JP6686013B2 - 腫瘍の進行を減弱させるためのメチルナルトレキソンの使用 - Google Patents

腫瘍の進行を減弱させるためのメチルナルトレキソンの使用 Download PDF

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Description

本出願は、2014年10月17日出願の米国特許仮出願第62/065,550号、2015年3月31日出願の米国特許仮出願第62/140,876号、及び2015年9月23日出願の米国特許仮出願第62/222,746号の優先権を主張する。これらの出願の各々の全内容は参照により本出願に組み込まれる。
オピオイドは、疼痛を有する対象の治療で広く使用される。そのような対象には、進行癌及び他の末期の疾患を有する対象及びさらに慢性の非悪性の疼痛及び急性の非悪性の疼痛を有する対象が含まれる。オピオイドは、中枢神経系に所在のオピオイド受容体を活性化して疼痛を緩和する麻酔薬である。しかしながら、オピオイドは中枢神経系の外側の受容体とも反応して、便秘、吐き気、嘔吐、尿閉、及び重度のかゆみを含む副作用を生ずる。胃腸(GI)管におけるオピオイドの効果は顕著であり、そこでこれらの薬剤は胃内容排出及び腸における蠕動を阻害して、それにより腸通過速度を低下させて便秘を生じさせる。
それに加えて、麻酔及び鎮痛は、悪性腫瘍の再発及び転移の速度において役割を演ずる。幾つかの遡及研究は、乳房、前立腺、結腸の癌及びメラノーマの手術後のオピオイドの用量を下げて局所麻酔に続く癌再発の減少した発生率を示したが、他の研究では有意の差を検出できなかった。それに加えて、ミューオピオイド受容体(MOR)は、数タイプのヒトの非小細胞肺癌(NSCLC)で上方制御されていることが示されており、ヒトNSCLCにおけるMORの過剰発現は、異種移植モデルで原発性腫瘍の成長及び転移を増強させ得る。末梢ミューオピオイド受容体アンタゴニストのメチルナルトレキソンが、1970年代の終わり頃から研究されてきた。
したがって、腫瘍の成長を減弱させるために有用な化合物及び組成物が当技術分野で必要とされている。
本出願では、便秘のためのミューオピオイド受容体アンタゴニストの投与に速やかに応答する対象で癌を治療する方法であって、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含有する組成物を対象に投与するステップを含む、方法が提供される。
本出願において、便秘のためのミューオピオイド受容体アンタゴニストの投与に速やかに応答する癌を患う対象の生存を増加する方法であって、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含有する組成物を対象に投与するステップを含む、方法も提供される。
実施形態はまた、便秘のためのミューオピオイド受容体アンタゴニストの投与に速やかに応答する対象における腫瘍の成長を遅延させるか又は停止させる方法であって、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含有する組成物を対象に投与するステップを含み、組成物の投与が、腫瘍の成長を遅延させるか又は停止させる結果を生ずる、方法を対象とする。
実施形態はまた、便秘のためのミューオピオイド受容体アンタゴニストの投与に速やかに応答する対象において腫瘍細胞の増殖を阻害するか又は遅延させる方法であって、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含有する組成物を対象に投与するステップを含み、組成物の投与が腫瘍細胞増殖の阻害又は減弱を生ずる、方法を対象とする。
幾つかの実施形態では、速やかな応答者は、ミューオピオイド受容体アンタゴニストの単回用量投与後約1時間、4時間、8時間、12時間、又は24時間以内に排便又は便通応答がある対象を含む。幾つかの実施形態では、速やかな応答者は、ミューオピオイド受容体アンタゴニストの単回用量投与後約0〜1時間、0〜4時間、30分〜4時間、0〜8時間、0〜12時間、又は0〜24時間以内に排便又は便通応答がある対象を含む。
幾つかの実施形態では、速やかな応答者には、ミューオピオイド受容体アンタゴニストの最初の4用量のうち少なくとも2用量を投薬後約4時間以内に排便又は便通応答がある対象が含まれる。幾つかの実施形態では、速やかな応答者には、ミューオピオイド受容体アンタゴニストの最初の4用量のうち少なくとも2用量について、投薬後約0〜4時間で排便又は便通応答がある対象が含まれる。
幾つかの実施形態では、速やかな応答者には、ミューオピオイド受容体アンタゴニストの7用量のうち少なくとも4用量について投薬後約4時間以内に排便又は便通応答がある対象が含まれる。幾つかの実施形態では、速やかな応答者には、ミューオピオイド受容体アンタゴニストの7用量のうち少なくとも4用量の投薬後約0〜4時間で排便又は便通応答がある対象が含まれる。
幾つかの実施形態では、排便又は便通応答はレスキュー不要である。
幾つかの実施形態では、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含有する組成物は、1日に1回又は1日おきに1回投与される。
前述の実施形態のいずれにおいても、対象に、少なくとも1種のオピオイドを投与することができる。
幾つかの実施形態では、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含有する組成物の投与により対象の生存は延ばされる。
実施形態は、癌を患う対象を治療する方法であって、ミューオピオイド受容体アンタゴニスト療法ための候補を特定するステップと、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含有する組成物を対象に投与して癌からの生存期間を延長するステップとを含む、方法を対象とする。
幾つかの実施形態では、候補を特定するステップは、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含有する組成物を、便秘を有する対象に投与するステップと、最初の排便までの時間を決定するステップを含み、最初の排便までの時間が、組成物を対象に投与して約0〜1時間、0〜4時間、30分〜4時間、0〜8時間、0〜12時間又は0〜24時間以内であれば、対象は候補である。幾つかの実施形態では、便秘はオピオイドに誘発された便秘である。
幾つかの実施形態では、候補を特定するステップは、オピオイド及びミューオピオイド受容体アンタゴニストを含有する組成物を対象に投与するステップと、最初の排便までの時間を決定するステップとを含み、最初の排便までの時間が組成物を対象に投与して約0〜1時間、0〜4時間、30分〜4時間、0〜8時間、0〜12時間、又は0〜24時間以内であれば、対象は候補である。
幾つかの実施形態では、排便又は便通応答はレスキュー不要である。
幾つかの実施形態では、オピオイドは、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含有する組成物の前に又はそれと併用して投与される。例えば、オピオイドは、組成物の投与前約15分から約12時間までに、又は組成物の投与の約12〜24時間前、又は組成物の投与の約24〜72時間前に投与することができる。幾つかの実施形態では、オピオイドは、組成物の投与前約72時間から約7日までに、又は組成物の投与前約7日から約30日までに投与することができる。
幾つかの実施形態では、オピオイドの投与前は、オピオイドを少なくとも1日に1回又は1日おきに1回投与することを含む。
幾つかの実施形態では、オピオイドの併用投与は、投与組成物と同時に又は殆ど同時、又は交互、又は同じ日を含む。
幾つかの実施形態では、対象は、少なくとも1種のオピオイドを投与される。
前述の実施形態のいずれにおいても、組成物の投与により対象の生存期間が延ばされる。
幾つかの実施形態では、ミューオピオイド受容体アンタゴニストは、ノルオキシモルホンの第三級誘導体、ノルオキシモルホンの第四級誘導体、ベンゾモルファンの第四級誘導体、及びN-置換ピペリジンからなる群から選択される。
一実施形態において、ミューオピオイド受容体アンタゴニストは、式I
(式中、Rは、アリル、クロロアリル、シクロプロピルメチル又はプロパルギルであり、X-は適当なアニオンである)
の化合物を含有する。
一実施形態において、ミューオピオイド受容体アンタゴニストは、第三級オピオイドアンタゴニストを含む。典型的な第三級オピオイドアンタゴニストは、ナロキソン及びナルトレキソンを含むが、これらに限定されない。
幾つかの実施形態では、ミューオピオイド受容体アンタゴニストは、末梢で作用するミューオピオイド受容体アンタゴニスト(PAMORA)を含む。幾つかの実施形態では、PAMORAは、ナロキセゴール、アルビモパン(alvimopan)、アクセロプラン(Axelopran)及びメチルナルトレキソンからなる群から選択される。
幾つかの実施形態では、ミューオピオイド受容体アンタゴニストは、第三級オピオイドアンタゴニスト及び/又はPAMORAを含む。幾つかの実施形態では、第三級オピオイドアンタゴニストは、ナルトレキソン及びナロキソンから選択される。幾つかの実施形態では、PAMORAは、ナロキセゴール、アルビモパン、アクセロプラン及びメチルナルトレキソンからなる群から選択される。
幾つかの実施形態では、ミューオピオイド受容体アンタゴニストは、ナロキソン、ナルトレキソン及びPAMORAの少なくとも1種を含む。幾つかの実施形態では、PAMORAは、ナロキセゴール、アルビモパン、アクセロプラン及びメチルナルトレキソンの群から選択される。
一実施形態において、対象は、平均より少ない数の末梢ミューオピオイド受容体を発現している。
一実施形態において、組成物の投与は、内皮細胞の移動を阻害又は減弱させる。
一実施形態において、内皮細胞の移動はオピオイドに誘発される。
一実施形態において、内皮細胞の移動はVEGFにより誘発される。
幾つかの実施形態では、組成物は、錠剤、カプセル剤、サシェ剤、液剤、懸濁剤にするための散剤、又はパッケージ化された組成物の1つ以上を含む。
幾つかの実施形態では、組成物は、約150mg、約300mg、又は約450mgのメチルナルトレキソン又はその塩として、経口的に投与される。幾つかの実施形態では、メチルナルトレキソンは、1個以上の錠剤として投与され、その場合各錠剤は約150mgのメチルナルトレキソンを含む。
幾つかの実施形態では、組成物は、約1から約1000mgのメチルナルトレキソン又はその塩を含む。
