразующие средства могут включать без ограничения поливинилпирролидон (PVP или повидон), акрилаты, акриламиды и сополимеры. Согласно определенным вариантам осуществления одно или несколько пленкообразующих средств содержат сополимер винилпирролидона или винилацетата или коповидон, или их комбинацию. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля содержит коповидон.
Для местного применения пленкообразующие средства способствуют сенсорному восприятию общей гладкости или шелковистости композиции для местного применения. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля содержит от около 0% мас./мас. до около 1.0% мас./мас. одного или нескольких пленкообразующих средств. Согласно определенным вариантам осуществления, композиция для местного применения в форме геля содержит менее около 1.0% мас./мас. коповидона. Согласно другим вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля не содержит пленкообразующие средства. Согласно определенным вариантам осуществления, композиция для местного применения в форме геля содержит 0% мас./мас. пленкообразующего средства (средств).
В дополнение к желатинирующим средствам и пленкообразующим средствам, Композиции для местного применения в форме геля согласно настоящему изобретению также содержит одно или несколько жидких вспомогательных веществ, которые служат в качестве среды для желатинирующих средств, таким образом обеспечивая свойства полутвердого состояния, вязкие свойства геля. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля содержит воду. Согласно другим вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля представляет собой водную композицию в форме геля. Согласно определенным вариантам осуществления, композиция для местного применения в форме геля содержит по меньшей мере около 25% мас./мас, по меньшей мере около 30% мас./мас. или по меньшей мере около 35% мас./мас. воды. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля содержит количество, менее или равное около 40% мас./мас. или менее или равно около 50% мас./мас. воды.
Фармацевтически приемлемые спиртовые растворители также могут быть включены в композицию для местного применения в форме геля. Спиртовые растворители могут выполнять ряд функций в композиции для местного применения в форме геля, включая облегчение диспергирования нерастворимых в воде компонентов в геле, способствование удержанию воды, регулирование вязкости и защиту композиций от роста микроорганизмов. Согласно некоторым вариантам осуществления композиции для местного применения в форме геля, описанные в настоящем документе, содержат один или несколько спиртовых растворителей. Согласно определенным вариантам осуществления один или несколько спиртовых растворителей выбраны из группы, состоящей из этанола, пропиленгликоля, полиэтиле нгликоля, и любых их комбинаций. Согласно определенным вариантам осуществления, композиция для местного применения в форме геля согласно настоящему изобретению представляет собой водную спиртовую композицию в форме геля. Согласно другим вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля представляет собой гидроспиртовую композицию в форме геля.
Использование спиртовых растворителей, имеющих более низкое давление пара, чем вода, таких как этанол, также может способствовать быстрому высыханию геля, что очень желательно для соблюдения пациентом режима. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля содержит этанол. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля содержит по меньшей мере около 20% мас./мас. этанола. Согласно другим вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля содержит по меньшей мере около 30% мас./мас. этанола. Согласно определенным вариантам осуществления, композиция для местного применения в форме геля содержит около 30% мас./мас. этанола. Согласно другим вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля содержит количество, менее или равное 50% мас./мас. этанола.
В дополнение к вышеуказанным функциональным возможностям другие спиртовые растворители, такие как пропиленгликоль и полиэтиленгликоль, могут быть дополнительно полезны для поддержания стабильности композиции, например, однородной дисперсии, и предотвращения фазового разделения или кристаллизации активного ингредиента, и для модификации композиций согласно настоящему изобретению для получения желаемые характеристик сенсорного восприятия, например, гладкость кожи во время и после нанесения, уменьшение жирности и минимальная липкость.
Согласно некоторым вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля содержит пропиленгликоль. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля содержит количество, менее или равное около 10% мас./мас. пропиленгликоля. Согласно другим вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля содержит количество, менее или равное около 5% мас./мас. пропиленгликоля. Согласно определенным вариантам осуществления, композиция для местного применения в форме геля содержит от около 1% мас./мас. до 5% мас./мас. пропиленгликоля. Согласно другим вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля содержит около 2.5% мас./мас. пропиленгликоля.
Согласно другим вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля содержит полиэтиленгликоль, также известный как PEG или макрогол. Определенные сорта полиэтиленгликоля могут быть особенно полезны в композициях для местного применения в форме геля, описанных в настоящем документе. Сорта полиэтиленгликоля могут быть идентифицированы, например, по среднемассовой молекулярной массе. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля содержит полиэтиленгликоль, где полиэтиленгликоль имеет среднюю молекулярную массу от около 200 г/моль и около 800 г/моль. Согласно определенным вариантам осуществления, полиэтиленгликоль имеет среднюю молекулярную массу от около 400 г/моль и около 600 г/моль.
Согласно некоторым вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля содержит по меньшей мере около 10% мас./мас. полиэтиленгликоля. Согласно определенным вариантам осуществления, композиция для местного применения в форме геля содержит по меньшей мере около 2.5% мас./мас. полиэтиленгликоля, где полиэтиленгликоль имеет среднюю молекулярную массу около 400 г/моль. Согласно другим вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля содержит количество, менее или равное около 20% мас./мас. полиэтиленгликоля. Согласно определенным вариантам осуществления, композиция для местного применения в форме геля содержит от около 2.5% мас./мас. до около 20% мас./мас. полиэтиленгликоля. Согласно определенным вариантам осуществления, композиция для местного применения в форме геля содержит около 10% мас./мас. полиэтиленгликоля.
Как описано в настоящем документе, комбинация напроксена с одним или несколькими нейтрализующими агентами для получения конкретных солей in situ, как было замечено, обеспечивает неожиданное улучшение проницаемости в кожу и удержания напроксена в композициях для местного применения в форме геля. Однако усиление диффузии и накопления в коже сопровождалось также осаждением хорошо видимого белого осадка на коже после высыхания тех же самых нейтрализующих агентов.
Было обнаружено, что совместное использование пропиленгликоля и полиэтиленгликоля изменяет эстетические свойства композиций для местного применения в форме геля в достаточной степени, чтобы противодействовать образованию белого осадка после высыхания, без значительного влияния на баланс проницаемости в кожу и характеристик удерживания, и другие сенсорные и эстетические признаки. Согласно другим вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля содержит пропиленгликоль и полиэтиленгликоль. Согласно определенным вариантам осуществления, композиция для местного применения в форме геля содержит по меньшей мере около 10% мас./мас. пропиленгликоля и по меньшей мере около 10% мас./мас. полиэтиленгликоля. Согласно другим вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля содержит по меньшей мере 20% мас./мас. комбинации пропиленгликоля и полиэтиленгликоля. Согласно другим вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля содержит от около 1% мас./мас. до около 5% мас./мас. пропиленгликоля и от около 2.5% мас./мас. до около 20% мас./мас. полиэтиленгликоля. Согласно другим вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля содержит от около 5% мас./мас. до около 20% мас./мас. или от около 10% мас./мас. до около 20% мас./мас. комбинации пропиленгликоля и полиэтиленгликоля. Согласно определенным вариантам осуществления, композиция для местного применения в форме геля содержит около 2.5% мас./мас. пропиленгликоля и около 10% мас./мас. полиэтиленгликоля.
Дополнительные ингредиенты
Согласно некоторым вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля может включать дополнительны ингредиенты, включая без ограничения консерванты и антиоксиданты. Использование консервантов и антиоксидантов может помочь сохранить целостность активных фармацевтических ингредиентов, подавить рост микроорганизмов и предотвратить разложение активных и вспомогательных веществ в результате окислительных реакций во время хранения. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля содержит одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, выбранных из группы, состоящей из антиоксиданта, консерванта и ароматизатора.
Например, согласно некоторым вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля содержит один или несколько антиоксид анто в. Согласно некоторым вариантам осуществления, когда композиция для местного применения в форме геля содержит один или несколько антиоксид анто в, композиция для местного применения в форме геля содержит метабисульфит натрия (NaS2O5), этилендиаминтетрауксусную кислоту (EDTA) или натрий пропионат, или любые их смеси. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля содержит метабисульфит натрия. Согласно другим вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля содержит натрий пропионат. Согласно другим вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля содержит этилендиаминтетрауксусную кислоту. Согласно определенным вариантам осуществления, композиция для местного применения в форме геля содержит метабисульфит натрия и этилендиаминтетрауксусную кислоту.
Согласно определенным вариантам осуществления, композиция для местного применения в форме геля содержит по меньшей мере около 0.1% мас./мас. или по меньшей мере около 0.25% мас./мас. антиоксиданта. Согласно другим вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля содержит количество, менее или равное около 0.75% мас./мас. антиоксиданта. Согласно определенным вариантам осуществления, композиция для местного применения в форме геля содержит от около 0.1% мас./мас. до около 0.75% мас./мас, от около 0.25% мас./мас. до около 0.75% мас./мас, от около 0.5% мас./мас. до около 0.75% мас./мас. или от около 0.25% мас./мас. до около 0.5% мас./мас. антиоксиданта. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля содержит от около 0.1% мас./мас. до около 0.25% мас./мас. метабисульфита натрия. Согласно определенным вариантам осуществления, композиция для местного применения в форме геля содержит около 0.25% мас./мас. метабисульфита натрия. Согласно другим вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля содержит от около 0.1% мас./мас. до около 0.25% мас./мас. EDTA. Согласно определенным вариантам осуществления, композиция для местного применения в форме геля содержит около 0.17% мас./мас. EDTA. Согласно другим вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля содержит около 0.25% мас./мас. метабисульфита натрия и около 0.17% мас./мас. EDTA.
