DE1062389B

DE1062389B - Verfahren zur Herstellung von sterilen, Kalziumsalze enthaltenden Vitamin-D-Loesungen

Info

Publication number: DE1062389B
Application number: DEW22752A
Authority: DE
Inventors: Dr Jakob Schenk
Original assignee: Wander AG
Current assignee: Wander AG
Priority date: 1958-02-11
Filing date: 1958-02-11
Publication date: 1959-07-30
Also published as: GB899656A; BE575372A; CH459466A

Description

Verfahren zur Herstellung von sterilen, Kalziums alze enthaltenden Vitamin-D-Lösungen Das in der österreichischen Patentschrift 177 886 beschriebene hervorragende Lösungsvermögen von Polyoxyäthylenricinolsäurederivaten für D-Vitamine in wäßriger Form hat sich für die Herstellung von kombinierten wäßrigen Lösungen von Kalziumsalzen mit Vitamin D als überraschender Vorteil erwiesen, denn es ist klar, daß man die Lösungsvermittler vom Typus der Polyoxyäfflylenglykole als unerwünschte Ballaststoffe betrachten muß, besonders dann, wenn diese in größeren Mengen auf einmal oder in kleineren Dosen wiederholt parenteral verabfolgt werden müssen, wie dies für die Kalziumtherapie in ganz besonderem Maße der Fall ist.
Aus diesem Grunde existieren bis heute im Handel nur Präparate, welche entweder bei der üblichen Dosierung der Kalziumsalze zu geringe, durch die Toxizität der Lösungsvermittler bedingte Vitamin-D-Mengen enthalten, oder aber Lösungen, welche in kleinen Volumina günstigere Vitaminmengen, aber therapeutisch ungenügende Kalziummengen aufweisen; solche Präparate befriedigen auch darum nicht, weil sie in vielen Fällen nicht bedenkenlos auch intravenös verwendet werden dürfen.
Es hat sich nun gezeigt, daß Polyoxyäthylenricinolsäurederivate von allen bisher verwendeten Lösungsvermittlern sowohl die geringste Toxizität als auch das günstigste Lösevermögen für D-Vitamine besitzen und infolgedessen in bisher nicht möglichen, außerordentlich geringen Mengen angewandt werden können, um zu Präparaten zu gelangen, welche Kalziumsalze in den allgemein üblichen Dosierungen mit D-Vitaminen in den gewünschten, bisher nicht realisierbaren Dosen in wäßriger Lösung zu kombinieren gestatten.
So genügen beispielsweise für die Herstellung von 10 cm3, 1 g Kalziumglukonat-heptaglukonat und 0,56 mg Vitamin D (95000E) enthaltender wäßriger Lösung schon 5 mg der erwähnten Ricinolsäurederivate, um unbegrenzt haltbare, klare, intravenös und intramuskulär injizierbare Präparate zu erhalten.
Die auf diesem Wege mit kristallinischen D-Vitaminen hergestellten wäßrigen Kalziumlösungen weisen aber einen technologisch großen Nachteil auf; sie sind nicht hitzesterilisierbar. Es ist eine bekannte Tatsache, daß die Polyäthylenderivate von der Art der Fettsäureester, der entsprechenden Äther mit Fettalkoholen, der Polyäthylenderivate der Fettsäureester von mehrwertigen Alkoholen und ähnlicher derartigerVerbindungen sich in der Hitze aus wäßrigen Lösungen ausscheiden, um beim Abkühlen wieder in Lösung zu gehen. Sind nun in solchen wäßrigen Lösungen außerdem lipoidlösliche, wasserunlösliche Vitamine, beispielsweise D-Vitamine enthalten, so scheiden sie sich aus den heißen Lösungen zusammen mit den Polyoxyäthylenderivaten aus und gehen besonders daml, wenn die Konzentrationen an Lösungsvermittlern sehr gering sind, beim Abkühlen mit den letzteren nicht wieder in Lösung. Solche hitzesterilisierten Lösungen sind anfangs opaleszierend getrübt und setzen mit der Zeit kristallinisch ab, d. h., sie werden für parenterale Zwecke sehr schnell unbrauchbar. Dies bedeutet, daß solche Lösungen nicht wärmesterilisierbar sind, es sei denn, man setze ihnen wesentlich größere Mengen von Lösungsvermittlern zu, womit die geschilderten Vorteile wieder illusorisch werden. Mit anderen Worten: Wenn solche Präparate im Autoklav keimfrei gemacht werden, kann dies nur um den Preis einer höheren Toxizität der Injektionslösungen geschehen.
Die Kalziumsalze der zuckerartig gebauten Polyoxycarbonsäuren sind erfahrungsgemäß gute Nährböden für die verschiedensten Mikroorganismen. Aus diesem Grunde wird für Injektionslösungen solcher Salze heute allgemein die Sterilisation durch Wärmebehandlung vorgeschrieben. Die Keimfiltration ist unwirtschaftlich und unsicher und beim Zusatz von so lubilisierten, geringen Vitaminmengen darum nicht brauchbar, weil die Vitamine teilweise an die Sterilfilter adsorbiert werden. Im übrigen scheint die Gefahr zu bestehen, daß in netzmittelhaltigen, wäßrigen Lösungen Keime selbst durch Bakterienfilter getragen werden können.