幾つかの実施形態では、組成物は、約0.075mg/kg体重から約0.45mg/kg体重の一日量で投与される。幾つかの実施形態では、組成物は、約0.075mg/kg体重の一日量で投与される。幾つかの実施形態では、組成物は約0.15mg/kg体重の一日量で投与される。幾つかの実施形態では、組成物は、約0.30mg/kg体重の一日量で投与される。幾つかの実施形態では、組成物は、約0.45mg/kg体重の一日量で投与される。
幾つかの実施形態では、組成物は、約0.075mg/kg体重から約0.45mg/kg体重の用量で、24時間毎に少なくとも1回投与される。幾つかの実施形態では、組成物は、約0.075mg/kg体重、約0.15mg/kg体重、約0.30mg/kg体重、又は約0.45mg/kg体重の用量で、24時間毎に少なくとも1回投与される。
幾つかの実施形態では、組成物は、約0.075mg/kg体重から約0.45mg/kg体重の用量で、1日おきに少なくとも1回投与される。幾つかの実施形態では、組成物は、約0.075mg/kg体重、約0.15mg/kg体重、約0.30mg/kg体重、又は約0.45mg/kg体重の用量で、1日おきに少なくとも1回投与される。
前述の実施形態のいずれにおいても、対象に、組成物を少なくとも約2週間投与することができる。幾つかの実施形態では、対象に、組成物を少なくとも約14週間投与することができる。幾つかの実施形態では、対象に、組成物を少なくとも約16週間投与することができる。幾つかの実施形態では、対象に、組成物を少なくとも約24週間投与することができる。
幾つかの実施形態では、対象は、組成物を対象の生命の持続する間投与される。幾つかの実施形態では、対象は、その癌治療が続く間組成物を投与される。
幾つかの実施形態では、対象は、組成物の投与前にオピオイド療法を受けている。例えば、幾つかの実施形態では、対象は、オピオイド療法を少なくとも1ヵ月間受けている。幾つかの実施形態では、対象は、オピオイド療法を少なくとも1日、7日間、14日間又は30日間受けている。
幾つかの実施形態では、対象は、1日に約10から300mgの経口モルヒネ当量を含むオピオイド療法を受けている。幾つかの実施形態では、対象は、1日に約20から200mgの経口モルヒネ当量を含むオピオイド療法を受けている。幾つかの実施形態では、対象は、1日に約25から100mgの経口モルヒネ当量を含むオピオイド療法を受けている。
幾つかの実施形態では、対象は、オピオイド療法を少なくとも1日、7日又は14日の間受けている。幾つかの実施形態では、対象は、1日当たり少なくとも50mgの経口モルヒネ当量を含むオピオイド療法少なくとも14日間受けている。
幾つかの実施形態では、対象は、オピオイドに誘発された便秘を少なくとも1日有したことがある。幾つかの実施形態では、対象は、オピオイドに誘発された便秘を1時間から約30日有したことがある。幾つかの実施形態では、対象は、オピオイドに誘発された便秘を少なくとも30日間有したことがある。
幾つかの実施形態では、対象は、3回未満のレスキュー不要の排便を少なくとも1週間経験している。幾つかの実施形態では、対象は、レスキュー不要の排便が1週間に3回未満であったことを少なくとも4週間継続して経験している。
幾つかの実施形態では、対象は、オピオイド療法を1、2、3又は4週間未満で開始するであろう。
一実施形態において、対象には、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含まない癌又は抗腫瘍療法も施される。
一実施形態において、癌又は抗腫瘍療法は、化学療法剤、放射線療法、抗血管形成剤及び手術からなる群から選択される少なくとも1つを含む。
一実施形態において、癌又は抗腫瘍療法は、ダサチニブ、ベバシズマブ、及びパクリタキセルからなる群から選択される少なくとも1種を含む。
幾つかの実施形態では、癌又は抗腫瘍療法は抗血管形成剤を含む。
一実施形態において、抗血管形成剤はVEGFの活性を阻害する。
一実施形態において、抗血管形成剤は、抗VEGF抗体、サリドマイド、SU5416、リボザイム、SU6668、PTK787/ZK22584、インターフェロン-アルファ及びスラミン(Suramin)からなる群から選択される。
一実施形態において、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含有する組成物の投与がSrcのリン酸化を阻止する。
一実施形態において、癌又は抗腫瘍療法は、Srcリン酸化の阻害剤を含む。
一実施形態において、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含有する組成物は、メチルナルトレキソンを含み、癌又は抗腫瘍療法は、ダサチニブ、ベバシズマブ及び/又はパクリタキセルの投与を含む。
一実施形態において、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含有する組成物の投与は、上皮間葉転換を阻害するか又は減弱させる。一実施形態において、上皮間葉転換はオピオイドに誘発され及び/又は成長因子に誘発される。
一実施形態において、対象は、癌、肉腫、リンパ腫、白血病又は芽細胞腫の1種以上を患っている。
一実施形態において、対象は、乳房、肝臓、頭部及び頸部、食道、胃、小腸、結腸、直腸、肛門、皮膚、腺、循環器、前立腺、膵、造血性、骨髄、骨、軟骨、脂肪、神経、肺又はリンパの癌の1種以上を患う。
本出願においては、便秘のためのミューオピオイド受容体アンタゴニストの投与に速やかに応答する対象における乳癌を治療する方法であって、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含有する組成物を対象に投与するステップを含む、方法も提供される。
実施形態は、便秘のためのミューオピオイド受容体アンタゴニストの投与に速やかに応答する対象における膵癌を治療する方法であって、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含有する組成物を対象に投与するステップを含む、方法も対象とする。
実施形態はまた、便秘のためのミューオピオイド受容体アンタゴニストの投与に速やかに応答する対象における前立腺癌を治療する方法であって、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含有する組成物を対象に投与するステップを含む、方法も対象とする。
実施形態はまた、便秘のためのミューオピオイド受容体アンタゴニストの投与に速やかに応答する対象における結腸癌を治療する方法であって、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含有する組成物を対象に投与するステップを含む、方法も対象とする。
実施形態はまた、便秘のためのミューオピオイド受容体アンタゴニストの投与に速やかに応答する対象における肺癌を治療する方法であって、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含有する組成物を対象に投与するステップを含む、方法も対象とする。
本出願においては、ミューオピオイド受容体アンタゴニスト療法ための候補である癌を患う対象を特定して生存期間を延長する方法であって、便秘も患う癌を患う対象を選択するステップと、対象にミューオピオイド受容体アンタゴニストを含有する組成物を投与するステップと、最初の排便までの時間を決定するステップとを含み、対象が、少なくとも1種のオピオイドを投与されており、対象は、組成物を投与して0〜1時間、0〜4時間、30分〜4時間、0〜8時間、0〜12時間又は0〜24時間以内に最初の排便を経験すれば、候補である、方法も提供される。幾つかの実施形態では、便秘はオピオイドに誘発された便秘である。
実施形態はまた、癌を患う対象で生存期間又は無増悪生存期間を延長させる方法であって、対象が、癌からの生存期間を延長するためのミューオピオイド受容体アンタゴニスト療法の候補であることを決定するステップと、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含有する組成物を、少なくとも1種のオピオイドを投与中の対象に投与するステップとを含み、組成物の投与が対象の生存期間又は無増悪生存期間を効果的に延長させる、方法を対象とする。
幾つかの実施形態では、対象が候補であることを決定するステップは、対象を便秘に悩むと診断するステップと、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含有する組成物を対象に投与するステップと、最初の排便までの時間を決定するステップとを含み、組成物は、投与してから最初の排便までの時間が、0〜1時間、0〜4時間、30分〜4時間、0〜8時間、0〜12時間又は0〜24時間以内であれば、候補である。幾つかの実施形態では、便秘は、オピオイドに誘発された便秘である。
幾つかの実施形態では、対象の生存期間は少なくとも30日増加する。幾つかの実施形態では、対象の生存期間は少なくとも45日増加する。幾つかの実施形態では、対象の生存期間は少なくとも60日増加する。幾つかの実施形態では、対象の生存期間は少なくとも90日増加する。
本出願においては、対象における腫瘍の成長を予防又は治療する方法であって、対象にメチルナルトレキソンを含有する医薬組成物を投与するステップを含み、組成物の投与が、腫瘍成長の抑止又は腫瘍サイズの減少をもたらす、方法も提供される。
本出願においては、対象における腫瘍転移を予防又は治療する方法であって、対象にメチルナルトレキソンを含有する医薬組成物を投与するステップを含み、組成物の投与が、腫瘍成長の抑止又は腫瘍サイズの減少をもたらす、方法も提供される
。
実施形態はまた、対象における細胞の異常な増殖を予防又は治療する方法であって、対象にメチルナルトレキソンを含む医薬組成物を投与するステップを含み、組成物の投与が、異常な細胞増殖の抑止をもたらす、方法を対象とする。
本出願においては、対象における腫瘍の成長を遅延させるか又は停止させる方法であって、ミューオピオイド受容体アンタゴニストで治療するのに適当な候補である対象を選択するステップと、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物を対象に投与するステップとを含み、組成物の投与が腫瘍の成長の遅延又は停止をもたらす、方法が提供される。
本出願においては、対象における腫瘍細胞の増殖を阻害するか又は遅延させる方法であって、対象がミューオピオイド受容体アンタゴニストで治療するのに適当な候補であるかどうかを決定するステップと、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物を対象に投与するステップを含み、組成物の投与が、腫瘍細胞増殖の阻害又は減弱をもたらす、方法が提供される。
一実施形態において、対象は、組成物の投与後約1時間以内に排便又は便通応答があれば、適当な候補である。
