BR112021003746A2 - sistema de distribuição transdermal de fármacos - Google Patents

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John J. Masiz
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Abstract

SISTEMA DE DISTRIBUIÇÃO TRANSDERMAL DE FÁRMACOS. A presente invenção refere-se a sistemas de distribuição transdérmica, métodos e kits que incluem um agente para penetrar a membrana de base, uma membrane da pele anteriormente conhecida a ser difícil de penetrar. Em particular, a formulação inclui um disruptor de membrana de base que desnaturaliza reversivelmente a membrana de base da pele. A formulação da presente invenção inclui ainda possuindo pelo menos um agente de penetração, pelo menos um vaso-modulador, e pelo menos um ingrediente ativo. Em uma concretização, o agente de penetração inclui um um solvente, um agente lipofílico, um agente hidrofílico, em que o disruptor de membrana de base, o va¬so- modulator, e o ingrediente ativo passam através do stratum corneum e epiderme. O disruptor de membrana de base permute que o vaso-modulador e o ingrediente ativo passem através da membrana de base para a derme. O ingrediente ativo, uma vez na derme, é dustribuído localmente ao tecido ou sistemicamente à corrente sanguínea.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “SISTEMA DE DISTRIBUIÇÃO TRANSDERMAL DE FÁRMACOS”.
PEDIDOS RELACIONADOS
[0001] Este pedido é uma continuação do pedido dos EUA n.º 16582922, depositado em 25 de setembro de 2019, intitulado "Sistema de Distribuição Transdermal de Fármacos”, por John J. Masiz, que reivindica o benefício do pedido provisório dos EUA n.º 62737479, depositado em 27 de setembro de 2018, intitulado " Sistema de Distribuição Transdermal de Fármacos" por John J. Masiz.
[0002] Todos os ensinamentos das aplicações acima são aqui incorporados por referência.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0003] A distribuição eficiente de fármacos ou agentes farmacêuticos ativos há muito que é um dos objetivos da comunidade farmacêutica. A administração oral de fármacos envolve impacto gastrointestinal, efeito hepático de primeira passagem, e inter- intestino, e interações droga-a-droga.
[0004] Historicamente, o sucesso das tecnologias de distribuição transdérmica possui sido muitas vezes limitado. A primeira classe de sucesso da tecnologia transdérmica consistiu no remendo. A tecnologia de remendo é uma tecnologia primitiva que utiliza um dispositivo auxiliar de banda para manter uma droga em contato com a pele. A primeira é que com osmose, a droga penetrará passivamente na pele, através da pele e depois migrará para a circulação geral. A tecnologia Patch possui tido geralmente algum sucesso no fornecimento de alguns compostos que, entre outras características, possuem um elevado valor log-p, pequeno peso Dalton, e uma estrutura molecular linear com ligações moleculares flexíveis. Atualmente, existem apenas cerca de 15 ou assim fármacos que satisfazem estes critérios. Estes são compostos de drogas tais como nicotina, estrogênio, testosterona, escopolamina, fentanil, diclofenaco, etc. Neste momento, cerca de 90% ou mais da farmacopeia não podem ser fornecidos pela tecnologia de adesivos, incluindo os novos adesivos iontoforéticos e microagulhas desenvolvidos.
[0005] Consequentemente, existe uma necessidade de Sistemas e métodos de distribuição transdérmica que forneçam a distribuição de uma maior variedade de agentes farmacêuticos, e que o façam em quantidades efetivas. No entanto, existe uma necessidade adicional de um sistema de distribuição transdérmica melhorado que forneça uma distribuição localizada e direcionada de tecidos, ou uma distribuição sistémica geral com um início de ação mais rápido. Um tal sistema melhorado de distribuição transdérmica também evitaria efeitos indesejados da distribuição oral de fármacos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0006] A presente invenção refere-se a uma formulação para distribuição transdérmica de um ingrediente ativo a um mamífero (por exemplo, humano ou animal), em que o mamífero possui uma superfície corporal que compreende um stratum corneum, uma epiderme, uma membrana de base, e uma derme. A formulação inclui pelo menos um agente de penetração (por exemplo, um solvente, um agente lipofílico, um agente hidrofílico, ou uma combinação dos mesmos), pelo menos um disruptor de membrana de base que desnaturaliza reversivelmente a membrana de base; pelo menos um vaso-modulador; e pelo menos um ingrediente ativo. A formulação da invenção permite penetração do ingrediente ativo à derme. Em um aspecto, a superfície corporal inclui pele, membranas da mucosa (por exemplo, mucosa vaginal, mucosa anal, mucosa da garganta, mucosa nasal, ou tecido ocular), superfícies das unhas (por exemplo, superfície da unha do pé ou da unha do dedo do pé).
[0007] O agente de penetração da presente invenção, por exemplo, permite que o disruptor de membrana de base, o vaso- modulador, e o ingrediente ativo passem através da camada de stratum corneum e da epiderme. O agente de penetração inclui solventes tais como um ou mais solventes não polares (por exemplo, tetracloreto de carbono, benzeno, dietil éter, hexano, cloreto de metileno, tolueno, e uma combinação dos mesmos), um ou mais solventes apróticos polares (por exemplo, carbonato de propileno, acetona, acetato de etila, acetonitrila, dimetilformamida, e uma combinação dos mesmos), um ou mais solventes próticos polares (por exemplo, água, metanol, isopropanol, ácido acético, metanol, etanol, n-propanol, n-butanol, e uma combinação dos mesmos), um ou mais limonenes (por exemplo, D-limonene, L-Limonenes, e uma combinação dos mesmos), e qualquer combinação dos mesmos.
[0008] A formulação da presente invenção inclui disruptor de membrana de base que permite a passagem do vaso-modulador e do ingrediente ativo através da membrana de base. O disruptor de membrana de base utilizado na presente invenção inclui, por exemplo, um ou mais agentes chaotrópicos, ou um ou mais outros agentes que permitem reversivelmente desnaturar e permeabilizar as proteínas da membrana de base. Exemplos de um disruptor de membrana de base incluem o hidrocloreto de guanidina, um sal de guanidina, análogos de guanidina, conjugados de guanidina, ou qualquer combinação dos mesmos.
[0009] A formulação da presente invenção inclui um vaso- modulador que engloba um vasodilatador ou vasoconstritor. Em uma concretização, o vaso-modulador permite que o ingrediente ativo seja distribuído sistemicamente ou ao tecido local. Exemplos de vasodilatadores incluem amrinona, arginina, sulfato de bametano, fumarato de benciclano, hemisuccinato de benfurodil, nicotinato de benzilo, hidrocloreto de buflomedil, hidrocloreto de buphenina,
hidrocloreto de butalamina, citrato de cetiedil, ciclonicato, maleato de cinepazide, ciclandelato, dicloroacetato de isopropilamônio, nicotinato de etila, hepronicato, nicotinato de hexilo, tartarato de ifenprodil, nicotinato de inositol, hidrocloreto de isoxsuprina, kallidinogenase, nicotinato de metilo, oxalato de naftidrofurilo, citrato de nicamato, niceritrol, nicoboxil, nicofuranose, álcool nicotinílico, tartarato de álcool nicotinílico, óxido nítrico, nonivamida, oxpentifilina, papaverina, papaverolina, pentifilina, peroxinitrite, pinacidil, pipratecol, propentofiltine, raubasine, suloctidil, teasuprine, hidrocloreto de timoxamina, nicotinato de tocoferol, tolazolina, papaverina, nicotinato de xantinol, diazoxidato, hidralazina, minoxidil, e nitroprussiato de sódio, clonidina, quanaberz, metil dopa, alfa adrenoceptor, indoramin, fenoxibenzamina, fentolamina, prazosina, inibidores de PDE-5, sildenafil, tadalafil, agentes bloqueadores de neurônios adrenérgicos, bedmidina, detritos, guanetidina, inibidores da ECA, benazepril, captopril, cilazapril, enalapril, fosinopril, lisinopril, perindopril, quinapril, ramipril, agentes bloqueadores de gânglio, pentolinium, trimetafano, bloqueadores dos canais de cálcio, amlodipina, diltiazem, felodipina, isradipina, nicardipina, nifedipina, nimodipina, verapamil, prostaglandinas, prostaciclina, trombuxano A2, leucotrienos, PGA, PGA1, PGA2, PGE1, PGE2, PGD, PGG, PGH, análogos de angiotensina II, saralasina, nitroglicerina, labetalol, trazida, dinitrato de isosorbida, tetranitrato de pentaeritritol, digitalis, hidralazina, diazoxida, nitroprussiato de sódio, e qualquer combinação dos mesmos.
[0010] No caso em que o vaso-modulador utilizado na presente invenção é um vasoconstritor, o ingrediente ativo é distribuído à derme. Em uma concretização, os vasoconstritores utilizados com a fórmula inventiva da presente invenção abrangem adenosina trifosfato, anfetamina, antazolina, dimetilarginina assimétrica, cocaína, dopamina, endotelina, efedrina, epinefrina, ergina, hidroxianfetamina,
isoproterenol, levonordefrina, metaraminol, metanfetamina, metoxamina, metilfenidato, neuropeptídeo Y, nafazolina, norepinefrina, oximetazolina, fenilefrina, pseudoefedrina, tetraidozolina, tromboxano, tramazolina, tiramina, e qualquer combinação dos mesmos.
