TWI589293B - 甲基拿淬松（ｍｅｔｈｙｌｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ）之口服製劑及親脂性鹽 - Google Patents

Description

甲基拿淬松(METHYLNALTREXONE)之口服製劑及親脂性鹽

本案主張2010年3月11日所申請之美國臨時申請案第61/313,018號的權益，該申請案之全部內容係以引用的方式併入本文中。

類鴉片廣泛用於治療患有疼痛之患者。該等患者包括患有晚期癌症及其他末期疾病之患者以及患有慢性非惡性病疼痛及急性非惡性病疼痛之患者。類鴉片為麻醉藥，其活化位於中樞神經系統之類鴉片受體來緩解疼痛。然而，類鴉片亦與中樞神經系統外部之受體反應，引起包括便秘、噁心、嘔吐、尿滯留(urinary retention)及嚴重瘙癢之副作用。值得注意的是類鴉片在胃腸(GI)道中之影響，此等藥物在胃腸道中抑制胃排空及腸蠕動，由此減小腸道通過速率且引起便秘。類鴉片治療疼痛之用途常常由於此等不良副作用而受到限制，此等副作用可使患者虛弱且常常致使患者拒絕使用類鴉片止痛劑。

除外源性類鴉片誘發之副作用之外，研究已表明內源性類鴉片及類鴉片受體亦可影響胃腸(GI)道且可能涉及腸蠕動之正常調節及黏膜液輸送。因此，內源性類鴉片之異常生理含量及/或受體活性亦可引起腸道功能障礙。舉例而言，已經歷手術程序(尤其腹部手術)之患者常常罹患特定腸道功能障礙，稱為術後腸阻塞，其可能由天然類鴉片含量之波動所引起。同樣，最近已分娩之女性通常罹患產後腸阻塞，其可能由分娩應力造成天然類鴉片含量之類似波動所引起。與術後或產後腸阻塞相關之胃腸功能障礙通常可持續3至5天，其中一些嚴重病例持續一週以上。向術後患者投與類鴉片治療疼痛目前為一種幾乎普遍的做法，其可能加劇腸道功能障礙，由此延遲正常腸道功能之恢復、延長住院時間且增加醫療護理成本。

類鴉片受體拮抗劑，諸如納洛酮(naloxone)、拿淬松(naltrexone)及納美芬(nalmefene)已作為拮抗類鴉片不良周邊副作用的方法進行研究。然而，此等藥劑不僅作用於周邊類鴉片受體，而且作用於中樞神經系統中之類鴉片受體，有時逆轉類鴉片之有益及所需止痛效應或引起類鴉片戒斷症狀。用於控制類鴉片誘發之副作用的較佳方法包括投與不容易穿過血腦障壁之周邊作用型類鴉片受體拮抗劑。

自1970年代後期就開始研究周邊μ類鴉片受體拮抗劑甲基拿淬松。其已用於患者以減少類鴉片誘發之副作用，諸如便秘、瘙癢症、噁心及尿滯留(參見例如美國專利5,972,954、5,102,887、4,861,781及4,719,215；及Yuan等人，Drug and Alcohol Dependence 1998,52,161)。此等研究中最常用之甲基拿淬松劑型為用於靜脈內注射之甲基拿淬松溶液。

在美國專利6,559,158中，已研究甲基拿淬松用於治療美沙酮維持患者(methadone maintenance patient)之劑量。在以研究美沙酮維持患者為主之'158專利中，假定長期服用類鴉片之患者對先前視為太低而在臨床上無效之甲基拿淬松劑量有反應。(美沙酮維持患者通常對諸如海洛因(heroin)、羥考酮(oxycontin)、二氫嗎啡酮(dilaudid)或氫可酮(hydrocone)之鴉片劑有癮。其具有至少30天之大於或等於30毫克/日且通常更高之美沙酮穩定劑量治療史。)靜脈內投與低劑量甲基拿淬松。此等劑量在0.01與0.37 mg/kg之間，其中報導平均血漿峰值含量為162(30-774 ng/mL)。此等靜脈內劑量在美沙酮維持患者中誘發「即刻」輕瀉。

已研究甲基拿淬松皮下注射且在臨床上已獲美國批准用於在患有晚期醫學疾病、正接受姑息性護理之患者中治療類鴉片誘發之便秘。發現有效的皮下注射劑量為0.15或0.3 mg/kg。在大量所治療之患者中，該劑量並不誘發「即刻」輕瀉，而是在4小時內誘發輕瀉。

已嘗試製造某些類鴉片拮抗劑(包括甲基拿淬松)之口服劑型。在美國專利6,419,959中，已建構可使某些化合物釋放於「整個胃腸道」上的口服劑型。根據'959專利，類鴉片拮抗劑由於劑量限制性副作用並不總適合以即釋形式投與。另外，咸信類鴉片誘發之便秘係由類鴉片對遍及整個胃腸道之受體的直接及局部影響而產生。為解決該等問題，'959專利提出以控釋劑型給與某些類鴉片拮抗劑(包括甲基拿淬松)，由此以可接受之劑量將該等拮抗劑局部傳遞於整個胃腸道上。然而未具體報導關於甲基拿淬松之資料。

在美國專利6,274,591中已顯示，在胃中不實質上釋放甲基拿淬松的包覆腸溶包衣之甲基拿淬松，在拮抗由嗎啡所引起之口-盲腸轉運延遲(oral-cecal delay)時比未包衣之甲基拿淬松更有效。'591專利提出且主張使用完全繞過胃之口服劑型傳遞有效量的甲基拿淬松。然而未報導關於輕瀉之資料。

在美國專利6,559,158中，已研究用於治療美沙酮維持患者(亦即對甲基拿淬松之作用顯示高度敏感之患者)便秘之甲基拿淬松口服劑量。以膠囊形式經口投與之甲基拿淬松劑量為0.3-3.0 mg/kg。投與該等患者之甲基拿淬松膠囊在多名所測試之患者中誘發輕瀉，但誘發輕瀉的時間在1.2與24小時之間，視劑量而定。在四名接受3.0 mg/kg之患者中發現最快反應(5.2+/-4.5小時，範圍為1.2-10小時)。

因此，需要包含甲基拿淬松之生物可利用口服製劑。

含有包覆腸溶包衣之球狀甲基拿淬松製劑之膠囊已於罹患類鴉片誘發之便秘的患者中測試。該研究中之患者由於非惡性病疼痛而接受類鴉片。(其並非長期美沙酮維持患者。)投與患者300 mg或450 mg包覆腸溶包衣之甲基拿淬松膠囊(分別約為4 mg/kg及6 mg/kg)，其為'591專利中報導為有效範圍內的劑量。由300 mg劑量產生之甲基拿淬松平均血漿峰值含量小於10 ng/mL且由450 mg劑量產生之甲基拿淬松平均血漿峰值含量小於20 ng/mL。該等製劑出乎意料地不能有效治療類鴉片誘發之便秘。相對於對照物，其在患者中未誘發輕瀉且未引起更多排便。鑒於此項技術中之教示，此令人意外。

根據包覆腸溶包衣之甲基拿淬松膠囊之結果，不清楚達成輕瀉是否取決於藥物之血漿峰值含量、達成藥物血漿含量之時序或其他因素(諸如局部效應)。已進行其他實驗且因此本發明人將其注意力轉向開發一種含有未包覆腸溶包衣之甲基拿淬松之口服製劑。

含有甲基拿淬松球狀製劑、但無腸溶包衣之膠囊已於因非惡性病疼痛而接受類鴉片之患者中測試。測試劑量為150 mg、300 mg、450 mg及600 mg。該等劑量產生約15與40 ng/mL之間的平均血漿峰值含量。相對於對照物，該等無腸溶包衣之膠囊在該患者群體中未誘發輕瀉且未引起更多排便。

含有甲基拿淬松球狀製劑、但無腸溶包衣之錠劑已於因非惡性病疼痛而接受類鴉片之患者中測試。測試劑量為150 mg、300 mg、450 mg及600 mg。該等劑量產生約7與40 ng/mL之間的平均血漿峰值含量，類似於無包衣膠囊所達成的血漿峰值含量。該等無腸溶包衣之錠劑在一次劑量下顯示具有統計顯著性之活性，但不能在全部劑量下始終如一地誘發輕瀉。根據先前技術中可獲得之資訊，令一般技術者感到意外的是，具有活性的是錠劑而非膠囊。

先前技術未闡明何者為製造有效治療因非惡性病疼痛而接受類鴉片之患者之類鴉片誘發性便秘的口服甲基拿淬松所必需。首先，先前技術未解釋達成輕瀉是否取決於藥物之總血漿含量、藥物之血漿峰值含量、或達成藥物血漿含量的時序。其次，即使建立用於達成輕瀉之藥物動力學，然而，除藉助於劑量改變及包衣以外，先前技術未闡明可預測性控制口服甲基拿淬松藥物動力學之調配方法。由於需要進一步改良未包覆腸溶包衣之錠劑之效能，故進行其他製劑開發研究。

甲基拿淬松具有親水性且可完全溶於水溶液中。四級胺之正電荷使甲基拿淬松不易由胃腸道吸收。一般而言，口服傳遞時吸收至血流中的甲基拿淬松小於約5%。

增加口服藥物之吸收有多種可行的通用方法。然而，不知哪種方法可引起口服甲基拿淬松功效之改良。本發明人已測試錠劑製劑、膠囊製劑、液體製劑、間隙連接型開放劑、Pgp抑制劑、主動轉運劑、油性懸浮液、用於快速釋放之發泡溶液等。所試驗的大多數方法未改良所用實驗模型中的吸收。實際上，在某些犬模型中測試時，一些方法具有與預期作用相反的作用，亦即在一或多個所測試的參數中，吸收受到抑制。

已研究發現離子配對可減少分子上之表觀離子電荷。親水性帶電荷分子與兩親媒性相對離子之間的相互作用可使該親水性分子具有足夠親脂性而使該分子能夠溶解於非水性溶劑中(或增加該分子於非水性溶劑中之溶解度)。由於離子配對增加該分子於有機相中之分配，故此領域中之大部分研究已致力於將離子分子萃取至有機溶劑中、藉由層析分離分子、使親水性分子於有機溶劑中反應等。關於藥物吸收，大多數研究已侷限於將藥物傳遞至皮膚、眼睛、鼻腔或陰道腔(參見例如J. Hadgraft,「Skin Deep,」European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 58,291-299,2004；Quintanar-Guerrero等人，Application of the Ion-Pair Concept to Hydrophilic Substances with Special Emphasis on Peptides,Pharmaceutical Research 14,119-127,1997)。所報導之先前技術中僅有有限的研究係使用離子對改良口服藥物之生物可用性。

本發明人假定帶正電荷之甲基拿淬松與帶負電荷部分之間的離子對構成疏水性比溴化甲基拿淬松更強之「對」且由此增強甲基拿淬松在胃中之吸收。使用甲基拿淬松及陰離子形成多種離子對。在甲基拿淬松與十二烷基(月桂基)硫酸根之間形成一種該離子對。

意外發現，呈固體劑型之甲基拿淬松及醫藥學上可接受之兩親媒性賦形劑(當其溶解於溶液中時與甲基拿淬松形成離子對或鹽)與速效崩解劑(例如二氧化碳產生崩解劑)一起有效誘發輕瀉。

不希望受本發明之任何特定理論所束縛，咸信在使用本發明之製劑及製品時存在局部胃作用及全身作用，其經組合以實現輕瀉。該雙重作用可表明，與對於皮下注射而言顯示有效的血漿峰值含量相比，使用本發明之口服製劑可在更低的血漿峰值含量下實現輕瀉。

本發明係關於甲基拿淬松與醫藥學上可接受之兩親媒性賦形劑之離子對；形成該等離子對之方法；選擇該等離子對之方法；該等離子對之用途；包括該等離子對之組合物；甲基拿淬松及醫藥學上可接受之兩親媒性賦形劑之固體口服製劑，包括含有速效崩解劑(例如發泡或二氧化碳產生崩解劑)之製劑；以及使用該等組合物及其製劑之方法。

在一態樣中，本發明提供一種下式之甲基拿淬松之鹽：

其中甲基拿淬松為該鹽之陽離子，且A^-為醫藥學上可接受之兩親媒性賦形劑之陰離子。在某些實施例中，該甲基拿淬松為如上式中所示之(R)-N-甲基拿淬松。該醫藥學上可接受之兩親媒性賦形劑呈酸性。在某些實施例中，該醫藥學上可接受之兩親媒性賦形劑具有為約3或小於3之pK_a。舉例而言，該醫藥學上可接受之兩親媒性賦形劑可包括硫酸根、磺酸根、硝酸根、亞硝酸根、磷酸根或膦酸根部分。在一實施例中，該醫藥學上可接受之賦形劑包含(-OSO₃ ^-)基團。不希望受特定理論所束縛，pK_a值為約3或約3以下之該等化學官能基使離子對在胃中所見之酸性pH下仍結合在一起。此種情況是因為該賦形劑之共軛鹼保持去質子化且帶負電荷，且甲基拿淬松為帶正電荷之四級胺。醫藥學上可接受之賦形劑亦包括疏水部分。在一些實施例中，該疏水部分為分支或未分支、飽和或不飽和、環狀或非環狀C_4-30脂族鏈，其可視情況經取代。在一些實施例中，該醫藥學上可接受之賦形劑為例如視情況經取代之飽和或不飽和、分支或未分支、環狀或非環狀C_4-30脂族基。在一些實施例中，其為飽和、未分支、非環狀、未經取代之C_4-30烷基。在一些實施例中，其為飽和、未分支、非環狀、未經取代之C_7-15烷基。在一些實施例中，其為C₁₂正烷基。在一些實施例中，其為十二烷基(月桂基)硫酸根。不希望受任何理論所束縛，咸信脂族鏈使賦形劑具有兩親媒性及表面活性，其有助於輸送離子對穿過佈滿胃腸道內表面之非攪動擴散層，藉此增加甲基拿淬松於胃腸膜之可利用性以便局部作用於受體位點及/或增加穿過親脂性障壁(諸如胃腸道內襯，例如胃及上部十二指腸)之吸收性。在某些實施例中，該甲基拿淬松離子對為在室溫下呈固體狀之鹽。