一実施形態において、排便又は便通応答はレスキュー不要のものである。
一実施形態において、対象は、組成物の投与後約4時間以内にレスキュー不要の排便又はレスキュー不要の便通応答を有すれば、適当な候補である。
一実施形態において、対象は、組成物の投与後約24時間以内にレスキュー不要の排便又はレスキュー不要の便通応答を有すれば、適当な候補である。
一実施形態において、対象は、組成物の投与後1週間に少なくとも3回レスキュー不要の排便を有すれば、適当な候補である。
一実施形態において、対象は、組成物の投与後レスキュー不要の便通までの時間の中央値が約1時間以内であれば、適当な候補である。
一実施形態において、対象は、上記化合物の投与後に便通困難における改善のスコア≧1を経験すれば、適当な候補である。
一実施形態において、対象は、上記化合物の投与後に便秘の苦痛における改善のスコア≧1を経験すれば、適当な候補である。
一実施形態において、対象は、上記化合物の投与後に腸の状態における改善のスコア≧1を経験すれば、適当な候補である。
一実施形態において、対象は、上記化合物の投与後に、レスキュー緩下剤の使用を減少させるか又は排除すれば、適当な候補である。
一実施形態において、対象は、組成物の少なくとも2用量の後約4時間でレスキュー不要の排便を有すれば、適当な候補である。
一実施形態において、対象を選択するステップは、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを対象に投与するステップと、排便又は便通応答までの時間を決定するステップとを含み、対象は、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを投与して24時間以内に排便又は便通応答を有すれば、適当な候補である。
一実施形態において、対象は、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを投与して1時間以内に排便又は便通応答を有すれば、適当な候補である。
一実施形態において、対象は、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを投与して4時間以内に排便又は便通応答を有すれば、適当な候補である。
一実施形態において、対象は、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを投与して12時間以内に排便又は便通応答を有すれば、適当な候補である。
一実施形態において、対象は適当な候補であるかどうかを決定するステップは、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを対象に投与するステップと、排便又は便通応答までの時間を決定するステップとを含み、対象は、ミューオピオイド受容体を投与して24時間以内に排便又は便通応答を有すれば、適当な候補である。
一実施形態において、対象は、排便又は便通応答がミューオピオイド受容体を投与して1時間以内にあれば、適当な候補である。
一実施形態において、対象は、排便又は便通応答がミューオピオイド受容体を投与して4時間以内にあれば、適当な候補である。
一実施形態において、対象は、排便又は便通応答がミューオピオイド受容体を投与して12時間以内にあれば、適当な候補である。
一実施形態において、腫瘍の成長、腫瘍の転移又は細胞の異常な増殖は、オピオイドに誘発されたものである。
一実施形態において、腫瘍の成長、腫瘍の転移又は細胞の異常な増殖は、ミューオピオイド受容体活性により活性化され又は増強される。
一実施形態において、腫瘍の成長、腫瘍の転移又は細胞の異常な増殖は、VEGFによって誘発される。
一実施形態において、組成物は、錠剤、カプセル剤、サシェ剤、液剤、又はパッケージ化された組成物の1種以上を含む。
一実施形態において、組成物は、約150mg、約300mg、又は約450mgのメチルナルトレキソン又はその塩として、経口的に投与される。
一実施形態において、メチルナルトレキソンは、1個以上の錠剤として投与され、各錠剤は約150mgのメチルナルトレキソンを含む。
一実施形態において、メチルナルトレキソンは、約1から約1000mgの間のメチルナルトレキソン又はその塩で投与される。
一実施形態において、組成物は、約0.075mg/kg体重から約0.45mg/kg体重の一日量で投与される。
一実施形態において、組成物は、約0.075mg/kg体重、約0.15mg/kg体重、約0.30mg/kg体重、又は約0.45mg/kg体重の一日量で投与される。
一実施形態において、組成物は、約0.075mg/kg体重から約0.45mg/kg体重の用量で、24時間毎に少なくとも1回投与される。
一実施形態において、医薬組成物は、約0.075mg/kg体重、約0.15mg/kg体重、約0.30mg/kg体重、又は約0.45mg/kg体重の用量で24時間毎に少なくとも1回投与される。
一実施形態において、医薬組成物は、約0.075mg/kg体重から約0.45mg/kg体重の用量で1日おきに少なくとも1回投与される。
一実施形態において、医薬組成物は、約0.075mg/kg体重、約0.15mg/kg体重、約0.30mg/kg体重、又は約0.45mg/kg体重の用量で1日おきに少なくとも1回投与される。
一実施形態において、対象に、組成物を少なくとも約2週間投与することができる。
一実施形態において、対象に、組成物を少なくとも約4週間投与することができる。
一実施形態において、対象に、組成物を少なくとも約14週間投与することができる。
一実施形態において、対象に、組成物を少なくとも約16週間投与することができる。
一実施形態において、対象に、組成物を少なくとも約24週間投与することができる。
一実施形態において、対象は、組成物を対象の生涯を通して投与される。
一実施形態において、対象は、その癌治療が継続される間組成物を投与される。
一実施形態において、対象は、医薬組成物の投与の前にオピオイド療法を受けていた。
一実施形態において、対象は、オピオイド療法を少なくとも1ヵ月間受けていた。
一実施形態において、対象は、1日当たり少なくとも50mgの経口モルヒネ当量を含むオピオイド療法を、少なくとも14日間受けていた。
一実施形態において、対象は、1、2、3又は4週間未満でオピオイド療法を開始するであろう。
一実施形態において、対象は、オピオイドに誘発された便秘を少なくとも1日有していた。
一実施形態において、対象は、オピオイドに誘発された便秘を1時間から約30日有していた。
一実施形態において、対象は、オピオイドに誘発された便秘を少なくとも30日間有していた。
一実施形態において、対象は、1週間に3回未満のレスキュー不要の排便を少なくとも4週間継続して経験している。
一実施形態において、組成物は、メチルナルトレキソンを含み、対象はメチルナルトレキソンを含まない抗腫瘍療法も施されている。
一実施形態において、抗腫瘍療法は、化学療法剤、放射線療法、抗血管形成剤及び手術からなる群から選択される少なくとも1種である。
一実施形態において、抗腫瘍療法は、ダサチニブ、ベバシズマブ、及びパクリタキセルからなる群から選択される少なくとも1種である。
一実施形態において、抗血管形成剤はVEGFの活性を阻害する。
一実施形態において、抗血管形成剤は、抗VEGF抗体、サリドマイド、SU5416、リボザイム、SU6668、PTK787/ZK22584、インターフェロン-アルファ及びスラミンからなる群から選択される。
一実施形態において、組成物の投与はSrcのリン酸化を阻止する。
一実施形態において、抗腫瘍療法はSrcリン酸化の阻害剤を含む。
一実施形態において、組成物はメチルナルトレキソンを含み、抗腫瘍療法は、ダサチニブ、ベバシズマブ及び/又はパクリタキセルの投与を含む。
一実施形態において、組成物の投与は、上皮間葉転換を阻害するか又は減弱させる。
一実施形態において、上皮間葉転換は、オピオイドに誘発され及び/又は成長因子に誘発される。
本出願においては、対象における腫瘍の成長を遅延させるか又は停止させる方法であって、オピオイドに誘発された便秘の治療に速やかに応答する対象を選択するステップと、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物を対象に投与するステップとを含み、組成物の投与の結果として、腫瘍の成長を遅延させるか又は停止させる、方法が提供される。
一実施形態において、速やかな応答者は、組成物の投与後約1時間以内にレスキュー不要の排便又はレスキュー不要の便通応答を有する対象を含む。
一実施形態において、速やかな応答者は、組成物の投与後約4時間以内にレスキュー不要の排便又はレスキュー不要の便通応答を有する対象を含む。
一実施形態において、速やかな応答者は、組成物の投与後約24時間以内にレスキュー不要の排便又はレスキュー不要の便通応答を有する対象を含む。
一実施形態において、ミューオピオイド受容体アンタゴニストは、末梢ミューオピオイド受容体のアンタゴニストである。
一実施形態において、末梢ミューオピオイド受容体のアンタゴニストは、第四級の誘導されたノルオキシモルホン化合物である。
一実施形態において、末梢ミューオピオイド受容体のアンタゴニストはメチルナルトレキソンである。
本出願においては、対象における腫瘍の成長を予防し、治療し、遅延させ、又は停止させる方法であって、ミューオピオイド受容体アンタゴニストに速やかに応答する対象を選択するステップと、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物を対象に投与するステップとを含み、組成物の投与の結果として、腫瘍の成長を遅延させるか又は停止させる、方法が提供される。
一実施形態において、速やかに応答する対象を選択するステップは、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを対象に投与するステップと、排便又は便通応答までの時間を決定するステップとを含む。
一実施形態において、速やかな応答者を選択するステップは、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを対象に投与するステップと、排便又は便通応答までの時間を決定するステップとを含み、速やかな応答者は、組成物の投与後約1時間、4時間、12時間又は24時間以内にレスキュー不要の排便又はレスキュー不要の便通応答がある対象を含む。
一実施形態において、速やかな応答者は、組成物の投与後約1時間、4時間、12時間、又は24時間以内に排便又は便通応答がある対象を含む。
一実施形態において、排便又は便通応答はレスキュー不要の応答を含む。
一実施形態において、ミューオピオイド受容体アンタゴニストはメチルナルトレキソンを含む。