Согласно некоторым вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля содержит консервант. Согласно определенным вариантам осуществления, гель для местного применения содержит этилендиаминтетраацетат (EDTA). Согласно некоторым вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля содержит от около 0.05% мас./мас. до около 0.30% мас./мас. EDTA. Согласно определенным вариантам осуществления, композиция для местного применения в форме геля содержит от около 0.10% мас./мас. до около 0.20% мас./мас. EDTA.
Композиция для местного применения в форме геля может включать дополнительные ингредиенты, такие как краситель, ароматизатор или влияющие на тактильное восприятие средства, которые делают композицию более привлекательной для потребителей и пациентов. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля может содержать ароматизатор.
Согласно другим вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля может содержать одно или несколько влияющих на тактильное восприятие средств. Влияющие на тактильное восприятие средства могут быть дополнительными ингредиентами, которые передают сенсорные сигналы, такие как охлаждение, нагревание или покалывание, или даже онемение, коже пациента в составах для местного применения. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля содержит одно или несколько влияющих на тактильное восприятие средств, где одно или несколько влияющих на тактильное восприятие средств выбраны из группы, состоящей из охлаждающих влияющих на тактильное восприятие средств, нагревающих влияющих на тактильное восприятие средств, покалывающих влияющих на тактильное восприятие средств и вызывающих онемение влияющих на тактильное восприятие средств. Согласно определенным вариантам осуществления, когда композиция для местного применения в форме геля содержит одно или несколько влияющих на тактильное восприятие средств, где одно или несколько влияющие на тактильное восприятие средства выбраны из группы, состоящей из ментола и производных ментола (например, изоментол, неоментол, неоизоментол, ментогликоль (пара-ментокси-3,8-пропандиол, изопулегол), капсаицина, других капсаициноидов (например, дигидрокапсаицин, нордигидрокапсаицин, гомокапсаицин и гомодигидрокапсаицин), камфоры, эвкалипта, коричного альдегида, производных ваниллоида, такие как алкиловые простые эфиры ванилинового спирта (например, н-бутиловый простой эфир ванилинового спирта, н-пропиловый простой эфир ванилинового спирта, изопропиловый простой эфир ванилинового спирта, изобутиловый простой эфир ванилинового спирта, простой н-аминоэфир ванилинового спирта, н-гексиловый простой эфир ванилинового спирта, амиловый простой эфир ванилинового спирта, метиловый простой эфир ванилинового спирта, этиловый простой эфир ванилинового спирта, изоамиловый простой эфир ванилинового спирта), гингерола, зингерона, шогаола, пиперина и любых их комбинаций. Согласно некоторым вариантам осуществления одно или несколько влияющих на тактильное восприятие средств бесцветны и/или без запаха.
Кроме того, композиция для местного применения в форме геля может содержать дополнительные средства, включая увлажняющие вещества. Например, согласно некоторым вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля содержит глицерин. Согласно определенным вариантам осуществления, композиция для местного применения в форме геля содержит от около 0.1% мас./мас. до около 1.0% мас./мас. глицерина. Согласно определенным вариантам осуществления, композиция для местного применения в форме геля содержит около 0.50% мас./мас. глицерина.
Физические свойства композиций для местного применения в форме геля Композиции для местного применения в форме геля согласно настоящему изобретению также могут характеризоваться дополнительными свойствами, включая без ограничения значение рН, вязкость, растекаемость, адгезию к коже и однородность.
Кислотность и/или основность композиции для местного применения в форме геля могут оказывать значительное влияние на химическую целостность активного фармацевтического ингредиента, физическую стабильность композиции в форме геля, а также свойства проникновения через кожу и удерживания композиции в форме геля, среди других признаков. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящее изобретение относится к композициям для местного применения в форме геля, имеющим значение рН от около рН 6 до около рН 9, или от около рН 7 до около рН 9. Значение рН композиции для местного применения в форме геля может быть по существу аддитивным значением рН активного фармацевтического ингредиента, одного или нескольких нейтрализующих агентов и фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, или может быть результирующим значением рН, достигаемым при добавлении буферного агента.
Вязкость композиций для местного применения в форме геля, описанных в настоящем документе, также может рассматриваться, так как вязкость и, в более общем смысле, консистенция важны не только для производства, но и для соблюдения пациентом режима лечения. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля имеет вязкость по меньшей мере около 6000 сантипуаз (сП), по меньшей мере около 7000 сП, или по меньшей мере около 8000 сП. Согласно другим вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля имеет вязкость, менее или равную около 11000 сП. Согласно определенным вариантам осуществления, композиция для местного применения в форме геля имеет вязкость от около 6000 сП до около 11000 сП, от около 7000 сП до около 11000 сП или от около 8000 сП до около 11000 сП.
Свойства проникновения через кожу и удерживания в коже Композиции для местного применения в форме геля, описанные в настоящем документе, имеют свойства улучшенного проникновения в кожу и удерживания, и значительно улучшенную терапевтическую эффективность на одно применение по облегчению боли. Наблюдаемые улучшения проникновения через кожу и удерживания в коже можно отнести к определенной соли напроксена, используемой в композициях для местного применения в форме геля.
Свойства проникновения через кожу и удерживание в коже свойств композиций для местного применения в форме геля, описанных в настоящем документе, можно определить с помощью теста на проницаемость in vitro (IVPT) с использованием, например, диффузионной ячейки Франца или эквивалентной диффузионной ячейки или метода теста на проницаемость, как указано в уровне техники. Испытания на проницаемость in vitro, проводимые в настоящем описании, проводятся с использованием диффузионной ячейки Франца.
Диффузионная ячейка Франца содержит два основных отделения: донорскую камеру и приемную камеру, разделенные проницаемой пористой мембраной, при этом приемная камера доступна через отверстие для отбора проб. Фармацевтический состав, подлежащий тестированию, загружают на сторону донорской камеры пористой мембраны, а приемную камеру заполняют растворителем, обычно буферным раствором с нейтральным рН, который дополнительно перемешивают и поддерживают при постоянной температуре на протяжении всего теста. Свойства проникновения через кожу и удерживания свойства фармацевтического состава можно оценить в диффузионной ячейке Франца путем измерения диффузии активного фармацевтического ингредиента в составе из исходной донорской камеры через проницаемую мембрану и в присоединенную приемную камеру путем отбора проб растворителя из приемной камера в различные моменты времени на протяжении всего теста. Конечные концентрации активного фармацевтического ингредиента, абсорбированного мембраной, диффундирующего в приемную камеру и оставшегося в донорской камере, также могут быть определены после завершения теста с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) или жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией (LC-MS-MS).
Тесты на проницаемость in vitro могут, как правило, проводиться с использованием широкого набора переменных и параметров, включая, но не ограничиваясь, количество загрузки композиции для местного применения в форме геля в донорскую камеру, толщину и площадь поверхности мембраны, тип мембраны (человеческая или синтетическая), растворитель, используемый в приемной камере, температура и скорость перемешивания в приемной камере, а также график отбора проб. Испытания на проницаемость in vitro, проведенные для описанных в настоящем документе композиций для местного применения в форме геля, были выполнены с параметрами, указанными в таблице ниже.
Параметры испытания на проницаемость in vitro в диффузионной ячейке Франца
Свойства проникновения, проницаемости и удерживания (накопления) описанных композиций для местного применения в форме геля могут быть охарактеризованы рядом показателей, известных в данной области техники, включая общее количество лекарственного средства, абсорбируемое через 24 часа, кожную абсорбцию (эпидерма плюс дерма), и скорость прохождения через кожу.
Например, согласно некоторым вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля может характеризоваться наблюдаемым разделением напроксена по различным областям диффузионной ячейки Франца (донорская камера, мембрана и принимающая камера) после достижения устойчивого состояния равновесия в ячейка, которое можно определить с помощью константы концентрации напроксена в растворителе принимающей камеры, измеренной в нескольких временных точках. Распределение активного фармацевтического ингредиента в различных областях ячейки можно описать как процент от общего количества активного фармацевтического ингредиента, перенесенного в мембрану и принимающую камеру, от общего количества применяемой композиции в форме геля. Согласно определенным вариантам осуществления, проницаемая мембрана представляет собой иссеченную кожу человека, распределение активного фармацевтического ингредиента в проницаемой мембране может быть дополнительно описано как процент от общего количества активного фармацевтического ингредиента, присутствующего отдельно в эпидерме и дерме.
Согласно другим вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля может характеризоваться кожной абсорбцией или количеством абсорбированного лекарственного средства (мкг/см2), что соответствует количеству напроксена (мкг), присутствующего в различных тканях кожи (эпидерма и дерме), поделенное на площадь поверхности (см), доступную для донорской камеры. Высокая кожная абсорбция свидетельствует о хорошем удержании напроксена в тканях кожи in vivo. Кожная абсорбция может рассматриваться как совокупное количество абсорбированного лекарственного средства после достижения устойчивого состояния диффузии. Количество лекарственного средства, абсорбируемого в эпидерму, дерму и рецептор, можно рассматривать индивидуально как сумму любой комбинации эпидермы, дермы и принимающей камеры. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля имеет кожную абсорбцию напроксена в эпидерму и дерму по меньшей мере около 5 мкг/см; по меньшей мере около 10 мкг/см2, по меньшей мере около 25 мкг/см2, или по меньшей мере около 50 мкг/см.