根據本發明之另一態樣，提供一種組合物。該組合物為上述鹽或離子對。該鹽或離子對可在該組合物中包含至少2%、至少5%、至少10%、至少20%、至少30%、至少50%、至少75%、至少90%、至少95%或至少99%之甲基拿淬松。在一些實施例中，該組合物為醫藥組合物。

在本發明之另一態樣中，提供一種口服組合物。該組合物包括甲基拿淬松及醫藥學上可接受之兩親媒性賦形劑，該賦形劑當溶解於溶液中時，與甲基拿淬松形成離子對或鹽，由此增加甲基拿淬松之辛醇/水分配係數。當該組合物溶解於水溶液中時，甲基拿淬松在酸性條件下，且在一些實施例中，在1與4之間的pH下，具有至少0.25之表觀辛醇/水分配係數。使用1與4之間的pH模擬胃的生理條件。在某些實施例中，在1與4之間的pH下，甲基拿淬松的表觀辛醇/水分配係數為至少0.5、1.0、5.0、10、20或30。通常，醫藥學上可接受之賦形劑具有約3或小於3之pK_a，使得醫藥學上可接受之兩親媒性賦形劑之共軛鹼保持去質子化且在胃中所見之生理條件(亦即酸性pH溶液)下非共價結合於陽離子甲基拿淬松。

該組合物亦可包括速效崩解劑，其中組合物在約15分鐘內溶解於胃中。在至少一個實施例中，組合物中至少50%甲基拿淬松在15分鐘溶解。在其他實施例中，組合物中至少75%、80%、85%、90%、95%或甚至99%之甲基拿淬松在15分鐘溶解。在任何上述實施例中，組合物中之甲基拿淬松可在10分鐘內或甚至在5分鐘內溶解。組合物在胃中之溶解可藉由如下活體外研究來模擬：攪拌槳為100 rpm的溶解設備，900 ml 0.1 N HCl，37℃。在某些實施例中，該崩解劑為速效崩解劑。在某些實施例中，組合物具有實質上與圖2中所繪類似的溶解概況。在一些實施例中，崩解劑為發泡崩解劑(亦即放出氣體之崩解劑)。藉由在組合物中形成氣泡，使組合物更容易分解，由此釋放甲基拿淬松。發現發泡崩解劑尤其適用於幫助含有甲基拿淬松及十二烷基硫酸鹽之錠劑溶解。在某些實施例中，崩解劑為在組合物與水性介質接觸時能夠產生二氧化碳之發泡崩解劑。在任何實施例中，發泡崩解劑可為碳酸氫鹽或碳酸鹽。在任何實施例中，發泡崩解劑可為碳酸氫鈉。

根據本發明之另一態樣，提供一種製備甲基拿淬松製劑之方法。該方法包括將甲基拿淬松之醫藥學上可接受之固體鹽(其不為甲基拿淬松與醫藥學上可接受之兩親媒性賦形劑之離子對)，諸如溴化甲基拿淬松或碘化甲基拿淬松，與兩親媒性賦形劑之醫藥學上可接受之固體鹽(其不為甲基拿淬松與醫藥學上可接受之兩親媒性賦形劑之離子對)合併而形成混合物。該混合物可經濕式造粒。在某些實施例中，製備甲基拿淬松或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之兩親媒性賦形劑、至少一種崩解劑、至少一種黏合劑、至少一種螯合劑、至少一種濕潤劑及視情況選用之至少一種填充劑之濕顆粒且形成固體劑型。在某些實施例中，濕顆粒係如下形成：將甲基拿淬松或其醫藥學上可接受之鹽、黏合劑、醫藥學上可接受之兩親媒性賦形劑及視情況選用之崩解劑乾燥摻合；且乾摻合物用螯合劑及/或濕潤劑之溶液造粒而形成濕顆粒。濕顆粒可加以乾燥且磨碎，且磨碎的乾燥顆粒與另一種崩解劑(例如碳酸氫鈉)及視情況選用之潤滑劑及/或滑動劑摻合，隨後製備固體劑型。

在一些態樣中，本發明提供口服組合物，其包含陽離子甲基拿淬松與醫藥學上可接受之兩親媒性賦形劑(例如十二烷基硫酸鹽)之陰離子之鹽。在一些實施例中，該等口服組合物為錠劑製劑。在一些實施例中，該等口服組合物為膠囊製劑。

一般而言，口服製劑包含甲基拿淬松、如上所述之醫藥學上可接受之兩親媒性賦形劑、及崩解劑，且視情況另外包含一或多種其他組分，諸如黏合劑、載劑、螯合劑、抗氧化劑、填充劑、潤滑劑、濕潤劑或其組合。在任何上述實施例中，口服製劑為錠劑製劑。在一些實施例中，本發明提供一種單位劑型，其包含本文所述之製劑或組合物。

本發明亦提供在需要口服的任何情況下口服甲基拿淬松之方法。舉例而言，製劑適用於預防、治療或降低由投與類鴉片所引起之副作用的嚴重程度，包括腸蠕動受抑制或胃腸功能障礙(例如便秘、GI括約肌收縮)、噁心、嘔吐及瘙癢症。組合物及製劑適用於投與接受急性類鴉片治療之患者(例如罹患由急性類鴉片投與所引起之術後腸阻塞或胃腸功能障礙之患者)。該等製劑亦適用於投與接受長期類鴉片投與之個體(例如接受類鴉片療法之末期疾病患者(例如AIDS患者、癌症患者、心血管疾病患者)；接受長期類鴉片療法以控制疼痛之個體；接受類鴉片療法以維持類鴉片戒斷之個體)。在一些實施例中，個體正經歷類鴉片療法以控制慢性疼痛。在其他實施例中，個體正經歷類鴉片療法以控制急性疼痛。在某些實施例中，疼痛為非惡性病疼痛(例如背痛、神經痛、與纖維肌痛、骨關節炎等相關之疼痛)。在某些實施例中，疼痛為慢性非惡性病疼痛。在某些實施例中，疼痛為惡性病疼痛。在某些實施例中，本發明提供一種包含於接受類鴉片治療之個體中減少類鴉片療法之一或多種副作用之步驟的方法，如本文所述，其包含向該個體投與所提供之錠劑製劑。在其他實施例中，本發明提供一種減少個體之內源性類鴉片活性之一或多種影響(例如產後腸阻塞)的方法，其包含向該個體投與製劑。在一些實施例中，該個體不為美沙酮維持患者。在任何上述實施例中，該個體可禁食或進食。在一重要實施例中，該個體禁食隔夜。

定義

如本文所用之術語「脂族」包括飽和及不飽和直鏈(亦即未分支)、分支鏈、非環狀、環狀或多環脂族烴，其視情況經一或多個官能基取代。如一般技術者所瞭解，「脂族」在本文中意欲包括(但不限於)烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基及環炔基部分。因此，如本文所用之術語「烷基」包括直鏈、分支鏈及環狀烷基。類似規範適用於其他一般術語，諸如「烯基」、「炔基」及其類似術語。此外，如本文所用之術語「烷基」、「烯基」、「炔基」及其類似術語涵蓋經取代及未經取代之基團。在某些實施例中，如本文所用，「低碳烷基」用於指示具有1-6個碳原子之烷基(環狀、非環狀、經取代、未經取代、分支或未分支)。

在某些實施例中，本發明所用之烷基、烯基及炔基含有1-30個脂族碳原子。在某些實施例中，本發明所用之烷基、烯基及炔基含有10-30個脂族碳原子。在某些實施例中，本發明所用之烷基、烯基及炔基含有5-25個脂族碳原子。在某些實施例中，本發明所用之烷基、烯基及炔基含有5-20個脂族碳原子。在某些實施例中，本發明所用之烷基、烯基及炔基含有10-20個脂族碳原子。在某些實施例中，本發明所用之烷基、烯基及炔基含有15-25個脂族碳原子。在某些其他實施例中，本發明所用之烷基、烯基及炔基含有1-10個脂族碳原子。在其他實施例中，本發明所用之烷基、烯基及炔基含有1-6個脂族碳原子。在其他實施例中，本發明所用之烷基、烯基及炔基含有1-4個碳原子。例示性脂族基因此包括(但不限於)例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、-CH₂-環丙基、乙烯基、烯丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、環丁基、-CH₂-環丁基、正戊基、第二戊基、異戊基、第三戊基、環戊基、-CH₂-環戊基、正己基、第二己基、環己基、-CH₂-環己基、庚基、辛基(辛醯基)、壬基、癸基(十碳酸)、十一烷基、十二烷基(月桂基)、十三烷基、十四烷基、十六烷基(鯨蠟基)、十七烷基、十八烷基(硬脂醯基)、二十烷基(花生基)、二十二烷基、二十四烷基、二十六烷基、二十八烷基、三十烷基部分及其類似基團，其此外可攜帶一或多個取代基。

上述脂族部分之一些取代基實例包括(但不限於)脂族；雜脂族；芳基；雜芳基；芳基烷基；雜芳基烷基；烷氧基；芳氧基；雜烷氧基；雜芳氧基；烷硫基；芳基硫基；雜烷硫基；雜芳基硫基；F；Cl；Br；I；-OH；-NO₂；-CN；-CF₃；-CH₂CF₃；-CHCl₂；-CH₂OH；-CH₂CH₂OH；-CH₂NH₂；-CH₂SO₂CH₃；-C(O)R_x；-CO₂(R_x)；-CON(R_x)₂；-OC(O)R_x；-OCO₂R_x；-OCON(R_x)₂；-N(R_x)₂；-S(O)₂R_x及-NR_x(CO)R_x；其中每次出現的R_x獨立地包括(但不限於)脂族、雜脂族、芳基、雜芳基、芳基烷基或雜芳基烷基，其中上文及本文中所述之任何脂族、雜脂族、芳基烷基或雜芳基烷基取代基可經取代或未經取代、分支或未分支、環狀或非環狀，且其中上文及本文中所述之任何芳基或雜芳基取代基可經取代或未經取代。

如本文用於描述分子之術語「兩親媒性」係指該分子之疏水性及親水性雙重性質。兩親媒性分子通常具有相連接的極性水溶性基團(例如磷酸根、羧酸根、硫酸根)與非極性、水不溶性基團(例如烴)。術語兩親媒性與兩性同義。兩親媒性分子之實例包括十二烷基(月桂基)硫酸鈉、脂肪酸、磷脂及膽汁酸。兩親媒性分子可不帶電荷、可為陽離子或陰離子。

如本文所用之術語「溶解速率」係指活性成份或其組合物(例如甲基拿淬松之鹽)溶解於溶劑中所花費的時間。溶解速率可取決於多種因素，包括混合、溫度、pH、溶劑、粒徑等。藥物或其組合物之溶解速率影響該藥物之生物可用性。在某些情況中，溶解速率用於判定固體劑型之藥物可用性。

如本文所用，「有效量」之化合物或醫藥學上可接受之組合物或製劑可達成所需治療及/或預防作用。在一些實施例中，「有效量」至少為化合物、或含有化合物之製劑或組合物足以治療與周邊μ類鴉片受體調節相關之病症或病狀的一或多個症狀，諸如與類鴉片止痛療法相關之副作用(例如胃腸功能障礙(例如異常蠕動性便秘等)、噁心、嘔吐等)的最小量。在某些實施例中，「有效量」之化合物、含有化合物之組合物或製劑足以治療與內源性周邊類鴉片或μ類鴉片受體活性異常相關之症狀、與內源性周邊類鴉片或μ類鴉片受體活性異常相關之疾病(例如特發性便秘、腸阻塞等)。在一些實施例中，關於甲基拿淬松或甲基拿淬松之鹽之量所用之術語「有效量」意謂足以使患者達成輕瀉之甲基拿淬松或甲基拿淬松之鹽之量。

如本文所用之術語「發泡崩解劑」係指在與水性介質接觸之後引起發泡、導致劑型快速崩解之物質。發泡崩解劑通常為鹼(例如碳酸鹽)，其與酸(例如胃中之HCl)反應形成二氧化碳。因此，該等發泡崩解劑包括產生二氧化碳之崩解劑。碳酸鹽來源包括(但不限於)碳酸鹽及碳酸氫鹽，諸如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、碳酸鎂、碳酸氫三鈉、甘胺酸碳酸鈉、L-離胺酸碳酸鹽、精胺酸碳酸鹽及碳酸鈣。發泡崩解劑在此項技術中已知用於獲得快速崩解劑型。

如本文所用之術語「親脂性」係指化合物能夠結合或溶解於脂肪、脂質、油或非極性溶劑中。親脂性及疏水性可用於描述分子溶解於脂肪、油、脂質及非極性溶劑中之相同傾向。

如本文所用之術語「非功能性包衣」為在投與時不顯著影響製劑中之治療活性化合物或化合物之釋放特徵的包衣。非功能性包衣之實例包括密封包衣(例如羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素或聚乙烯醇)。在某些實施例中，非功能性包衣為拋光包衣或密封包衣。

如本文所用之術語「非惡性病疼痛」係指「非癌症疼痛」。

如本文所用之術語「表觀分配係數」係指在平衡狀態下，任何形式之化合物於兩種不混溶溶劑之混合物之兩相中的濃度比。在某些實施例中，兩種不混溶溶劑為辛醇及水。可測定多種條件(例如溫度、pH、濃度等)下的表觀分配係數。已發現表觀分配係數適用於估算化合物在體內之分佈。較高表觀分配係數表示疏水性更大(親脂性更大)之化合物，而較低表觀分配係數表示親水性化合物。化合物之表觀分配係數可依據此項技術中已知之程序(例如美國藥典)測定。表觀分配係數可依據實例中用於測定甲基拿淬松十二烷基硫酸鹽及甲基拿淬松庚基硫酸鹽之表觀分配係數的程序來測定。