一実施形態において、ミューオピオイド受容体アンタゴニストは、第三級オピオイドアンタゴニストを含む。典型的第三級オピオイドアンタゴニストは、ナロキソン及びナルトレキソンを含むが、これらに限定されない。
幾つかの実施形態では、ミューオピオイド受容体アンタゴニストは、末梢で作用するミューオピオイド受容体アンタゴニスト(PAMORA)を含む。幾つかの実施形態では、PAMORAは、ナロキセゴール、アルビモパン、アクセロプラン及びメチルナルトレキソンからなる群から選択される。
幾つかの実施形態では、ミューオピオイド受容体アンタゴニストは、第三級オピオイドアンタゴニスト及び/又はPAMORAを含む。幾つかの実施形態では、第三級オピオイドアンタゴニストは、ナルトレキソン及びナロキソンから選択される。幾つかの実施形態では、PAMORAは、ナロキセゴール、アルビモパン、アクセロプラン及びメチルナルトレキソンからなる群から選択される。
幾つかの実施形態では、ミューオピオイド受容体アンタゴニストは、ナロキソン、ナルトレキソン及びPAMORAの少なくとも1種を含む。幾つかの実施形態では、PAMORAは、ナロキセゴール、アルビモパン、アクセロプラン及びメチルナルトレキソンからなる群から選択される。
一実施形態において、上記方法は、抗癌剤を投与するステップをさらに含む。
一実施形態において、腫瘍は、癌、肉腫、リンパ腫、白血病又は芽細胞腫の1種以上を含む。
一実施形態において、腫瘍は、乳房、肝臓、乳房、頭部及び頸部、肝臓、食道、胃、小腸、結腸、直腸、肛門、皮膚、腺、循環器、前立腺、膵、造血性、骨髄、骨、軟骨、脂肪、神経、又はリンパの腫瘍の1種以上を含む。
一実施形態において、ミューオピオイド受容体アンタゴニストは、第三級オピオイドアンタゴニストを含む。典型的第三級オピオイドアンタゴニストは、ナロキソン及びナルトレキソンを含むが、これらに限定されない。
幾つかの実施形態では、ミューオピオイド受容体アンタゴニストは、末梢で作用するミューオピオイド受容体アンタゴニスト(PAMORA)を含む。幾つかの実施形態では、PAMORAは、ナロキセゴール、アルビモパン、アクセロプラン及びメチルナルトレキソンからなる群から選択される。
幾つかの実施形態では、ミューオピオイド受容体アンタゴニストは、第三級オピオイドアンタゴニスト及び/又はPAMORAを含む。幾つかの実施形態では、第三級オピオイドアンタゴニストは、ナルトレキソン及びナロキソンから選択される。幾つかの実施形態では、PAMORAは、ナロキセゴール、アルビモパン、アクセロプラン及びメチルナルトレキソンからなる群から選択される。
幾つかの実施形態では、ミューオピオイド受容体アンタゴニストは、ナロキソン、ナルトレキソン及びPAMORAの少なくとも1種を含む。幾つかの実施形態では、PAMORAは、ナロキセゴール、アルビモパン、アクセロプラン及びメチルナルトレキソンからなる群から選択される。
一実施形態において、応答する者は速やかな応答者である。
一実施形態において、速やかな応答者である対象を選択するステップは、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを対象に投与するステップと、排便又は便通応答までの時間を決定するステップとを含み、速やかな応答者は、組成物の投与後約1時間以内に、4時間以内に、12時間以内に又は24時間以内にレスキュー不要の排便又はレスキュー不要の便通応答を有する対象を含む。
一実施形態において、速やかな応答者は、組成物の投与後約1時間、4時間、12時間又は24時間以内に排便又は便通応答がある対象を含む。
一実施形態において、排便又は便通応答はレスキュー不要である。
一実施形態において、対象はオピオイドを投与されていない。
一実施形態において、組成物は、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む。
本出願で提供される方法は、オピオイドを対象に投与するステップをさらに含むこともできる。
一実施形態において、対象は、1日当たり10mgと300mgの間のモルヒネ当量を投与される。
一実施形態において、対象は、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物の投与の前、最中及び/又は後にオピオイドを投与される。
一実施形態において、対象は、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物の投与と共にオピオイドを投与される。
一実施形態において、腫瘍細胞増殖の阻害又は減弱は、組織構造、snp分析、バイオマーカー評価、腫瘍マーカー、生検、MRI、CTスキャン、組織マイクロアレイ分析、免疫組織化学的検査を使用して推定される。
一実施形態において、腫瘍細胞増殖の阻害又は減弱は、VEGF、VEGFR-2、VEGF、VEGFR-2、ホスホ-VEGFR-2、毛細血管密度、CD31、低酸素症誘導因子-1(HIF-1)、カスパーゼ-3、p53、Ki67、自食作用に関連する事象、総Src、pSrcY500(負の調節)、pSrcY419(正の調節)アッセイを使用して推定される。
一実施形態において、腫瘍細胞増殖の阻害又は減弱は、腫瘍の生検、皮膚の生検及び末梢血液の単核細胞(PBMC)レベルを使用して推定される。
一実施形態において、腫瘍細胞増殖の阻害又は減弱は、血管新生の末梢血液マーカー及び他の血清のバイオマーカーを使用して推定される。
一実施形態において、腫瘍細胞増殖の阻害又は減弱は、VEGFレベル、VCAM-1レベル及び可溶性VEGFR-2レベルを使用して推定される。
一実施形態において、腫瘍細胞増殖の阻害又は減弱は、循環するサイトカイン、末梢血液相関、末梢血液マーカーを使用して推定される。
一実施形態においては、循環するサイトカイン、末梢血液相関、末梢血液マーカーは、1つ以上の下記の時点、即ち、ベースライン(治療のサイクル1の第1日の前1週間以内)で;サイクル1の第1日の用量後48時間+/-6時間に;並びに/又はサイクル1及び/若しくはサイクル2の第28日に測定される。
一実施形態において、末梢血液マーカーは、DCE-MRIをしていない対象について、以下の時点で検査することができる:(1)ベースライン(治療のサイクル1の第1日の前2週間以内)、(2)サイクル1の第6日から第8日、並びに(3)サイクル1及び/又はサイクル2の第27日から第28日。
一実施形態において、腫瘍細胞増殖の阻害又は減弱は、WHO基準を使用してリンパ腫を有する対象で推定され、その他全てはRECIST基準を使用して評価される。
一実施形態において、腫瘍の成長の遅延又は停止は、組織構造、snp分析、バイオマーカー評価、腫瘍マーカー、生検、MRI、CTスキャン、組織マイクロアレイ分析、免疫組織化学的検査使用して推定される。
一実施形態において、腫瘍の成長の遅延又は停止は、VEGF、VEGFR-2、VEGF、VEGFR-2、ホスホ-VEGFR-2、毛細血管密度、CD31、低酸素症-誘導因子-1(HIF-1)、カスパーゼ-3、p53、Ki67、自食作用と関連する事象、総Src、pSrcY500(負の調節)、pSrcY419(正の調節)アッセイを使用して推定される。
一実施形態において、腫瘍の成長の遅延又は停止は、腫瘍の生検、皮膚の生検及び末梢血液の単核細胞(PBMC)レベルを使用して推定される。
一実施形態において、腫瘍の成長の遅延又は停止は、血管新生の末梢血液マーカー及び他の血清バイオマーカーを使用して推定される。
一実施形態において、腫瘍の成長の遅延又は停止は、VEGFレベル、VCAM-1レベル及び可溶性VEGFR-2レベルを使用して推定される。
一実施形態において、腫瘍の成長の遅延又は停止は、WHO基準を使用してリンパ腫を有する対象で推定され、その他の全てはRECIST基準を使用して評価される。
一実施形態において、腫瘍の成長の遅延又は停止は、循環するサイトカイン、末梢血液相関、末梢血液マーカーを使用して推定される。
一実施形態において、循環するサイトカイン、末梢血液相関、末梢血液マーカーは、1つ以上の下記の時点:即ち、ベースラインで(治療のサイクル1の第1日の前1週間以内);サイクル1の第1日の用量後48時間+/-6時間に;並びに/又はサイクル1及び/若しくはサイクル2の第28日に測定される。
一実施形態において、末梢血液マーカーは、DCE-MRIをしていない対象について、以下の時点で検査することができる:(1)ベースラインで(治療のサイクル1の第1日の前2週間以内)、(2)サイクル1の第6日から第8日、並びに(3)サイクル1及び/又はサイクル2の第27日から第28日。
他の実施形態は以下で開示される。
メチルナルトレキソン又はプラセボを投与された癌対象における疾患の進行を例示する棒グラフである。 癌対象における疾患の進行及びメチルナルトレキソンに対する応答性を例示する棒グラフである。 癌対象におけるオピオイドに誘発された便秘の治療ためのメチルナルトレキソンを含む臨床研究(「研究2」)における3つの別の有効性エンドポイントをまとめた表である。 癌対象におけるオピオイドに誘発された便秘の治療ためのメチルナルトレキソンを含む臨床研究(「研究1」)における3つの別の有効性エンドポイントをまとめた表である。 癌対象におけるオピオイドに誘発された便秘の治療ためのメチルナルトレキソンを含む臨床研究(研究1及び研究2)における3つの別の有効性エンドポイントをまとめた表である。 メチルナルトレキソン又はプラセボを用いる治療後の疾患進行の有害事象がある及びない癌対象についての便通までの時間のプロットを示すグラフである。 二重盲検及び非盲検の臨床研究における拡大相(研究1及び研究2)中のプラセボ群とメチルナルトレキソン治療群の間の全生存における差を例示するプロットを示すグラフである。 二重盲検及び非盲検の臨床研究における拡大相(研究1及び研究2)中のメチルナルトレキソン治療群内の応答者と非応答者の間の全生存における差を例示するプロットを示すグラフである。 臨床研究における二重盲検及び非盲検の拡大相(研究1及び研究2)中のプラセボ群にメチルナルトレキソン非応答群を加えた群とメチルナルトレキソン応答群との間の全生存における差を例示するプロットを示すグラフである。 臨床研究における二重盲検及び非盲検の拡大相(研究1及び研究2)中のプラセボ群にメチルナルトレキソン非応答群を加えた群とメチルナルトレキソン応答群との間の全生存における差を例示する更新されたデータのプロットを示すグラフである。 非盲検の臨床研究における拡大相(研究1及び研究2)中に、メチルナルトレキソンがプラセボ群に投与された後のメチルナルトレキソン非応答者とメチルナルトレキソン応答者の間のプラセボ群内における全生存における差を例示するプロットを示すグラフである。 