Композиция для местного применения в форме геля может характеризоваться временем задержки или количеством времени, требуемым для диффузии активного фармацевтического ингредиента в принимающую камеру. С практической точки зрения, первая временная точка отбора проб, в которой заметное количество напроксена обнаруживается в растворе принимающей камеры, может быть принята как время задержки. Более короткие времена задержки обычно указывают на более быстрое проникновение.
Композиция для местного применения в форме геля альтернативно может характеризоваться скоростью прохождения через кожу напроксена в принимающую камеру (мкг/см21 ч). Согласно некоторым вариантам осуществления Композиции для местного применения в форме геля, как описано в настоящем документе, имеют скорость прохождения через кожу по меньшей мере около 0.20 мкг/см2/ч, по меньшей мере около 0.50 мкг/см2/ч, по меньшей мере около 0.70 мкг/см2/ч, по меньшей мере около 1.00 мкг/см2/ч, по меньшей ере около 1.50 мкг/см2/ч или по меньшей мере около 2.00 мкг/см2/ч. Согласно определенным вариантам осуществления, композиция для местного применения в форме геля имеет скорость прохождения через кожу по меньшей мере около 0.20 мкг/см2/ч.
Согласно другим вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля может характеризоваться относительными соотношениями любого из вышеуказанных показателей для эпидермы, дермы и принимающей камеры. Например, соотношение проникновения через кожу/накопления можно рассчитать как соотношение кожной абсорбции эпидермы к поглощению дермы и принимающей камеры. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля имеет соотношение проникновения через кожу/накопления от около 1:3 до около 1:1.
Внешний вид, эстетический вид кожи и оценка
Настоящее изобретение относится к композициям для местного применения в форме геля, содержащим определенные соли напроксена, такие как напроксен аммоний, которые обладают улучшенными свойствами проникновения через кожу и удерживанием, а также улучшенными эстетическими и сенсорными характеристиками кожи. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения композиции для местного применения в форме геля согласно настоящему изобретению, содержащие определенную соль напроксена и комбинации описанных выше вспомогательных веществ, обеспечивают повышенную терапевтическую эффективность без ущерба для ощущения гладкости от композиций или их прозрачности на коже пациентов после нанесения и последующего высыхания.
Согласно некоторым вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля представляет собой прозрачный гель. Согласно определенным вариантам осуществления, композиция для местного применения в форме геля представляет собой прозрачный бесцветный гель. Прозрачность и/или бесцветность описанных в настоящем документе композиций для местного применения в форме геля можно оценить с помощью любого количества испытаний, включая без ограничения визуальный осмотр.
Согласно другим вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля при нанесении высыхает прозрачной на коже пациента. Согласно другим вариантам осуществления композиция для местного применения в форме геля высыхает прозрачной на коже пациента при нанесении и остается прозрачной на коже пациента в течение по меньшей мере около 1 часа, по меньшей мере около 3 часов или по меньшей мере около четырех часов после нанесения. Согласно определенным вариантам осуществления видимый белый осадок не появляется на месте нанесения композиции для местного применения в форме геля по меньшей мере около 1 часа, по меньшей мере около 3 часа или по меньшей мере четыре часа после нанесения.
Способы получения композиций для местного применения в форме геля
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способам получения композиций для местного применения в форме геля, описанных в настоящем документе.
Как описано в настоящем документе, композиции для местного применения в форме геля, содержащие определенные ненатриевые соли напроксена, такие как напроксен аммоний и напроксен диэтиламмоний, были идентифицированы как обеспечивающие улучшенные свойства проникновения через кожу и удерживания в коже композиции для местного применения в форме геля, по сравнению с натриевой солью напроксена. Эти соли напроксена образуются in situ при объединении напроксена (в виде свободной соли) с одним или несколькими нейтрализующими агентами.
Настоящее изобретение относится к способу получения композиций для местного применения в форме геля, содержащих одну или несколько солей напроксена, включающему объединение свободной кислоты напроксен с одним или несколькими нейтрализующими агентами, желатинирующим средством и водой, с получением композиции для местного применения в форме геля. Согласно некоторым вариантам осуществления способ включает объединение свободной кислоты напроксен с одним или несколькими нейтрализующими агентами, желатинирующим средством, водой и одним или несколькими спиртовыми растворителями с получением композиции для местного применения в форме геля. Согласно определенным вариантам осуществления предшествующего способа, способ включает объединение свободной кислоты напроксен с одним или несколькими нейтрализующими агентами, желатинирующим средством, водой и одним или несколькими спиртовыми растворителями и необязательно с одним или несколькими дополнительными вспомогательными веществами, выбранными из группы, состоящей из пленкообразующего средства, антиоксиданта, консерванта и ароматизатора, с получением композиции для местного применения в форме геля.
Должно быть понятно, что порядок, в котором объединяют компоненты композиции для местного применения в форме геля, может влиять на результирующие физические свойства композиции для местного применения в форме геля. Таким образом, порядок комбинации для каждого из свободной кислоты напроксен, нейтрализующих агентов и вспомогательных веществ может быть изменен для обеспечения желаемых характеристик композиции в форме геля. В качестве одного примера, желатинирующее средство может быть сначала объединено с водой с получением смеси в форме геля, при этом свободная кислота напроксен, один или несколько нейтрализующих агентов и дополнительные спиртовые растворители добавляют к смеси в форме геля по отдельности или в комбинации.
Согласно одному аспекту настоящее изобретение относится к способу получения композиции для местного применения в форме геля, содержащему:
объединение желатинирующего средства и воды с получением смеси в форме геля;
добавление одного или нескольких нейтрализующих агентов к смеси в форме геля;
объединение свободной кислоты напроксен, одного или нескольких спиртовых растворителей, необязательно пленкообразующего средства и необязательно антиоксиданта с получением спиртовой смеси; и
объединение спиртовой смеси со смесью в форме геля с получением композиции для местного применения в форме геля.
Согласно некоторым вариантам осуществления предшествующего способа, способ включает предварительный нагрев и перемешивание любого из отдельных компонентов или полученных смесей перед дальнейшим объединением или добавлением. Температуры и время, в течение которых выполняют стадии объединения и добавления, также могут быть отрегулированы для получения желаемых характеристик композиции в форме геля.
Согласно некоторым вариантам осуществления способ включает добавление одного или нескольких нейтрализующих агентов к смеси в форме геля, где один или несколько нейтрализующих агентов содержит раствор аммиака (гидроксид аммония), триэтаноламин, диэтиламин, гидроксид калия или любую их комбинацию. Согласно другим вариантам осуществления способ включает добавление раствора аммиака к смеси в форме геля.
Должно быть понятно, что, в зависимости от желаемого содержания соли напроксена в конечном составе, количества напроксена и нейтрализующего агента (агентов), используемых для получения композиции для местного применения в форме геля, могут быть соответствующим образом скорректированы. Согласно некоторым вариантам осуществления нейтрализующий агент (агенты) и свободная кислота напроксен объединены при стехиометрическом молярном соотношении 1:1.
Согласно некоторым вариантам осуществления способ включает объединение свободной кислоты напроксен с раствором аммиака, желатинирующим средством и водой с получением композиции для местного применения в форме геля, где композиция для местного применения в форме геля содержит напроксен аммоний. Согласно другим вариантам осуществления способ включает объединение свободной кислоты напроксен с триэтаноламином, желатинирующим средством и водой с получением композиции для местного применения в форме геля, где композиция для местного применения в форме геля содержит напроксен триэтаноламмоний. Согласно другим вариантам осуществления способ включает объединение свободной кислоты напроксен с диэтиламином, желатинирующим средством и водой г с получением композиции для местного применения в форме геля, где композиция для местного применения в форме геля содержит напроксен диэтиламмоний. Согласно другим вариантам осуществления способ включает объединение свободной кислоты напроксен гидроксидом калия, желатинирующим средством и водой с получением композиции для местного применения в форме геля, где композиция для местного применения в форме геля содержит напроксен калий.
Согласно некоторым вариантам осуществления способа количество одного или нескольких нейтрализующих агентов, добавленных к смеси в форме геля, больше или равно одному молярному эквиваленту свободной кислоты напроксен. Согласно определенному варианту осуществления, количество раствора аммиака больше или равно одному молярному эквиваленту количества свободной кислоты напроксен. Согласно определенному варианту осуществления, количество одного или нескольких нейтрализующих агентов, добавленных к смеси в форме геля, является таким, что конечная композиция для местного применения в форме геля имеет значение рН менее или равно рН 9, или менее или равно рН 8.
Согласно другим вариантам осуществления один или несколько спиртовых растворителей содержат этанол, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль или любую их комбинацию. Согласно определенным вариантам осуществления один или несколько спиртовых растворителей содержат этанол и пропиленгликоль. Согласно другим вариантам осуществления один или несколько спиртовых растворителей содержат этанол и полиэтиленгликоль. Согласно другим вариантам осуществления один или несколько спиртовых растворителей содержат этанол, пропиленгликоль и полиэтиленгликоль.
