CN102525911A - 一种溴甲纳曲酮注射液及其制备方法 - Google Patents

一种溴甲纳曲酮注射液及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种溴甲纳曲酮注射液，由溴甲纳曲酮、氯化钠、甘氨酸、磷酸、pH调节剂和注射用水制备而成，其中，溴甲纳曲酮的浓度为20mg/mL、氯化钠的浓度为5～12mg/mL、甘氨酸的浓度为0.1～0.5mg/mL、磷酸的浓度为0.6～2.5mg/mL，采用pH调节剂调注射液的pH为3.0～4.0。本发明还提供了溴甲纳曲酮注射液的制备方法。本发明可显著降低溴甲纳曲酮注射液所引发的腹泻发生率。

Description

一种溴甲纳曲酮注射液及其制备方法
技术领域
    本发明属于西药制剂技术领域，涉及一种溴甲纳曲酮注射液及其制备方法，特别涉及一种可以降低溴甲纳曲酮所产生的腹泻不良反应的注射液。
背景技术
 在美国，每年大约有150万名以上的患者因为患某种晚期疾病（如癌症、晚期心肺疾病或艾滋病等）而接受阵痛治疗，多数患者是服用A片类药物进行阵痛，这些患者几乎都会出现可缓解性的便秘症状，溴化甲基纳曲酮（methylnaltrexone bromide）的问世能够为服用A片类药物所引起的便秘（OIC）的晚期疾病患者极大地减轻了痛苦。
溴甲纳曲酮的化学名称为：溴化-17-(环丙基甲基)-4,5α-环氧-3,14-二羟基-17-甲基-6-氧代吗啡喃，分子式为C21H26O4NBr，分子量为436.3，化学结构式为：
Figure 201210073509X100002DEST_PATH_IMAGE002
。
溴甲纳曲酮商品名为Rdistor，由美国惠氏Wyeth制药子公司公司和 Progenics Pharmaceuticals公司联合研究开发的μ A片受体拮抗剂。2008年4月加拿大卫生部和美国 FDA分别批准溴甲纳曲酮注射剂（methylnaltrexone bromide，Relistor）上市，皮下注射，用于治疗A片类药物引起的便秘（opioid-induced constipation,OIC）而使用轻泻药又无效的情况。然而，溴甲纳曲酮可严重或持续性的引起腹泻等不良反应。因此，通过制剂研究降低溴甲纳曲酮所产生的腹泻不良反应，对临床中患者的用药依存性和治疗效果均有积极的促进作用。
发明内容
本发明的目的是提供一种溴甲纳曲酮注射液，解决现有技术中溴甲纳曲酮注射液可严重或持续性的引起腹泻等不良反应的问题。
本发明的另一目的是提供上述溴甲纳曲酮注射液的制备方法。
本发明通过以下技术方案来实现：
一、一种溴甲纳曲酮注射液，由溴甲纳曲酮、氯化钠、甘氨酸、磷酸、pH调节剂和注射用水制备而成，其中，溴甲纳曲酮的浓度为20mg/mL、氯化钠的浓度为5～12mg/mL、甘氨酸的浓度为0.1～0.5mg/mL、磷酸的浓度为0.6～2.5mg/mL，采用pH调节剂调注射液的pH为3.0～4.0。
所述的pH调节剂为0.1mol/L盐酸溶液或/和0.1mol/L氢氧化钠溶液。
二、上述的溴甲纳曲酮注射液的制备方法，包括如下步骤：
（1）取配制总量75%～85%的注射用水置配料罐中，加入氯化钠、甘氨酸和磷酸，搅拌使溶解并混合均匀，再加入溴甲纳曲酮，搅拌使其混合均匀；
（2）用0.1mol/L盐酸溶液或0.1mol/L氢氧化钠溶液适量调pH值至3.0～4.0，加余量的注射用水定容；
    （3）加入0.1%（g/g）针用活性炭，在室温下搅拌15～45分钟后过滤脱炭； 