臨床研究(研究1及び研究2)におけるプラセボ群にメチルナルトレキソン非応答群を加えた群とメチルナルトレキソン応答群との間の膵癌を有する対象についての全生存における差を例示するプロットを示すグラフである。 臨床研究(研究1及び研究2)において、癌を有すると診断された患者が治療群間でどのように分布したかを例示する図である。 臨床研究(研究1及び研究2)におけるメチルナルトレキソン治療群とメチルナルトレキソン治療に対する後の交差のないプラセボ群との間の全生存における差を例示するプロットを示すグラフである。 臨床研究(研究1及び研究2)におけるメチルナルトレキソン応答者群とメチルナルトレキソン治療に対する後の交差のないプラセボの患者を加えたメチルナルトレキソン非応答者を含む組み合わせコホートとの間における全生存における差を例示するプロットを示すグラフである。 臨床研究(研究1及び研究2)におけるプラセボ群内のメチルナルトレキソン交差コホートと非交差コホートとの間における全生存における差を例示するプロットを示すグラフである。 臨床研究(研究1及び研究2)におけるメチルナルトレキソンとの交差のあるプラセボ群とプラセボの非交差コホートを加えたメチルナルトレキソン非応答者との間における全生存における差を例示するプロットを示すグラフである。 肺癌を患う患者についての、メチルナルトレキソン応答群とメチルナルトレキソン非応答群を加えたプラセボとの間における全生存における差を例示するプロットを示すグラフである。 肺癌を患う患者についての、メチルナルトレキソン治療群とプラセボ群との間における全生存における差を例示するプロットを示すグラフである。 前立腺癌を患う患者についてのメチルナルトレキソン応答群とメチルナルトレキソン非応答群を加えたプラセボとの間における全生存における差を例示するプロットを示すグラフである。 前立腺癌を患う患者についてのメチルナルトレキソン治療群とプラセボ群との間における全生存における差を例示するプロットを示すグラフである。 乳癌を患う患者についてのメチルナルトレキソン応答群とメチルナルトレキソン非応答群を加えたプラセボとの間における全生存における差を例示するプロットを示すグラフである。 乳癌を患う患者についてのメチルナルトレキソン治療群とプラセボ群との間における全生存における差を例示するプロットを示すグラフである。 膵癌を患う患者についてのメチルナルトレキソン応答群とメチルナルトレキソン非応答群を加えたプラセボとの間における全生存における差を例示するプロットを示すグラフである。 膵癌を患う患者についてのメチルナルトレキソン治療群とプラセボ群との間における全生存における差を例示するプロットを示すグラフである。 臨床研究(研究1及び研究2)におけるプラセボ及びメチルナルトレキソン治療群の両方における非癌患者の生存を例示するプロットを示すグラフである。
本出願においては、便秘を緩和するためのミューオピオイド受容体アンタゴニストの投与に対する応答者である対象において癌を治療する方法であって、治療有効量のミューオピオイド受容体アンタゴニスト(本出願では「オピオイドアンタゴニスト」とも称する)を対象に投与するステップを含む、方法が提供される。応答者は、例えば、ミューオピオイド受容体アンタゴニストの投与後約1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、7時間、8時間、9時間、10時間、11時間、12時間、18時間又は24時間以内に排便又は便通応答がある対象である。幾つかの実施形態では、応答者は、例えば、ミューオピオイド受容体アンタゴニストの投与後約4時間以内に排便又は便通応答がある対象などの迅速な応答者である。幾つかの実施形態では、排便又は便通応答はレスキュー不要である。
本出願においては、癌を患う対象を治療する方法であって、対象が、癌から生存期間を延長するためのミューオピオイド受容体アンタゴニスト療法の候補であるかどうかを特定又は決定するステップと、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物を対象に投与するステップを含む、方法が提供される。幾つかの実施形態では、対象が候補であるかどうかを特定又は決定するステップは、対象を便秘に悩むと診断するステップと、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物を対象に投与するステップと、最初の排便までの時間を決定するステップとを含み、最初の排便までの時間が、組成物を対象に投与して1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、7時間、8時間、9時間、10時間、11時間、12時間、18時間又は24時間以内であれば、対象は候補である。
本出願においては、便秘を緩和するためのミューオピオイド受容体アンタゴニストの投与に対する速やかな応答者である対象における腫瘍の成長及び/又は転移を予防及び治療する方法であって、治療有効量のミューオピオイド受容体アンタゴニスト(本出願では、「オピオイドアンタゴニスト」とも称する)を対象に投与するステップを含む、方法が提供される。実施形態はまた、便秘を緩和するためのミューオピオイド受容体アンタゴニストの投与に対する速やかな応答者である対象における細胞の異常な増殖を減弱させる方法であって、治療有効量のミューオピオイド受容体アンタゴニストを投与するステップを含む、方法を対象とする。応答者は上記の対象であり得る。
典型的ミューオピオイド受容体アンタゴニストには、ノルオキシモルホンの第三級誘導体、ノルオキシモルホンの第四級誘導体、ベンゾモルファンの第四級誘導体及びN-置換ピペリジンが含まれるが、これらに限定されない。例えば、ミューオピオイド受容体アンタゴニストは、ナロキソン、ナルトレキソン、アルビモパン又はメチルナルトレキソンであり得る。
一実施形態において、ミューオピオイド受容体アンタゴニストは、第三級オピオイドアンタゴニストを含む。典型的第三級オピオイドアンタゴニストは、ナロキソン及びナルトレキソンを含むが、これらに限定されない。
幾つかの実施形態では、ミューオピオイド受容体アンタゴニストは、末梢で作用するミューオピオイド受容体アンタゴニスト(PAMORA)を含む。幾つかの実施形態では、PAMORAは、ナロキセゴール、アルビモパン、アクセロプラン及びメチルナルトレキソンからなる群から選択される。
幾つかの実施形態では、ミューオピオイド受容体アンタゴニストは、第三級オピオイドアンタゴニスト及び/又はPAMORAを含む。幾つかの実施形態では、第三級オピオイドアンタゴニストは、ナルトレキソン及びナロキソンから選択される。幾つかの実施形態では、PAMORAは、ナロキセゴール、アルビモパン、アクセロプラン及びメチルナルトレキソンからなる群から選択される。
幾つかの実施形態では、ミューオピオイド受容体アンタゴニストは、ナロキソン、ナルトレキソン及びPAMORAの少なくとも1種を含む。幾つかの実施形態では、PAMORAは、ナロキセゴール、アルビモパン、アクセロプラン及びメチルナルトレキソンからなる群から選択される。幾つかの実施形態では、末梢で作用するミューオピオイド受容体アンタゴニストは、ノルオキシモルホンの第四級誘導体である。ノルオキシモルホンの第四級誘導体は、その全体で参照により本出願に組み込まれるGoldbergら、米国特許第4,176,186号に完全に記載されている。一般的に、これらの誘導体は、式I
(式中、Rは、アリル又は関連する基、例えば、クロロアリルシクロプロピル-メチル又はプロパルギルであり、及びX-は、適当なブレンステッド酸のアニオンである)
により表される。典型的ブレンステッド酸は、ハロゲン化水素、カルボン酸、スルホン酸、硫酸及びリン酸を含む。幾つかの実施形態では、X-は、塩化物、臭化物、ヨウ化物、フッ化物、硫酸塩、重硫酸塩、酒石酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、重酒石酸塩、炭酸塩、リン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、ギ酸塩、カルボン酸塩、硫酸塩、メチル硫酸塩又はコハク酸塩のアニオンである。幾つかの実施形態では、X-は、臭化物アニオンである。幾つかの実施形態では、ノルオキシモルホンの第四級誘導体はメチルナルトレキソンである。
幾つかの実施形態では、末梢ミューオピオイド受容体のアンタゴニストは、式II
(式中、A-は、両親媒性の薬学的に許容される賦形剤のアニオンである)
の化合物を含む。幾つかの実施形態では、両親媒性の薬学的に許容される賦形剤は酸性である。幾つかの実施形態では、両親媒性の薬学的に許容される賦形剤は、約3以下のpKaを有する。例えば、両親媒性の薬学的に許容される賦形剤は、硫酸塩、スルホン酸塩、硝酸塩、亜硝酸塩、リン酸塩、又はホスホン酸塩の一部分を含むことができる。幾つかの実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、(-OSO3 -)基を含む。特定の理論により拘束されることを望むものではないが、pKa値が約3以下のそのような化学的官能基は、胃中で見出される酸性のpHでイオン対を結合されてままにする。薬学的に許容される賦形剤は、疎水性部分も含む。幾つかの実施形態では、疎水性部分は、分岐した又は非分岐の、飽和した又は不飽和の、環式又は非環式のC4〜30脂肪族鎖であり、それらは場合により置換されていてもよい。幾つかの実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、例えば、場合により置換されている飽和した又は不飽和の、分岐した又は非分岐の、環式又は非環式のC4〜30脂肪族基である。幾つかの実施形態では、それは、飽和した、非分岐、非環式、非置換のC4〜30アルキル基である。幾つかの実施形態では、それは、飽和した、非分岐、非環式、非置換のC7〜15アルキル基である。幾つかの実施形態では、それはC12n-アルキル基である。幾つかの実施形態では、それはドデシル(ラウリル)硫酸である。理論によって拘束されることを望むものではないが、脂肪族鎖は、上記賦形剤を事実上両親媒性及び表面活性にして、それが胃腸(GI)管の内部表面を覆う攪拌されていない拡散層を通るイオン対の輸送を助け、したがって受容体部位上における局所的効果のための化合物のGI膜に対する有効性を増大させ、及び/又はGI管、例えば、胃及び上部十二指腸の内面などの親油性バリアを越える吸収を増大させると考えられる。幾つかの実施形態では、式IIの化合物は室温で固体の塩である。
したがって、本出願においては、便秘を緩和するためのミューオピオイド受容体アンタゴニストの投与に速やかな応答者である対象における腫瘍の成長又は腫瘍の転移を予防及び/又は治療する方法であって、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物を対象に投与するステップを含む、方法が提供される。幾つかの実施形態では、組成物は皮下に投与される。幾つかの実施形態では、組成物は経口的に投与される。幾つかの実施形態では、対象は、オピオイドを慢性的に受けている。幾つかの実施形態では、組成物の投与は、対象におけるオピオイドに誘発された便秘も軽減する。