Способы применения
Согласно другому аспекту настоящее изобретение также относится к способам лечения боли, включающим введение композиций для местного применения в форме геля, как описано в настоящем документе, пациенту, нуждающемуся в этом. Композиции для местного применения в форме геля согласно настоящему изобретению достигают улучшенного проникновения через кожу и удерживания в коже посредством применения конкретных солей напроксена, таких как напроксен аммоний, для локального обезболивания с повышенной терапевтической эффективностью. Как таковые, композиции для местного применения в форме геля, описанные в настоящем документе, особенно подходят для лечения поверхностной или глубокой соматической боли, такой как тупой боли и боли в мышцах и суставах, и могут применяться непосредственно к месту боли. Согласно некоторым вариантам осуществления в настоящем документе предусмотрен способ лечения болей, связанных с мышцами и суставами.
Согласно некоторым вариантам осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения мышечной боли или суставной боли, включающему местное введение композиции для местного применения в форме геля, содержащей конкретные соли напроксена, пациенту, нуждающемуся в этом. Согласно определенным вариантам осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения мышечной боли или суставной боли, включающему местное введение композиции для местного применения в форме геля, содержащей напроксен аммоний, пациенту, нуждающемуся в этом.
Согласно некоторым вариантам осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения мышечной боли или суставной боли у пациента, нуждающегося в этом, включающему нанесение композиции для местного применения в форме геля, содержащей напроксен аммоний, на кожу пациента в месте боли.
Композиции для местного применения в форме геля, описанные в настоящем документе, могут быть особенно подходящими для лечения тупых болей и болей, связанных с определенными состояниями и/или травмами, которые поддаются местному лечению. Например, согласно определенным вариантам осуществления, мышечная боль или суставная боль связана с артритом, вывихом, растяжением, разрывом кровеносного сосуда в тканях с кровоизлиянием или болью в спине или пояснице. Согласно некоторым вариантам осуществления мышечная или суставная боль связана с артритом. Согласно определенным вариантам осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения тупой боли или боли, связанной с остеоартритом.
Согласно некоторым вариантам осуществления предшествующего способа, композиция для местного применения в форме геля остается прозрачной на коже пациента в месте нанесения в течение по меньшей мере около 1 часа, по меньшей мере около 3 часов или по меньшей мере около четырех часов после нанесения. Согласно некоторым вариантам осуществления предшествующего способа, композиция для местного применения в форме геля остается прозрачной на коже пациента в течение по меньшей мере четырех часов после нанесения. Согласно определенным вариантам осуществления видимый белый осадок не образуется в месте нанесения композиции для местного применения в форме геля в течение по меньшей мере около 1 часа, по меньшей мере около 3 часов или по меньшей мере около четырех часов после нанесения.
Пронумерованные варианты осуществления
Следующие пронумерованные варианты осуществления иллюстрируют некоторые аспекты настоящего изобретения.
1. Композиция для местного применения в форме геля, содержащая: напроксен аммоний,
одно или несколько желатинирующих средств и воду.
2. Композиция для местного применения в форме геля согласно варианту осуществления 1, где композиция для местного применения в форме геля имеет общую концентрацию напроксена по меньшей мере 1% мас./мас.
3. Композиция для местного применения в форме геля согласно варианту осуществления 1 или варианту осуществления 2, где композиция для местного применения в форме геля имеет общую концентрацию напроксена от 1% мас./мас. до 20% мас./мас.
4. Композиция для местного применения в форме геля согласно любому из вариантов осуществления 1-3, где композиция для местного применения в форме геля содержит по меньшей мере около 25% мас./мас. воды.
5. Композиция для местного применения в форме геля согласно любому из вариантов осуществления 1-4, где композиция для местного применения в форме геля содержит по меньшей мере 1.0% мас./мас. одно или несколько желатинирующих средств.
6. Композиция для местного применения в форме геля согласно любому из вариантов осуществления 1-5, где одно или несколько желатинирующих средств содержат гидроксиэтилцеллюлозу.
7. Композиция для местного применения в форме геля согласно любому из вариантов осуществления 1-6, где композиция для местного применения в форме геля содержит один или несколько спиртовых растворителей, выбранных из группы, состоящей из этанола, пропиленгликоля, полиэтиленгликоля и любых их комбинаций.
8. Композиция для местного применения в форме геля согласно любому из вариантов осуществления 1-7, где композиция для местного применения в форме геля содержит этанол.
9. Композиция для местного применения в форме геля согласно любому из вариантов осуществления 1-8, где гель для местного применения содержит по меньшей мере 30% мас./мас. этанола.
10. Композиция для местного применения в форме геля согласно любому из вариантов осуществления 1-9, где композиция для местного применения в форме геля содержит пропиленгликоль.
11. Композиция для местного применения в форме геля согласно любому из вариантов осуществления 1-10, где композиция для местного применения в форме геля содержит от 1% мас./мас. до 10% мас./мас. пропиленгликоля.
12. Композиция для местного применения в форме геля согласно любому из вариантов осуществления 1-11, где композиция для местного применения в форме геля содержит полиэтиленгликоль.
13. Композиция для местного применения в форме геля согласно любому из вариантов осуществления 1-12, где композиция для местного применения в форме геля содержит от 2.5% мас./мас. до 20% мас./мас. полиэтиленгликоля.
14. Композиция для местного применения в форме геля согласно любому из вариантов осуществления 1-13, где композиция для местного применения в форме геля содержит пропиленгликоль и полиэтиленгликоль.
15. Композиция для местного применения в форме геля согласно любому из вариантов осуществления 1-14, где композиция для местного применения в форме геля содержит от 5% мас./мас. до 20% мас./мас. комбинации пропиленгликоля и полиэтиленгликоля.
16. Композиция для местного применения в форме геля согласно любому из вариантов осуществления 1-15, где композиция для местного применения в форме геля дополнительно содержит одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, выбранных из группы, состоящей из одного или нескольких антиоксидантов, одного или нескольких консервантов, одного или нескольких влияющих на тактильное восприятие средств и ароматизатора.
17. Композиция для местного применения в форме геля согласно любому из вариантов осуществления 1-16, где композиция для местного применения в форме геля дополнительно содержит от 0.1% мас./мас. до 0.25% мас./мас. метабисульфита натрия.
18. Композиция для местного применения в форме геля согласно любому из вариантов осуществления 1-17, где композиция для местного применения в форме геля дополнительно содержит от 0.1% мас./мас. до 0.20% мас./мас. EDTA.
19. Композиция для местного применения в форме геля согласно любому из вариантов осуществления 1-18, где композиция для местного применения в форме геля дополнительно содержит от 0.1% мас./мас. до 1.0% мас./мас. глицерина.
20. Композиция для местного применения в форме геля согласно любому из вариантов осуществления 1-19, где композиция для местного применения в форме геля содержит одно или несколько пленкообразующих средств.
21. Композиция для местного применения в форме геля согласно любому из вариантов осуществления 1-20, где композиция для местного применения в форме геля содержит коповидон.
22. Композиция для местного применения в форме геля согласно любому из вариантов осуществления 1-21, где композиция для местного применения в форме геля имеет значение рН от рН 7 до рН 9.
23. Композиция для местного применения в форме геля согласно любому из вариантов осуществления 1-22, где композиция для местного применения в форме геля имеет вязкость от 7000 сП до 11000 сП.
24. Композиция для местного применения в форме геля согласно любому из вариантов осуществления 1-23, где композиция для местного применения в форме геля представляет собой прозрачный гель.
25. Композиция для местного применения в форме геля согласно любому из вариантов осуществления 1-24, где композиция для местного применения в форме геля имеет кожную абсорбцию напроксена в эпидерму и дерму по меньшей мере 5 мкг/см2, как определено посредством испытания на проникновение in vitro.
26. Композиция для местного применения в форме геля согласно любому из вариантов осуществления 1-25, где композиция для местного применения в форме геля имеет скорость прохождения через кожу по меньшей мере 0.20 мкг/см2/ч, как определено посредством испытания на проникновение in vitro.
27. Композиция для местного применения в форме геля согласно любому из вариантов осуществления 1-26, где композиция для местного применения в форме геля имеет скорость прохождения через кожу от 0.20 мкг/см2/ч до 2.00 мкг/см2/ч, как определено посредством испытания на проникновение in vitro.
28. Композиция для местного применения в форме геля согласно любому из вариантов осуществления 1-27, где композиция для местного применения в форме геля имеет соотношение проникновения через кожу/накопления от 1:3 до 1:1.
29. Способ лечения мышечной боли или суставной боли у пациента, нуждающегося в этом, включающий нанесение композиции для местного применения в форме геля согласно любому из вариантов осуществления 1 - 28 на кожу пациента в месте боли.
30. Способ согласно варианту осуществления 29, где мышечная боль или суставная боль связана с артритом, вывихом, растяжением, разрывом кровеносного сосуда в тканях с кровоизлиянием или болью в спине или пояснице.
31. Способ согласно варианту осуществления 29 или варианту осуществления 30, где композиция для местного применения в форме геля остается прозрачной на коже пациента в течение по меньшей мере 1 часа после нанесения.
32. Способ согласно любому из вариантов осуществления 29-31, где композиция для местного применения в форме геля остается прозрачной на коже пациента в течение по меньшей мере четырех часов после нанесения.