如本文所用之術語「個體」意謂哺乳動物且包括人類及動物個體，諸如馴養動物(例如馬、犬、貓等)及實驗動物(例如小鼠、大鼠、犬、黑猩猩、猿等)。

如本文所用之術語「罹患」係指患者已確診患有或懷疑患有一或多種病狀。

如本文所用之術語「球狀體」具有其技術領域中所瞭解之實質球形顆粒含義。在許多實施例中，根據本發明製備或使用之球狀體具有約1-1500微米範圍內之尺寸。在一些實施例中，該等球狀體具有約20-1500微米範圍內之尺寸。在一些實施例中，該等球狀體具有約20-1000微米範圍內之尺寸。在一些實施例中，該等球狀體具有約20-500微米範圍內之尺寸。在一些實施例中，該等球狀體具有約20-300微米範圍內之尺寸。在某些實施例中，該等球狀體具有一個尺寸範圍，其中至少80%之該等球狀體處於約20-325微米之範圍內。在一些實施例中，該等球狀體具有一個尺寸範圍，其中至少50%之該等球狀體處於約45-120微米之範圍內。

如本文所用之術語「治療」係指部分或完全地緩解、抑制、延緩發作、降低發病率、改善及/或減輕病症或病狀、或該病症、疾病或病狀之一或多個症狀。

「治療活性劑」或「活性劑」係指一種物質(包括生物活性物質)，其適用於療法(例如人類療法、獸醫療法)，包括預防性及治療性處理。治療活性劑包括有機分子，其為藥物化合物、肽、蛋白、碳水化合物、單醣、寡醣、多醣、核蛋白、黏蛋白、脂蛋白、合成多肽或蛋白質、與蛋白質連接之小分子、醣蛋白、類固醇、核酸、DNA、RNA、核苷酸、核苷、寡核苷酸、反義寡核苷酸、脂質、激素及維生素。治療活性劑包括用作治療、預防、延緩、減輕或改善疾病、病狀或病症之藥物的任何物質。適用於本發明製劑之治療活性劑中有類鴉片受體拮抗劑化合物、類鴉片止痛化合物及其類似物。下文進一步詳細描述適用作治療活性劑之化合物。治療活性劑包括增強第二化合物之作用或有效性(例如增強第二化合物之效能或減少其副作用)之化合物。

如本文所用之表述「單位劑型」係指適用於所治療個體之所提供製劑的物理個別單元。然而，應瞭解，所提供製劑之每日總用量將由主治醫師在正確醫學判斷之範疇內決定。用於任何特定個體或有機體之特定有效劑量將視多種因素而定，包括所治療之病症及該病症之嚴重程度；所用特定活性劑之活性；所用特定製劑；該個體之年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食；投藥時間及所用特定活性劑之排泄速率；治療持續時間；與所用特定化合物組合或同時使用之藥物及/或其他療法，及醫學技術中熟知之其類似因素。

如本文所用之術語「pK_a」係指-log₁₀K_a，其中K_a為酸解離常數。pK_a以對數尺度量測酸在溶解狀態下之強度。酸解離常數K_a為化合物解離為質子及其共軛鹼之平衡常數，以符號表示為：

甲基拿淬松之組合物及製劑

如本文所用之甲基拿淬松係指(R)-N-甲基拿淬松。周邊作用型μ類鴉片受體拮抗劑(R)-N-甲基拿淬松已研究且用於治療腸道功能障礙於投與類鴉片之患者。令人驚訝的是，包覆腸溶包衣之甲基拿淬松製品在類鴉片誘發性便秘治療中並不始終如一地顯示實質性作用。與先前技術關於口服甲基拿淬松之說明相反，甲基拿淬松在遠離胃之腸道中之局部濃度不能有效誘發輕瀉且治療便秘。

在某些實施例中，本發明提供一種組合物，其包含甲基拿淬松及醫藥學上可接受之賦形劑，其中在溶解狀態下之該組合物在酸性條件下(在某些實施例中，在1與4之間的pH下)獲得之甲基拿淬松的辛醇/水表觀分配係數為至少0.25。在一些實施例中，該等組合物經調配用於口服。在一些實施例中，用於口服之組合物經調配為錠劑。用於該等組合物及製劑中之甲基拿淬松可呈任何多種形式。舉例而言，適用於本發明組合物及製劑中之甲基拿淬松形式包括醫藥學上可接受之鹽、前藥、多晶型物(亦即晶體形式)、共晶體、水合物、溶劑合物及其類似物。任何形式之甲基拿淬松可用於該等組合物或製劑中，但該形式應能夠與醫藥學上可接受之兩親媒性賦形劑進行離子配對。

在某些實施例中，該等組合物及其製劑包含式I之鹽：

其中A^-為適合陰離子。在某些實施例中，A^-為布氏酸(BrΦnsted acid)之陰離子。例示性布氏酸包括鹵化氫、羧酸、磺酸、硫酸及磷酸。在某些實施例中，A^-為氯離子、溴離子、碘離子、氟離子、硫酸鹽、硫酸氫鹽、酒石酸鹽、硝酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸氫鹽、碳酸鹽、磷酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、磺酸鹽、甲磺酸鹽、甲酸鹽、羧酸鹽、硫酸鹽、甲磺醯鹽或丁二酸鹽。在某些實施例中，A^-為三氟乙酸鹽。在某些實施例中，A^-為溴離子。在某些實施例中，A^-為醫藥學上可接受之兩親媒性賦形劑之陰離子。在某些實施例中，A^-為醫藥學上可接受之兩親媒性酸性賦形劑。在某些實施例中，該醫藥學上可接受之賦形劑具有約3或3以下之pK_a。在某些實施例中，該醫藥學上可接受之賦形劑具有約2或2以下之pK_a。在某些實施例中，該醫藥學上可接受之賦形劑具有約1與約2之間之pK_a。在某些實施例中，該醫藥學上可接受之賦形劑具有約1或1以下之pK_a。在某些實施例中，該醫藥學上可接受之賦形劑之陰離子包括硫酸根、磺酸根、磷酸根、膦酸根、硝酸根或亞硝酸根部分。在某些實施例中，該醫藥學上可接受之賦形劑之陰離子包括硫酸根(-OSO₃ ^-)基團。在某些實施例中，該陰離子為丁基硫酸根、戊基硫酸根、己基硫酸根、庚基硫酸根、辛基硫酸根、壬基硫酸根、癸基硫酸根、十一烷基硫酸根、十二烷基硫酸根、十三烷基硫酸根、十四烷基硫酸根、十五烷基硫酸根、十六烷基硫酸根、十七烷基硫酸根、十八烷基硫酸根、二十烷基硫酸根、二十二烷基硫酸根、二十四烷基硫酸根、二十六烷基硫酸根、二十八烷基硫酸根及三十烷基硫酸根。在某些實施例中，組合物或製劑中之甲基拿淬松可允許多個陰離子(例如溴離子及十二烷基(月桂基)硫酸根)與其結合。

在一些實施例中，該等組合物及其製劑包含(R)-N-溴化甲基拿淬松。(R)-N-溴化甲基拿淬松亦稱為「MNTX」且描述於國際PCT專利申請公開案第WO 2006/12789號中，該案係以引用的方式併入本文中。(R)-N-溴化甲基拿淬松之化學名稱為(R)-N-(環丙基甲基)溴化甲基去甲羥嗎啡酮。(R)-N-溴化甲基拿淬松具有分子式C₂₁H₂₆NO₄Br及436.36 g/mol之分子量。(R)-N-溴化甲基拿淬松具有以下結構：

其中該化合物相對於四級氮呈(R)構型。在本發明之某些實施例中，至少約99.6%、99.7%、99.8%、99.85%、99.9%或99.95%之化合物相對於氮呈(R)構型。測定樣品中存在之(R)-N-溴化甲基拿淬松之量的方法(與同一樣品中存在之(S)-N-溴化甲基拿淬松之量對比)詳細描述於WO 2006/127899中，該案係以引用的方式併入本文中。在其他實施例中，甲基拿淬松含有0.15%、0.10%或更少之(S)-N-溴化甲基拿淬松。

在一些實施例中，組合物或其製劑以該製劑之總重量計，包含約7%至約75%、約25%至約55%、約40%或至約50%之(R)-N-甲基拿淬松陽離子。在某些實施例中，所提供之組合物或其製劑以所給組合物或製劑之總重量計，包含約7%、約8%、約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%或約75%之(R)-N-甲基拿淬松陽離子。應瞭解，(R)-N-甲基拿淬松陽離子及醫藥學上可接受之兩親媒性賦形劑之陰離子可以離子對形式存在於組合物中或可以與其他相對離子(諸如溴離子及鈉或其混合物)配對之各別鹽形式存在。

在一些實施例中，組合物或其製劑以該組合物或製劑之總重量計，包含約7%至約75%、約25%至約55%、約40%或至約50%之(R)-N-甲基拿淬松陽離子及十二烷基硫酸根陰離子。在某些實施例中，組合物或其製劑以該組合物或製劑之總重量計，包含約7%、約8%、約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%或約75%之(R)-N-甲基拿淬松陽離子及十二烷基硫酸根陰離子。

在某些實施例中，本發明提供一種組合物，其包含甲基拿淬松及醫藥學上可接受之兩親媒性賦形劑。醫藥學上可接受之兩親媒性賦形劑增強組合物之親脂性，藉此增強其輸送穿過胃腸道中之非攪動擴散層，從而增強其穿透生物膜。在某些實施例中，賦形劑增強藥物之親脂性。在某些實施例中，賦形劑為界面活性劑。在一些實施例中，賦形劑為陰離子界面活性劑。在某些實施例中，該賦形劑為與帶正電荷之甲基拿淬松形成離子對或鹽之陰離子界面活性劑。該等陰離子界面活性劑在此項技術中已知且通常以具有親脂性端及陰離子部分為特徵。適用於本發明之例示性賦形劑包括脂族硫酸鹽(例如十二烷基(月桂基)硫酸鈉)、脂族磷酸鹽、脂肪酸、及其鹽及衍生物。

作為所得離子對之親脂性的量度，該組合物之溶液在1與4之間的pH下獲得之甲基拿淬松的表觀辛醇/水分配係數為至少0.25。在室溫下，在約0.5 mg/ml之濃度下測定如本文所用之表觀辛醇/水分配係數。測定甲基拿淬松鹽之表觀辛醇/水分配係數之例示性方法描述於以下實例中。

尤其適用之醫藥學上可接受之兩親媒性賦形劑包括增強甲基拿淬松口服吸收之彼等賦形劑。在某些實施例中，賦形劑增強甲基拿淬松在胃中之吸收。在某些實施例中，賦形劑增強甲基拿淬松穿過親脂性障壁之能力。在某些實施例中，賦形劑藉由與陽離子甲基拿淬松形成離子對來增強甲基拿淬松之親脂性。離子配對可增加甲基拿淬松分配於諸如脂質雙層之有機相中。在某些實施例中，賦形劑與甲基拿淬松形成離子對，使得當該組合物在溶解狀態下時，甲基拿淬松在1與4之間的pH下具有至少0.25之表觀辛醇/水分配係數。在某些實施例中，表觀辛醇/水分配係數在1與4之間的pH下為至少0.5。在某些實施例中，表觀辛醇/水分配係數在1與4之間的pH下為至少0.75。在某些實施例中，表觀辛醇/水分配係數在1與4之間的pH下為至少1.0。在某些實施例中，表觀辛醇/水分配係數在1與4之間的pH下為至少10。在某些實施例中，表觀辛醇/水分配係數在1與4之間的pH下為至少15。在某些實施例中，表觀辛醇/水分配係數在1與4之間的pH下為至少20。在某些實施例中，表觀辛醇/水分配係數在1與4之間的pH下為至少25。在某些實施例中，表觀辛醇/水分配係數在1與4之間的pH下為至少30。

如本文所用之術語「脂族硫酸鹽」係指具有位於一端之硫酸根部分及脂族尾之化合物，該脂族尾為直鏈或分支鏈且飽和或不飽和。脂族尾可經取代且亦可包括環基。在一些實施例中，脂族尾為C₄至C₃₀脂族基。在某些實施例中，脂族尾為C₇至C₂₀脂族基。在某些實施例中，脂族尾為C₁₀至C₂₀脂族基。在某些實施例中，脂族尾為C₁₀、C₁₁、C₁₂、C₁₃、C₁₄或C₁₅脂族基。在某些實施例中，脂族基為飽和、未分支且未經取代的正烷基。在某些實施例中，脂族基為C₇-C₂₀正烷基。在某些實施例中，脂族基為C₁₀-C₁₅正烷基。

在某些實施例中，醫藥學上可接受之兩親媒性賦形劑為下式之化合物：

R¹-OSO₂OH，

或其鹽，其中R¹為飽和或不飽和、未分支或分支、及環狀或非環狀之C_4-30脂族基，且該脂族基視情況經一或多個鹵素或羥基取代。在某些實施例中，各R¹為C_4-10脂族基。在某些實施例中，各R¹為C_10-15脂族基。在某些實施例中，各R¹為C_15-20脂族基。在某些實施例中，各R¹為C_20-30脂族基。在某些實施例中，R¹不飽和。在某些實施例中，R¹飽和。在某些實施例中，R¹未分支。在某些實施例中，R¹分支。在某些實施例中，R¹經取代。在某些實施例中，R¹未經取代。在某些實施例中，R¹飽和、未分支且未經取代。在某些實施例中，R¹為C_4-30正烷基。在某些實施例中，R¹為C_5-15正烷基。在某些實施例中，R¹為C_5-10正烷基。在某些實施例中，R¹為C_10-15正烷基。在某些實施例中，R¹為C₆正烷基。在某些實施例中，R¹為C₇正烷基。在某些實施例中，R¹為C₈正烷基。在某些實施例中，R¹為C₉正烷基。在某些實施例中，R¹為C₁₀正烷基。在某些實施例中，R¹為C₁₁正烷基。在某些實施例中，R¹為C₁₂正烷基。在某些實施例中，R¹為C₁₃正烷基。在某些實施例中，R¹為C₁₄正烷基。在某些實施例中，R¹為C₁₅正烷基。在某些實施例中，該賦形劑呈鈉鹽形式。