本出願においては、便秘を緩和するためのミューオピオイド受容体アンタゴニストの投与に対して速やかな応答者である対象における異常な細胞増殖を予防及び/又は治療する方法であって、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物を対象に投与するステップを含む、方法も提供される。幾つかの実施形態では、組成物は皮下に投与される。幾つかの実施形態では、組成物は経口的に投与される。幾つかの実施形態では、対象は、オピオイドを慢性的に受けている。幾つかの実施形態では、組成物の投与は、対象におけるオピオイドに誘発された便秘も軽減する。
速やかな応答者は、組成物の投与後約1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、7時間、8時間、9時間、10時間、11時間、12時間、18時間又は24時間以内に排便又は便通応答を有する者であり得る。幾つかの実施形態では、速やかな応答者は、組成物の投与後約0〜1時間、0〜4時間、30分〜4時間、0〜8時間、0〜12時間又は0〜24時間以内に排便又は便通応答を有する者である。幾つかの実施形態では、速やかな応答者は、組成物の投与後約0〜1時間以内に排便又は便通応答を有する0〜1時間の応答者である。幾つかの実施形態では、速やかな応答者は、組成物の投与後約0〜4時間以内に排便又は便通応答を有する0〜4時間の応答者である。幾つかの実施形態では、速やかな応答者は、組成物の投与後約30分〜4時間以内に排便又は便通応答を有する0.5〜4時間の応答者である。幾つかの実施形態では、速やかな応答者は、組成物の投与後約0〜8時間以内に排便又は便通応答を有する0〜8時間の応答者である。幾つかの実施形態では、速やかな応答者は、組成物の投与後約0〜12時間以内に排便又は便通応答を有する0〜12時間の応答者である。幾つかの実施形態では、速やかな応答者は、組成物の投与後約0〜24時間以内に排便又は便通応答を有する0〜24時間の応答者である。幾つかの実施形態では、排便又は便通応答はレスキュー不要である。
本出願においては、対象における腫瘍の成長の進行を遅延させるか又は停止させる方法であって、ミューオピオイド受容体アンタゴニストで治療するための適当な候補である対象を選択するステップと、ミューオピオイド受容体(MOR)アンタゴニストを含む組成物を対象に投与するステップとを含み、組成物の投与が、対象における腫瘍の成長の進行を遅延させるか又は停止させる結果を生ずる、方法が提供される。適当な対象は、例えば、便秘又はオピオイドに誘発された便秘などの胃腸障害のためにミューオピオイド受容体(MOR)アンタゴニストを用いる治療に対する速やかな応答者である者であり得る。幾つかの実施形態では、適当な対象は、組成物の投与後約1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、7時間、8時間、9時間、10時間、11時間、12時間、18時間又は24時間以内に排便又は便通応答を有する者である。幾つかの実施形態では、適当な対象は、組成物の投与後約0〜1時間、0〜4時間、30分〜4時間、0〜8時間、0〜12時間又は0〜24時間以内に排便又は便通応答を有する者である。幾つかの実施形態では、適当な対象は、組成物の投与後約0〜1時間以内に排便又は便通応答を有する0〜1時間の応答者である。幾つかの実施形態では、適当な対象は、組成物の投与後約0〜4時間以内に排便又は便通応答を有する0〜4時間の応答者である。幾つかの実施形態では、適当な対象は、組成物の投与後約30分〜4時間以内に排便又は便通応答を有する0.5〜4時間応答者である。幾つかの実施形態では、適当な対象は、組成物の投与後約0〜8時間以内に排便又は便通応答を有する0〜8時間の応答者である。幾つかの実施形態では、適当な対象は、組成物の投与後約0〜12時間以内に排便又は便通応答を有する0〜12時間の応答者である。幾つかの実施形態では、適当な対象は、組成物の投与後約0〜24時間以内に排便又は便通応答を有する0〜24時間の応答者である。幾つかの実施形態では、排便又は便通応答はレスキュー不要である。
本出願においては、対象がミューオピオイド受容体アンタゴニストを用いる療法に適するかどうかを決定するために、癌を有すると診断された対象に対する診断の試験が提供される。診断の試験は、例えば、ミューオピオイド受容体アンタゴニスト(例えば、PAMORA、ナロキソン、又はナルトレキソン)を含有する組成物を対象に投与するステップと、組成物の投与後最初の排便又は便通応答までの時間を推定するステップとを含むことができる。幾つかの実施形態では、対象は、少なくとも1用量の組成物の投与後約0〜1、0〜4、0.5〜4、0〜8、0〜12又は0〜24時間以内に排便又は便通応答を経験すれば、ミューオピオイド受容体アンタゴニスト療法ために適当とみなされる。幾つかの実施形態では、対象は、4用量の組成物の中から少なくとも2用量の投与後約0〜1、0〜4、0.5〜4、0〜8、0〜12又は0〜24時間以内に排便又は便通応答を経験すれば、ミューオピオイド受容体アンタゴニスト療法に適するとみなされる。幾つかの実施形態では、対象は、7用量の組成物の中から少なくとも4用量を投与後約0〜1、0〜4、0.5〜4、0〜8、0〜12又は0〜24時間以内に排便又は便通応答を経験すれば、ミューオピオイド受容体アンタゴニスト療法に適するとみなされる。幾つかの実施形態では、排便又は便通応答はレスキュー不要である。
ミューオピオイド受容体アンタゴニストを用いる療法のための対象の決定、又はミューオピオイド受容体アンタゴニストを用いる療法のための対象の適合性を決定する診断の試験は、特定のミューオピオイド受容体アンタゴニストで実施することができるが、決定で使用された特定のアンタゴニスト以外のミューオピオイド受容体アンタゴニストへの適用性も有する。例えば、対象が、メチルナルトレキソンの投与による応答者であるかどうかを決定することができる。対象は、メチルナルトレキソンの投与による応答者であることが決定されれば、例えば、PAMORA、ナロキソン及びナルトレキソンを含む、本出願で考慮される全てのミューオピオイド受容体アンタゴニストについて、癌からの生存期間を延長するためのミューオピオイド受容体アンタゴニスト療法にとって適当な候補であるとみなされる。
本出願において使用するレスキュー不要とは、例えば、レスキュー緩下剤、浣腸又は用手摘便の非使用を含む。レスキュー不要とみなされるためには、これらのいずれも、例えば、MNTXの各用量の前及び/又は後4時間以内に、対象に適用されない。幾つかの実施形態では、レスキュー不要とみなされるために、これらのいずれも、例えば、対象にMNTXの各用量の前及び/又は後1時間以内に適用されない。幾つかの実施形態では、レスキュー不要とみなされるために、これらのいずれも、例えば、対象にMNTXの各用量の前及び/又は後30分から6時間以内に適用されない。
幾つかの実施形態では、応答者又は適当な対象は、組成物の少なくとも1回の投与後に、1週間に少なくとも3回の便通を有する者である。幾つかの実施形態では、応答者又は適当な対象は、組成物の少なくとも1回の投与後に、便通応答における困難の経験が減少する者である。例えば、応答者又は適当な対象は、組成物の少なくとも1回の投与後にいきみの経験が減少し、便通応答までの時間が短くなり、便が柔らかくなり、又は排便中に経験する疼痛が減少する対象であり得る。幾つかの実施形態では、応答者又は適当な対象は、組成物の少なくとも1回の投与後に便秘の苦痛における改善(例えば、便秘苦痛における改善のスコア≧1)を経験する者である。幾つかの実施形態では、応答者又は適当な対象は、組成物の少なくとも1回の投与後に腸状態における改善(例えば、腸状態における改善のスコア≧1)を経験する者である。幾つかの実施形態では、応答者又は適当な対象は、組成物の少なくとも1回の投与後にレスキュー緩下剤の使用が減少するか又は排除される者である。
本出願においては、対象における腫瘍細胞の増殖を阻害するか又は遅延させる方法であって、対象がミューオピオイド受容体アンタゴニストを用いる治療に適当な候補であるかどうかを決定するステップと、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物を対象に投与するステップとを含み、組成物の投与が、腫瘍細胞の増殖が阻害され又は減弱する結果を生ずる、方法も提供される。
幾つかの実施形態では、対象が適当な候補であるかどうかを決定するステップは、対象がミューオピオイド受容体アンタゴニストを用いる治療に対する応答者であることを決定するステップを含む。応答者は、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物の投与後1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、7時間、8時間、9時間、10時間、11時間、12時間、18時間、24時間、0〜1時間、0〜4時間、30分〜4時間、0〜8時間、0〜12時間又は0〜24時間以内に排便又は便通応答を経験する者である。幾つかの実施形態では、応答者は、組成物の投与後約1時間以内に排便又は便通応答を経験する速やかな応答者である。幾つかの実施形態では、応答者は、組成物の投与後約2時間以内に排便又は便通応答を経験する速やかな応答者である。幾つかの実施形態では、応答者は、組成物の投与後約4時間以内に排便又は便通応答を経験する速やかな応答者である。幾つかの実施形態では、応答者は、組成物の投与後約8時間以内に排便又は便通応答を経験する速やかな応答者である。幾つかの実施形態では、応答者は、組成物の投与後約12時間以内に排便又は便通応答を経験する速やかな応答者である。幾つかの実施形態では、応答者は、組成物の投与後約24時間以内に排便又は便通応答を経験する速やかな応答者である。幾つかの実施形態では、排便又は便通応答はレスキュー不要である。
幾つかの実施形態では、決定するステップは、組成物の投与後の最初のレスキュー不要の排便までの時間の評価を含む。例えば、対象は、組成物の投与後約1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、7時間、8時間、9時間、10時間、11時間、12時間、18時間、24時間以内、0〜1時間、0〜4時間、30分〜4時間、0〜8時間、0〜12時間又は0〜24時間に、レスキュー不要の排便又はレスキュー不要の便通応答を有すれば、適当な候補である。