Es wurde nun gefunden, daß man solche geringen Mengen von Polyoxyäthylenderivaten enthaltenden wäßrigen Lösungen dann der Wärmesterilisation unterwerfen kann, wenn man nicht die freien Vitamin-D-Alkohole, sondern deren Ester verwendet.
Theoretisch kommen alle physiologisch wirksamen Ester der D-Vitamine in Frage, aber praktisch beschränken sie sich auf einige niedrige Ester der Fettsäurereihe, beispielsweise das Vitamin-D-Butyrat oder das -Propionat. So lassen sich wäßrige Lösungen von Vitamin-D2- oder -Ds-Butyrat, wie in den Beispielen beschrieben, mit außerordentlich geringen Mengen von Lösungsvermittlern vom Typus der erwähnten Polyalkylenoxyde sterilisieren, wobei nach dem Abkühlen klare, haltbare Lösungen erhalten werden. Versucht man dagegen, das in den erwähnten Beispielen verwendete Vitamin-D-Butyrat durch den freien Vitamin-D-Alkohol zu ersetzen, so wird man nach der Sterilisation stets trübe Lösungen erhalten, welche zu Abscheidungen von Kristallen des Vitamins D neigen.
Überraschenderweise ist dies sogar noch der Fall, wenn die Lösungsvermittlermenge beim freien Vitamin-D-Alkohol verdoppelt wird.
Es zeigt sich also, daß eine Wärmesterilisation von Vitamin-D-haltigen wäßrigen Kalziumlösungen ohne Erhöhmlg der als unerwünschte Ballaststoffe zu betrachtenden Lösuiigsvermittlermengen möglich ist, wenn an Stelle der freien Vitamin-D-Alkohole deren Ester verwendet werden.
Dieser ganz überrraschende und nicht voraussehbare Befund läßt sich indessen dadurch erklären, daß die Vitamin-D-Ester im Gegensatz zu den freien Vitamin-D-Alkoholen offenbar keine Assoziationen mit dem Wasser eingehen können.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von sterilen, unbegrenzt haltbaren, Kalziumsalze enthaltenden, intravenös und intramuskulär injizierbaren, wäßrigen Vitamin-D-Lösungen, welche aus toxikologisch bedingten Gründen nur sehr geringe Mengen von Lösungsvermittlern enthalten dürfen, durch Hitzesterilisation entsprechender wäßriger Lösungen, das dadurch gekemlzeichnet ist, daß man als Vitamin-D-Verbindung einen Vitamin-D-Ester verwendet. Als Lösungsvermittler kommen beispielsweise Monofettsäureester von Polyalkylenoxyden, ganz besonders das Polyäthylenglykolmonoricinoleat, Teilester von Fettsäuren und mehrwertigen mit Polyalkylenoxyden verätherten Alkoholen oder Anhydriden solcher Alkohole und weitere analog gebaute Netzmittel in Betracht.
Es versteht sich von selbst, daß den nach vorliegendem Verfahren hergestellten Lösungen auch noch andere Salze und/oder gegebenenfalls wasserlösliche Vitamine, beispielsweise Ascorbinsäure oder Vitamine der B-Gruppe zugesetzt werden können. Als verwendbare Kalziumsalze seien das Glukonat, das Glukohep- tonat, daslävulinat, das Saccharat und das Methionat (Ca-salz der Methylendisulfosäure) erwähnt.
Beispiel 1 66 mg Vitamin-D3-Butyrat werden in 500 mg (Äthylenglykol) 40-monoricinoleat unter sorgfältigem Erwärmen gelöst und dann mit Wasser allmählich auf 5 ml verdünnt. Die Vitaminlösung wird in 995 ml destilliertem, sauerstofffreiem Wasser, welches 50 g Kalziumglukonat und 62 g Kalziumglukoheptonat gelöst enthält, eingetragen, filtriert, in Ampullen abgefüllt und im Autoklav unter Druck sterilisiert. Die Ampullen sind nach dem Erkalten vollkommen klar und enthalten in 10 ml 22000 IED3 und 100 mg Kalzium.
Beispiel 2 64 mg Vitamin-D2-Propionat werden in 500 mg Sorbitanmonooleat- (äthylenoxyd)20 unter sorgfältigem Erwärmen gelöst und dann mit Wasser allmählich auf 5 ml verdünnt. Die Vitaminlösung wird in 995 ml destilliertem, sauerstofffreiem Wasser, welches 120 g Kalziumglukoheptonat gelöst enthält, eingetragen, filtriert, in Ampullen abgefüllt und im Autoklav unter Druck sterilisiert. Die Ampullen sind nach dem Erkalten vollkommen klar und enthalten in 10 ml 22000 lED2 und 100 mg Kalzium.
PATENTANSPRtJCHE: l. Verfahren zur Herstellung von sterilen, unbegrenzt haltbaren, Kalziumsalze enthaltenden, intravenös und intramuskulär injizierbaren, wäßrigen Vitamin-D-Lösungen, welche als Lösungsvermittler Monofettsäureester von Polyalkylenoxyden oder Teilester von Fettsäuren und mehrwertigen, mit Polyalkylenoxyden verätherten Alkoholen oder Anhydriden solcher Alkohole enthalten, durch Hitzesterilisation entsprechender wäßriger Lösungen, dadurch gekennzeichnet, daß man als Vitamin-D-Verbindung einen Vitamin-D-Ester einer niedrigen Fettsäure verwendet.

Claims

2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Vitamin-D-Verbindung ein Vitamin-D-Butyrat oder -Propionat verwendet.

In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschrift Nr. 858 294; österreichische Patentschrift Nr. 177 886.