在某些實施例中，醫藥學上可接受之兩親媒性賦形劑為下式之化合物：

R¹-SO₂OH，

或其鹽，其中R¹為飽和或不飽和、未分支或分支、及環狀或非環狀之C_4-30脂族基，且該脂族基視情況經一或多個鹵素或羥基取代。在某些實施例中，各R¹為C_4-10脂族基。在某些實施例中，各R¹為C_10-15脂族基。在某些實施例中，各R¹為C_15-20脂族基。在某些實施例中，各R¹為C_20-30脂族基。在某些實施例中，R¹不飽和。在某些實施例中，R¹飽和。在某些實施例中，R¹未分支。在某些實施例中，R¹分支。在某些實施例中，R¹經取代。在某些實施例中，R¹未經取代。在某些實施例中，R¹飽和、未分支且未經取代。在某些實施例中，R¹為C_4-30正烷基。在某些實施例中，R¹為C_5-15正烷基。在某些實施例中，R¹為C_5-10正烷基。在某些實施例中，R¹為C_10-15正烷基。在某些實施例中，R¹為C₆正烷基。在某些實施例中，R¹為C₇正烷基。在某些實施例中，R¹為C₈正烷基。在某些實施例中，R¹為C₉正烷基。在某些實施例中，R¹為C₁₀正烷基。在某些實施例中，R¹為C₁₁正烷基。在某些實施例中，R¹為C₁₂正烷基。在某些實施例中，R¹為C₁₃正烷基。在某些實施例中，R¹為C₁₄正烷基。在某些實施例中，R¹為C₁₅正烷基。在某些實施例中，該賦形劑呈鈉鹽形式。

在某些實施例中，醫藥學上可接受之兩親媒性賦形劑為下式之化合物：

R¹-P(O)₂OH，

或其鹽，其中R¹為飽和或不飽和、未分支或分支、及環狀或非環狀之C_4-30脂族基，且該脂族基視情況經一或多個鹵素或羥基取代。在某些實施例中，各R¹為C_4-10脂族基。在某些實施例中，各R¹為C_10-15脂族基。在某些實施例中，各R¹為C_15-20脂族基。在某些實施例中，各R¹為C_20-30脂族基。在某些實施例中，R¹不飽和。在某些實施例中，R¹飽和。在某些實施例中，R¹未分支。在某些實施例中，R¹分支。在某些實施例中，R¹經取代。在某些實施例中，R¹未經取代。在某些實施例中，R¹飽和、未分支且未經取代。在某些實施例中，R¹為C_4-30正烷基。在某些實施例中，R¹為C_5-15正烷基。在某些實施例中，R¹為C_5-10正烷基。在某些實施例中，R¹為C_10-15正烷基。在某些實施例中，R¹為C₆正烷基。在某些實施例中，R¹為C₇正烷基。在某些實施例中，R¹為C₈正烷基。在某些實施例中，R¹為C₉正烷基。在某些實施例中，R¹為C₁₀正烷基。在某些實施例中，R¹為C₁₁正烷基。在某些實施例中，R¹為C₁₂正烷基。在某些實施例中，R¹為C₁₃正烷基。在某些實施例中，R¹為C₁₄正烷基。在某些實施例中，R¹為C₁₅正烷基。在某些實施例中，該賦形劑呈鈉鹽形式。

在某些實施例中，醫藥學上可接受之兩親媒性賦形劑為下式之化合物：

R¹-OP(O)₂OH，

或其鹽，其中R¹為飽和或不飽和、未分支或分支、及環狀或非環狀之C_4-30脂族基，且該脂族基視情況經一或多個鹵素或羥基取代。在某些實施例中，各R¹為C_4-10脂族基。在某些實施例中，各R¹為C_10-15脂族基。在某些實施例中，各R¹為C_15-20脂族基。在某些實施例中，各R¹為C_20-30脂族基。在某些實施例中，R¹不飽和。在某些實施例中，R¹飽和。在某些實施例中，R¹未分支。在某些實施例中，R¹分支。在某些實施例中，R¹經取代。在某些實施例中，R¹未經取代。在某些實施例中，R¹飽和、未分支且未經取代。在某些實施例中，R¹為C_4-30正烷基。在某些實施例中，R¹為C_5-15正烷基。在某些實施例中，R¹為C_5-10正烷基。在某些實施例中，R¹為C_10-15正烷基。在某些實施例中，R¹為C₆正烷基。在某些實施例中，R¹為C₇正烷基。在某些實施例中，R¹為C₈正烷基。在某些實施例中，R¹為C₉正烷基。在某些實施例中，R¹為C₁₀正烷基。在某些實施例中，R¹為C₁₁正烷基。在某些實施例中，R¹為C₁₂正烷基。在某些實施例中，R¹為C₁₃正烷基。在某些實施例中，R¹為C₁₄正烷基。在某些實施例中，R¹為C₁₅正烷基。在某些實施例中，該賦形劑呈鈉鹽形式。

一般技術者應瞭解，甲基拿淬松可與醫藥學上可接受之陰離子型兩親媒性賦形劑形成離子對或鹽。在一些實施例中，本發明提供一種式II化合物：

其中A^-為醫藥學上可接受之陰離子型兩親媒性賦形劑。

在一些態樣中，如本文所述，甲基拿淬松可與式R¹-COOH、R¹-SO₂OH、R¹-OSO₂OH、R¹-P(O)₂OH、R¹-OP(O)₂OH之任一者或其鹽形成離子對。因此，根據另一實施例，本發明提供式III、式IV、式V、式VI或式VII中任一者之化合物：

其中R¹為飽和或不飽和、未分支或分支、及環狀或非環狀之C_4-30脂族基，且該脂族基視情況經一或多個鹵素或羥基取代。

在一些實施例中，醫藥學上可接受之兩親媒性賦形劑為十二烷基(月桂基)硫酸鈉(亦稱為SDS或SLS)、庚基硫酸鈉、庚基磺酸鈉、全氟辛烷磺酸鹽(PFOS)及其類似物。

在一些實施例中，提供組合物，亦即包含甲基拿淬松及十二烷基(月桂基)硫酸鈉(亦稱為SDS或SLS)之醫藥組合物。

在一些實施例中，所提供之組合物或其製劑以該組合物或其製劑之總重量計，包含約5%至約80%之醫藥學上可接受之兩親媒性賦形劑。在某些實施例中，組合物或製劑中使用約5%至約25%之醫藥學上可接受之兩親媒性賦形劑。在一些實施例中，所提供之組合物或其製劑以該組合物或其製劑之總重量計，包含約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%或約80%之賦形劑。

與溴化甲基拿淬松相比，醫藥學上可接受之某些兩親媒性賦形劑與其相應甲基拿淬松離子對在含水環境中的溶解性更小。因此，在某些實施例中，本發明提供一種組合物或製劑，其包含甲基拿淬松或其鹽、醫藥學上可接受之兩親媒性賦形劑及崩解劑。將適合之速效崩解劑併入組合物及製劑中有助於錠劑或其他固體劑型之分解，詳言之，錠劑或其他固體劑型在胃中快速分解。因此，含有活性成份之固體劑型(諸如錠劑)中需要包括速效崩解劑。崩解劑之含量將視醫藥學上可接受之兩親媒性賦形劑(及視情況選用之其他成份)之性質及含量而變化。熟習此項技術者應瞭解如何根據上述參數製造溶解於胃中之固體劑型。執行該等測定(諸如美國藥典(USP)溶解測試、USP崩解測試等)存在活體外模型。在一些實施例中，該組合物中至少50%之甲基拿淬松在15分鐘內溶解。在其他實施例中，該組合物中至少75%、80%、85%、90%、95%或甚至99%之甲基拿淬松在15分鐘內溶解。在一些實施例中，上文指示量之甲基拿淬松在約10分鐘或甚至約5分鐘內溶解。如本文所用，在特定時段內溶解於胃中的特定百分比意謂當該組合物在37℃、100 rpm攪拌、900 ml 1 N HCl中置放時，該組合物中將由固體轉變為溶液之甲基拿淬松(呈陽離子或鹽形式，諸如離子對)的百分比。

適合崩解劑在此項技術中已知且包括(但不限於)瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽、碳酸鈉、碳酸氫鈉、交聯聚維酮(交聯PVP)、羧甲基澱粉鈉(羥乙酸澱粉鈉)、交聯羧甲基纖維素鈉(交聯羧甲纖維素(croscarmellose))、預膠凝化澱粉(澱粉1500)、微晶澱粉、水不溶性澱粉、羧甲基纖維素鈣、矽酸鎂鋁(Veegum)及其組合。在一些實施例中，崩解劑為交聯聚維酮。在某些實施例中，該崩解劑為發泡崩解劑。發泡崩解劑能夠在水性介質中，尤其酸性水性介質(諸如胃中之內容物)中產生二氧化碳。在某些實施例中，崩解劑為碳酸氫鹽，諸如碳酸氫鈉(NaHCO₃)或碳酸氫鉀(KHCO₃)。在某些實施例中，崩解劑為碳酸鹽。在某些實施例中，崩解劑為碳酸鈉(Na₂CO₃)。在某些實施例中，崩解劑為碳酸鈣(CaCO₃)。在某些實施例中，該組合物或製劑包含至少兩種崩解劑。舉例而言，該組合物或製劑可包括一種發泡崩解劑及一種非發泡崩解劑。在某些實施例中，該組合物或製劑包含碳酸氫鈉及交聯聚維酮作為崩解劑。在一些實施例中，所提供之製劑以該製劑之總重量計，包含約1%至約25%、約1%至約15%、約1%至約10%、或約2%至約5%之崩解劑。在一些實施例中，所提供之製劑以該製劑之總重量計，包含約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約7%、約8%、約10%、約12%或約15%之崩解劑。在某些實施例中，該組合物或製劑包括延遲或防止固體劑型在口腔中溶解之物質及/或包衣。該固體劑型較佳在胃中而非在口腔中迅速分解或崩解。

在一些實施例中，本發明提供一種甲基拿淬松製劑，其另外包含一或多種其他組分，諸如黏合劑、載劑、崩解劑、螯合劑、抗氧化劑、填充劑、濕潤劑或其組合。在某些實施例中，組合物係調配為錠劑，其另外包含一或多種其他組分，諸如黏合劑、載劑、崩解劑、螯合劑、抗氧化劑、填充劑、濕潤劑、潤滑劑或其組合。在一些實施例中，組合物係調配為錠劑，其另外包含抗氧化劑及一或多種組分，諸如黏合劑、載劑、螯合劑、填充劑、濕潤劑或其組合。在一些實施例中，組合物係調配為錠劑，其另外包含崩解劑及一或多種組分，諸如黏合劑、載劑、螯合劑、抗氧化劑、填充劑、濕潤劑或其組合。在一些實施例中，組合物係調配為錠劑，其另外包含抗氧化劑、崩解劑及一或多種組分，諸如黏合劑、載劑、螯合劑、填充劑、濕潤劑或其組合。該等其他組分詳細描述於下文中。

在某些實施例中，本發明之醫藥學上可接受之製劑以包含組合物的錠劑形式提供，該組合物含有甲基拿淬松及醫藥學上可接受之兩親媒性賦形劑；及崩解劑；及視情況選用之黏合劑、螯合劑及濕潤劑中之一或多者。在一些實施例中，該等錠劑包含的組合物含有甲基拿淬松及醫藥學上可接受之兩親媒性賦形劑、黏合劑、螯合劑、崩解劑及濕潤劑。在某些實施例中，該等錠劑包含的組合物含有甲基拿淬松及醫藥學上可接受之兩親媒性賦形劑、抗氧化劑，及黏合劑、螯合劑、崩解劑及濕潤劑中之一或多者。根據一些實施例，所提供之製劑包含具有非功能性包衣之錠劑。在一些實施例中，所提供之製劑另外包含抗氧化劑。

熟習此項技術者易瞭解，不希望據以列舉特定組分的類別具有限制性；在一些情況下，特定組分可能宜歸入一種以上類別。亦應瞭解，在特定製劑之情況(例如視成份之含量及/或其他成份及/或活性化合物之存在而定)下，相同組分有時可執行不同功能，或可執行一種以上功能。

濕潤劑在此項技術中已熟知且通常促進活性劑(諸如疏水性活性劑)與周圍含水環境中之水分子相互作用。例示性濕潤劑包括泊洛沙姆(poloxamer)、聚氧乙烯醚、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯烷基醚、聚山梨醇酯(諸如聚山梨醇酯80)、鯨蠟醇、甘油脂肪酸酯(例如三乙酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯及其類似物)、聚氧亞甲基硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉、脫水山梨糖醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、氯化苯甲烴銨(benzalkonium chloride)、聚氧乙烯蓖麻油及多庫酯鈉(docusate sodium)，及其類似物，及其組合。在一些實施例中，所提供之錠劑以該等錠劑之總重量計，包含約1%至約25%之濕潤劑。在一些實施例中，所提供之錠劑以給定錠劑之總重量計，包含約1%、約3%、約4%、約5%、約10%、約15%或約20%之濕潤劑。