（4）药液经一个0.45μm及两个0.22μm的微孔滤芯除菌过滤；
（5）灌装，加塞，轧口，121℃的温度条件下灭菌15分钟。
采用上述技术方案的积极效果：本发明制备的溴甲纳曲酮注射液具有以下优点和显著进步：1、不良反应降低。通过动物试验发现，本发明的溴甲纳曲酮注射液可以显著降低溴甲纳曲酮所产生的腹泻不良反应，这对患者用药的依存性和治疗效果均有积极的促进作用；2、稳定性高。通过加速试验验证后发现，本发明的溴甲纳曲酮注射液在加速条件下，其性状、酸度、溶液澄清度与可见异物、水分、有关物质、含量均符合规定；3、没有添加金属离子螯合剂，防止金属在患者体内发生沉积。
具体实施方式
以下通过实施例形式，对本发明涉及的溴甲纳曲酮注射液及其制备方法作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
组分 用量
溴甲纳曲酮 12g
氯化钠 4g
甘氨酸 0.1g
磷酸 0.5g
pH 3.0～3.3
注射用水定容至 600mL
总量 罐装1000瓶
制备工艺：
（1）取配制总量80%的注射用水置配料罐中，加入氯化钠、甘氨酸和磷酸，搅拌使溶解并混合均匀，再加入溴甲纳曲酮，搅拌使其混合均匀；
（2）用0.1mol/L盐酸溶液或0.1mol/L氢氧化钠溶液适量调pH值，加余量的注射用水定容；
    （3）加入0.1%（g/g）针用活性炭，在室温下搅拌30分钟后过滤脱炭； 
（4）将药液分别经一个0.45μm及两个0.22μm的微孔滤芯除菌过滤；
（5）将药液灌装于棕色西林瓶中，加塞，轧口，设定温度/时间为121℃/15分钟进行灭菌。
实施例2
组分 用量
溴甲纳曲酮 12g
氯化钠 4g
甘氨酸 0.1g
磷酸 1.5g
pH 3.3～3.5
注射用水定容至 600mL
总量 罐装1000瓶
制备工艺：
（1）取配制总量80%的注射用水置配料罐中，加入氯化钠、甘氨酸和磷酸，搅拌使溶解并混合均匀，再加入溴甲纳曲酮，搅拌使其混合均匀；
（2）用0.1mol/L盐酸溶液或0.1mol/L氢氧化钠溶液适量调pH值，加余量的注射用水定容；
    （3）加入0.1%（g/g）针用活性炭，在室温下搅拌30分钟后过滤脱炭； 
（4）将药液分别经一个0.45μm及两个0.22μm的微孔滤芯除菌过滤；
（5）将药液灌装于棕色西林瓶中，加塞，轧口，设定温度/时间为121℃/15分钟进行灭菌。
实施例3
组分 用量
溴甲纳曲酮 12g
氯化钠 3.9g
甘氨酸 0.2g
磷酸 1g
pH 3.5～4.0
注射用水定容至 600mL
总量 罐装1000瓶
制备工艺：
（1）取配制总量80%的注射用水置配料罐中，加入氯化钠、甘氨酸和磷酸，搅拌使溶解并混合均匀，再加入溴甲纳曲酮，搅拌使其混合均匀；
（2）用0.1mol/L盐酸溶液或0.1mol/L氢氧化钠溶液适量调pH值，加余量的注射用水定容；
    （3）加入0.1%（g/g）针用活性炭，在室温下搅拌30分钟后过滤脱炭； 
（4）将药液分别经一个0.45μm及两个0.22μm的微孔滤芯除菌过滤；
（5）将药液灌装于棕色西林瓶中，加塞，轧口，设定温度/时间为121℃/15分钟进行灭菌。
实施例4
组分 用量
溴甲纳曲酮 12g
氯化钠 3.9g
甘氨酸 0.2g
磷酸 1g
pH 3.5～4.0
注射用水定容至 600mL
总量 罐装1000瓶
制备工艺：