[0011] A formulação ou sistema de distribuição transdérmica da presente invenção pode fornecer uma grande variedade de ingredientes ativos. Ingredientes ativos podem ser usados para tratar uma série de doenças, distúrbios, ou condições incluindo doença músculo-esquelética, doença vascular, doenças neurológicas, viral, doença bacteriana ou parasitária, doença do sangue, doença de pele, doenças auto-imunes, doença de órgãos, dor, e outras. Assim, os ingredientes ativos dos produtos farmacêuticos utilizados no tratamento destas doenças podem ser utilizados no sistema de distribuição transdérmica da presente invenção.
[0012] Exemplos de ingredientes ativos incluem acetaminofen, ácido acetohidroxâmico, acetofenazina, aciclovir, albuterol, alopurinol, amilorida, amoxicilina, anfetamina, ampicilina, polímeros antisensos, atenolol, baclofeno, beclometasona, benfotiamina, betametasona, budesonida, bumetanida, butorfanol, carbamazepina, carfenazina, celacoxhib, cefuroxima, ceferradina, cloranfenicol, clorotiazida, clorzoxazona, cinoxacina, clorazepato, cloxacilina, ciclacilina, dapsona, dicloxacilina, dietilstilbestrol, dopamina, doxorubicina, eritropoietina, estradiol, fenoprofeno, gabapentina, hormônio de crescimento humano, hidralazina, hidroclorotiazida, ibuprofeno, indometacina, insulina, isoproterenol, cetoprofeno, levodopa, levotiroxina, meclofenamato, melphalan, metformina salicilato de metilo, metronidazol, minoxidil, morfina, nadololol, ácido nalidíxico, naproxeno, nomifensina, norfloxacina, oxaprozina, oxicontino, parametasona, fragmentos de peptídeo, perfenazina, fenilpropanolamina, pregabalina, probenecid, quinetazona, ritodrina, escopolamina, serotonina,
sildenafil, tadalafil, terbutalina, terfenadina, tocainida, terbinafme, triamtereno, riamterina, um inibidor de sirtuina, nicotinamida, AIII, cumarina, sirtinol, alfa-NAD, carbamido-NAD, tricostatina A, suramin sódio, apicidina, BML-210, BML-266, depudecina, HC Toxina, ITSA1, nullscript, fenilbutirato, sódio, scriptaid, splitomicina, ácido bis- hidroxâmico suberoil, ativadores de sirtuina, resveratrol, isonicotinamida, buteína, luteolina, extrato de planta, e qualquer combinação dos mesmos.
[0013] Em outro aspecto da invenção, o sistema de distribuição transdérmica também inclui barreira de transpiração, em que a barreira de transpiração pode ser uma barreira química ou uma barreira física.
[0014] A presente invenção se relaciona a um método para distribuição transdérmica de uma formulação possuindo um ingrediente ativo a um mamífero, em que o mamífero possui uma superfície corporal que inclui um stratum corneum, uma epiderme, uma membrana de base, e uma derme. As etapas do método incluem a aplicação da formulação, aqui descrita, à superfície corporal. Os agentes da formulação podem ser aplicados numa única etapa, em etapas separadas, ou os agentes podem ser aplicados em qualquer combinação dos mesmos para permitir a distribuição do ingrediente ativo. Assim, o método da presente invenção pode incluir, em uma concretização, as etapas de administração pelo menos de um agente de penetração à superfície corporal; administrando pelo menos um disruptor de membrana de base à superfície corporal, em que o disruptor de membrana de base desnaturaliza reversivelmente a membrana de base; administrando pelo menos um vaso-modulador; e administrando pelo menos um ingrediente ativo, não qual a formulação permite a penetração do ingrediente ativo à derme. Cada um destes agentes é aqui descrito. Em uma concretização, o agente de penetração, membrana de base, vaso-modulador, e ingrediente ativo são aplicados sequencialmente, e em outro método, eles são aplicados em combinação. O método pode, opcionalmente, incluir ainda a aplicação de uma barreira oclusiva à superfície corporal.
[0015] A presente invenção inclui ainda Sistemas ou kit para distribuição transdérmica de um ingrediente ativo a um mamífero. O kit ou sistema envolve os agentes aqui descritos e incluem pelo menos um agente de penetração, pelo menos um disruptor de membrana de base que desnaturaliza reversivelmente a membrana de base; pelo menos um vaso-modulador; e pelo menos um ingrediente ativo. O kit ou sistema cria uma formulação que permite a penetração do ingrediente ativo na derme. No caso de um kit, a presente invenção também inclui um conjunto de instruções escritas para uso, por ou no referido mamífero.
[0016] Vantajosamente, a formulação transdérmica de distribuição da presente invenção resulta numa faixa ampliada de ingredientes ativos que podem ser distribuídos através da pele. Por exemplo, ao utilizar a formulação da presente invenção, mais complexo, maior peso molecular, e agentes ativos log-p mais baixos podem ser efetivamente distribuídos através da derme. A formulação da invenção aborda uma camada cutânea difícil de penetrar, a membrana de base, e permite a passagem dos agentes farmacêuticos ativos para a derme, e posterior distribuição em tecido localizado, ou na corrente sanguínea. Esta distribuição evita os efeitos secundários dos fármacos administrados oralmente.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0017] A FIGURA 1 é um fluxograma mostrando as etapas do método 100 do sistema de distribuição transdérmica da presente invenção.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0018] Uma descrição de concretizações preferidas da invenção se segues.
[0019] A pele, sendo o órgão de barreira do corpo, é constituída por várias camadas estruturais. As camadas de pele, começando pelo exterior, incluem o stratum corneum, epiderme, membrana de base e a derme. A membrana de base é uma camada proteica muito densa que separa o tecido vivo da pele (derme) das camadas não vivas da pele (epiderme, stratum corneum). A membrana de base é um dos tecidos mais densos do corpo humano. Na pele, funciona não só para impedir que partículas estranhas penetrem no tecido vivo (a derme), mas também para impedir que fluidos e constituintes do tecido vivo saiam da derme e entrem na epiderme. De fato, além de proporcionar uma função de barreira e separação, a membrana de base ancora estruturalmente a epiderme à derme.
[0020] Cada camada é única e concebida para ou limitar a taxa de penetração de uma matéria estranha, ou bloquear completamente a sua penetração. A presente invenção utiliza o conceito de que as camadas da pele, incluindo a membrana de base difícil de penetrar, podem ser penetradas com certos componentes químicos. Em particular, a presente invenção fornece um novo sistema de distribuição transdérmica que possui um (por exemplo, um ou mais) disruptor de membrana de base que permite a passagem do ingrediente ativo através da membrana de base. Além do disruptor de membrana de base, o sistema de distribuição transdérmica da presente invenção inclui ainda um (por exemplo, um ou mais) agentes de penetração que permitem a penetração do stratum corneum, epiderme e a embalagem de distribuição que engloba um (por exemplo, um ou mais) vaso-moduladores e um (por exemplo, um ou mais) ingrediente ativo.
[0021] A membrana de base é constituída por duas grandes camadas de proteínas. A primeira camada proteica é chamada lâmina de basil. A lâmina de basil é uma camada proteica estrutural densa com uma espessura de aproximadamente 20nm-100nm, constituída por colágeno tipo IV. Esta camada possui duas camadas de componente: lumina lúcida e lumina densa. A segunda camada na membrana de base consiste em tecido conjuntivo reticular que é constituído por colágeno e liga-se à lâmina de basil. Deixadas inalteradas, as camadas da membrana de base funcionam sinergicamente para impedir o movimento farmacêutico ativo na derme, ou reduzir a taxa de fluxo para um nível de fluxo sub- terapêutico do fármaco. Se o agente farmacêutico ativo não for capaz de se mover para a derme, não pode mover-se para o tecido local profundo, ou para a corrente sanguínea para benefício terapêutico. Assim, a utilização de um disruptor de membrana de base no sistema de administração inventivo permite uma permeação eficiente pelo composto do fármaco ativo através da membrana de base para a derme, e daí para o tecido local ou para a corrente sanguínea para fins terapêuticos.
[0022] De acordo com as concretizações ilustrativas da presente invenção, a presente invenção diz respeito a uma formulação de distribuição transdérmica de fármacos que possui pelo menos três componentes. Estes componentes consistem em: agentes de penetração, disruptores de membrana de base e a embalagem de distribuição. Cada componente pode funcionar por si só, ou em combinação com outros agentes/químicos. Os agentes de penetração funcionam permitindo que a embalagem de distribuição e disruptores de membrana de base passem através do stratum corneum e camadas de pele epidermal e chegue à membrana de base. Os disruptores de membrana de base funcionam desnaturalizando temporária ou reversivelmente a membrana de base. Por outras palavras, o disruptor permite que a membrana de base desnaturalize e renature. Durante esta ação, a membrana de base torna-se permeável. Esta permeabilidade permite então que a embalagem de distribuição se desloque para a derme. A embalagem de distribuição, que engloba os agentes farmacêuticos ativos e, opcionalmente, outros agentes, é agora, se desejado, posicionada para sair da derme e entrar na corrente sanguínea, ou no seu tecido terapêutico pretendido.