33. Способ получения композиции для местного применения в форме геля согласно любому из вариантов осуществления 1-28, включающий:
объединение желатинирующего средства и воды с получением смеси в форме геля;
добавление раствора аммиака к смеси в форме геля;
объединение свободной кислоты напроксен, одного или нескольких спиртовых растворителей, необязательно пленкообразующего средства и необязательно антиоксиданта с получением спиртовой смеси; и
объединение спиртовой смеси со смесью в форме геля с получением композиции для местного применения в форме геля.
34. Способ согласно варианту осуществления 33, где количество раствора аммиака больше или равно одному молярному эквиваленту количества свободной кислоты напроксен.
35. Способ согласно варианту осуществления 33 или варианту осуществления 34, где один или несколько спиртовых растворителей содержат этанол, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль или любую их комбинацию.
Примеры
ПРИМЕР 1: СРАВНЕНИЕ НЕЙТРАЛИЗУЮЩИХ АГЕНТОВ ГСОЛЬ IN SITU)
Испытания на проницаемость in vitro (IVPT) проводили с использованием различных композиций напроксена для местного применения в форме геля в сочетании с различными нейтрализующими агентами для оценки их характеристик проникновения через кожу и удерживания в коже.
Получение образца. В таблице 1 показаны составы различных образцов прозрачного, водного геля, содержащего напроксен в комбинации с различными нейтрализующими агентами-триэтаноламин (Nap+TEA), диэтиламин (Nap+EtiNH), 28-30% раствор аммиака (Nap+NH3)-и соль напроксен натрий (Nap+Na), полученных для оценки IVPT. Для состава соли напроксен натрий нейтрализующий агент не добавляли в смесь в форме геля, а соль напроксен натрий использовали вместо напроксена для приготовления раствора активного ингредиента.
In vitro испытания проницаемости. Четыре образца, приготовленные в таблице 1, использовали в тестах на проникновение (проницаемость) in vitro (IVPT) в диффузионной ячейке Франца для определения эффекта нейтрализующих агентов на свойства проникновения через кожу и удерживания напроксена в составах. Для IVPT использовали вертикальную диффузионную ячейку Франца, используя замороженную иссеченную человеческую кожу (толщиной 300-500 мкм) в качестве проницаемой мембраны для каждого эксперимента. Приемную камеру заполняли IX буфером PBS (5 мл, рН 7,4), обработанным ультразвуком для удаления любых растворенных газов. Во время испытаний на проницаемость буфер рецепторной камеры непрерывно перемешивали со скоростью 600 оборотов в минуту и поддерживали температуру 32°С. Кожную мембрану устанавливали так, чтобы роговой слой был обращен вверх (донорская сторона), подвергая воздействию воздуха при комнатной температуре для имитации применения in vivo. Образцы составов наносили (6,4 мг, 0,64 см) на донорскую сторону кожной мембраны с помощью пипетки прямого вытеснения.
Диффузию напроксена контролировали через порт для образца, соединенный с рецепторной камерой диффузионной ячейки в следующие моменты времени: 0 ч, 3 ч, 6 ч, 12 ч, 22 ч и 24 ч. В каждом временном интервале отбирали аликвоты буферного раствора по 300 мкл и анализировали с помощью ВЭЖХ на напроксен. По истечении последних 24 часов избыток неабсорбированного состава вытирали с поверхности кожной мембраны. Иссеченная кожная мембрана была разделена на слои эпидерму и дерму с помощью пинцета.
Эпидермальный слой измельчали вручную хирургическими ножницами для индивидуального анализа. Метанол (3 мл) добавляли к измельченному эпидермису и встряхивали в течение 4 ч для экстракции напроксена. Раствор экстракта фильтровали через нейлоновый фильтр с мембраной Millipore 0,45 мкм и анализировали с помощью ВЭЖХ. Следует отметить, что эпидермальный слой в этих исследованиях включал слой рогового слоя из-за существенного удаления эпидермального слоя с роговым слоем при стандартных процедурах снятия полосы. Дерма была подготовлена и проанализирована на содержание напроксена, как описано выше для эпидермального слоя.
Для анализа ВЭЖХ использовали следующие параметры: подвижная фаза: ацетонитрил (70%), вода с 0,1% TFA (30%); Скорость потока: 1,0 мл/мин; Продолжительность: 7 мин; Время удерживания: ~ 4 мин; Колонка: (размер и размер частиц): Luna 5u С892) 100А Колонка LC 250x4,6 мм; Температура колонки: 25°С; Длина волны обнаружения: 272 нм
Для каждой композиции тесты на проницаемость in vitro проводили с использованием шести ячеек (n=6). Коммерчески доступная гелевая композиция напроксен для местного применения (Naprosyn®) была включена в качестве эталонного образца вместе с приготовленными образцами.
В таблице 2 показаны результаты исследований проникновения через кожу и удерживания по результатам исследований IVPT, включая распределение напроксена по эпидерме, дерме и приемной камере, кожную абсорбцию и скорость прохождения через кожу через 24 часа для каждого из составов образцов. Процент извлечения колеблется от 89 до 113%. ФИГ. На фиг. 1А и 1В показано проникновение напроксена в приемную камеру и профили распределения в коже (эпидерма и дерма) для различных составов солей, приготовленных в таблицах 1 и 2, по сравнению с коммерчески доступным гелем для местного применения Naprosyn® (10% мас./мас). Стандартные отклонения для общего количества абсорбированного лекарственного средства (мкг/см) (сумма приемной камеры, эпидермы и дермы) показаны для каждого состава на ФИГ. 1А и 1В, при измерении.
Было замечено, что составы, содержащие диэтиламин и раствор аммиака в качестве нейтрализующих агентов, показали значительное увеличение кожной абсорбции напроксена по сравнению с эталонным образцом Naprosyn® и образцами, содержащими соль напроксен-натрий и напроксен с триэтаноламином в качестве нейтрализующих агентов, что предполагает увеличение как проникновения через кожу, так и удерживания в коже для образцов диэтиламина (Et2NH) и аммиака (NH3).
Оценка эстетических свойств кожи. Приготовленные составы, содержащие напроксен в сочетании с различными нейтрализующими агентами, также оценивались с точки зрения эстетики кожи. Дополнительный образец, содержащий гидроксид калия в качестве нейтрализующего агента, был подготовлен в соответствии с протоколом и базовыми составами выше для эстетической оценки.
Каждый образец наносили на руку человека и давали ему высохнуть. Через четыре часа после нанесения, внешний вид кожи для каждого состава оценивали визуально на предмет появления любых осадков. В таблице 3 представлены результаты эстетической оценки. Все составы образцов, за исключением состава гидроксида калия, демонстрировали осаждение белого осадка через четыре часа. Однако состав гидроксида калия показал низкое накопление в эпидерме и дерме в исследованиях диффузии in vitro, как показано в Таблице 2.
ПРИМЕР 2: ВЛИЯНИЯ ВСПОМОГАТЕЛЬНОГО ВЕШЕСТВП НА ЭСТЕТИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА КОЖИ
Чтобы оценить влияние различных вспомогательных веществ, в частности комбинаций растворителя, на окончательный внешний вид композиции для местного применения в форме геля на коже, а также ее проницаемость и удерживающие свойства, дополнительные образцы составов, содержащие полиэтиленгликоль в качестве заменителя или в сочетании с пропиленгликолем оценивали посредством IVPT.
Часть I: Полиэтиленгликоль в качестве растворителя
Образцы составов, содержащие напроксен натрий, напроксен и раствор аммиака и напроксен с гидроксидом калия, получали, как описано в Примере 1, с полиэтиленгликолем (PEG 400), используемым вместо пропиленгликоля в качестве растворителя. В таблице 4 показаны компоненты для каждого из приготовленных составов. Составы образцов оценивали тестами на проникновение in vitro на свойства проникновения через кожу и удерживания, а также эстетический внешний вид, используя те же протоколы, что описаны в Примере 1. На ФИГ. 2 показана наблюдаемая кожная абсорбция, а в Таблице 5 представлены результаты оценки эстетических свойств кожи для образцов составов, приготовленных в данном исследовании. Стандартные отклонения для общего количества абсорбированного лекарственного средства (мкг/см) (сумма приемной камеры, эпидермы и дермы) показаны для каждого состава, если они были измерены, на ФИГ. 2.
В таблицах 6 и 7 представлены данные по кожной абсорбции при испытании IVPT для Naprosyn®, составов напроксен натрий с пропиленгликолем или полиэтиленгликолем в качестве растворителя и напроксена в сочетании с раствором аммиака в качестве нейтрализующего агента и пропиленгликолем или полиэтиле нгликолем в качестве растворителя. Данные по проницаемости in vitro для составов, содержащих пропиленгликоль, были взяты из Примера 1.
Было замечено, что использование полиэтиленгликоля вместо пропиленгликоля было полезно для уменьшения образования остаточного осадка после нанесения и сушки, однако также привело к значительному снижению кожной абсорбции напроксена в целом.
Часть II Пропиленгликоль и полиэтиленгликоль в качестве сорастворителей.
На основании результатов Примера 1 и Части I Примера 2, приведенных выше, был приготовили дополнительный образец состава напроксена с раствором аммиака в качестве нейтрализующего агента, включающий пропиленгликоль и полиэтиленгликоль в качестве с-растворителей, чтобы определить, достигаются ли одновременно усиление кожной абсорбции, эстетических свойств кожи (прозрачность при высыхании).