（1）取配制总量80%的注射用水置配料罐中，加入氯化钠、甘氨酸和磷酸，搅拌使溶解并混合均匀，再加入溴甲纳曲酮，搅拌使其混合均匀；
（2）用0.1mol/L盐酸溶液或0.1mol/L氢氧化钠溶液适量调pH值，加余量的注射用水定容；
    （3）加入0.1%（g/g）针用活性炭，在室温下搅拌30分钟后过滤脱炭； 
（4）将药液分别经一个0.45μm及两个0.22μm的微孔滤芯除菌过滤；
（5）将药液灌装于棕色西林瓶中，加塞，轧口，设定温度/时间为121℃/15分钟进行灭菌。
实施例5
组分 用量
溴甲纳曲酮 12g
氯化钠 4g
甘氨酸 0.3g
磷酸 1g
pH 3.5～4.0
注射用水定容至 600mL
总量 罐装1000瓶
制备工艺：
（1）取配制总量80%的注射用水置配料罐中，加入氯化钠、甘氨酸和磷酸，搅拌使溶解并混合均匀，再加入溴甲纳曲酮，搅拌使其混合均匀；
（2）用0.1mol/L盐酸溶液或0.1mol/L氢氧化钠溶液适量调pH值，加余量的注射用水定容；
    （3）加入0.1%（g/g）针用活性炭，在室温下搅拌30分钟后过滤脱炭； 
（4）将药液分别经一个0.45μm及两个0.22μm的微孔滤芯除菌过滤；
（5）将药液灌装于棕色西林瓶中，加塞，轧口，设定温度/时间为121℃/15分钟进行灭菌。
实施例6
组分 用量
溴甲纳曲酮 12g
氯化钠 3g
甘氨酸 0.06g
磷酸 0.36g
pH 3.3～3.5
注射用水定容至 600mL
总量 罐装1000瓶
制备工艺：
（1）取配制总量85%的注射用水置配料罐中，加入氯化钠、甘氨酸和磷酸，搅拌使溶解并混合均匀，再加入溴甲纳曲酮，搅拌使其混合均匀；
（2）用0.1mol/L盐酸溶液或0.1mol/L氢氧化钠溶液适量调pH值，加余量的注射用水定容；
    （3）加入0.1%（g/g）针用活性炭，在室温下搅拌45分钟后过滤脱炭； 
（4）将药液分别经一个0.45μm及两个0.22μm的微孔滤芯除菌过滤；
（5）将药液灌装于棕色西林瓶中，加塞，轧口，设定温度/时间为121℃/15分钟进行灭菌。
实施例7
组分 用量
溴甲纳曲酮 12g
氯化钠 7.2g
甘氨酸 0.06g
磷酸 0.36g
pH 3.0～3.3
注射用水定容至 600mL
总量 罐装1000瓶
制备工艺：
（1）取配制总量75%的注射用水置配料罐中，加入氯化钠、甘氨酸和磷酸，搅拌使溶解并混合均匀，再加入溴甲纳曲酮，搅拌使其混合均匀；
（2）用0.1mol/L盐酸溶液或0.1mol/L氢氧化钠溶液适量调pH值，加余量的注射用水定容；
    （3）加入0.1%（g/g）针用活性炭，在室温下搅拌15分钟后过滤脱炭； 
（4）将药液分别经一个0.45μm及两个0.22μm的微孔滤芯除菌过滤；
（5）将药液灌装于棕色西林瓶中，加塞，轧口，设定温度/时间为121℃/15分钟进行灭菌。
实施例8 加速试验对溴甲纳曲酮注射液的影响
取本发明实施例1、3、5制备的溴甲纳曲酮注射液，分别置于60℃±2℃的条件下放置10天，考察其性状、酸度与溶液澄清度、可见异物、有关物质、含量方面的变化，试验检测结果见表1。
Figure 201210073509X100002DEST_PATH_IMAGE004
由表1的加速试验结果可知，本发明制备的溴甲纳曲酮注射液在加速条件下，其性状、酸度、溶液澄清度与溶液澄清度、可见异物、有关物质、含量均符合规定，有关物质含量低且随时间的增长其变化不明显，这表明本发明注射液的稳定性高。
对比例1
组分 用量
溴甲纳曲酮 12g