[0023] A FIGURA 1 é um diagrama de fluxo, que descreve etapas do método 100 para permitir que um agente ativo penetre na pele, entrando assim na derme, para distribuir o agente ativo ao tecido localizado, ou à circulação sistémica. A formulação de distribuição transdérmica inclui um ou mais agentes de penetração, um ou mais disruptores de membrana de base e uma embalagem de distribuição que engloba um ou mais ingredientes ativos em combinação com um ou mais vaso-moduladores (por exemplo, um vasodilatador ou vasoconstritor) (etapa 102). A formulação é aplicada a ou dentro da pele na etapa 104, e uma vez aplicada, ocorrem as etapas 106, 108 e
110. Uma vez aplicada, a formulação é aplicada à pele, o agente de penetração permite a passagem do disruptor de membrana de base e a embalagem de distribuição através do stratum corneum e a epiderme para a membrana de base na etapa 106. Na etapa 108, os disruptores de membrana de base induzem a desnaturalização reversível das proteínas que torna a membrana de base permeável, e permite a passagem da embalagem de distribuição através da membrana de base para a derme. Uma vez passada a membrana de base, o vaso-modulador, na etapa 110, provoca um evento fluido dinâmico para distribuir o ingrediente ativo ao tecido local ou sistemicamente. Opcionalmente, a formulação pode incluir excipientes, potenciadores de penetração, lipídeos, ou outras substâncias. A formulação pode também ser um adesivo ou um componente de um adesivo ou dispositivo de distribuição de fármacos semelhantes.
Agentes de penetração
[0024] Os agentes de penetração se referem a um ou mais agentes que funcionam para penetrar através de ambas camada de stratum corneum e a camada epidermal da pele à membrana de base. Os agentes de penetração incluem um ou mais dos seguintes: um solvente, um agente lipofílico, um agente hidrofílico, ou uma combinação dos mesmos. Em uma concretização, o solvente usado no sistema de distribuição transdérmica da invenção pode ser um ou mais solventes não polares, um ou mais solventes apróticos polares (incluindo dessolventes apróticos polares), um ou mais solventes próticos polares, um ou mais limonenes, ou combinação dos mesmos.
[0025] O agente de penetração usado na presente invenção pode ser qualquer combinação de um solvente, um agente lipofílico, e/ou um agente hidrofílico. Um solvente pode ser usado como agente de penetração sozinho, ou em combinação, com um agente lipofílico e/ou um agente hidrofílico. No caso em que um solvente não é usado, uma combinação de um agente lipofílico e/ou um agente hidrofílico pode ser usada para penetrar a camada de estrato córneo e a camada epidérmica da pele. Os agentes de penetração permitem que o disruptor de membrana de base e embalagem de distribuição passem através do stratum corneum e as camadas epidérmicas, e chegue à membrana de base.
[0026] Os solventes polares são aqueles que possuem grandes momentos dipolo (também conhecidos como "cargas parciais") e geralmente contêm ligações entre átomos com atividades eletrônicas muito diferentes, tais como o oxigênio e o hidrogênio. A polaridade pode ser medida utilizando a constante dielétrica ou a partir da medição direta do momento dipolo.
[0027] Os solventes não polares possuem geralmente ligações entre átomos com atividades eletrônicas semelhantes, tais como o carbono e o hidrogênio. Exemplos de solventes não polares incluem tetracloreto de carbono (CC14), benzeno (C6H6), éter dietílico (CH3CH20CH2CH3), hexano (CH3(CH2)4CH3), e cloreto de metileno (CH2C12). Um exemplo de um solvente não polar e prótico inclui ainda o tolueno.
[0028] Além disso, os solventes próticos são aqueles que contêm um átomo de hidrogênio ligado a um oxigênio (grupo hidroxila) ou a um azoto (grupo amina). Os solventes próticos são capazes de doar prótons (H+). Inversamente, os solventes próticos são aqueles que não doam hidrogênio e não podem ligar-se ao hidrogênio com eles próprios, mas podem aceitar hidrogênio. Os agentes próticos polares possuem altas constantes dielétricas e elevada polaridade. Exemplos de solventes próticos polares: água (H-OH), metanol, isopropanol, ácido acético (CH3CO-OH) metanol (CH3-OH), etanol (CH3CH2-OH), n-propanol (CH3CH2CH2-OH), n-butanol (CH3CH2CH2CH2-OH). Solventes apróticos polares apresentam constantes dielétricas intermédias, são polares e são altamente miscíveis em água. Exemplos de solventes apróticos polares são carbonato de propileno. Exemplos de dessolventes apróticos polares incluem: acetona ((CH3)2C=O), acetato de etila (CH3C02CH2CH3), acetonitrilo (CH3CN), e dimetilformamida ((CH3)2NC(0)H). Em uma concretização, são preferíveis os solventes próticos polares e/ou solventes apróticos polares.
[0029] Os limonenos utilizados como solvente na presente invenção para penetrar na camada de estrato córneo e a epiderme incluem D-limoneno (óleos cítricos) ou L-Limonenos (óleos de hortelã), e, opcionalmente, com um hidrocarboneto líquido.
[0030] Exemplos adicionais de alguns agentes de penetração incluem ácidos graxos individuais, ésteres de ácidos graxos, polióis, amidas, vários tensioativos aniônicos, catiônicos e não iônicos, tais como, mas não limitados a, laurilato de sódio e sulfato de sódio, fosfolípidos, colesterol e derivados do colesterol, m-pirrol, dimetil acetamida, limoneno, esfingo lípidos, ceramidas, terpenos, alcanonas, mentol, vários ácidos orgânicos, tais como mas não limitados ao ácido salicílico, ácido cítrico e succincincino, prostaglandinas, decil-metil sulfóxido, álcoois sulfóxidos, óleos de extratos vegetais. Os ácidos graxos adequados incluem sem limitação: ácidos linoleicos, ácidos linolênicos, ácidos oleicos, ácidos esteáricos, e ácidos mirísticos. Os fosfolípidos incluem sem limitação: fosfatidilcolina, fosfatidilanolamina, e fosfatidilserina. Os óleos de extração de plantas incluem, mas não estão limitados a, óleos de amendoim, semente de uva, cânhamo, borragem, árvore de chá, verde de Inverno, limão, azeitona, girassol, soja, eucalipto, monoi e macadâmia. O óleo de extrato de plantas pode ser misturado com um álcool como o álcool etílico, álcool isopropílico, e álcool metílico. Agentes de penetração podem também incluir vitaminas como por exemplo a vitamina E, C ou D.
[0031] Alguns agentes de penetração estão comercialmente disponíveis na Fisher Scientific (Pittsburgh Pennsylvania, EUA), Spectrum Chemical MFG Corp (New Brunswick, New Jersey, EUA), ou BASF (Florham Park New Jersey, EUA). Os agentes de penetração agora conhecidos, ou desenvolvidos no futuro, podem ser utilizado nas composições e métodos do sistema inventivo de distribuição transdérmica desde que os agentes de penetração permitam a penetração do disruptor de membrana de base e embalagem de distribuição através da camada de stratum corneum e/ou camada epidérmica.
[0032] Em uma concretização, o agente de penetração pode ser incluído na formulação em concentração suficiente e em quantidades efetivas para permitir a penetração através da camada córnea do extrato e/ou da camada epidérmica da pele até à membrana de base.
Em uma concretização, uma formulação transdérmica farmacêutica inclui uma concentração de agente de penetração de cerca de 1% p/p até cerca de 60% p/p (por exemplo, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60% p/p). Disruptores de membrana de base
[0033] O sistema de distribuição transdérmica e métodos da presente invenção utilizam um ou mais disruptores de membrana de base. São agentes que fazem com que a membrana de base se torne permeável. Um disruptor de membrana de base pode ser utilizado por si mesmo, ou em combinação com outros. Ao utilizar estes disruptores na formulação transdérmica, e possuindo os agentes de penetração movê-los para a membrana de base, as proteínas na membrana de base serão reversivelmente desnaturadas. Este processo de desnaturalização perturba as estruturas quaternárias, terciárias e/ou secundárias da proteína. A desintegração destas estruturas irá reversivelmente e alterar temporariamente a forma e confirmação da proteína permitindo a permeabilidade através da membrana de base e, portanto, permitir a penetração da embalagem de distribuição do sistema de distribuição transdérmica.
[0034] Exemplos de agentes perturbadores da membrana de base incluem um ou mais agentes chaotrópicos ou um ou mais agentes que permitem desnaturar ou permeabilidade das proteínas da membrana de base, ou uma combinação dos mesmos. Os agentes chaotrópicos são agentes que perturbam a rede de ligação de hidrogênio entre moléculas de água. Exemplos de um disruptor de membrana de bases incluem o hidrocloreto de guanidina, um sal de guanidina, análogos de guanidina, conjugações de guanidina ou qualquer combinação dos mesmos. Um análogo, como aqui utilizado, é um composto que possui propriedades estruturais, físicas, químicas, bioquímicas, funcionais ou farmacológicas semelhantes às da guanidina, e é capaz de desnaturar reversivelmente a membrana de base.