幾つかの実施形態では、決定するステップは、組成物の投与に続く1週間当たりのレスキュー不要の排便の数を評価するステップを含む。例えば、対象は、組成物の投与に続く1週間当たり少なくとも3回のレスキュー不要の排便を有すれば、適当な候補又は応答者である。幾つかの実施形態では、対象は、組成物の投与に続く1週間当たり4回以上のレスキュー不要の排便を有すれば、適当な候補又は応答者であると決定される。幾つかの実施形態では、対象は、組成物の投与に続く1週間当たり4、5又は6回のレスキュー不要の排便を有すれば、適当な候補又は応答者であると決定される。
幾つかの実施形態では、決定するステップは、組成物の投与後レスキュー不要の便通までの時間の中央値を評価するステップを含む。幾つかの実施形態では、対象は、組成物の投与後レスキュー不要の便通までの時間の中央値が約5分から約4時間、又は約15分から約2時間、又は約30分から1時間であれば、適当な候補又は応答者であると決定される。例えば、対象は、組成物の投与後レスキュー不要の便通までの時間の中央値が、約5分、10分、15分、30分、1時間、2時間、3時間又は4時間以内であれば、適当な候補又は応答者であり得る。
幾つかの実施形態では、決定するステップは、組成物の投与後のベースラインに対する便通応答における対象の困難を評価するステップを含む。例えば、便通応答における困難が尺度上で等級付けされれば、対象は、上記化合物の投与後に便通困難における改善のスコア≧1を経験すれば、適当な候補又は応答者であると決定される。
幾つかの実施形態では、決定するステップは、組成物の投与後のベースラインに対する対象の便秘の苦痛を評価するステップを含む。幾つかの実施形態では、便秘の苦痛は尺度上で等級付けされて、対象は、上記化合物の投与後に便秘の苦痛における改善のスコア≧1を経験すれば、適当な候補又は応答者であると決定される。
幾つかの実施形態では、決定するステップは、組成物の投与後のベースラインに対する対象の腸の状態を評価することを含む。幾つかの実施形態では、腸の状態は、尺度上で等級付けされて、対象は、組成物の投与後の腸状態における改善のスコア≧1を経験すれば、適当な対象又は応答者であると決定される。
幾つかの実施形態では、決定するステップは、組成物の投与後のベースラインに対する対象のレスキュー緩下剤の使用を評価することを含む。幾つかの実施形態では、対象は、組成物の投与後、レスキュー緩下剤の使用を減少させるか又は排除すれば、適当な対象又は応答者であると決定される。
特に断りのない限り、本出願では、本出願で使用される科学的及び技術的用語は、当業者により共通的に理解されている意味を有するべきである。しかしながら、用語の意味及び範囲は明確であるべきであり、本出願で提供される定義は、潜在的に曖昧である場合、いかなる辞書又は付帯的な定義にも優先する。さらに、前後関係で他のように要求されない限り、単数形の用語は複数を含むべきであり、及び複数形の用語は単数を含むべきである。本出願においては、「又は」の使用は、特に断らない限り「及び/又は」を意味する。さらに、用語「including」、並びに、「includes」及び「included」などの他の形態の用語の使用は、限定するものではない。
オピオイドアンタゴニストに関して「末梢」は、生理学的系及び中枢神経系外の成分に主として作用するオピオイドアンタゴニストを指し、例えば、それらが有効量で血液脳関門を越えることは容易でなくて、オピオイドの中枢効果を阻害することはない。言い換えれば、末梢オピオイドアンタゴニストは、末梢で投与された場合に、オピオイドの鎮痛効果を効果的に阻害することがなく、例えば、それらはオピオイドの鎮痛効果を減少させない。例えば、本出願で開示された末梢オピオイドアンタゴニスト化合物は、胃腸組織に関して高いレベルの活性を示すが、その一方、低下した中枢神経系(CNS)活性を示し、又は活性を実質的に示さない。本出願で開示された末梢オピオイドアンタゴニスト化合物は、CNSではそれらの薬理学的活性の約5から15%未満を適当に示し、約0%(例えば、CNS活性なし)が最も適当である。末梢オピオイドアンタゴニストの非中枢作用の特徴は、しばしば、分子の電荷、極性及び/又はサイズに関係する。例えば、末梢で作用する第四級アミンのオピオイドアンタゴニストは、正に荷電しているが、一方、中枢で作用する第三級アミンのオピオイドアンタゴニストは中性分子である。本出願で開示された方法で有用な末梢オピオイドアンタゴニストは、ミュー及び/又はカッパオピオイドアンタゴニストである。
用語「異常な細胞増殖」は、細胞の異常な、病理学的な、調節不全の及び/又は望ましくない又は不適切な増殖、分裂、成長又は移動を指し、それは、正常な細胞の交代、代謝、成長又は増殖の一部ではなくて、一般的に、同じタイプの正常に機能する細胞で通常起こるよりも急速に又は著しく大きい程度に起こり、正常な機能を果たさない。異常な細胞増殖及び望ましくない移動は、事実上過剰増殖であり、癌、例えば、メラノーマ、肺癌、乳癌、膵癌、前立腺癌、結腸癌、卵巣癌、頭部及び頸部癌、白血病、骨髄腫及び/又は固体腫瘍癌などを含むが、これらに限定されない障害で現れる。例えば、癌は、1種以上の癌、肉腫、リンパ腫、白血病又は芽細胞腫であり得る。固体腫瘍の癌は、例えば、副腎皮質の癌、膀胱の腫瘍:扁平上皮細胞癌、尿路上皮の癌;骨腫瘍(例えば、エナメル上皮腫、動脈瘤骨嚢胞、軟骨芽細胞腫、軟骨腫、軟骨粘液の線維腫、軟骨肉腫、骨の線維状異形成、巨細胞腫瘍、骨軟骨腫、骨肉腫);乳房腫瘍(例えば、分泌管の癌、脊索腫);結腸腫瘍(例えば、結直腸の腺癌);眼の腫瘍(例えば、後部ブドウ膜メラノーマ、骨線維形成不全(fibrogenesis imperfecta ossium)、頭部及び頸部扁平上皮細胞癌);腎臓腫瘍(例えば、難染性腎臓細胞癌、透明細胞腎臓細胞癌、腎芽細胞腫(ウィルムス腫瘍)、乳頭腎臓細胞癌、原発性腎臓ASPSCRl-TFE3腫瘍、腎臓細胞癌);肝臓腫瘍(例えば、肝芽腫、肝細胞癌);肺腫瘍(例えば、非小細胞癌、小細胞癌;軟部悪性メラノーマ);神経系腫瘍(例えば、髄芽腫、髄膜腫、神経芽細胞腫、星状細胞腫瘍、上衣腫、末梢神経鞘腫瘍、褐色細胞腫);卵巣の腫瘍(例えば、上皮の腫瘍、胚芽細胞腫瘍、性索間質腫瘍、外皮細胞腫(pericytoma);下垂体腺腫);杆状腫瘍;皮膚腫瘍(例えば、皮膚の良性線維性組織球腫);平滑筋腫瘍(例えば、静脈内平滑筋腫症);軟組織腫瘍(例えば、脂肪肉腫、粘液様脂肪肉腫、低悪性度線維粘液様肉腫、平滑筋肉腫、肺胞の軟部肉腫、血管腫様線維性組織球腫(AFH)、透明細胞肉腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、弾性線維腫、ユーイング腫瘍、骨外性粘液様軟骨肉腫、炎症性筋線維芽腫瘍、脂肪芽細胞腫、脂肪腫/良性脂肪腫腫瘍、脂肪肉腫/悪性脂肪腫腫瘍、悪性筋上皮腫、横紋筋肉腫、滑膜肉腫、扁平上皮細胞癌);精巣腫瘍(例えば、胚芽細胞腫瘍、精母細胞精上皮腫);甲状腺腫瘍(例えば、未分化(分化していない)癌、腫瘍細胞腫瘍、乳頭癌);及び子宮腫瘍(例えば、子宮頸部癌、子宮体癌、平滑筋腫)を含む。異常な細胞増殖及び望ましくない移動は、例えば、乾癬、関節リウマチ、角化症による表皮放出、レストラトシス(restratosis)、再狭窄、子宮内膜症及び異常な創傷治癒などの障害でも役割を演ずる。幾つかの実施形態では、腫瘍は、乳房、肝臓、乳房、頭部及び頸部、肝臓、食道、胃、小腸、結腸、直腸、肛門、皮膚、腺、循環器、前立腺、膵、造血性、骨髄、骨、軟骨、脂肪、神経、又はリンパの腫瘍の1種以上を含み得る。
本出願において使用する用語「便秘」は、対象が、低頻度の排便又は苦痛のある及び/若しくは通過困難な排便に苦しむ状態を指す。便秘を経験する対象は、しばしば排便中のいきみ及び/又は排便に続く不完全な排出の感覚に悩む。幾つかの実施形態では、便秘は、1週間に平均で3回未満のレスキュー不要の排便(RFBM)を経験する対象を指し、ここで「レスキュー不要の排便」とは、糞便の通過及び排出、即ち、便通を指す。幾つかの実施形態では、便秘は、対象に対するオピオイドの使用又はオピオイドの投与によって引き起こされる(例えば、オピオイドに誘発された便秘)。
本出願において使用する、用語「オピオイドに誘発された便秘」(OIC)は、対象がオピオイド療法から生ずる便秘に悩むことを指す。例えば、対象は、アルフェンタニル、アニレリジン、アシマドリン、ブレマゾシン、ブプレノルフィン、ブトファノール(butorphanol)、コデイン、デゾシン、ジアセチルモルヒネ(ヘロイン)、ジヒドロコデイン、ジフェノキシレート、フェドトジン(fedotozine)、フェンタニル、フナルトレキサミン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レバロルファン、酢酸レボメタジル、レボルファノール、ロペラミド、メペリジン(meperidine)(ペチジン(pethidine))、メタドン(methadone)、モルヒネ、モルヒネ-6-グルコロニド、ナルブフィン、ナロルフィン、オピウム(opium)、オキシコドン(oxycodone)、オキシモルフォン、ペンタゾシン(pentazocine)、プロピラム、プロポキシフェン、レミフェンタニル、スフェントアニル(sufentanil)、チリジン、トリメブチン、及び/又はトラマドールを用いるオピオイド療法により生ずるオピオイドに誘発された便秘に悩み得る。
本出願において使用する無増悪生存期間とは、癌又は固体腫瘍の治療中及びその後対象が疾患と抱えて生きて、疾患が悪化せず又は固体腫瘍が転移しない時間の長さを指す。本出願で開示された実施形態に従って、生存期間又は無増悪生存期間は、少なくとも10日、2週間、30日、60日、90日、6ヵ月又は1年増加し得る。
本出願において使用する、本出願で開示された組成物の「有効量」は、腫瘍を予防、治療し、その成長を阻害して又はそのサイズを縮小させるために必要とされるレベルを指す。幾つかの実施形態では、「有効量」は、腫瘍の転移を予防又は治療するために十分な組成物の少なくとも最少量である。幾つかの実施形態では、ミューオピオイド受容体アンタゴニスト、又はその塩、又はそれらを含む組成物の量と関連して使用される用語「有効量」は、対象における細胞の異常な増殖の抑止又は減弱を達成するために十分なミューオピオイド受容体アンタゴニスト、その塩、又はそれらの組成物の量を指す。幾つかの実施形態では、ミューオピオイド受容体アンタゴニスト又はその塩、又はそれらを含む組成物の量と関連して使用される用語「有効量」は、対象における癌の寛解を達成するために十分なミューオピオイド受容体アンタゴニスト、その塩、又はそれらの組成物の量を指す。幾つかの実施形態では、ミューオピオイド受容体アンタゴニスト、又はその塩、又はそれらを含む組成物の量と関連して使用される用語「有効量」は、対象の生存期間を延長する又は延ばすのに十分なミューオピオイド受容体アンタゴニスト、その塩、又はそれらの組成物の量を指す。