氯化钠 3g
柠檬酸 0.75g
柠檬酸三钠 0.6g
L-缬氨酸 1.8g
pH 3.4-3.7
注射用水定容至 600mL
总量 罐装1000瓶
制备工艺：
（1）取配制总量80%的注射用水置配料罐中，加入氯化钠、L-缬氨酸、柠檬酸和柠檬酸三钠，搅拌使溶解并混合均匀，再加入溴甲纳曲酮，搅拌使其混合均匀；
（2）加入0.05%（g/g）针用活性炭搅拌30分钟后过滤脱炭；
    （3）测定pH值，必要时用盐酸或氢氧化钠溶液调pH值，加余量的注射用水定容；
（4）用0.22μm的混合纤维素酯微孔滤膜精滤；
（5）分装于3mL冻干瓶中，每瓶0.6mL；
（6）充氮，压塞；
（7）用流通蒸汽灭菌，得到溴甲纳曲酮注射液。
试验例1 溴甲纳曲酮注射液致大鼠腹泻发生率试验
试验材料：
本发明的实施例1制备的溴甲纳曲酮注射液和本发明的对比例1制备的溴甲纳曲酮注射液。
试验方法：
（1）试验分组与给药
健康SD大鼠30只，雄性，体重(180±20) g, 随机分为正常对照组、试验A组、试验B组, 每组各10只。其中：
试验A组：连续2天皮下注射上述本发明的对比例1制备的溴甲纳曲酮注射液100mL/( kg·d)，缓慢注入；
试验B组：连续2天皮下注射本发明的实施例1制备的溴甲纳曲酮注射液100mL/( kg·d)，缓慢注入；
正常对照组：连续2天皮下注射生理盐水100mg/( kg·d)，缓慢注入。
（2）观察各组大鼠腹泻状况
给药结束后，将大鼠置于代谢笼，笼底铺白色滤纸以观察大便情况，每日观察记录2次。其腹泻评分方法为：
0分：大便正常或没有；
1分：轻度腹泻，大便可见轻微湿软；
2分：中度腹泻，大便较湿且不成形，并且有轻度的肛周着色；
3分：重度腹泻，水样便并伴有重度肛周着色。
（3）试验结果与分析
大鼠注射溴甲纳曲酮后，可观察到腹泻不良反应，腹泻的评分情况见表2。
Figure 201210073509X100002DEST_PATH_IMAGE006
    根据表2的试验结果可以看出，本发明的实施例1的溴甲纳曲酮注射液腹泻发生率明显低于对比例1组（P＜0.05或P＜0.01），这对患者的用药依存性和治疗效果均有积极的促进作用。

Claims (3)

1.一种溴甲纳曲酮注射液，其特征在于：由溴甲纳曲酮、氯化钠、甘氨酸、磷酸、pH调节剂和注射用水制备而成，其中，溴甲纳曲酮的浓度为20mg/mL、氯化钠的浓度为5～12mg/mL、甘氨酸的浓度为0.1～0.5mg/mL、磷酸的浓度为0.6～2.5mg/mL，采用pH调节剂调注射液的pH为3.0～4.0。
2.根据权利要求1所述的溴甲纳曲酮注射液，其特征在于：所述的pH调节剂为0.1mol/L盐酸溶液或/和0.1mol/L氢氧化钠溶液。
3.权利要求1或2所述的溴甲纳曲酮注射液的制备方法，包括如下步骤：
（1）取配制总量75%～85%的注射用水置配料罐中，加入氯化钠、甘氨酸和磷酸，搅拌使溶解并混合均匀，再加入溴甲纳曲酮，搅拌使其混合均匀；
（2）用0.1mol/L盐酸溶液或0.1mol/L氢氧化钠溶液适量调pH值至3.0～4.0，加余量的注射用水定容；
    （3）加入0.1%（g/g）针用活性炭，在室温下搅拌15～45分钟后过滤脱炭； 
（4）药液经一个0.45μm及两个0.22μm的微孔滤芯除菌过滤；
（5）灌装，加塞，轧口，121℃的温度条件下灭菌15分钟。
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