[0035] Em uma concretização, o disruptor de membrana de base pode ser incluído na formulação em concentração suficiente (e, portanto, com atividade suficiente) para criar uma condição de desnaturalização reversível das proteínas na membrana de base. Em uma concretização, uma formulação transdérmica farmacêutica inclui uma concentração de disruptores de permeação da membrana de base de cerca de 0,2% p/p a cerca de 10% p/p (por exemplo, 0,2, 0,3, 0,04, 0,5, 0,0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 1,2, 1,4, 1,6, 1,8, 2,0, 2,2, 2,4, 2,6, 2,8, 3,0, 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5, 6,0, 6,5, 7,0, 7,5, 8,0, 8,5, 9,0, 9,5 % p/p) da fórmula. As concentrações neste nível causarão apenas uma desnaturação temporária ou reversível das proteínas da membrana de base e não interferirão com as estruturas primárias. Uma vez que o disruptor tenha passado pela membrana de base, começarão a recuperar a sua estrutura original (renatureza). Tais disruptores de permeação de base estão disponíveis comercialmente na Sigma Aldrich (St. Louis Missouri USA) ou Thermo Fischer Scientific (Waltham Massachusetts USA). O disruptor de membrana de bases agora conhecido, ou desenvolvido no futuro, pode ser utilizado nas formulações do sistema inventivo de distribuição transdérmica desde que o disruptor cause permeabilidade da membrana de base ou desnaturaliza reversivelmente as proteínas da membrana de base. Embalagem de distribuição
[0036] A embalagem de distribuição inclui os agentes farmacêuticos ativos que são alvos de atingir a camada de pele viva (derme). A embalagem de distribuição inclui pelo menos dois tipos de compostos: o fármaco terapêutico ou drogas possuindo um "agente ativo" ou "ingrediente ativo", e um agente vaso-modulador. Fármacos terapêuticos
[0037] Um "fármaco terapêutico", "agente ativo" ou um
"ingrediente ativo" são permutáveis, e referem-se a qualquer componente de uma formulação que fornece atividade farmacológica ou outro efeito direto no diagnóstico, cura, mitigação, tratamento, melhoria, ou prevenção de doenças, condição ou desordem. Exemplos de ingredientes ativos que são úteis nas formulações farmacêuticas aplicadas topicamente e métodos da presente invenção incluem agentes antifúngicos; agentes anti-inflamatórios, tais como anti- inflamatórios não esteroides (AINSIDA) e anti-inflamatórios esteroides; antibióticos; agentes antivirais; agentes anti-neoplásicos; adstringentes; anestésicos; drogas sistémicas; hormonas esteroides, tais como estradiol e testosterona; agentes cosméticos, tais como hidratantes de pele, protetores, e emolientes; nutrientes, tais como vitaminas; e ceramidas, e outros conhecidos dos especialistas na técnica (por exemplo, os ingredientes listados pela U.S. Food and Drug Agency em "Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations (Orange Book)", disponível em: http://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ucml29662.htm que são julgados adequados por aqueles que possuem experiência na técnica), o conjunto do ensino é aqui incorporado por referência.
[0038] Exemplos específicos de ingredientes ativos incluem acetaminofen, ácido aceto-hidroxâmico, acetofenazina, aciclovir, albuterol, alopurinol, amilorida, amoxicilina, anfetamina, ampicilina, polímeros antissenso, atenololol, baclofeno, beclometasona, benfotiamina, betametasona, budesonida, bumetanida, butorfanol, carbamazepina, carfenazina, celacoxhib, cefuroxima, ceferradina, cloranfenicol, clorotiazida, clorzoxazona, cinoxacina, clorazepato, cloxacilina, ciclacilina, dapsona, dicloxacilina, dietilstilbestrol, dopamina, doxorubicina, eritropoietina, estradiol, fenoprofeno, gabapentina, hormônio de crescimento humano, hidralazina, hidroclorotiazida, ibuprofeno, indometacina, insulina, isoproterenol,
cetoprofeno, levodopa, levotiroxina, meclofenamato, melfalan, metformina salicilato de metilo, metronidazol, minoxidil, morfina, nadololol, ácido nalidíxico, naproxeno, nomifensina, norfloxacina, oxaprozina, oxicontino, parametasona, fragmentos de peptídeos, perfenazina, fenilpropanolamina, pregabalina, probenecida, quinetazona, ritodrina, escopolamina, serotonina, sildenafil, tadalafil, terbutalina, terfenadina, tocainida, terbinafina, triamtereno, trimetoprim, valaciclovir, e qualquer derivado destas combinações precedentes. O ingrediente ativo também pode ser um inibidor de sirtuina como nicotinamida, AIII, cumarina, sirtinol, alfa - NAD, carbamido-NAD, tricostatina A, suramina-sódio, apicidina, BML-210, BML-266, depudecina, HC Toxina, ITSA1, nullscript, fenilbutirato, sódio, scriptaid, splitomicina, ou ácido bis-hidroxâmico suberoil. Além disso, o ingrediente ativo pode ser ativadores de sirtuina, tais como resveratrol, isonicotinamida, buteína, ou luteolina. Além disso, o ingrediente ativo também pode ser compostos extraídos de plantas incluindo cânhamo e cannabis, incluindo compostos como CBD, THC, terpenos, etc. A droga terapêutica ou ingrediente ativo agora conhecido, ou desenvolvido no futuro, pode ser utilizada nas composições e métodos do sistema de distribuição transdérmica da invenção.
[0039] Em algumas concretizações da invenção, o ingrediente ativo compreende um agente biológico. Exemplos de agentes biológicos incluem peptídeos, pequenas proteínas e fragmentos de proteínas; fragmentos de anticorpos; pequenos ácidos nucleicos e fragmentos de ácidos nucleicos tais como aptâmeros e siRNA; ou combinações destes.
[0040] Em uma concretização, o ingrediente ativo pode ser incluído na formulação em concentração suficiente e em quantidades efetivas para conferir o efeito desejado do ingrediente ativo. As quantidades efetivas reais do agente ativo/ingrediente ou droga podem variar de acordo com a composição específica a ser utilizada, a idade, peso, e condição do paciente. As doses para um determinado doente individual podem ser determinadas por uma de habilidade comum na técnica usando considerações convencionais, (por exemplo, através de um protocolo farmacológico convencional apropriado). Em um aspecto, a dosagem também dependerá do efeito terapêutico a ser alcançado para o estado da doença. Em geral, a quantidade de ingrediente ativo presente na formulação inventiva varia de cerca de 0,001% p/p a cerca de 30% p/p (por exemplo 0,001, 0,005, 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5, 6,0, 6,5, 7,0, 7,5, 8,0, 8,5, 9,0, 9,5, 10, 15, 20, 25, 30% p/p). Um agente de vaso-modulação
[0041] Um "agente vaso-modulador" ou "agente vasoativo" refere- se quer a um vasodilatador ou a um componente vasoconstritor de uma formulação, e inclui pró-droga de tais componentes. Por outras palavras, "agente vaso-modulador" ou "agente vaso-ativo" são agentes que criam eventos dinâmicos de fluidos intra-dermissivos.
[0042] O agente vaso-modulador é o agente químico ativo concebido para criar um evento fluido dinâmico na derme, a fim de mover a droga terapêutica da pele para a corrente sanguínea, sistema linfático ou profundamente para o tecido local, de modo a que a droga possa conferir benefício terapêutico. Em uma concretização em que o alvo é a própria pele, então um agente vaso-modulador não pode ser necessário, e é opcional, ou um vasoconstritor pode ser utilizado para manter o agente ativo local. Em uma concretização em que a terapia é tentar aumentar o fluxo sanguíneo para o tecido local, então o agente vaso-modulador atua também como a droga terapêutica. Em uma outra concretização, um agente vasodilatador pode ser incluído na formulação em concentração suficiente, e em quantidades efetivas para criar um evento fluido dinâmico na derme a fim de mover a droga terapêutica da pele para a corrente sanguínea, sistema linfático ou profundamente para o tecido local. Em uma concretização, uma formulação transdérmica farmacêutica inclui uma concentração de agente vaso-modulador de cerca de 0,005% p/p a cerca de 15% p/p (por exemplo, 0,005, 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5, 6,0, 6,5, 7,0, 7,5, 8,0, 8,5, 9,0, 9,5, 10,11, 12, 13, 14, ou 15%p/p) da fórmula.