Образец состава напроксен с раствором аммиака в качестве нейтрализующего агента был приготовлен в соответствии с протоколом, описанным в примере 1 выше, но с пропиленгликолем и полиэтиле нгликолем в качестве растворителей и с добавленным пленкообразующим средством коповидон. Композицию образца оценивали на ее характеристики проникновения через кожу и удерживания, а также на эстетические свойства кожи в соответствии с протоколами испытаний на проникновение in vitro и визуальной оценкой, приведенными в Примере 1. В таблице 8 показаны композиционные элементы состава, содержащей как пропиленгликоль, так и полиэтиленгликоль в качестве растворителей, по сравнению с ранее испытанными составами напроксена с раствором аммиака из Примера 1 и Примера 2, Часть I. В Таблице 8 также представлены результаты визуальной оценки для каждого из образцов раствора аммиака - напроксен и раствор аммиака с пропиленгликолем (Nap+NH3 (PG)), с полиэтиленгликолем (Nap+NH3 (PEG)) и с пропиленгликолем и полиэтиленгликолем (Nap+NH3 (PG+PEG)). Таблица 9, ФИГ. 3, ФИГ. 4 и ФИГ. 5 показывают результаты испытаний на проницаемость in vitro для каждого из образцов раствора аммиака. В Таблице 9 состав, содержащий только пропиленгликоль (# 2), был повторным приготовлением и измерением состава, содержащего только пропиленгликоль (# 1) в Таблице 6. Стандартные отклонения для общего количества абсорбированного лекарственного средства (мкг/см) (сумма приемной камеры, эпидермы и дермы) показаны для каждого состава, при измерении, на ФИГ. 3, ФИГ. 4 и ФИГ. 5.
Состав образца, содержащий как пропиленгликоль, так и полиэтиленгликоль в качестве сорастворителей, продемонстрировал значительное уменьшение белого осадка, наблюдаемого по сравнению с образцом, содержащим только пропиленгликоль, но был похож по внешнему виду на образец, содержащий только полиэтиленгликоль. Оценка проницаемости образца in vitro с использованием в качестве растворителя комбинации пропиленгликоля и полиэтилена показала снижение кожной абсорбции по сравнению с образцом, содержащим только пропиленгликоль, но повышение удерживания в коже по сравнению с составом, содержащим только полиэтиленгликоль.
ПРИМЕР 3. IN VIVO ОЦЕНКА: ИСПЫТАНИЕ НА ЛАПАХ КРЫС
Приведенный ниже пример был проведен для оценки эффекта различных составов напроксена аммоний в форме геля для местного применения (Таблица 10) на воспаление/отек, вызванное инъекцией каррагинана в подушечки лап крыс Sprague Dawley (SD). Кроме того, оценивались эффекты коммерчески доступных (контрольных) местных анальгетиков, включая Naprosyn® гель, Momendol гель(напроксен) и Voltaren® гель (диклофенак), а также напроксен, вводимый перорально. Составы для местного применения, показанные в таблице 10 ниже, наносили соответствующему субъекту-животному за три (3) часа - или за один (1) час в случае перорального контроля - до инъекции каррагинана, чтобы вызвать отек. Оценка эффективности была основана на анализе походки, абсолютного порога раздражения анализа фон Фрея и различиях толщины голеностопного сустава, зарегистрированных через 24 часа после первоначальной инъекции каррагинана, а также на различном весе лап после эвтаназии испытуемых. В Таблице 11 показаны составы тестируемых составов напроксена аммоний в форме геля для местного применения, используемых для групп лечения в Таблице 10.
Модель эксперимента. Самцов Sprague Dawley (Envigo RMS, Inc., Indianapolis) взвешивали в день 1 (в среднем 285 г) и рандомизировали по массе тела в группы лечения. В день 0-1 животным в группах 3-11 вводили дозы соединений для местного применения с 2-х минутными интервалами в соответствии со схемами введения доз, приведенными в таблице 10. Два часа спустя животным в группах 1-2 вводили перорально тестируемые составы, как указано в Таблица 10. Через один час (для перорального) или три часа (для местного) лечения животных анестезировали и вводили каррагинан в правую заднюю лапу. Анализы походки и фон Фрея проводили через 2 часа, 4 часа, 6 часов, 8 часов и 24 часа после инъекции каррагинана. Измерения штангенциркулем голеностопного сустава проводились сразу после оценки походки. После завершения живой фазы через 24 часа после инъекции каррагинана и завершения анализа на основе нитей фон Фрея и измерения толщины голеностопного сустава животных немедленно умерщвляли, а задние лапы собирали и взвешивали.
Анализ походки. Анализ походки выполняли перед инъекцией каррагинана (Т=0 ч, исходный уровень) и снова через 2 часа, 4 часа, 6 часов, 8 часов и 24 часа после инъекции каррагинана путем нанесения чернил на вентральную поверхность стопы и регистрации весовой нагрузки во время движений (следов) по бумаге. Задние лапы крыс помещали в чернила, затем помещали крыс на бумагу и позволяли им пройти всю длину. Этот процесс повторялся по мере необходимости для создания 4 четких, равномерно окрашенных пар следов, представляющих общий образец походки. Походка оценивалась визуально следующим образом (описания относятся к больной ноге):
0 = Нормальная, примерно такое же окрашивание чернил, как у нормальной лапы.
1 = Легкая хромота/боль. Уменьшенная область окрашивания по сравнению с нормальной лапой, но не отсутствуют полные области или структуры
2 = Легкая хромота/боль. Печать распространяется до конца или ближе к концу структуры «завитушки». Если у нормальной лапы пятка очень мало окрашена (крыса ходит в основном на пальцах/подушечках стопы), то окрашивание будет немного меньше.
3 = Умеренная хромота/боль. Присутствуют пальцы ног и полная подушечка стопы, доходящие до вершины «завитушки». Если на нормальной лапе пятка очень мало окрашена (крыса ходит в основном на пальцах/подушечках стопы), то пальцы с небольшой частью подушечки стопы.
4 = Заметная хромота/боль. Пальцы и частичная подушечка стопы, без пятки или задней части стопы. Если на нормальной лапе пятки очень слабо окрашены (крыса ходит в основном на пальцах/подушечках стопы), то только пальцы.
5 = Сильная хромота / боль. Только пальцы ног, без пятки и стопы. Если на нормальной лапе пятка очень слабо окрашена (крыса ходит в основном на пальцах/подушечках стопы), то частичные пальцы или неспецифические следы.
6 = Прыжки. Несет ногу, следа не видно.
Анализ на основе нитей фон Фрея. Анализ на основе нитей фон Фрея выполняли на правой задней лапе перед инъекцией каррагинана (Т=0 ч, исходный уровень) и снова через 2 часа, 4 часа, 6 часов, 8 часов и 24 часа после инъекции каррагинана. Тестовые группы были не видны исследователям во время тестирования. Крысы были приучены к колонии животных в течение одной недели и обрабатывались четыре раза по пять минут каждое после недели привыкания. Во время этого процесса животных также трижды приучали к испытательной стойке фон Фрея. Набор для тестирования фон Фрея, используемый для анализа, состоял из набора нитей в пределах от 3,16 до 5,18 г абсолютного порога раздражения для крыс. Один и тот же набор использовался всегда, чтобы избежать различий между наборами.
Тестирование началось с трех применений нитей 4.31. Регистрировали реакцию, если у животного была очевидная реакция на нить, обычно проявляющаяся в отрыве задней лапы от решетки для снятия давления. Ответы записывались как О (нет ответа) или 1 (ответ). Если животное не реагировало на нить три раза подряд, применяли следующую более крупную нить в наборе и процесс повторяли до тех пор, пока животное не реагировало три раза подряд. После получения ответа предыдущая нить была протестирована повторно, чтобы подтвердить отсутствие ответа. Если животное действительно реагировало, применялась следующая меньшая нить, и процесс повторялся до тех пор, пока животное не переставало реагировать. Как только было обнаружено отсутствие ответа, предыдущая нить была повторно протестирована для подтверждения ответа.
Тестирование проводилось на задних (пяточных) частях задней лапы. Испытатели наблюдали за животными на предмет гиперреагирования или замирания, и в этом случае животных оставляли одних до тех пор, пока они не успокоились. Программа подбора использовалась для расчета 50%-ного порога раздражения на основе 100% -ного отклика, наблюдаемого во время тестирования.
Измерение толщины голеностопного сустава. Измерения диаметра правой и левой лодыжки измерили штангенциркулем перед инъекцией каррагинана (Т=0 ч, исходный уровень) и снова через 2 часа, 4 часа, 6 часов, 8 часов и 24 часа после инъекции каррагинана. Базовые измерения штангенциркулем голеностопного сустава проводились с использованием одной лодыжки со значениями, округленными до одной тысячной дюйма. Измерения были подтверждены как клинически нормальные путем сравнения с известными значениями для крыс на основе диапазона веса тела. Затем исходные измерения были применены к обеим лодыжкам, и эти значения оставались у животного до тех пор, пока лодыжка была клинически нормальной, с хорошей четкостью во всех костях лодыжки и без признаков воспаления.
Некропсия и взвешивание задней лапы. При некропсии трупа, примерно через 24 часа после инъекции каррагинана, у животных брали кровь для обескровливания и умерщвляли путем двусторонней пневмоторакотомии. Задние лапы собирали, взвешивали и пересекали на уровне медиальной и латеральной лодыжек.