在某些實施例中，濕潤劑為聚山梨醇酯。在一些實施例中，濕潤劑為聚山梨醇酯80，亦稱為Tween 80，且可獲自Sigma-Aldrich及其他來源。在一些實施例中，所提供之錠劑以給定錠劑之總重量計，包含約1%至約25%、約1%至約5%、約2%至約5%、約3%或至約4%之聚山梨醇酯80。在某些實施例中，所提供之錠劑以給定錠劑之總重量計，包含約1%、約3%、約4%、約5%、約10%、約15%或約20%之聚山梨醇酯80。不希望受任何特定理論所束縛，聚山梨醇酯80亦可充當吸收增強劑。此外，不希望受任何特定理論所束縛，聚山梨醇酯80可促使胃腸道中所形成之黏液層變薄，以使得該黏液層中殘留之甲基拿淬松更容易釋放而快速吸收。

添加一或多種螯合劑可尤其適用於包括甲基拿淬松之製劑，且該等藥劑可防止金屬催化之降解及/或甲基拿淬松之沈澱。適合螯合劑已為熟習此項技術者所知，且包括醫藥學上可接受之任何螯合劑。常見螯合劑包括(但不限於)乙二胺四乙酸(EDTA)及其衍生物、乙二醇-雙-(2-胺基乙基)-N,N,N',N'-四乙酸(EGTA)及其衍生物、二伸乙三胺五乙酸(DTPA)及其衍生物、N,N-雙(羧甲基)甘胺酸(NTA)及其衍生物、氮基三乙酸及其衍生物、檸檬酸及其衍生物、菸鹼醯胺及其衍生物、及脫氧膽酸鈉及其衍生物。

在一些實施例中，螯合劑係選自由EDTA或其衍生物組成之群。在一些實施例中，螯合劑係選自由以下組成之群：EDTA二鈉鈣、EDTA二銨、EDTA二鉀、EDTA二鈉、TEA-EDTA、EDTA四鈉、EDTA三鉀、EDTA三鈉、NEDTA及HEDTA三鈉、及其相關鹽。在一些實施例中，螯合劑為EDTA二鈉、EDTA三鈉或EDTA二鈉鈣。在一些實施例中，螯合劑為EDTA鈣(乙二胺四乙酸鈣)或EDTA衍生物之鈣鹽，或EGTA鈣或EGTA衍生物之鈣鹽。在一些實施例中，螯合劑為EDTA二鈉鈣，諸如水合EDTA二鈉鈣(二水合乙二胺四乙酸二鈉鈣)。EDTA鈣可獲自Sigma-Aldrich及其他來源。在一些實施例中，所提供之製劑以該製劑之總重量計，包含約0.01%至約5%、約0.01%至約4%、約0.01%至約3%、0.01%至約2%、0.01%至約1%、約0.1%至約5%、約0.1%至約4%、0.1%至約4%、約0.1%至約3%、約0.1%至約2%、約0.1%至約1%或約0.1%至約0.5%之螯合劑。在一些實施例中，所提供之製劑以製劑之總重量計，包含約0.1%、約0.2%、約0.3%、約0.4%、約0.5%或約0.6%之螯合劑。

適合黏合劑(亦稱為「稀釋劑」及/或「填充劑」)在此項技術中已知。舉例而言，適合黏合劑包括(但不限於)澱粉、PVP(聚乙烯吡咯啶酮)、低分子量HPC(羥丙基纖維素)、微晶纖維素(例如)、矽化微晶纖維素(Prosolv 50)、低分子量HPMC(羥丙基甲基纖維素)、低分子量羧甲基纖維素、乙基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚氧化乙烯、阿拉伯膠(acacia)、糊精、蔗糖、矽酸鎂鋁及聚甲基丙烯酸酯。填充劑包括選自由以下組成之群之藥劑：微晶纖維素(例如)、澱粉、乳糖醇、乳糖、適合無機鈣鹽、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、矽酸或其組合。在一些實施例中，以製劑之總重量計，製劑包含約5%至約90%、或約10%至約50%、或約10%至約40%、或約10%至約45%之黏合劑。在一些實施例中，以錠劑之總重量計，製劑包含約10%、約15%、約16%、約20%、約24%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%或約50%之黏合劑。在一些實施例中，製劑包含微晶纖維素作為黏合劑。在某些實施例中，製劑包含微晶纖維素及矽化微晶纖維素作為黏合劑。

在某些實施例中，所提供之製劑可包含一或多種抗氧化劑。該等抗氧化劑包括一般技術者已知的抗氧化劑。例示性抗氧化劑包括抗壞血酸及其鹽及酯；檸檬酸及其鹽及酯；丁基化羥基甲氧苯(「BHA」)；丁基化羥基甲苯(「BHT」)；生育酚(例如d-α生育酚、dl-α生育酚、d-α生育酚乙酸酯、dl-α生育酚乙酸酯、β生育酚、δ生育酚、γ生育酚及其類似物)及類胡蘿蔔素(例如維生素A、葉黃素及玉米黃素)。在某些實施例中，製劑包含抗壞血酸。在一些實施例中，製劑包含至多約10重量%之一或多種抗氧化劑。在一些實施例中，所提供之製劑包含約0.01重量%至約5重量%之一或多種抗氧化劑。在一些實施例中，所提供之製劑包含約1.0重量%至約10重量%之一或多種抗氧化劑。在某些實施例中，所提供之製劑包含約1重量%、約2重量%、約5重量%、約6重量%、約7重量%、約8重量%、約9重量%或約10重量%之一或多種抗氧化劑。

在某些實施例中，製劑可包含潤滑劑。潤滑劑一般為固體劑型製劑中用於在壓縮期間減少摩擦之物質。該等化合物包括例如(但不限於)油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸鎂、聚乙二醇、滑石、礦物油、硬脂酸、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉及一般技術者已知的其他物質。在某些實施例中，潤滑劑為硬脂酸鹽。在一些實施例中，以給定製劑之總重量計，製劑包含約0.1%至約7%、或約0.2%至約1%之潤滑劑。在某些實施例中，潤滑劑為硬脂酸鎂且可獲自Sigma-Aldrich及其他來源。

在某些實施例中，製劑可包含非功能性包衣。舉例而言，在一些實施例中，錠劑可包含非功能性包衣。在一些實施例中，非功能性包衣為密封包衣。舉例而言，適合的密封包衣可以約1%(w/w)至25%(w/w)且較佳1%(w/w)至約10%(w/w)之濃度的溶液(例如HPMC溶液)塗覆而成。在適合條件下乾燥後，初始密封包衣在未包覆包衣之錠劑之約1%(w/w)至約3%(w/w)或約2%(w/w)之範圍內。該密封包衣可包含聚合物(例如HPMC)且可為市售密封包衣材料，諸如 Clear(Colorcon,Inc.)或HPMC E3。乾燥後，密封包衣可為全部包衣製劑之增重之約1%至約10%。在某些實施例中，製劑可包含包衣以防止該劑型在口腔中崩解。

在某些實施例中，口服製劑包含(a)以該製劑之總重量計，約7%至約75%之溴化甲基拿淬松；(b)以該製劑之總重量計，約5%至約80%之醫藥學上可接受之兩親媒性賦形劑；(c)以該製劑之總重量計，約0.01%至約5%之螯合劑；(d)以該製劑之總重量計，約1%至約25%之濕潤劑；(e)以該製劑之總重量計，約5%至約90%之黏合劑；(f)以該製劑之總重量計，約1%至約25%之崩解劑；(g)以該製劑之總重量計，約0.1%至約7%之潤滑劑；及視情況選用之(h)以該製劑之總重量計，約0.01%至約5%之抗氧化劑。在某些實施例中，該製劑之溴化甲基拿淬松為(R)-N-溴化甲基拿淬松。在某些實施例中，醫藥學上可接受之兩親媒性賦形劑為十二烷基(月桂基)硫酸鈉。在某些實施例中，螯合劑為EDTA之鹽(例如EDTA鈣)。在某些實施例中，濕潤劑為聚山梨醇酯80。在某些實施例中，崩解劑為碳酸氫鈉。在其他實施例中，崩解劑為交聯聚維酮。在某些實施例中，崩解劑為碳酸氫鈉與交聯聚維酮之組合。在某些實施例中，潤滑劑為硬脂酸鎂。在某些實施例中，抗氧化劑為抗壞血酸。在某些實施例中，本發明提供一種口服錠劑製劑，其包含約30%溴化甲基拿淬松、約10%十二烷基硫酸鈉、約11%微晶纖維素、約5%交聯聚維酮、約0.25%EDTA鈣、約2%聚山梨醇酯80、約30% Prosolv 50、約11%碳酸氫鈉、約2%滑石、約0.5%膠態二氧化矽及約0.25%硬脂酸鎂。熟習此項技術者應瞭解，視製造本文所述之本發明錠劑或其他製劑之方式而定，甲基拿淬松可與溴離子配對存在、與醫藥學上可接受之兩親媒性賦形劑之陰離子或其一些組合配對存在。

製造

在某些實施例中，組合物及製劑係利用包括擠壓/滾圓步驟之方法製備。在一些實施例中，製造製劑係經由將所提供之製劑濕式造粒、隨後擠壓/滾圓以形成球狀體。所得球狀體隨後乾燥且磨碎形成粉末，將其與適合黏合劑及崩解劑摻合。所得混合物隨後磨碎且與適合潤滑劑摻合併壓製成錠劑。在某些實施例中，塗覆非功能性包衣。

在一些實施例中，錠劑係利用不包括擠壓/滾圓步驟之方法來製備，且根據該等方法，係經由濕式造粒來製造。顆粒一經乾燥便磨碎以形成粒狀粉末，將其與適合黏合劑及崩解劑摻合。所得混合物隨後磨碎且與適合潤滑劑摻合併壓製成錠劑。在某些實施例中，塗覆非功能性包衣。

單位劑型

甲基拿淬松製劑可以單位劑型製備。實際上，錠劑通常為單位劑型。在一些實施例中，單位劑型含有25 mg、50 mg、75 mg、100 mg、125 mg、150 mg、175 mg、200 mg、225 mg、250 mg、275 mg、300 mg、325 mg、350 mg、375 mg、400 mg、425 mg、450 mg、475 mg、或500 mg、525 mg、550 mg、575 mg、600 mg、625 mg、650 mg、675 mg、700 mg、725 mg、750 mg、775 mg、800 mg、825 mg、850 mg、875 mg、900 mg、925 mg、950 mg、975 mg、1000 mg、1025 mg、1050 mg、1075 mg、1100 mg、1125 mg、1150 mg、1175 mg、1200 mg、1225 mg、1250 mg、1275 mg、1300 mg、1325 mg、1350 mg、1375 mg、1400 mg、1425 mg、1450 mg、1475 mg或1500 mg溴化甲基拿淬松。在一些實施例中，單位劑型含有50 mg與900 mg之間(包括50 mg及900 mg)或150 mg與450 mg之間(包括150 mg及450 mg)之溴化甲基拿淬松。在一些實施例中，單位劑型含有50 mg、75 mg、150 mg、225 mg、300 mg、450 mg、600 mg或900 mg溴化甲基拿淬松。在一些實施例中，單位劑型包含甲基拿淬松及醫藥學上可接受之兩親媒性賦形劑，例如十二烷基(月桂基)硫酸鈉(亦稱為SDS或SLS)。

投藥

組合物及製劑可視需要投與患者以提供有效量的甲基拿淬松。在某些實施例中，患者口服甲基拿淬松或其製劑一天至少一次。在其他實施例中，患者口服甲基拿淬松或其製劑一天至多一次。在某些實施例中，患者口服甲基拿淬松或其製劑一天不超過一次。在某些實施例中，患者視需要口服甲基拿淬松或其製劑。在某些實施例中，患者視需要口服甲基拿淬松或其製劑，但一天不超過一次。舉例而言，患者可在一天內口服所提供製劑之單位劑型，例如約150 mg、300 mg或450 mg溴化甲基拿淬松或等莫耳量甲基拿淬松之單位劑型。在一些實施例中，本發明提供一種治療類鴉片誘發之副作用於有需要之患者的方法，其包含向該患者經口投與一或多種本發明之錠劑之步驟，其中該錠劑提供約150 mg、300 mg或450 mg甲基拿淬松或等莫耳量之溴化甲基拿淬松，例如甲基拿淬松及醫藥學上可接受之兩親媒性賦形劑，諸如十二烷基(月桂基)硫酸鈉(亦稱為SDS或SLS)、庚基硫酸鈉、庚基磺酸鈉、全氟辛烷磺酸鹽(PFOS)及其類似物。在某些實施例中，本發明之單個錠劑製劑提供約25 mg、約50 mg、約75 mg、約100 mg、約125 mg、約150 mg、約300 mg或約450 mg之溴化甲基拿淬松或等莫耳數之其他鹽形式，或甲基拿淬松及醫藥學上可接受之兩親媒性賦形劑，諸如十二烷基(月桂基)硫酸鈉(亦稱為SDS或SLS)。

如上文所定義，在某些實施例中，關於甲基拿淬松之量所用之術語「有效量」意謂足以使患者達成輕瀉之甲基拿淬松之量。在一些實施例中，有效量意謂在投與患者約24小時內、約12小時內、約8小時內、約5小時內、約4小時內、約3小時內、約2小時內、約1小時內足以使該患者達成輕瀉之甲基拿淬松之量。在一些實施例中，有效量意謂在投與患者約4小時內足以達成輕瀉之甲基拿淬松之量。在一些實施例中，有效量意謂在向患者投與所投全部劑量之至少99%、至少95%、至少90%、至少85%、至少80%、至少75%或至少50%之約4小時內足以達成輕瀉之甲基拿淬松之量。在一些實施例中，有效量意謂在首次四週給藥期間，在投與患者所投全部劑量4小時內足以達成輕瀉之甲基拿淬松之量。