[0043] O agente modificador vascular pode ser um vasodilatador. O vasodilatador pode ser numa quantidade que é eficaz para causar dilatação dos capilares na derme, aumento do fluxo de sangue e fluido através dos capilares na derme, e/ou aumento da permeação do fluido através das paredes dos vasos sanguíneos na pele do paciente. A espécie de vasodilatador pode ser escolhida em função da velocidade com que o fármaco ativo se deve mover da derme e, portanto, afetar o tecido visado. Os vasodilatadores agressivos como a tolazolina, o nitroprussiato de sódio e a papaverina podem ser utilizados para mover rapidamente a droga ativa da derme para a corrente sanguínea. Vasodilatadores suaves como a arginina podem ser usados para liberar lentamente a droga da derme para a corrente sanguínea de modo a que possa ser predominantemente absorvida pelo tecido localizado, ou fornecer liberação durante um período de tempo prolongado. Os vasodilatadores incluem, por exemplo, amrinona, arginina, sulfato de bametano, fumarato de benciclano, hemisuccinato de benfurodil, nicotinato de benzilo, hidrocloreto de buflomedil, hidrocloreto de bupenina, hidrocloreto de butalamina, citrato de cetiedil, ciclonicato, maleato de cinepazida, ciclandelato, dicloroacetato de isopropilamônio, nicotinato de etila, hepronicato, nicotinato de hexilo, tartarato de ifenprodil, nicotinato de inositol, hidrocloreto de isoxsuprina, kallidinogenase, nicotinato de metilo, oxalato de naftidrofurilo, citrato de nicamato, niceritrol, nicoboxil, nicofuranose,
álcool nicotinílico, tartarato de álcool nicotinílico, óxido nítrico, nonivamida, oxpentifilina, papaverina, papaverolina, pentifilina, peroxinitrite, pinacidil, pipratecol, propentofiltina, raubasina, suloctidil, teasuprina, hidrocloreto de timoxamina, tocoferol nicotinato, tolazolina, papaverina, nicotinato de xantinol, diazoxide, hidralazina, minoxidil, e nitroprussiato de sódio. Os agentes de ação central incluem clonidina, quanaberz, e metil dopa. Os agentes bloqueadores alfa adrenoceptores incluem indoramin, fenoxibenzamina, fentolamina, e prazosina. Inibidores de PDE-5 incluindo sildenafil, tadalafil. Os agentes bloqueadores dos neurônios adrenérgicos incluem bedmidina, detritos, e guanetidina. Os inibidores da ECA incluem benazepril, captopril, cilazapril, enalapril, fosinopril, lisinopril, perindopril, quinapril, e ramipril.
[0044] Os agentes de bloqueio de ganglionares incluem pentolinium e trimetafano. Os bloqueadores dos canais de cálcio incluem amlodipina, diltiazem, felodipina, isradipina, nicardipina, nifedipina, nimodipina, e verapamil. Prostaglandinas incluindo: prostaciclina, trombuxane A2, leucotrienos, PGA, PGA1, PGA2, PGE1, PGE2, PGD, PGG, e PGH. Angiotensina II analógicos incluem saralasina. Outros vasodilatadores adequados incluem nitroglicerina, labetalol, trazida, dinitrato de isosorbida, tetranitrato de pentaeritritol, digitalis, hidralazina, diazoxida, e nitroprussiato de sódio, derivados destas, e combinações precedentes. Também, vasodilatadores naturais podem ser utilizados na formulação inventiva. Os vasodilatadores naturais incluem cinamaldeído, óleo de árvore de chá, eucalipto, limão, coentros, hortelã-pimenta, esteva, cipreste, lentisco, baga de zimbro, niaouli, gengibre, alecrim, manjericão, salva, gerânio e cominho. Vasodilatadores para uso com a presente invenção são comercialmente disponíveis, por exemplo, de Sigma Aldrich (St. Louis Missouri USA), BASF (Florham Park New Jersey, USA), ou Hawaii-
Pharm (Honolulu, Hawaii (USA). Os vasodilatadores agora conhecidos, ou desenvolvidos no futuro, podem ser utilizados nas composições e métodos do sistema inventivo de distribuição transdérmica, desde que os vasodilatadores criem um evento fluido dinâmico na derme para mover a droga terapêutica da pele para a corrente sanguínea, sistema linfático ou profundamente para o tecido local.
[0045] Em concretização, os agentes modificadores vasculares podem ser vasoconstritores a fim de manter o ingrediente ativo/droga ativa na pele (por exemplo, na derme) para tratar doenças de pele ou similares. Um vasoconstritor que pode ser utilizado na presente invenção inclui um agente que estreita os vasos sanguíneos na derme. Um vasoconstritor pode ser usado no caso em que o tecido dérmico local é visado. O vasoconstritor permite que o ingrediente ativo permaneça localizado, e reduz ou elimina a liberação na circulação sistémica. Exemplos de vasoconstritores incluem trifosfato de adenosina, anfetamina, antazolina, dimetilarginina assimétrica, cocaína, dopamina, endotelina, efedrina, epinefrina, ergina, hidroxianfetamina, isoproterenol, levonordefrina, metaraminol, metanfetamina, metoxamina, metilfenidato, neuropeptídeo Y, nafazolina, norepinefrina, oximetazolina, fenilefrina, pseudoefedrina, tetraidozolina, tromboxano, tramazolina, tiramina, derivados destas combinações precedentes. Tais vasoconstritores estão comercialmente disponíveis, por exemplo, da Spectrum Chemical MFG Corp (New Brunswick, New Jersey, EUA), BASF (Florham Park New Jersey, EUA), ou Thermo Fischer Scientific (Waltham Massachusetts EUA). Os vasoconstritores agora conhecidos, ou desenvolvidos no futuro, podem ser utilizados nas composições e métodos do sistema inventivo de distribuição transdérmica desde que os vasoconstritores criem um evento fluido dinâmico na derme envolvendo um estreitamento dos vasos sanguíneos para manter o ingrediente ativo na derme, e prevenir ou reduzir a liberação do ingrediente ativo da pele.
[0046] O agente vasoativo pode ser escolhido para exercer efeitos rapidamente (por exemplo, dentro de 10 minutos ou menos), durante um período de tempo mais longo (por exemplo, ao longo de uma hora ou mais). O agente vasoativo também pode ser escolhido para dar uma liberação retardada (por exemplo, a liberação começa após 10 minutos). Os agentes vasoativos múltiplos podem ser combinados para resultar em ambos efeitos rápidos e a longo prazo na pele.
[0047] O sistema de distribuição transdérmica da presente invenção pode ser a formulação possuindo os agentes aqui descritos. A "formulação" é uma preparação na qual várias substâncias químicas são combinadas com um ingrediente ativo. Como aqui utilizado, uma formulação inclui uma composição da invenção sob a forma de emulsão, pomada, creme, loção, gel, salva ou similares, para aplicação tópica ou distribuição do fármaco a um paciente. Em algumas concretizações, conforme apropriado, uma formulação é utilizada em conjunto com um sistema de distribuição (como um remendo) impregnado com, ou contendo uma composição adequada para aplicação tópica. O termo "paciente" ou "indivíduo" refere-se a qualquer animal, incluindo mamíferos como um humano, primata não humano, camundongo, rato, cobaia, coelho, porco, cavalo, ou cão.
[0048] O sistema de distribuição transdérmica é aplicado topicamente a um indivíduo. Aplicação "tópica" significa a aplicação de uma formulação a superfícies corporais como a pele ou membranas mucosas, por exemplo, a vagina, o ânus, a garganta, o nariz, os olhos, e os ouvidos. Para efeitos de aplicação de uma fórmula, a aplicação tópica deve incluir a aplicação no extrato córneo, microinjecção na epiderme (tal como pode ser alcançado com microagulhas), ou utilização de sonoforese, iontoforese ou outros métodos de aumento da permeação, sem perfuração da membrana de base e subsequente injeção na derme ou estruturas subcutâneas.
[0049] Em geral, a aplicação da formulação tópica/transdermal dos componentes, por exemplo, os componentes do agente de penetração, disruptor de membrana de base e embalagem de distribuição, pode ocorrer simultaneamente ou sequencialmente no tempo. Assim, o termo "co-administração" é aqui utilizado para significar que os componentes do sistema de distribuição transdérmica serão administrados por vezes para conseguir a distribuição do ingrediente ativo. Em uma concretização, a formulação é aplicada a fim de penetrar camadas da pele, começando pelas camadas exteriores e indo para dentro. Assim, em uma concretização, os agentes de penetração são aplicados primeiro, depois os disruptores de base e depois ou simultaneamente a embalagem de distribuição. Em outras concretizações, os métodos da presente invenção não se limitam à sequência em que os compostos são administrados, desde que a embalagem de distribuição penetre através das camadas exteriores da pele até à derme. A barreira de transpiração também pode ser aplicada sequencialmente com respeito aos outros componentes um ou mais vezes.
[0050] Em algumas concretizações, as funções de dois ou mais agentes de penetração, disruptores de membrana de base e/ou vaso- moduladores podem ser providas por um composto único. Em outras palavras, em uma concretização, um único composto pode ter mais do que uma função, e agir como agente de penetração, um disruptor de membrana de base, e/ou um vaso-modulador.
[0051] Em algumas concretizações, a fórmula de distribuição transdérmica pode ser utilizada com uma barreira de transpiração ou uma barreira oclusiva. Uma "barreira de transpiração" significa um componente como uma mancha sólida, um componente químico hidrofóbico, ou um componente químico de automontagem (incluindo componentes que formam géis) que é capaz de evitar a perda de água do tecido cutâneo devido à transpiração quando aplicado na pele de um paciente. Uma "barreira oclusiva" pode ser usada para aplicar a fórmula à pele ou outro tecido (por exemplo, dispositivo de aplicação), para prevenir a contaminação cruzada de roupas ou outros indivíduos (por exemplo, dispositivo de barreira), para permitir uma liberação temporizada ou uma distribuição melhorada (por exemplo, dispositivo de distribuição). Em uma concretização, a barreira oclusiva é na forma de um remendo físico como material, um tegaderme como material de barreira, ou uma barreira transpiracional (silicone, vasolina, etc.).