Средние оценки анализа походки в группах среды были <1 по шкале от 0 до 6. Показатели походки крыс, получавших лечение, существенно не отличались от показателей контрольной группы с использованием среды, что позволяет предположить, что походка не является идеальным измерением боли на модели каррагинана. Параметры заболевания у крыс, получавших пероральные или местные среды, в целом были схожими без статистически значимых различий.
В таблице 12 показаны результаты анализа на основе нитей фон Фрея, измерений штангенциркуля лодыжки и посмертных различий в массе задней лапы. Результаты анализа на основе нитей фон Фрея и замера штангенциркуля также показаны на ФИГ. 6A-6D, со временем (ФИГ. 6А и 6С) и в среднем по ходу исследования (ФИГ. 6В и 6D).
Крысы, получавшие пероральный Напроксен, имели как значительно повышенные абсолютные пороги раздражения анализа фон Фрею во все моменты времени после инъекции каррагинана (2-24 ч), так и окончательную разницу в массе лап, которая была значительно меньше по сравнению с контрольными крысами с пероральным наполнителем. Абсолютный порог раздражения анализа фон Фрея, выраженный как площадь под кривой (AUC), был соответственно значительно увеличен по сравнению с пероральной средой в качестве контроля. Крысы, получавшие перорально Напроксен, имели различия в толщине голеностопного сустава, которые были значительно сокращены через 4-6 часов и 24 часа после инъекции каррагинана.
Среди местных контролей Naprosyn® показал наиболее заметный эффект, показав статистически значимые значения по всем трем параметрам. Гель Momendol имел абсолютные пороги раздражения AUC по анализу фон Фрею, которые не отличались существенно от контрольных местных сред с течением времени, хотя AUC абсолютного порога раздражения по анализу фон Фрея было значительно повышено под действием Momendol по сравнению с контрольными составами для местного применения. Крысы, получавшие местно гель Momendol, показали значительное снижение измерений толщины голеностопного сустава с течением времени и AUC по сравнению с местными средами. Средняя конечная разница в весе лапы также была значительно уменьшена с помощью Momendol. Крысы, получавшие Voltaren®, имели AUC абсолютного порога раздражения согласно анализу фон Фрея и разности измерений штангенциркуля голеностопного сустава, которые существенно не отличались от контрольных сред. Однако разница в средней конечной массе лапы у крыс, получавших Voltaren ®, была значительно снижена по сравнению с двумя составами местной среды.
Местное лечение 1%, 5% или 10% гелем напроксен в Am/PG среде или 10% в Am/ PG/PEG/коповидон привело к значительным и зависимым от дозы положительным эффектам при анализе на основе нитей фон Фрея и измерениях толщины голеностопного сустава. Лечение 5% или 10% гелем напроксен в анализе на основе нитей фон Фрея, измерениях толщины голеностопного сустава и окончательной дифференциации веса задней лапы. Гель Напроксен, введенный в количестве 10% в обоих составах, привел к улучшениям, которые были статистически аналогичны лечению гелем Naprosyn®.
ПРИМЕР 4. IN VIVO ОЦЕНКА: ИСПЫТАНИЕ НА ЛАПАХ КРЫС
Приведенный ниже пример был проведен для оценки эффекта различных составов геля напроксен аммоний для местного применения (таблица 13) на воспаление/отек, вызванное инъекцией каррагинана в подушечки лап крыс Sprague Dawley (SD), по сравнению с эффектами, наблюдаемыми для коммерчески доступных (контроль) местных анальгетических составов, включая Naprosyn® гель, Voltaren® гель (диклофенак) и Lasonil® гель (ибупрофен). Составы, показанные в таблице 13 ниже, применяли к соответствующему животному-субъекту за три (3) часа до инъекции каррагинана, чтобы вызвать набухание. Оценка эффективности была основана на абсолютных порогах раздражения анализа фон Фрея и различиях толщины голеностопного сустава, записанных через 24 часа после первоначальной инъекции каррагинана, а также на различиях веса лап после эвтаназии испытуемых. В таблице 14 показаны составы тестируемых составов геля напроксен аммоний для местного применения, используемых для групп лечения в таблице 13.
Модель эксперимента. Самцов Sprague Dawley (Envigo RMS, Inc., Indianapolis) взвешивали в день 1 (в среднем 290 г) и рандомизировали по массе тела в 11 групп лечения. В день 0-1 животным каждой группе вводили дозы соединений для местного применения с 2-х минутными интервалами в соответствии со схемами введения доз, приведенными в таблице 13. Через три часа после лечения животных анестезировали и вводили каррагинан в правую заднюю лапу. Анализы на основе нитей фон Фрея и измерения толщины голеностопного сустава проводили через 2 часа, 4 часа, 6 часов, 8 часов и 24 часа после инъекции каррагинана. Измерения штангенциркулем голеностопного сустава проводились сразу после анализа на основе нитей фон Фрея. После завершения живой фазы через 24 часа после инъекции каррагинана и завершения анализа на основе нитей фон Фрея и измерений толщины голеностопного сустава животных немедленно умерщвляли, а задние лапы собирали и взвешивали.
Анализ на основе нитей фон Фрея, измерения штангенциркулем голеностопного сустава и посмертные различия веса задней лапы регистрировали в соответствии с протоколами, описанными в Примере 3 выше. Анализ походки не проводился для этих испытаний на крысиных лапах. В таблице 15 показаны результаты анализа на основе нитей фон Фрея, измерений штангенциркуля голеностопного сустава и посмертных различий в весе задней лапы. Результаты анализа на основе нитей фон Фрея и измерений штангенциркуля также показаны на ФИГ. 7A-7D, с течением времени (ФИГ. 7А и 7С) и в среднем по ходу исследования (ФИГ. 7В и 7D).
Naprosyn® показал самый заметный эффект среди всех местных контрольных гелей по всем трем параметрам. Результаты применения гелей Voltaren® и Lasonil® не были значительными. Местное лечение 10% гелем напроксен в PG/PEG/коповидон (Группа лечения #4) привело к значительному положительному эффекту при анализе на основе нитей фон Фрея и измерениях толщины голеностопного сустава. Обработка 5% или 10% гелем напроксен в 2,5% PG и 2,5% PEG (группа лечения # 8 и 9) привела к значительным и зависимым от дозы положительным эффектам в анализе на основе нитей фон Фрея, измерениях толщины голеностопного сустава и окончательной дифференциации веса задней лапы. Местное лечение гелем напроксена при концентрации 1%, 5% и 10% в 2,5% PG и 10% PEG обеспечило значительный и дозозависимый эффект при измерениях толщины голеностопного сустава, при этом средняя и высокая доза показала значительный эффект на конечную разницу в весе задней лапы, и высокая доза обеспечила значительный эффект в наблюдаемом пороге раздражения фон Фрея. Напроксен гель, применяемый при концентрации 10% мас./мас. во всех трех составах, продемонстрировал статистически схожие улучшения, как с Naprosyn®.
Пример 5. In Vivo оценка: исследование проникновения в кожу на минипигах
Исследование проникновения через кожу на минипигах было проведено с целью оценки и подтверждения биодоступности напроксена в областях ткани-мишени (мышцах) после нанесения на кожу различных составов напроксена аммоний по сравнению с Naprosyn ®. Были оценены восемь различных составов напроксена, включая Naprosyn® в качестве контроля. Шесть из тестируемых составов напроксена были выбраны для анализа проникновения через кожу на минипигах на основании наблюдаемой эффективности в исследованиях на лапах крыс в Примере 4 (2 состава - 2,5% PG и 2,5% PEG или 2,5% PG и 10% PEG - при 3 различных концентрациях напроксена - 1% мас./мас, 5% мас./мас. и 10% мас./мас), а седьмой состав напроксена был выбран из Примера 3 (10% напроксена, только Am / 10% PG) на основе его высокой in vitro скорости прохождения через кожу, наблюдаемой в тестах диффузионной ячейки Франца. Восемь различных составов напроксена перечислены ниже в Таблице 16.
Каждую состав применяли к восьми подопытным самкам минипигов для оценки проникновения через кожу. Те же восемь подопытных минипигов были использованы для оценки всех восьми составов, чтобы можно было проводить внутрииндивидуальное сравнение. Композиции наносили субъектам-минипигам два раза в день при дозе 10 мг/см2 площади (60 мг состава на площадь 2 см х 3 см, 6 см, место введения дозы на кожу) при каждом нанесении для приблизительных условий клинического применения. После 5 доз уровень напроксена в тканях кожи и мышце определяли с помощью анализа LC-MS.
ФИГ. 8A-8D показывают наблюдаемые средние уровни напроксена в мышечной ткани (ФИГ. 8А и 8В) и в ткани кожи (ФИГ. 8С и 8D). Уровни напроксена в тканях мышцы и кожи, наблюдаемый при применении 1% мас./мас. составов геля напроксена для местного применения, был меньше достигаемого с Naprosyn® гелем, 10% мас./мас. Для композиций геля напроксен 5% мас./мас. и 10% мас./мас. напроксен, за исключением состава, содержащего только пропиленгликоль, показано сопоставимое или улучшенное проникновение в мышечные и кожные ткани. В частности, гель для местного применения, содержащий 10% мас. напроксен в 2,5% PG и 10% PEG, продемонстрировал превосходное проникновение в ткани.