在一些實施例中，製劑係投與禁食患者。如本文所用之術語「禁食」意謂在投與所提供之製劑之前，患者未食用任何食物至少2小時、至少4小時、至少6小時、至少8小時、至少10小時或至少12小時。在某些實施例中，術語「禁食」意謂隔夜禁食。咸信，相較於進食患者，在禁食患者中發現改良之作用。與以膠囊形式投與相同劑量之患者相比較，此等作用可在以所提供之錠劑形式投與甲基拿淬松之患者中得以增強。因此，咸信所提供之甲基拿淬松錠劑製劑宜投與禁食狀態下之患者。

在其他實施例中，製劑係投與未禁食之患者。因此，不要求患者在投與甲基拿淬松之前不進食。

組合產物及組合投與

亦應瞭解，所提供之組合物及製劑可用於組合療法，亦即所提供之製劑可與一或多種其他所需療法或醫學程序同時投與、在其之前或之後投與。組合方案中所用之特定組合療法(治療劑或程序)將考慮所需治療劑及/或程序與欲達成之療效的相容性。亦應瞭解，所用療法可對相同病症達成所需作用(例如，可將製劑與用於治療相同病症之另一化合物同時投與)，或其可達成不同作用(例如，控制任何副作用)。如本文所用，通常投與以治療或預防特定疾病或病狀之其他治療化合物稱為「適用於所治療之疾病或病狀」。

在一些實施例中，本發明之甲基拿淬松或離子對或製劑及一或多種其他活性劑可於單一製劑(例如單位劑型)中一起投與；在其他實施例中，甲基拿淬松及一或多種其他活性劑可以各別製劑形式投與。在某些實施例中，甲基拿淬松及/或一或多種其他活性劑可以多次劑量投與。

在一些實施例中，與本發明之甲基拿淬松離子對或製劑組合投與之另一活性劑為類鴉片。甲基拿淬松與類鴉片之組合療法可同時緩解疼痛及使類鴉片相關副作用(例如胃腸作用(例如延遲胃排空、改變胃腸道蠕動))減至最小。因此，在某些實施例中，本發明提供一種單位劑型，其以單層劑型(例如錠劑)包含甲基拿淬松與類鴉片之組合。在一些實施例中，該單位劑型可為雙層錠劑，其在一層中包含甲基拿淬松且在另一層中包含類鴉片。在一特定實施例中，該組合單位劑型適於口服。

適用於止痛之類鴉片在此項技術中已知。舉例而言，類鴉片化合物包括(但不限於)阿華吩坦尼(alfentanil)、安尼勒立汀(anileridine)、阿西馬朵林(asimadoline)、布馬佐辛(bremazocine)、丁丙諾啡(burprenorphine)、布托啡諾(butorphanol)、可待因(codeine)、地佐辛(dezocine)、二乙醯嗎啡(海洛因)、二氫可待因(dihydrocodeine)、苯乙哌啶(diphenoxylate)、乙基嗎啡、非多托秦(fedotozine)、芬太尼(fentanyl)、富馬納曲胺(funaltrexamine)、氫可酮(hydrocodone)、氫化嗎啡酮、左洛啡烷(levallorphan)、左旋乙醯美沙酮(levomethadyl acetate)、左啡諾(levorphanol)、洛哌丁胺(loperamide)、嘜啶(meperidine)(哌替啶(pethidine))、美沙酮、嗎啡、嗎啡-6-葡糖苷酸、納布啡(nalbuphine)、納洛芬(nalorphine)、尼可嗎啡(nicomorphine)、鴉片、羥可酮(oxycodone)、氧化嗎啡酮、阿片全鹼(papaveretum)、潘他唑新(pentazocine)、普魯匹蘭(propiram)、丙氧吩(propoxyphene)、瑞芬太尼(remifentanyl)、舒芬太尼(sufentanil)、替利定(tilidine)、曲美布汀(trimebutine)及曲馬多(tramadol)。在一些實施例中，類鴉片為選自以下之至少一種類鴉片：阿華吩坦尼、丁丙諾啡、布托啡諾、可待因、地佐辛、二氫可待因、芬太尼、氫可酮、氫化嗎啡酮、左啡諾、嘜啶(哌替啶)、美沙酮、嗎啡、納布啡、尼可嗎啡、羥可酮、氧化嗎啡酮、阿片全鹼、潘他唑新、普魯匹蘭、丙氧吩、舒芬太尼及/或曲馬多。在本發明之某些實施例中，類鴉片係選自嗎啡、可待因、羥可酮、氫可酮、二氫可待因、丙氧吩、芬太尼、曲馬多及其混合物。在一特定實施例中，類鴉片為洛哌丁胺。在其他實施例中，類鴉片為混合促效劑，諸如布托啡諾。在一些實施例中，投與個體一種以上類鴉片，例如嗎啡及海洛因，或美沙酮及海洛因。

以組合療法投與之其他活性劑之量通常可不超過一般以單一療法投與相關藥劑之量。在某些實施例中，以組合療法投與之其他活性劑之量可能小於一般以單一療法投與相關藥劑之量。舉例而言，在本發明之某些實施例中，其他活性劑之量的範圍可為包含該化合物作為唯一治療劑之製劑中之一般存在量的約50%至100%。

在某些實施例中，製劑亦可與用於胃腸功能障礙之習知療法聯合及/或組合使用，以幫助改善便秘及腸道功能障礙。舉例而言，習知療法包括(但可能不限於)腸道功能刺激、糞便軟化劑、輕瀉劑(例如二苯甲烷輕瀉劑、通便輕瀉劑、滲透性輕瀉劑、鹽類輕瀉劑)、大便成形劑(bulk forming agent)及輕瀉劑、潤滑劑、靜脈內給水(intravenous hydration)及胃腸減壓。

組合物及製劑之用途及套組

本發明提供如本文所述之包含甲基拿淬松的醫藥學上可接受之口服製劑，其適用於需要此傳遞之任何情況下傳遞該等化合物。在某些實施例中，所提供之製劑適用於傳遞拮抗類鴉片止痛療法之不良副作用(例如胃腸作用(例如延遲胃排空、改變胃腸道蠕動))的甲基拿淬松。此外，製劑可用於治療具有因為結合μ類鴉片受體而改善之疾病病況的個體，或用於需要暫時性抑制μ類鴉片受體系統(例如腸阻塞)之任何治療中。在本發明之某些實施例中，所提供製劑之使用方法係針對人類個體。

因此，投與所提供之製劑可有利於治療、預防、改善、延緩或減少類鴉片使用之副作用，諸如胃腸功能障礙(例如腸蠕動受抑制、便秘、GI括約肌收縮、噁心、嘔吐)、膽管痙攣、類鴉片腸道功能障礙、絞痛、煩躁、瘙癢、尿滯留、呼吸抑制、瞳孔收縮、心血管作用、胸壁僵直及咳嗽受抑制、壓力反應受抑制、及與使用麻醉藥止痛相關之免疫抑制，或其組合。因此，就正經歷類鴉片使用之個體而言，使用製劑可有益於生活品質以及減少由長期便秘引起之併發症，諸如痔瘡、食慾受抑制、黏膜分解、敗血症、結腸癌危險及心肌梗塞。

在一些實施例中，所提供之製劑適用於投與正經歷急性類鴉片使用之個體。在一些實施例中，所提供之製劑適用於投與罹患術後胃腸功能障礙之患者。

在某些實施例中，所提供之製劑亦適用於投與正經歷長期類鴉片使用之個體(例如接受類鴉片療法之末期疾病患者，諸如AIDS患者、癌症患者、心血管患者；接受長期類鴉片療法以控制疼痛之個體；正經歷類鴉片療法以維持類鴉片戒斷之個體)。在一些實施例中，該個體為使用類鴉片療法控制慢性疼痛之個體。在某些實施例中，該疼痛為非惡性病疼痛(例如背痛、神經痛、與纖維肌痛、骨關節炎相關之疼痛)。在一些實施例中，該個體為末期疾病患者。在其他實施例中，該個體為正經歷類鴉片戒斷維持療法之個人。

在某些實施例中，本文所提供之製劑投與已被選擇使用甲基拿淬松治療之個體。在特定實施例中，個體係基於出現一或多種上述病狀之風險升高的個體來選擇。在另一實施例中，個體係基於使用類鴉片療法控制疼痛或基於具有一或多種上述病狀來選擇。在某些實施例中，個體由於類鴉片療法而便秘或具有便秘史。在一實施例中，便秘個體在前三天沒有排便。在一實施例中，便秘個體在前一週排便少於三次。在某些實施例中，便秘個體在最近連續四週內平均每週無協助排便少於三次，且具有以下一或多者：(a)硬或成塊糞便、(b)排便期間用力及/或(c)排便後感覺排泄不完全。

在某些實施例中，基於使用類鴉片(例如由於非惡性病疼痛)來選擇個體，以便用本文所述之甲基拿淬松製劑治療。個體可間歇或定時使用類鴉片。在一實施例中，所選個體已視需要服用類鴉片。在一實施例中，所選個體已服用類鴉片不到一週。在一實施例中，所選個體已服用類鴉片為期至少一週。在另一實施例中，所選個體已服用類鴉片為期至少兩週。在另一實施例中，所選個體已服用類鴉片為期至少三週。在另一實施例中，所選個體已服用類鴉片為期至少四週。在另一實施例中，所選個體已服用類鴉片為期至少三個月。在另一實施例中，所選個體已服用類鴉片為期至少六個月。在另一實施例中，所選個體已服用類鴉片為期至少十二個月。在另一實施例中，所選個體已服用類鴉片為期一年以上。在另一實施例中，所選個體已至少隔日服用類鴉片為期至少兩週。在一實施例中，所選個體已接受至少7劑大於25 mg之口服嗎啡等效物為期至少14天。在一實施例中，所選個體已接受大於50 mg口服嗎啡等效物之日劑量至少14天。在一實施例中，所選個體由於類鴉片療法而便秘且已接受大於50 mg口服嗎啡等效物之日劑量至少14天。在某些實施例中，個體已接受大於50 mg口服嗎啡等效物之日劑量至少14天；且在至少連續四週期間平均每週無協助排便少於三(3)次，其與以下一或多者相關：(a)至少25%之無協助排便為布里斯托大便形式量表(Bristol Stool Form Scale)1或2型、(b)在至少25%之無協助排便期間用力；及/或(c)在至少25%之無協助排便後感覺排泄不完全。無協助排便係指排便之前24小時內與不使用輕瀉劑有關之排便。

在某些實施例中，所選擇之使用本文所述之甲基拿淬松製劑治療之個體為罹患類鴉片誘發之便秘的個體。在某些實施例中，所選擇之使用本文所述之甲基拿淬松製劑治療之個體為患有晚期疾病、正接受姑息性護理且罹患類鴉片誘發之便秘的個體。在某些實施例中，所選擇之使用本文所述之甲基拿淬松製劑治療之個體為患有晚期疾病、正接受姑息性護理且罹患類鴉片誘發之便秘的個體，其中該個體對輕瀉劑療法(例如比沙可啶(bisacodyl)、散肚秘錠(senokot)、多庫酯(docusate))之反應不足。在某些實施例中，所選擇之使用本文所述之甲基拿淬松製劑治療之個體為患有非惡性病疼痛、罹患類鴉片誘發之便秘的個體。在某些實施例中，所選擇之使用本文所述之甲基拿淬松製劑治療之個體為患有非惡性病疼痛、罹患類鴉片誘發之便秘的個體，其中該個體對輕瀉劑療法(例如比沙可啶、散肚秘錠、多庫酯)之反應不足。在某些實施例中，所選擇之使用本文所述之甲基拿淬松製劑治療之個體對標準輕瀉劑療法無反應。在某些實施例中，所選擇之使用本文所述之甲基拿淬松製劑治療之個體已對標準輕瀉劑療法有反應。在某些實施例中，所選擇之使用本文所述之甲基拿淬松製劑治療之個體同時投與輕瀉劑療法。

本文所述之所提供製劑之替代性或其他用途適用於治療類鴉片使用之效應，包括例如內皮細胞(例如血管內皮細胞)之異常遷移或增殖、血管生成增加及機會性感染物(例如綠膿假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa))所產生之致死因子增加。所提供之製劑之其他有利用途包括治療類鴉片誘發之免疫抑制、抑制血管生成、抑制血管增生、治療疼痛、治療發炎病狀(諸如發炎性腸症候群)、治療感染性疾病及肌肉骨骼系統疾病(諸如骨質疏鬆症、關節炎、骨炎、骨膜炎、肌病)及治療自體免疫疾病。

在某些實施例中，所提供之製劑可用於預防、抑制、減少、延緩、減弱或治療胃腸功能障礙之方法，胃腸功能障礙包括(但不限於)大腸急躁症；類鴉片誘發之腸道功能障礙；結腸炎；術後或產後腸阻塞；噁心及/或嘔吐；胃蠕動及排空減少；胃及小腸及/或大腸推進受抑制；非推進分節收縮幅度增加；奧狄氏括約肌(sphincter of Oddi)收縮；肛門括約肌張力增強；反射性鬆弛障礙伴直腸擴張；胃、膽汁、胰腺或腸分泌減少；吸收腸道內容物之水增加；胃-食管逆流；胃輕癱；腹部絞痛；氣脹；腹部或上腹疼痛及不適；便秘；特發性便秘；腹部手術(例如結腸切除術(例如右側結腸切除術、左側結腸切除術、橫結腸切除術、結腸切除術折線、低前位切除術)、子宮切除術)後之術後胃腸功能障礙，及口服藥物或營養物質之吸收延遲。