[0052] Em uma concretização, o método inclui opcionalmente a aplicação de uma barreira de transpiração. A barreira de transpiração pode ser um remendo de administração de fármacos impermeável à água; por exemplo, uma folha de plástico resistente à água com uma camada adesiva ou outro mecanismo de fixação. O remendo pode ser aplicado sobre uma formulação aplicada sobre a pele. Alternadamente, o adesivo pode ser impregnado com a formulação, e aplicado na pele para contatar o agente vaso-modulador, ingrediente ativo, a membrana de base ou o agente de penetração com a pele enquanto forma a barreira de transpiração. Um envoltório impermeável, uma luva, uma meia, ou algo semelhante pode também servir para criar uma barreira física. Alternadamente, ou além disso, a barreira de transpiração pode incluir uma barreira molecular (isto é, Química); isto é, uma que contém uma pluralidade de moléculas ou partículas que são pelo menos inicialmente não coladas, e que secam sobre ou encaixam na pele para produzir uma barreira resistente à humidade. Por exemplo, a barreira molecular pode incluir silicone, óxido de titânio, álcool polivinílico e hidrogéis. É de notar que tanto uma barreira química como uma barreira física podem ser utilizadas em conjunto ou sequencialmente.
[0053] A formulação pode ser aplicada à pele; ou seja, topicamente (etapa 104). Por exemplo, a formulação pode ser um creme, loção, pomada, gel, ou outra substância adequada para aplicação tópica na pele. Opcionalmente, a pele pode ser mecanicamente trabalhada para aumentar a penetração do ingrediente ativo para além da epiderme (por exemplo, para dentro ou através da membrana de base). Por exemplo, o trabalho mecânico pode ser utilizado sob a forma de massagem, ou de sonoforese. Os processos mecânicos de trabalho também incluem processos de corte, ulceração, formação de feridas ou perfuração. Por exemplo, a perfuração da pele com microagulhas (por exemplo, com um dispositivo com projeções concebidas para perfurar o extrato córneo sem o desencadeamento substancial de receptores de dor mais profundos) pode ajudar no processo de administração do fármaco. As microagulhas são divulgadas, por exemplo, na U.S. Pat. No. 6.611.707, publicada em 26 de Agosto de 2003 para Prausnitz, que é aqui incorporada por referência na sua totalidade. A sonoforese (por exemplo, através de ultra-sons) também pode ser utilizada para exercer trabalho mecânico e aumentar a penetração. O trabalho elétrico também pode ser utilizado; por exemplo, iontoforese. A lista acima é uma lista ilustrativa e não exaustiva de processos de trabalho que podem ser utilizados em ligação com concretizações da presente invenção. Opcionalmente, a formulação pode ser distribuída na pele. Por exemplo, a formulação pode ser injetada na epiderme com microagulhas.
[0054] A formulação pode também incluir excipientes ou portadores tais como Álcool Esteárico, Polissorbato 20, Glicerídeo Caprílico/Cáprico, Petrolato, Cera de Abelha, Lecitina, Dimeticona, Alquilmetil Siloxano, Ácido Esteárico, Ácido Palmítico, Lanolina, Ácido
Linoleico, Miristato de Isopropilo, Octanoato de Estearilo e Octanoato de Cetilo, e Polissorbato 80.
[0055] As concretizações da invenção podem ser úteis para condições médicas, doenças ou perturbações, tais como doenças músculo-esqueléticas, doenças vasculares, doenças neurológicas, viral, doenças bacterianas ou parasitárias, doenças do sangue, doenças de pele, doenças auto-imunes, doenças de órgãos, dor, e outras. O número de doenças é numeroso, mas alguns exemplos incluem carcinomas basocelulares, melanoma, carcinomas cervicais, condilomas cervicais, verrugas genitais, lesões herpéticas, neuropatia diabética, neuropatia derivada da quimioterapia, neuropatia geral, hipertrofia benigna da próstata, tumores sólidos, psoríase, e eczema. Em algumas concretizações, o ingrediente ativo é um inibidor de sirtuina ou ativador de sirtuina, e a formulação é aplicada à pele de um paciente para tratar uma destas condições médicas. Onde acessível, a formulação pode ser aplicada a uma região da pele ou tecido associado com a condição médica.
[0056] Em algumas concretizações da invenção, a formulação é cosmeticamente adequada na medida em que pode ser aplicada à pele sem afetar negativamente a aparência da pele.
[0057] Para além da aplicação na pele, a formulação pode ser aplicada em outras regiões exteriores do corpo, incluindo os dedos dos pés, unhas dos pés, tecido ocular, vagina, reto (como supositório), e outras superfícies de tecido contendo uma camada celular epitelial.
[0058] Uma formulação pode ser testada pela sua capacidade de aumentar a circulação usando medições de velocimetria por doppler laser. Tais medições são conhecidas na técnica (ver, por exemplo, Holloway G A Jr, Watkins D W., 1977, medição do fluxo de sangue cutâneo com Doppler a laser. J Invest Dermatol., Setembro; 69(3):306- 9). O teste pode ser realizado nos participantes após um período de aclimatação de 20 minutos num ambiente quente (temperatura ambiente 24°C.). Para cada indivíduo, a resposta do fluxo sanguíneo é medida com o teste não invasivo antes, e após a aplicação do teste formulação e em vários intervalos de tempo após a aplicação até que o fluxo sanguíneo tenha voltado a um nível de pré-aplicação. A medição do fluxo sanguíneo cutâneo pode ser avaliada utilizando um Laser Doppler Perfusion Imager (LDPI Lisca 2.0, Lisca development AB, Linkoping, Suécia). Este aparelho emprega um feixe laser Helium- Neon de 1 mW de comprimento de onda de 633 nm, que varre sequencialmente a área testada. Normalmente, o número máximo de pontos medidos é 4096 e o aparelho produz uma imagem codificada a cores da distribuição da perfusão do tecido num monitor de computador. Os dados adquiridos do instrumento podem ser analisados estatisticamente com o pacote estatístico do Minitab (Minitab, State College, Pa.) para computadores pessoais. Para comparações intra-grupo, o teste t pareado pode ser utilizado para comparar alterações entre a linha de base e a vasodilatação máxima. O teste pode ser usado para a comparação entre os dois grupos de pacientes. As alterações no fluxo sanguíneo microvascular podem ser expressas como a diferença entre o pico de resposta e o fluxo sanguíneo de base (por exemplo, em ml/min, leitura da tensão velocimétrica do laser-doppler, ou outras unidades adequadas).
[0059] Em algumas concretizações da invenção, a aplicação da formulação pode causar um aumento do fluxo sanguíneo na ou perto da região de aplicação. O aumento pode variar de cerca de 1% a mais de cerca de 500%.
[0060] Os modelos animais podem ser utilizados para avaliar a eficácia de uma formulação topicamente aplicada na penetração do tecido cutâneo para a distribuição sistêmica intradérmica ou transdérmica do ingrediente ativo. Os modelos animais que são preferidos incluem porcos, cobaias, coelhos e mini-suínos. Um exemplo do procedimento utilizado para tal estudo, utilizando cobaias, é o seguinte: As cobaias Hartley machos (250-300 g) são raspadas no dorso, e uma área de 4x4 cm depilada com creme depilatório Nair®. Após aproximadamente 24 horas, 0,5 g de composto de teste numa formulação tópica é aplicado na área de 4x4 cm, e coberto com um invólucro oclusivo. Às 1, 2, 4, 8 e 24 horas após a aplicação, grupos de >5 animais são anestesiados com isoflurano, a área de aplicação é esfregada com álcool, o sangue é removido por bastão cardíaco, e o tecido cutâneo da área de aplicação é excisado. Um grupo de animais é anestesiado, e o sangue e o tecido cutâneo são removidos como controle do veículo. As amostras de sangue são processadas para soro e analisadas para a presença de um ingrediente ativo via HPLC. A pele abaixo da área de aplicação do composto em cada grupo animal é excisada, pesada, homogeneizada numa mistura de acetonitrilo e 0,1N HC1 (50:50 v/v), centrifugada, e o extrato analisado para a presença de ingrediente ativo, via HPLC via HPLC. A quantidade de ingrediente ativo no sangue e a quantidade de ingrediente ativo no tecido cutâneo podem ser comparadas para dar informação sobre uma farmacocinética do ingrediente ativo. Para a distribuição ao tecido cutâneo (por exemplo, um tumor ou lesão cutânea), uma maior quantidade na pele em relação ao sangue é mais eficaz, enquanto que quando o objetivo é a distribuição sistêmica do ingrediente ativo, uma maior distribuição no sangue é mais eficaz.
[0061] O sistema de distribuição transdérmica da presente invenção é efetivo na distribuição do ingrediente ativo. Em algumas concretizações, o sistema de distribuição transdérmica inventiva é tão efetivo na distribuição do ingrediente ativo, quanto comparado aos métodos tradicionais de administração tal como administração oral. No caso de certas concretizações, o sistema inventivo de distribuição transdérmica distribui o ingrediente ativo mais eficazmente, em comparação com a sua administração oral ou outras administrações transdérmicas (pelo menos cerca de 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, ou 100% mais eficaz).