Пример 6. Получение иллюстративной композиции для местного применения в форме геля
Иллюстративный состав прозрачной водной композиции для местного применения в форме геля получали в соответствии с перечнем ингредиентов, приведенным в Таблице 17 ниже. Концентрации вспомогательных веществ были выбраны на основании результатов, наблюдаемых в тестах на проникновение in vitro, исследованиях на лапах крыс и исследованиях кожной абсорбции на минипигах в примерах 1-5 выше. EDTA добавляли в состав в качестве соантиоксиданта к метабисульфиту натрия.
Claims (24)
1. Композиция для местного применения в форме геля, содержащая:
напроксен аммоний,
одно или несколько желатинирующих средств и
воду,
где одно или несколько желатинирующих средств содержат гидроксиэтилцеллюлозу и композиция для местного применения в форме геля содержит пропиленгликоль и полиэтиленгликоль и где композиция для местного применения в форме геля имеет общую концентрацию напроксена по меньшей мере 1% мас./мас.
2. Композиция для местного применения в форме геля по п. 1, где композиция для местного применения в форме геля имеет общую концентрацию напроксена от 1% мас./мас. до 20% мас./мас.
3. Композиция для местного применения в форме геля по п. 1, где композиция для местного применения в форме геля содержит по меньшей мере около 25% мас./мас. воды.
4. Композиция для местного применения в форме геля по п. 1, где композиция для местного применения в форме геля содержит по меньшей мере 1.0% мас./мас. одного или нескольких желатинирующих средств.
5. Композиция для местного применения в форме геля по п. 1, где композиция для местного применения в форме геля содержит от 1% мас./мас. до 10% мас./мас. пропиленгликоля.
6. Композиция для местного применения в форме геля по п. 1, где композиция для местного применения в форме геля содержит от 2.5% мас./мас. до 20% мас./мас. полиэтиленгликоля.
7. Композиция для местного применения в форме геля по п. 1, где композиция для местного применения в форме геля содержит от 5% мас./мас. до 20% мас./мас. комбинации пропиленгликоля и полиэтиленгликоля.
8. Композиция для местного применения в форме геля по п. 1, где композиция для местного применения в форме геля дополнительно содержит одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, выбранных из группы, состоящей из одного или нескольких антиоксидантов, одного или нескольких консервантов, одного или нескольких влияющих на тактильное восприятие средств и ароматизатора.
9. Композиция для местного применения в форме геля по п. 1, где композиция для местного применения в форме геля дополнительно содержит от 0.1% мас./мас. до 0.25% мас./мас. метабисульфита натрия.
10. Композиция для местного применения в форме геля по п. 1, где композиция для местного применения в форме геля дополнительно содержит от 0.1% мас./мас. до 0.20% мас./мас. EDTA.
11. Композиция для местного применения в форме геля по п. 1, где композиция для местного применения в форме геля дополнительно содержит от 0.1% мас./мас. до 1.0% мас./мас. глицерина.
12. Композиция для местного применения в форме геля по п. 1, где композиция для местного применения в форме геля содержит одно или несколько пленкообразующих средств.
13. Композиция для местного применения в форме геля по п. 1, где композиция для местного применения в форме геля содержит коповидон.
14. Композиция для местного применения в форме геля по п. 1, где композиция для местного применения в форме геля имеет значение рН от рН 7 до рН 9.
15. Композиция для местного применения в форме геля по п. 1, где композиция для местного применения в форме геля имеет вязкость от 7000 сП до 11000 сП.
16. Композиция для местного применения в форме геля по п. 1, где композиция для местного применения в форме геля представляет собой прозрачный гель.
17. Композиция для местного применения в форме геля по п. 1, где композиция для местного применения в форме геля имеет кожную абсорбцию напроксена в эпидерму и дерму по меньшей мере 5 мкг/см2, как определено посредством испытания на проникновение in vitro.
18. Композиция для местного применения в форме геля по п. 1, где композиция для местного применения в форме геля имеет скорость прохождения через кожу по меньшей мере 0.20 мкг/см2/ч, как определено посредством испытания на проникновение in vitro.
19. Композиция для местного применения в форме геля по п. 1, где композиция для местного применения в форме геля имеет скорость прохождения через кожу от 0.20 мкг/см2/ч до 2.00 мкг/см2/ч, как определено посредством испытания на проникновение in vitro.
20. Композиция для местного применения в форме геля по одному из пп. 1-19, где композиция для местного применения в форме геля имеет соотношение проникновения через кожу/накопления от 1:3 до 1:1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62/798,352 | 2019-01-29 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2021125356A RU2021125356A (ru) | 2023-02-28 |
| RU2809702C2 true RU2809702C2 (ru) | 2023-12-14 |
Family
ID=
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0872247A1 (en) * | 1997-04-10 | 1998-10-21 | Roche Consumer Health (Worldwide) SA | Pharmaceutical formulation |
| WO2000072827A2 (en) * | 1999-05-27 | 2000-12-07 | Acusphere, Inc. | Porous drug matrices and methods of manufacture thereof |
| WO2007004675A1 (ja) * | 2005-07-06 | 2007-01-11 | Seikagaku Corporation | 薬剤導入光架橋ヒアルロン酸誘導体ゲル |
| EP2289493A1 (en) * | 2009-08-25 | 2011-03-02 | Pharmaceutics International, Inc. | Solid naproxen concentrates and related dosage forms |
| EP2525789A1 (en) * | 2010-01-19 | 2012-11-28 | Accucaps Industries Limited | Pharmaceutical formulations of naproxen for soft gel encapsulation and combinations thereof |
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0872247A1 (en) * | 1997-04-10 | 1998-10-21 | Roche Consumer Health (Worldwide) SA | Pharmaceutical formulation |
| WO2000072827A2 (en) * | 1999-05-27 | 2000-12-07 | Acusphere, Inc. | Porous drug matrices and methods of manufacture thereof |
| WO2007004675A1 (ja) * | 2005-07-06 | 2007-01-11 | Seikagaku Corporation | 薬剤導入光架橋ヒアルロン酸誘導体ゲル |
| EP2289493A1 (en) * | 2009-08-25 | 2011-03-02 | Pharmaceutics International, Inc. | Solid naproxen concentrates and related dosage forms |
| EP2525789A1 (en) * | 2010-01-19 | 2012-11-28 | Accucaps Industries Limited | Pharmaceutical formulations of naproxen for soft gel encapsulation and combinations thereof |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Mehul N Patel et al., Effect of gelling agents & rate controlling membranes on permeability of propranolol hydrochloride through reservoir-type transdermal delivery system, The Pharma Innovation Journal 2015; 3(12): 44-49, найдено онлайн, найдено в Интернете: https://www.thepharmajournal.com/archives/2015/vol3issue12/PartA/3-7-6.pdf, см. стр. 47, параграф 3.1. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2437201T3 (es) | Composiciones de geles tópicos | |
| ES2675228T3 (es) | Preparaciones tópicas de vasoconstrictores y métodos para proteger a las células durante la quimioterapia y radioterapia del cáncer | |
| ES2445443T3 (es) | Solución tópica no acuosa de diclofenaco y proceso para la preparación de la misma | |
| US20140314815A1 (en) | Adhesive solid gel-forming formulations for dermal drug delivery | |
| US20080004329A1 (en) | Pharmaceutical compositions of ropinirole and methods of use thereof | |
| JP2000501429A (ja) | 局所治療用および化粧用製剤の組成物基剤 | |
| WO2012066537A2 (en) | Compositions for transdermal delivery of active agents | |
| US20220160667A1 (en) | Topical Gel Compositions of Naproxen | |
| RU2809702C2 (ru) | Композиции напроксена для местного применения в форме геля | |
| EP2692332B1 (en) | Composition for the treatment of callus, corns and psoriasis | |
| JP2024507266A (ja) | ヒドロゲル組成物、ならびに放射線によって引き起こされる皮膚損傷の予防および／または処置におけるその使用 | |
| US20040202640A1 (en) | Method for topical treatment of scars with rotein Kinase C inhibitors | |
| RU2711090C2 (ru) | Неокрашивающая гелевая композиция, содержащая нимесулид, для местного применения | |
| Amrutbhai et al. | A review on azelaic acid emulgel for acne and hyperpigmentation | |
| RU2604149C2 (ru) | Фармацевтическая композиция против воспаления и боли и способ ее приготовления (варианты ) | |
| WO2006057375A1 (ja) | 外用製剤 | |
| Sevastre et al. | Influence of some dissolution enhancing agents on the pharmacokinetic profile of meloxicam delivered from hydrophilic ointments | |
| WO2013111817A1 (ja) | タクロリムスを含有する水中油型クリーム状組成物 | |
| BR112021003746A2 (pt) | sistema de distribuição transdermal de fármacos | |
| KR20200004277A (ko) | 비스테로이드성 소염진통 활성성분을 함유하는 필름 형성 약제학적 조성물 | |
| JP6016085B2 (ja) | 抗真菌外用組成物及び抗真菌外用組成物の適用方法 | |
| BR102017011377B1 (pt) | Composição e formulação tópica anestésica de (2e,8e)- n-isobutildeca- 2,8-dien-6-inamida e seu uso | |
| WO2018116190A1 (en) | Topical sprayable compositions of ketorolac tromethamine | |
| TW201231096A (en) | Improved pharmaceutical composition for enhancing transdermal delivery of PDE-5 inhibitor | |
| WO2017105207A1 (es) | Composicion farmaceutica para tratamiento de heridas, quemaduras y ulceras cutaneas |