所提供之製劑亦適用於治療包括以下之病狀：涉及血管生成之癌症、免疫抑制、鐮狀細胞貧血、血管創傷及視網膜病，治療發炎相關病症(例如大腸急躁症)、免疫抑制、慢性發炎。

在其他實施例中，所提供之製劑及單位劑型適用於製備藥物，包括(但不限於)適用於治療類鴉片使用之副作用的藥物，該等副作用包括胃腸副作用(例如腸蠕動受抑制、GI括約肌收縮、便秘)、噁心、嘔吐、嘔吐、煩躁、瘙癢或其組合。所提供之製劑適用於製備藥物、適用於治療接受急性類鴉片療法之患者(例如罹患術後胃腸功能障礙、接受急性類鴉片投與之患者)或長期使用類鴉片之個體(例如接受類鴉片療法之末期疾病患者，諸如AIDS患者、癌症患者、心血管疾病患者；接受長期類鴉片療法以控制疼痛(惡性病或非惡性病疼痛)之個體；或經歷類鴉片療法以維持類鴉片戒斷之個體)。另外，製備之藥物適用於治療疼痛、治療發炎病狀(諸如發炎性腸症候群)、治療感染性疾病、治療肌肉骨骼系統疾病(諸如骨質疏鬆症、關節炎、骨炎、骨膜炎、肌病)、治療自體免疫疾病及免疫抑制、腹部手術(例如結腸切除術(例如右側結腸切除術、左側結腸切除術、橫結腸切除術、結腸切除術拆線、低前位切除術))後治療術後胃腸功能障礙、特發性便秘及腸阻塞(例如術後腸阻塞、產後腸阻塞)及治療諸如以下病症：涉及血管生成之癌症、慢性發炎及/或慢性疼痛、鐮狀細胞貧血、血管創傷及視網膜病。

在其他實施例中，提供使用所提供之製劑的獸醫學應用(例如治療馴養動物，例如馬、犬、貓)。因此，涵蓋所提供之製劑用於類似於上文針對人類個體所述的獸醫學應用中之用途。舉例而言，馬胃腸蠕動受抑制(諸如絞痛及便秘)對於馬可能為致命的。馬因絞痛所罹患之疼痛可導致誘發死亡之休克，而長期便秘情況亦可能導致馬死亡。使用周邊類鴉片受體拮抗劑治療馬已描述於例如2005年1月20日公開之美國專利公開案第2005/0124657號中，該案係以引用的方式併入本文中。

本發明另外涵蓋包含本文所述之製劑及容器(例如箔或塑膠封裝或其他適合容器)的醫藥包裝及/或套組。該等套組中視情況另外提供使用說明書。

為了能更全面地瞭解本文所述之本發明，闡述下列實例。應瞭解，此等實例僅用於說明性目的，而不應理解為以任何方式限制本發明。

本發明各態樣之所有特徵經必要的變更可應用於所有其他態樣。本案中所引述之所有參考文獻、專利、正在申請中之專利申請案及已公開專利的內容係以引用的方式明確併入本文中。

實例 實例1

溴化甲基拿淬松可根據國際PCT專利申請公開案第WO 2006/127899號中詳細描述之方法製備，或自商業來源(諸如Covidien,Saint Louis,Mo)獲得。使用醫藥學上可接受之賦形劑製備含有甲基拿淬松之製劑。製備含有甲基拿淬松之球狀體。藉由用球狀體填充膠囊來製備膠囊。製備一些含有包覆腸溶包衣之球狀體的膠囊，該等球狀體僅在通過胃之後溶解。沒有腸溶包衣或在腸溶包衣溶解之後的膠囊將在10-30分鐘內溶解。亦使用習知技術由球狀體製備錠劑。該等錠劑在10分鐘內溶解。

如以下一般方法中所述，藉由濕式造粒法、隨後藉由擠壓及滾圓製備球狀體。將溴化甲基拿淬松及醫藥學上可接受之賦形劑於水溶液中合併。添加水直至獲得適於擠壓之濕塊。使濕塊通過擠壓機，且擠出物於滾圓機中滾圓。所得球狀體於流化床式乾燥機中乾燥且通過篩分機。將無包衣之球狀體儲存於適合容器中。

實例2 投與含有包覆腸溶包衣之甲基拿淬松球狀體之膠囊

在罹患類鴉片誘發之便秘的患者中測試如實例1中所述之含有包覆腸溶包衣之甲基拿淬松球狀體之膠囊。此研究中之患者並非慢性美沙酮維持患者。該等患者具有慢性非惡性病(非癌症)疼痛，其中引起慢性疼痛(例如骨關節炎、背痛、神經痛)之非惡性病狀在篩檢前具有至少2個月之記錄病史，穩定疼痛至少1個月。該等患者在篩檢隨訪之前服用類鴉片至少一個月，且在篩檢隨訪之前至少兩週及篩檢隨訪期間以每日大於或等於20 mg嗎啡等效物之日劑量服用類鴉片，研究期間無預期變化。由於在篩檢隨訪之前使用類鴉片至少一個月，該等患者亦具有便秘史。便秘定義為平均每週排便少於3次且具有以下一或多者：(i)至少25%之排便為硬或成塊糞便、(ii)至少25%之排便後感覺排泄不完全、(iii)至少25%之排便期間用力。

投與患者含有10 mg、50 mg、150 mg、300 mg或450 mg甲基拿淬松之包覆腸溶包衣之甲基拿淬松膠囊。由劑量產生之甲基拿淬松之平均血漿峰值含量如下：(i)對於10 mg而言，小於1 ng/mL；(ii)對於50 mg而言，小於5 ng/mL；(iii)對於150 mg而言，小於5 ng/mL；(iv)對於300 mg而言，小於10 ng/mL及(v)對於450 mg而言，小於20 ng/mL。該等含有包覆腸溶包衣之甲基拿淬松製劑之膠囊不能有效治療類鴉片誘發之便秘。相對於對照物，其不誘發輕瀉且不引起更多排便。

實例3 投與含有未包覆腸溶包衣之甲基拿淬松之膠囊

在由於非惡性病疼痛而接受類鴉片之患者中測試如實例1中所述製備之含有甲基拿淬松球狀體之膠囊，但該等球狀體未包覆腸溶包衣。此研究中之患者並非慢性美沙酮維持患者。基於與實例2中所用準則相同之準則選擇患者，例外為類鴉片最小日劑量等於或大於30 mg(而非20 mg)嗎啡等效物。測試劑量為150 mg、300 mg、450 mg及600 mg。該等劑量引起平均血漿峰值含量在約15與40 ng/mL之間，約為與甲基拿淬松皮下注射之有效劑量相關之平均血漿峰值含量的三分之一或小於三分之一。相對於對照物，該等含有未包覆腸溶包衣之球狀體的膠囊在此患者群體中不誘發輕瀉且不引起更多排便。

投與含有未包覆腸溶包衣之甲基拿淬松之錠劑

在由於非惡性病疼痛而接受類鴉片之患者中測試如實例1中所述製備之含有無腸溶包衣之甲基拿淬松球狀體的錠劑。此研究中之患者並非慢性美沙酮維持患者。基於與實例3中所用準則相同之準則選擇患者。測試劑量為150 mg、300 mg、450 mg及600 mg。該等劑量引起平均血漿峰值含量在約7與40 ng/mL之間。此等無腸溶包衣之錠劑在一次劑量下顯示統計上顯著之活性，但不能在全部劑量下始終如一地誘發輕瀉。

含有無包衣球狀體之錠劑與膠囊均具有類似組成，例外為錠劑係由球狀體與醫藥學上可接受之賦形劑一起壓製而形成，而膠囊係由球狀體囊封於硬明膠殼中而製備。一旦與水性介質接觸，錠劑立刻崩解且幾乎全部藥物在不到10分鐘內溶解。相比之下，膠囊殼溶解需要10分鐘且膠囊中之藥物完全溶解需要至少30分鐘。(圖1)與含有無包衣球狀體之兩種劑型相關的血漿含量可變化(相對於膠囊，錠劑產生更一致的平均血漿峰值含量)且在個體中重疊。

實例4 測定分配係數

製備甲基拿淬松與醫藥學上可接受之兩親媒性賦形劑之離子對且量測表觀辛醇-水分配係數(APC)並與溴化甲基拿淬松之表觀辛醇-水分配係數相比較。將預定量之MNTX庚基硫酸鹽及MNTX十二烷基硫酸鹽之每一者溶解於2 mL經水飽和之1-辛醇中。添加2 mL經1-辛醇飽和之水至各MNTX鹽溶液中。在室溫下震盪混合物隔夜，隨後用層析(HPLC)分析樣品所用之移動相將1 mL 1-辛醇相稀釋至10 mL。且用移動相將1 mL水相稀釋至5 mL。隨後藉由HPLC分析樣品以測定各MTNX鹽之表觀分配係數及logP。每種鹽之水相pH在4.5與6.8之間。(所報導之MNTX分配係數為0.025且LogP為-1.605。)

實例5 製備含有溴化甲基拿淬松及十二烷基硫酸鈉之錠劑

本實例描述製備含有甲基拿淬松、十二烷基硫酸鈉(SDS)及發泡崩解劑(碳酸氫鈉)之錠劑。甲基拿淬松(150 mg)錠劑之定量配方提供於表5-1中。

表5-1：具有SDS之溴化甲基拿淬松150 mg無包衣錠劑之組成

^a基於100%純度「原樣」，可基於實際效能調整用量，同時對微晶纖維素作出相應調整。

^b藉由乾燥移除。不出現於最終劑型中。

製造及封裝方法：程序

1.在造粒機中摻合溴化甲基拿淬松、微晶纖維素、十二烷基硫酸鈉(SDS)及交聯聚維酮。

2.製造純水中含有乙二胺四乙酸二鈉鈣及聚山梨醇酯80之溶液。

3.在混合步驟1之摻合物的同時，添加乙二胺四乙酸二鈉鈣/聚山梨醇酯80溶液約4分鐘。可添加補給水以獲得適當顆粒。注意：造粒步驟可在子批次中完成，以獲得較大分批量。

4.乾燥顆粒。

5.使用適合研磨機研磨#4顆粒。

6.向適合摻合器中添加5#材料。

7.記錄研磨產量且調整賦形劑含量用於最終摻合物。

8.經由適合篩網視情況篩分交聯聚維酮、矽化微晶纖維素、碳酸氫鈉、滑石、二氧化矽及硬脂酸鎂。

9.向摻合器中添加交聯聚維酮、碳酸氫鈉、滑石及矽化微晶纖維素且摻合。

10.經由適合篩網視情況篩分步驟9之摻合物且添加至摻合器中並摻合。

11.視情況獲取一部分摻合物，添加至二氧化矽中且袋式摻合。

12.視情況轉移二氧化矽之預混合物且添加至摻合器中並摻合。

13.獲取一部分摻合物，添加至硬脂酸鎂中且袋式摻合。注意：大於50 kg之批量可能不需要步驟13。

14.轉移預混合硬脂酸鎂及摻合物至摻合器中且摻合。

15.記錄摻合物之最終產量。

16.使用適合壓製機壓製步驟15之最終摻合物，該壓製機裝備有可生產所需規格錠劑之工具。

17.稱出可接受之錠劑的產量。

實例6

使用實例5中所述之方法製造包括溴化甲基拿淬松(150 mg)、十二烷基硫酸鈉(SDS)及碳酸氫鈉之錠劑。錠劑置於37℃下、攪拌槳為100 rpm的溶解設備中之900 mL 0.1 N HCl中。隨後在規定時間點移除樣品且藉由HPLC分析。測定兩種錠劑之溶解速率。具有碳酸氫鈉之SDS錠劑的溶解概況顯示於圖2中。錠劑中大於90%之甲基拿淬松在11分鐘內溶解。

實例7 將所提供之製劑投與GI生理機能改變之犬

比較如實例5中所述製備之含有溴化甲基拿淬松(150 mg)、十二烷基硫酸鈉(SDS)及碳酸氫鈉之錠劑與如實例1中所述製備之含有無包衣甲基拿淬松球狀體、但不含有醫藥學上可接受之兩親媒性載劑或發泡崩解劑之錠劑的口服生物可用性及藥物動力學概況。使用GI生理機能改變之雄性米格魯犬(beagle dog)，在製劑投與前15分鐘投與阿托品(atropine)(約20 μg/kg；IV)及五肽胃泌素(pentagastrin)(約10 μg/kg；IM)且在給藥後30分鐘投與另一劑五肽胃泌素(10 μg/kg；IM)。阿托品減緩犬GI蠕動且五肽胃泌素降低pH，引起幾乎類似於人類的GI病狀。隔夜禁食後經由口服將製劑(150 mg MNTX)給與六隻犬(9.4-13.7 kg)且在給藥後0(給藥前)、0.5、1、2、3、4、6、8、12、24及48小時抽取血液樣品；分離血漿且檢定甲基拿淬松含量。

對個別犬血漿甲基拿淬松濃度-時間概況進行無隔室藥物動力學分析(WinNonlin,Model 200)。結果總結於下表7-1中。

表7-1.單次口服150 mg MNTX原型製劑後GI生理機能調整之犬中個別及平均(±SD)MNTX藥物動力學參數

如上表7-1所總結，與不含有離子配對劑之錠劑相比，口服含有離子配對劑十二烷基(月桂基)硫酸鈉之原型錠劑製劑定性地增大甲基拿淬松全身暴露量。

實例8

此實例報導經口投與患有慢性非惡性病疼痛之個體的SDS錠劑製劑中之甲基拿淬松在300及450 mg劑量下的功效。參加此研究之個體必須在篩檢隨訪前具有由於使用類鴉片至少一個月而引起的便秘史。該研究為1階段、開放標記、單一劑量、住院研究。個體在至少10小時隔夜禁食後以單一劑量(2×150 mg或3×150 mg)SLS錠劑製劑形式接受甲基拿淬松。在第1天約0800點，隨240 mL室溫水口服該劑量。在每天的大致相同時間提供類鴉片藥物。每一個體參與該研究約3週。其包括測試物投與前3週內之篩檢評估及2天/1夜住院期。