[0062] Em outra concretização, um kit ou sistema é usado para distribuição tópica ou distribuição transdérmica de um ingrediente ativo a um paciente. O kit incluo um ou mais dos seguintes: um agente de penetração, um disruptor de membrana de base e uma embalagem de distribuição compreendendo um vaso-modulador e ingrediente ativo. O kit pode também incluir um conjunto de instruções escritas para uso deste de acordo com um dos métodos de distribuição tópica ou distribuição transdérmica aqui descritos. O kit opcionalmente inclui uma barreira oclusiva.
[0063] Em mais uma concretização, um kit é fornecido a um compositor. O kit contém os componentes/agentes aqui descritos (por exemplo, um agente de penetração, um disruptor de membrana de base e uma embalagem de distribuição), e permite ao farmacêutico composto produzir a formulação da presente invenção.
[0064] Em outra concretização, existe um método de produção de um fármaco para administração transdérmica. O método inclui a combinação de um agente de penetração, um disruptor de membrana de base e uma embalagem de distribuição compreendendo um vaso- modulador e ingrediente ativo em quantidades suficientes para causar permeação do ingrediente ativo a pelo menos uma região afetada de um paciente quando aplicado a uma das peles e outra região exterior do paciente.
EXEMPLIFICAÇÃO Exemplo 1 Parte A
Componente % p/p Água 71,5 Carbomer 940 (Espessante) 1 Guanidina HCl (Disruptor da Memebrana de Base/Agente Chaotrópico 0,5 Glicerina (Umectante) 2 Cafeína (Ingrediente Ativo) 1 Ureia (Umectante) 5 Arginina HCl (Vaso-modulador/Vasodilatador 0,5 Parte B Componente % p/p Ácido Oleico (Emuldificante/Intensificador de Penetração/Agente) 3 Gliceril Monoestearato (Emulsificante) 3 Estearil Álcool (Emoliente/Construtor de Viscosidade) 3 Cremophor RH40 (Emulsificante/Solubilizador) 2 Arlacel 165 (Emulsificante) 2 Parte C Componente % p/p Optiphen MIT Plus (Preservativo) 0,2 Isopropanol (Solvente) 5 Trietanolamina (Neutralizador de pH) 0,3
[0065] Procedimento:
[0066] 1. Adicionar água ao recipiente principal, ligar o misturador. Polvilhar lentamente o Carbomer 940 em recipiente enquanto se mistura. Misturar até não haver grumos visíveis e começar a aquecer a vasilha a 70C.
[0067] 2. Adicionar ingredientes de repouso na Parte A no recipiente principal enquanto se mantém a mistura, e manter a temperatura a 70C.
[0068] 3. Adicionar todos os ingredientes da Parte B a um recipiente separado, aquecer a 70C. Uma vez que se torne claro a 70C, adicioná-lo ao recipiente principal enquanto se mistura.
[0069] 4. Misturar 5 minutos a 70C, depois começar a arrefecer o lote até à temperatura ambiente.
[0070] 5. Adicionar todos os ingredientes da Parte C a um recipiente separado, misturar bem, e adicionar lentamente ao recipiente principal à temperatura ambiente.
[0071] 6. Misturar por mais 15-20 minutos até ser homogêneo. Exemplo 2 Parte A Componente % p/p Água 72,3 Carbomer 940 (Espessador) 0,7 Guanidina HCl (Disruptor de Membrana de Base/Agente Chaotrópico) 1 Glicerina (Umectante) 2 Ureia (Umectante) 5 Arginina HCl (Vaso-modulador/Vasodilatador 0,5 Parte B Componente % p/p Ácido Oleico (Emulsificante/Intensificador de Penetração/Agente 3 Gliceril Monoestearato (Emulsificante) 3 Estearil Álcool (Emoliente/Construtor de Viscosidade) 3 Cremophor RH-40 (Emulsificante/Solubilizador) 2 Arlacel 165 (Emulsificante) 2 Parte C Componente % p/p Ácido Oleico (Emulsificante/Intensificador de 2 Penetração/Agente Tolnaftato (Ingrediente Ativo) 1 Parte D Componente % p/p ComponenteOptiphen MIT PLUS 0,2 (Preservativo) Dimetil Sulfóxido (Solvente) 2 Trietanolamina (neutralizador de pH) 0,3
[0072] Procedimento:
[0073] 1. Adicionar água ao recipiente principal, ligar o misturador. Polvilhar lentamente o Carbomer 940 no recipiente enquanto se mistura. Misturar até não haver grumos visíveis e começar a aquecer a vasilha a 70C.
[0074] 2. Adicionar ingredientes de repouso na Parte A no recipiente principal, enquanto se mantém a mistura, e manter a temperatura a 70C.
[0075] 3. Adicionar todos os ingredientes da Parte B a um recipiente separado, aquecer a 70C. Uma vez que se torne claro a 70C, adicioná-lo ao recipiente principal enquanto se mistura.
[0076] 4. Misture 5 minutos a 70C e, em seguida, comece a resfriar o lote à temperatura ambiente.
[0077] 6. Misturar todos os ingredientes juntos na Parte C num recipiente separado, depois adicioná-lo ao recipiente principal à temperatura ambiente.
[0078] 7. Adicionar todos os ingredientes da Parte D a um recipiente separado, misturar bem e adicionar lentamente ao recipiente principal à temperatura ambiente.
[0079] 8. Misturar por mais 15-20 minutos até ser homogêneo.
[0080] Os termos cerca de, aproximadamente, substancialmente, e os seus equivalentes podem ser entendidos como incluindo o seu significado ordinário ou habitual. Além disso, se não forem definidos ao longo do relatório descritivo para o uso específico, estes termos podem ser geralmente entendidos como representando valores cerca de, mas não iguais a um valor especificado. Por exemplo, 1%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,0,2%, 0,1%, ou 0,09% de um valor especificado.
[0081] Os termos "compreende", "inclui", "possuindo", e/ou formas plurais de cada um são terminados, e incluem os itens listados e podem incluir itens adicionais que não são listados. A frase "E/ou" é terminada em aberto, e inclui um ou mais dos itens listados e combinações dos itens listados.
[0082] Os ensinamentos relevantes de todas as referências, patentes e/ou pedidos de patente aqui citados são aqui incorporados por referência na sua totalidade.
[0083] Embora esta invenção tenha sido particularmente demonstrada e descrita com referências às suas concretizações preferidas, será entendido por aqueles técnicos no assunto que várias alterações na forma e detalhes podem ser feitas sem se afastar do âmbito da invenção englobada pelas reivindicações em anexo.

Claims (29)

REIVINDICAÇÕES
1. Formulação para distribuição transdérmica de um ingrediente ativo a um mamífero, referido mamífero possuindo uma superfície corporal que compreende um stratum corneum, uma epiderme, uma membrana de base, e uma derme; caracterizada pelo fato de que compreende a) pelo menos um agente de penetração compreendendo um solvente, um agente lipofílico, um agente hidrofílico, ou uma combinação dos mesmos; b) pelo menos um disruptor de membrana de base que desnaturaliza reversivelmente a membrana de base, em que o pelo menos um disruptor de membrana de base é selecionado a partir do grupo que consiste em: hidrocloreto de guanidina, um sal de guanidina, análogos de guanidina, conjugados de guanidina; e uma combinação dos mesmos; c) pelo menos um vaso-modulador; e d) pelo menos um ingrediente ativo; em que a formulação permite a penetração do ingrediente ativo na derme.
2. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a superfície corporal compreende pele, membranas mucosas e superfícies das unhas.
3. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a superfície corporal compreende pele, mucosa vaginal, mucosa anal, mucosa da garganta, mucosa nasal, tecido ocular, superfície da unha, ou superfície da unha do pé.
4. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o agente de penetração está presente em uma quantidade variando de cerca de 1% p/p e cerca de 60% p/p.
5. Formulação de acordo com a reivindicação 1,
caracterizada pelo fato de que o agente de penetração permite que o disruptor de membrana de base, o vaso-modulador, e o ingrediente ativo passem através da camada de stratum e da epiderme.
6. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o agente de penetração compreende o solvente, em que o solvente é selecionado a partir do grupo que consiste em: um ou mais solventes não polares, um ou mais solventes apróticos polares, um ou mais solventes próticos polares, um ou mais limonenes, e uma combinação dos mesmos.
7. Formulação de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o agente de penetração compreende um ou mais solventes não polares é selecionado a partir do grupo que consiste em: tetracloreto de carbono, benzeno, éter dietílico, hexano, cloreto de metileno, tolueno e uma combinação dos mesmos.
8. Formulação de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o agente de penetração compreende um ou mais solventes apróticos polares que são selecionados a partir do grupo que consiste em: carbonato de propileno, acetona, acetato de etila, acetonitrilo, dimetilformamida, e uma combinação dos mesmos.
9. Formulação de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o agente de penetração compreende um ou mais solventes próticos polares que são selecionados a partir do grupo que consiste em: água, metanol, isopropanol, ácido acético, metanol, etanol, n-propanol, n-butanol, e uma combinação dos mesmos.