結果呈現於圖3中。該圖展示在10小時禁食後投與甲基拿淬松(300 mg及450 mg)SDS錠劑之患有慢性惡性病疼痛之患者中出現首次輕瀉反應之時間與患者百分比之間的對照曲線。SLS錠劑製劑增加受檢患者4小時內及24小時內之輕瀉百分比。

在實例8中，接受450 mg單一初始劑量之本發明SDS製劑、在4小時內輕瀉之患者百分比為約41%。在實例8中，接受450 mg單一初始劑量之本發明SDS製劑、在24小時內輕瀉之患者百分比為約72%。

上述研究並非設計用於確立輕瀉之統計顯著性。不存在安慰劑組。應注意，歷史上利用類似但更嚴格之包容/排除準則所設計之慢性非惡性病疼痛患者的更大型研究中，接受安慰劑、在4小時內輕瀉之個體百分比為約9%-13%。熟習此項技術者應瞭解，由於諸如研究規模較小及不同包容/排除準則之因素，本研究中之安慰劑反應可能不同於先前研究。不希望受本發明之任何理論所束縛，咸信當投與口服劑量時，可能存在與達成輕瀉有關之雙重機制，且經口給藥時達成輕瀉所需之血漿含量可能小於皮下給藥時所需之血漿含量。

熟習此項技術者容易判明本發明之基本特徵且瞭解以上描述及實例係對實施所提供之發明進行說明。熟習此項技術者僅使用常規實驗便能判明，可在本文所呈現之細節上對本文所述之本發明特定實施例進行諸多變更，而不悖離本發明精神及範疇。

圖1顯示甲基拿淬松錠劑及膠囊在37℃、100 rpm攪拌下，於900 ml 0.1 N HCl中之溶解概況；

圖2顯示使用Cary 50分光光度計所分析，用十二烷基硫酸鈉及發泡崩解劑碳酸氫鈉所調配之甲基拿淬松(150 mg)錠劑(如實例5中所述)在37℃、100 rpm攪拌下之溶解概況；

圖3顯示在10小時禁食後投與(R)-N-溴化甲基拿淬松(300 mg或450 mg)SDS錠劑製劑之患有慢性惡性疼痛之患者中，出現首次輕瀉反應之時間與患者百分比的曲線圖；

圖4包括MNTX庚基硫酸鹽之特徵資料。圖4A為MNTX庚基硫酸鹽之¹H NMR譜。圖4B為MNTX庚基硫酸鹽之HPLC層析圖。圖4C為MNTX庚基硫酸鹽之UV譜；

圖5包括MNTX十二烷基硫酸鹽之特徵資料。圖5A為MNTX十二烷基硫酸鹽之¹H NMR譜。圖5B為MNTX十二烷基硫酸鹽之HPLC層析圖。圖5C為MNTX十二烷基硫酸鹽之UV譜；及

圖6包括MNTX月桂酸鈉之特徵資料。圖6A為MNTX月桂酸鈉之¹H NMR譜。圖6B為MNTX月桂酸鈉之HPLC層析圖。圖6C為MNTX月桂酸鈉之UV譜。

(無元件符號說明)

Claims (77)

1. 一種口服醫藥組合物，其包含甲基拿淬松或其醫藥學上可接受之鹽之固體單位劑型，及醫藥學上可接受之兩親媒性賦形劑，其包含(i)飽和或不飽和、分支或未分支、環狀或非環狀C_4-30脂族基；及(ii)硫酸根、磺酸根、硝酸根、磷酸根或膦酸根部分；其中該醫藥學上可接受之兩親媒性賦形劑具有為3或小於3之pK_a；且其中該組合物包含以該組合物之總重量計，約7%至約75%之甲基拿淬松。
2. 如請求項1之組合物，其中該甲基拿淬松或其醫藥學上可接受之鹽與該醫藥學上可接受之兩親媒性賦形劑在溶解於溶液中時形成離子對。
3. 如請求項2之組合物，其中該離子對係在該甲基拿淬松或其醫藥學上可接受之鹽及該醫藥學上可接受之兩親媒性賦形劑溶解於pH大於約1且小於約4之溶液中時形成。
4. 如請求項3之組合物，其進一步包含崩解劑。
5. 如請求項1至4中任一項之組合物，其中該組合物至少50%在約15分鐘內溶解於37℃下、攪拌槳為100rpm之溶解設備中的900mL 0.1N HCl中。
6. 如請求項5之組合物，其中該組合物至少75%在約1.5分鐘內溶解於37℃下、攪拌槳為100rpm之溶解設備中的900mL 0.1N HCl中。
7. 如請求項6之組合物，其中該組合物至少90%在約10分鐘內溶解於37℃下、攪拌槳為100rpm之溶解設備中的900 mL 0.1N HCl中。
8. 如請求項1之組合物，其中該表觀配係數係至少1。
9. 如請求項8之組合物，其中該表觀配係數係至少10。
10. 如請求項9之組合物，其中該表觀配係數係至少20。
11. 如請求項10之組合物，其中該表觀配係數係至少30。
12. 如請求項1之組合物，其中該醫藥學上可接受之賦形劑包含硫酸根(-OSO₃ ^-)基團。
13. 如請求項1之組合物，其中該醫藥學上可接受之賦形劑包含非環狀C_4-30脂族基。
14. 如請求項1之組合物，其中該醫藥學上可接受之賦形劑包含飽和、未分支、非環狀、未經取代之C_4-30烷基。
15. 如請求項1之組合物，其中該醫藥學上可接受之賦形劑包含飽和、未分支、非環狀、未經取代之C_7-15烷基。
16. 如請求項1之組合物，其中該醫藥學上可接受之賦形劑包含C₁₂正烷基。
17. 如請求項1之組合物，其中該醫藥學上可接受之賦形劑為陰離子界面活性劑。
18. 如請求項1之組合物，其中該醫藥學上可接受之賦形劑為十二烷基硫酸鈉(SDS)。
19. 如請求項1之組合物，其中該組合物包含式(I)化合物： 其中A^-為醫藥學上可接受之兩親媒性賦形劑之陰離子，包含飽和或不飽和、分支或未分支、環狀或非環狀C_4-30脂族基。
20. 如請求項4之組合物，其中該崩解劑為發泡崩解劑。
21. 如請求項4之組合物，其中該崩解劑為碳酸氫鹽。
22. 如請求項4之組合物，其中該崩解劑為碳酸氫鈉。
23. 如請求項1之組合物，其中以該組合物之總重量計，該組合物含有約5%至約80%之醫藥學上可接受之賦形劑。
24. 如請求項1之組合物，其中該組合物為錠劑。
25. 如請求項1之組合物，其中該組合物為錠劑，其包含以下至少一者或多者：黏合劑、螯合劑、濕潤劑、潤滑劑、非功能性包衣或抗氧化劑，及其組合。
26. 如請求項25之組合物，其中該組合物包含螯合劑。
27. 如請求項26之組合物，其中該螯合劑係EDTA之鹽。
28. 如請求項26之組合物，其中該螯合劑係EDTA二鈉鈣。
29. 如請求項25之組合物，其中該組合物包含潤滑劑。
30. 如請求項29之組合物，其中該潤滑劑係硬脂酸鎂。
31. 如請求項25之組合物，其中該組合物包含抗氧化劑。
32. 如請求項31之組合物，其中該抗氧化劑係抗壞血酸。
33. 如請求項25之組合物，其中該組合物包含：(a)以該組合物之總重量計，約7%至約75%之溴化甲基拿淬松；(b)以該組合物之總重量計，約5%至約80%之醫藥學上可接受之兩親媒性賦形劑； (c)以該組合物之總重量計，約0.01%至約5%之螯合劑；(d)以該組合物之總重量計，約1%至約25%之濕潤劑；(e)以該組合物之總重量計，約5%至約90%之黏合劑；(f)以該組合物之總重量計，約1%至約25%之崩解劑；(g)以該組合物之總重量計，約0.1%至約7%之潤滑劑；及視情況(h)以該組合物之總重量計，約0.01%至約5%之抗氧化劑。
34. 如請求項33之組合物，其中該等黏合劑為微晶纖維素及矽化微晶纖維素。
35. 如請求項33之組合物，其中該崩解劑為交聯聚維酮。
36. 如請求項33之組合物，其中該螯合劑為EDTA鈣。
37. 如請求項33之組合物，其中該濕潤劑為聚山梨醇酯80。
38. 如請求項33之組合物，其中該潤滑劑為硬脂酸鎂。
39. 如請求項33之組合物，其中該抗氧化劑為抗壞血酸。
40. 一種如請求項1之組合物於製備減少接受類鴉片療法之個體中類鴉片療法之一或多種副作用之藥劑的用途。
41. 如請求項40之用途，其中該副作用係由類鴉片受體活性引起、介導或加劇。
42. 如請求項40之用途，其中受治療影響之副作用包括至少一種作用選自：腸蠕動受抑制、胃腸功能障礙、便秘、腸蠕動不足、阻塞、胃蠕動不足、括約肌收縮、括約肌張力增強、胃腸蠕動受抑制、胃排空受抑制、胃排空延 遲、排泄不完全、噁心、嘔吐、皮膚潮紅、氣脹、腹脹、發汗、煩躁、瘙癢及尿滯留。
43. 如請求項40之用途，其中該個體為接受類鴉片投與至少1週、至少2週、至少3週、至少4週、至少3個月、至少6個月、至少12個月或12個月以上之患者。
44. 如請求項43之用途，其中該患者具有慢性非惡性病疼痛。
45. 如請求項41至44中任一項之用途，其中該組合物投與該個體的量足以在投與約24小時內達成輕瀉。
46. 如請求項45之用途，其中該組合物投與該個體的量足以在投與約4小時內達成輕瀉。
47. 如請求項45之用途，其中該個體在投藥時處於禁食狀態。
48. 如請求項45之用途，其中該個體已禁食至少10小時。
49. 如請求項45之用途，其中該個體已禁食隔夜。
50. 如請求項45之用途，其中該個體尚未禁食。
51. 如請求項40之用途，其中該組合物經口投與該個體。
52. 如請求項40之用途，其進一步包含選擇接受類鴉片治療之個體。
53. 如請求項52之用途，其中該個體已接受大於50mg口服嗎啡等效物之日劑量至少14天。
54. 一種製備甲基拿淬松製劑之方法，其包含以下步驟：製備濕顆粒，其包含甲基拿淬松或其醫藥學上可接受之鹽、包含(i)飽和或不飽和、分支或未分支、環狀或非 環狀C_4-30脂族基；及(ii)硫酸根、磺酸根、硝酸根、亞硝酸根、磷酸根或膦酸根部分之醫藥學上可接受之兩親媒性賦形劑；及至少一種崩解劑、至少一種黏合劑、至少一種濕潤劑及視情況選用之至少一種填充劑；及形成固體單位劑型，其中該醫藥學上可接受之兩親媒性賦形劑具有為3或小於3之pK_a；且其中該固體單位劑型包含以該組合物之總重量計，約7%至約75%之甲基拿淬松。
55. 如請求項54之方法，其中該濕顆粒係如下形成：乾燥摻合甲基拿淬松、黏合劑、醫藥學上可接受之兩親媒性賦形劑及視情況選用之崩解劑；且該乾摻合物用螯合劑及/或濕潤劑之溶液造粒以形成濕顆粒。
56. 如請求項54之方法，其中該醫藥學上可接受之賦形劑為十二烷基硫酸鈉。
57. 如請求項54之方法，其中該醫藥學上可接受之賦形劑包含硫酸根(-OSO₃ ^-)基團。
58. 如請求項54之方法，其中該醫藥學上可接受之賦形劑包含飽和、未分支、非環狀、未經取代之C_4-30烷基。
59. 如請求項54之方法，其中該醫藥學上可接受之賦形劑包含飽和、未分支、非環狀、未經取代之C_7-15烷基。
60. 如請求項54之方法，其中該醫藥學上可接受之賦形劑包含C₁₂正烷基。
61. 如請求項54之方法，其中該崩解劑為碳酸氫鈉。
62. 如請求項54之方法，其中該崩解劑為交聯聚維酮。
63. 如請求項54之方法，其中該黏合劑為微晶纖維素。
64. 如請求項54之方法，其中該螯合劑為EDTA鈣。
65. 如請求項54之方法，其中該濕潤劑為聚山梨醇酯80。
66. 如請求項54之方法，其進一步包含：乾燥該濕顆粒；研磨該乾燥顆粒；摻合一或多種其他崩解劑與該乾燥顆粒；及在成形步驟之前，視情況向該乾燥顆粒中添加潤滑劑、滑動劑或其組合，其中至少一種崩解劑為發泡崩解劑。
67. 如請求項66之方法，其中該發泡崩解劑係選自由碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈣、碳酸鈉及其組合組成之群。
68. 如請求項66之方法，其中該發泡崩解劑為碳酸氫鈉。
69. 如請求項66之方法，其中崩解劑為交聯聚維酮。
70. 如請求項66之方法，其中另一種崩解劑為交聯聚維酮。
71. 如請求項66之方法，其中該潤滑劑為硬脂酸鎂。
72. 如請求項66之方法，其中該滑動劑係選自由滑石、二氧化矽及其組合組成之群。
73. 如請求項66之方法，其中該黏合劑為矽化微晶纖維素。
74. 如請求項54至73中任一項之方法，其中該固體單位劑型為錠劑。
75. 一種多日包裝，其包含如請求項1之多單位劑量組合物。
76. 如請求項75之包裝，其中該包裝為7日、14日或30日包裝。
77. 如請求項75之包裝，其中該包裝進一步包含處方資訊。