10. Formulação de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o agente de penetração compreende um ou mais limonenes que são selecionados a partir do grupo que consiste em: D-limonene, L-Limonenes, e uma combinação dos mesmos.
11. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o disruptor de membrana de base está presente em uma quantidade variando de cerca de 0,2% p/p e cerca de 10% p/p.
12. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o disruptor de membrana de base permite que o vaso-modulador e o ingrediente ativo passem através da membrana de base.
13. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o disruptor de membrana de base compreende um ou mais agentes chaotrópicos.
14. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o vaso-modulador está presente em uma quantidade variando de cerca de 0,005% p/p e cerca de 15% p/p.
15. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o vaso-modulador compreende um vasodilatador ou vasoconstritor.
16. Formulação de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que o vasodilatador permite que o ingrediente ativo seja sistemicamente distribuído ou ao tecido local.
17. Formulação de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que o vasodilatador é selecionado a partir do grupo que consiste em: amrinona, arginina, sulfato de bametano, fumarato de benciclano, hemisuccinato de benfurodil, nicotinato de benzilo, hidrocloreto de buflomedil, hidrocloreto de buphenina, hidrocloreto de butalamina, citrato de cetiedil, ciclonicato, maleato de cinepazida, ciclandelato, dicloroacetato de isopropilamônio, nicotinato de etila, hepronicato, nicotinato de hexilo, tartarato de ifenprodil, nicotinato de inositol, hidrocloreto de isoxsuprina, kallidinogenase,
nicotinato de metilo, oxalato de naftidrofurilo, citrato de nicamato, niceritrol, nicoboxil, nicofuranose, álcool nicotinílico, tartarato de álcool nicotinílico, óxido nítrico, nonivamida, oxpentifilline, papaverina, papaverolina, pentifilline, peroxinitrite, pinacidil, pipratecol, propentofiltine, raubasine, suloctidil, teasuprine, hidrocloreto de timoxamina, nicotinato de tocoferol, tolazolina, papaverina, nicotinato de xantinol, diazoxide, hidralazina, minoxidil, e nitroprussiato de sódio, clonidina, quanaberz, metil dopa, alfa adrenoceptor, indoramin, fenoxibenzamina, fentolamina, prazosina, inibidores de PDE-5, sildenafil, tadalafil, agentes bloqueadores de neurônios adrenérgicos, bedmidina, detritos, guanetidina, inibidores da ECA, benazepril, captopril, cilazapril, enalapril, fosinopril, lisinopril, perindopril, quinapril, ramipril, agentes bloqueadores de gânglio, pentolinium, trimetafano, bloqueadores dos canais de cálcio, amlodipina, diltiazem, felodipina, isradipina, nicardipina, nifedipina, nimodipina, verapamil, prostaglandinas, prostaciclina, trombuxano A2, leucotrienos, PGA, PGA1, PGA2, PGE1, PGE2, PGD, PGG, PGH, análogos de angiotensina II, saralasina, nitroglicerina, labetalol, trazida, dinitrato de isosorbida, tetranitrato de pentaeritritol, digitalis, hidralazina, diazoxida, nitroprussiato de sódio, e uma combinação dos mesmos.
18. Formulação de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que o vasoconstritor permite que o ingrediente ativo seja distribuído à derme.
19. Formulação de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que o vasoconstritor é selecionado a partir do grupo que consiste em: trifosfato de adenosina, anfetamina, antazolina, dimetilarginina assimétrica, cocaína, dopamina, endotelina, efedrina, epinefrina, ergina, hidroxianfetamina, isoproterenol, levonordefrina, metaraminol, metanfetamina, metoxamina, metilfenidato, neuropeptídeo Y, nafazolina, norepinefrina,
oximetazolina, fenilefrina, pseudoefedrina, tetraidozolina, tromboxano, tramazolina, tiramina, e uma combinação dos mesmos.
20. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o ingrediente ativo está presente em uma quantidade variando de cerca de 0,001% p/p e cerca de 30% p/p.
21. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o ingrediente ativo é selecionado a partir do grupo que consiste em: acetaminofeno, ácido acetohidroxâmico, acetofenazina, aciclovir, albuterol, alopurinol, amilorida, amoxicilina, anfetamina, ampicilina, polímeros antissenso, atenololol, baclofeno, beclomethasona, benfotiamina, betametasona, budesonida, bumetanida, butorfanol, carbamazepina, carfenazina, celacoxib, cefuroxima, cefradina, cloranfenicol, clorotiazida, clorzoxazona, cinoxacina, clorazepato, cloxacilina, ciclacilina, dapsona, dicloxacilina, dietilstilbestrol, dopamina, doxorubicina, eritropoietina, estradiol, fenoprofeno, gabapentina, hormônio de crescimento humano, hidralazina, hidroclorotiazida, ibuprofeno, indometacina, insulina, isoproterenol, cetoprofeno, levodopa, levotiroxina, meclofenamato, melfalan, metformina, salicilato de metilo, metronidazol, minoxidil, morfina, nadololol, ácido nalidíxico, naproxeno, nomifensina, norfloxacina, oxaprozina, oxicontino, parametasona, fragmentos de peptídeos, perfenazina, fenilpropanolamina, pregabalina, probenecid, quinetazona, ritodrina, escopolamina, serotonina, sildenafil, tadalafil, terbutalina, terfenadina, tocainida, terbinafina, triamtereno, riamterina, um inibidor da sirtuina, nicotinamida, AIII, cumarina, sirtinol, alfa-NAD, carbamido-NAD, tricostatina A, suramin sódio, apicidina, BML-210, BML-266, depudecina, HC Toxina, ITSA1, nullscript, fenilbutirato, sódio, scriptaid, splitomicina, ácido bis-hidroxâmico suberoil, ativadores de sirtuina, resveratrol, isonicotinamida, buteína, luteolina, extrato de planta, e uma combinação dos mesmos.
22. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de compreender adicionalmente uma barreira de transpiração, em que a barreira de transpiração inclui pelo menos uma de uma barreira química ou uma barreira física.
23. Método para distribuição transdérmica de uma formulação possuindo um ingrediente ativo a um mamífero, referido mamífero possuindo uma superfície corporal que compreende um stratum corneum, uma epiderme, uma membrana de base, e uma derme; caracterizado pelo fato de que compreende: a) aplicar a formulação à superfície corporal, em que a formulação compreende: i) pelo menos um agente de penetração compreendendo um solvente, um agente lipofílico, um agente hidrofílico, ou uma combinação dos mesmos; ii) pelo menos um disruptor de membrana de base que desnaturaliza reversivelmente a membrana de base, em que o pelo menos um disruptor de membrana de base é selecionado a partir do grupo que consiste em: hidrocloreto de guanidina, um sal de guanidina, análogos de guanidina, conjugados de guanidina; e uma combinação dos mesmos; iii) pelo menos um vaso-modulador; e iv) pelo menos um ingrediente ativo; em que a formulação permite a penetração do ingrediente ativo na derme.
24. Método para distribuição transdérmica de uma formulação possuindo um ingrediente ativo a um mamífero, referido mamífero possuindo uma superfície corporal que compreende um stratum corneum, uma epiderme, uma membrana de base, e uma derme; caracterizado pelo fato de que compreende:
a) administrar pelo menos um agente de penetração à superfície corporal, em que o agente de penetração compreende um solvente, um agente lipofílico, um agente hidrofílico, ou uma combinação dos mesmos; b) administrar pelo menos um disruptor de membrana de base à superfície corporal, em que o disruptor de membrana de base desnaturaliza reversivelmente a membrana de base, em que o pelo menos um disruptor de membrana de base é selecionado a partir do grupo que consiste em: hidrocloreto de guanidina, um sal de guanidina, análogos de guanidina, conjugados de guanidina; e uma combinação dos mesmos; c) administrar pelo menos um vaso-modulador; e d) administrar pelo menos um ingrediente ativo; em que a formulação permite a penetração do ingrediente ativo à derme.
25. Método de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que o agente de penetração, membrana de base, vaso-modulador, e ingrediente ativo são aplicados em sequência.
26. Método de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que o agente de penetração, membrana de base, vaso-modulador, e ingrediente ativo são aplicados juntos.
27. Método de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de compreender adicionalmente aplicar uma barreira oclusiva à superfície corporal.
28. Kit para distribuição transdérmica de um ingrediente ativo a um mamífero, referido mamífero possuindo uma superfície corporal que compreende um stratum corneum, uma epiderme, uma membrana de base, e uma derme; caracterizado pelo fato de que compreende a) pelo menos um agente de penetração compreendendo um solvente, um agente lipofílico, um agente hidrofílico, ou uma combinação dos mesmos; b) pelo menos um disruptor de membrana de base que desnaturaliza reversivelmente a membrana de base, em que o pelo menos um disruptor de membrana de base é selecionado a partir do grupo que consiste em: hudrocloreto de guanidina, um sal de guanidina, análogos de guanidina, conjugados de guanidina; e uma combinação dos mesmos; c) pelo menos um vaso-modulador; e d) pelo menos um ingrediente ativo; em que o kit cria uma formulação que permite a penetração do ingrediente ativo na derme.
29. Kit de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de compreender adicionalmente um conjunto de instruções escritas para uso, por ou no referido mamífero.
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