本出願において使用する用語「治療する」又は「治療すること」は、細胞の癌塊の成長を部分的に又は完全に阻害し、サイズを減少させることを指す。幾つかの実施形態では、「治療する」又は「治療すること」は、異常に増殖する腫瘍細胞の塊の成長を、部分的に又は完全に阻害し、又はサイズを減少させることを指す。幾つかの実施形態では、「治療する」又は「治療すること」は、対象における癌の疾患進行を部分的に又は完全に阻止することを指す。幾つかの実施形態では、「治療する」又は「治療すること」は、対象において癌の寛解を達成することを指す。
本出願において使用する「単位剤形」という表現は、対象が治療されるために適当な、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物又は製剤の物理的に離散的な単位を指す。しかしながら、提供される製剤の合計の毎日の使用量は、主治医により信頼できる医学的判断の範囲内で決定されることは理解されるであろう。任意の特定の対象ための特定の効果的な用量レベルは、癌及び/又は腫瘍の進行の重症度又はステージ;組成物の性質及び活性;使用される特定の製剤;対象の年齢、体重、一般的健康、性及び食事;使用される特定の有効な作用物質の投与時期及び排泄速度;治療の継続時間;特定の化合物(複数可)と組合せて又はそれと同時に使用される薬剤及び/又は追加の療法、及び医療技術で周知の同様な要因を含む種々の要因に依存するであろう。
本出願において使用する用語「非悪性の疼痛」は、癌などの非悪性の供給源から生ずる疼痛を指す。
本出願において使用する用語「対象」は、哺乳類を意味して、ヒト並びに家畜化された動物(例えば、ウマ、イヌ、ネコ、その他)及び実験動物(例えば、マウス、ラット、イヌ、チンパンジー、サル、その他)などの動物の対象を含む。特定の実施形態では、対象はヒトである。
分子を記述するために本出願で使用する用語「両親媒性」は、分子の疎水性及び親水性の二重の性質を指す。両親媒性分子は、非極性、水不溶性の基(例えば、炭化水素)に結合した極性、水溶性の基(例えば、リン酸基、カルボン酸、硫酸基)を有する。両親媒性(amphiphilic)という用語は、amphipathicと同義である。両親媒性分子の例には、ドデシル(ラウリル)硫酸ナトリウム、脂肪酸、リン脂質、及び胆汁酸が含まれる。両親媒性分子は、無荷電、カチオン性、又はアニオン性であることができる。
本出願において使用する用語「親油性」は、脂肪、脂質、油、又は非極性溶媒と会合又はそれらに溶解する化合物の能力を指す。親油性及び疎水性は、脂肪、油、脂質、及び非極性溶媒に溶解する分子の同じ傾向を記述するために使用することができる。
本出願で開示された方法で有用な組成物は、式II及び/又はII'
(式中、A-は適当なアニオンである)
の化合物を含むことができる。
幾つかの実施形態では、A-は、適当なブレンステッド酸のアニオンである。典型的ブレンステッド酸には、ハロゲン化水素、カルボン酸、スルホン酸、硫酸及びリン酸が含まれるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、A-は、塩化物、臭化物、ヨウ化物、フッ化物、硫酸塩、重硫酸塩、酒石酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、重酒石酸塩、炭酸塩、リン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、ギ酸塩、カルボン酸塩、メチル硫酸塩又はコハク酸塩のアニオンである。幾つかの実施形態では、A-はトリフルオロ酢酸塩イオンである。幾つかの実施形態では、A-は臭化物イオンである。
幾つかの実施形態では、ミューオピオイド受容体(例えば、メチルナルトレキソン)を含む組成物は、液剤として製剤化される。メチルナルトレキソンの液剤及び組成物は、例えば、国際公開WO2004/091623号、WO2008/019115号及びWO2010/039851号に記載されており、それらの各々は、その全体で参照により本出願に組み込まれる。幾つかの実施形態では、液剤又は組成物は、例えばWO2010/039851号に記載されたように、タングステンを実質的に含まないパッケージ化された組成物で提供される。例えば、タングステンを実質的に含まないパッケージ化された組成物は、メチルナルトレキソン、カルシウムキレート剤、緩衝剤及び等張化剤を含む液体組成物の単位投与量を含んで提供され得る。幾つかの実施形態では、パッケージ化された組成物は、臭化メチルナルトレキソン、エデト酸カルシウム二ナトリウム及びグリシン塩酸塩を含む液体組成物の単位投与量を含むことができる。幾つかの実施形態では、パッケージ化された組成物は、臭化メチルナルトレキソン、エデト酸カルシウム二ナトリウム及びグリシン塩酸塩及び塩化ナトリウムを含む液体組成物の単位投与量を含むことができる。
幾つかの実施形態では、液剤又は組成物は、式II及び/又はII'の化合物を含む。
パッケージ化された組成物は、例えば、液体を含有するバイアル、アンプル、予め充填された注射器又はサシェを含むことができる。
幾つかの実施形態では、ミューオピオイド受容体を含む液体組成物は、約pH2.0から約pH6.0のpHを有する。幾つかの実施形態では、製剤のpHは約pH2.5から約pH5.0である。幾つかの実施形態では、製剤のpHは、約pH3.0から約pH4.0である。幾つかの実施形態では、製剤のpHは約pH3.4から約pH3.6である。幾つかの実施形態では、製剤のpHは約pH3.5である。
幾つかの実施形態では、液体組成物は、メチルナルトレキソンを含み、約pH2.0から約pH6.0のpHを有する。幾つかの実施形態では、メチルナルトレキソンを含む製剤のpHは、約pH2.5から約pH5.0である。幾つかの実施形態では、メチルナルトレキソンを含む製剤のpHは、約pH3.0から約pH4.0である。幾つかの実施形態では、メチルナルトレキソンを含む製剤のpHは、約pH3.4から約pH3.6である。幾つかの実施形態では、メチルナルトレキソンを含む製剤のpHは、約pH3.5である。
幾つかの実施形態では、パッケージ化された組成物は、ミューオピオイド受容体を、約0.5mgから約200mg、約1mgから約80mg、約5mgから約40mgの量で含む。幾つかの実施形態では、パッケージ化された組成物は、ミューオピオイド受容体を、約8mg、約12mg、約16mg、約18mg、又は約24mgの量で含む。
幾つかの実施形態では、パッケージ化された組成物は、メチルナルトレキソンを、約0.5mgから約200mg、約1mgから約80mg、約5mgから約40mgの量で含む。幾つかの実施形態では、パッケージ化された組成物は、臭化メチルナルトレキソンを、約8mg、約12mg、約16mg、約18mg、又は約24mgの量で含む。
幾つかの実施形態では、パッケージ化された組成物は、ミューオピオイド受容体を、製剤中に約0.01mg/mLから約25mg/mL、又は約0.1mg/mLから約20mg/mLの量で含む液体組成物、又は約0.2mg/mLから約10mg/mLの製剤を含む。幾つかの実施形態では、パッケージ化された組成物は、ミューオピオイド受容体を約20mg/mLの量で含む液体組成物を含む。
幾つかの実施形態では、パッケージ化された組成物は、臭化メチルナルトレキソンを、製剤中に約0.01mg/mLから約25mg/mL、又は約0.1mg/mLから約20mg/mLの量で含む液体組成物、又は約0.2mg/mLから約10mg/mLの製剤を含む。幾つかの実施形態では、パッケージ化された組成物は、臭化メチルナルトレキソンを約20mg/mLの量で含む液体組成物を含む。
幾つかの実施形態では、キレート剤は、液体組成物中に約0.1mg/mLから約1mg/mLの量で存在することができる。幾つかの実施形態では、キレート剤は、液体組成物中に約0.1mg/mL、約0.2mg/mL、約0.3mg/mL、約0.4mg/mL、約0.5mg/mL、約0.6mg/mL、約0.7mg/mL、約0.8mg/mL、約0.9mg/mL又は約1.0mg/mLの量で存在する。
典型的キレート剤は、エチレンジアミンテトラ酢酸(EDTA、エデト酸、バーゼン酸、及びセクエストレンとも同義)、及びEDTA誘導体、例えば、EDTAナトリウム、及びEDTAカリウム、EDTA二アンモニウム、EDTA二カリウム、EDTA二ナトリウム、TEA-EDTA、EDTA四ナトリウム、EDTA三カリウム、EDTA三ナトリウム、HEDTA、及びHEDTA三ナトリウムなど、並びにそれらの関連する塩を含む。他のキレート剤は、ナイアシンアミド及びその誘導体並びにナトリウムデオキシコール酸塩及びその誘導体、エチレングリコール-ビス-(2-アミノエチル)-N,N,N',N'-テトラ酢酸(EGTA)及びその誘導体、ジエチレントリアミンペンタ酢酸(DTPA)及びその誘導体、N,N-ビス(カルボキシメチル)グリシン(NTA)及びその誘導体、ニトリロトリ酢酸及びその誘導体を含む。考慮される追加のキレート剤は、クエン酸及びその誘導体を含む。クエン酸は、クエン酸一水和物としても知られる。クエン酸の誘導体は、無水クエン酸及びクエン酸三ナトリウム二水和物を含む。幾つかの実施形態では、キレート剤は、EDTA、EDTA誘導体、EGTA及びEGTA誘導体からなる群から選択される少なくとも1種である。幾つかの実施形態では、キレート剤は、例えば、EDTA二ナトリウム水和物などのEDTA二ナトリウムを含む。
幾つかの実施形態では、カルシウム塩が、液体組成物中に、約0.1mg/mLから約1mg/mLの量で存在する。幾つかの実施形態では、カルシウム塩は、液体組成物中に、約0.1mg/mL、約0.2mg/mL、約0.3mg/mL、約0.4mg/mL、約0.5mg/mL、約0.6mg/mL、約0.7mg/mL、約0.8mg/mL、約0.9mg/mL又は約1.0mg/mLの量で存在する。
典型的なカルシウム塩は、塩化カルシウム、酢酸カルシウム、クエン酸カルシウム、硫酸カルシウム等を含むが、これらに限定されない。
幾つかの実施形態では、カルシウム塩のキレート剤が、液体組成物中に、約0.1mg/mLから約1mg/mLの量で存在する。幾つかの実施形態では、カルシウム塩のキレート剤は、液体組成物中に約0.1mg/mL、約0.2mg/mL、約0.3mg/mL、約0.4mg/mL、約0.5mg/mL、約0.6mg/mL、約0.7mg/mL、約0.8mg/mL、約0.9mg/mL又は約1.0mg/mLの量で存在する。
カルシウム塩のキレート剤は、エチレンジアミンテトラ酢酸(EDTA)カルシウム及びEDTAカルシウム塩の誘導体、エチレングリコール-ビス-(2-アミノエチル)-N,N,N',N'-テトラ酢酸カルシウム(EGTA)及びEGTAカルシウム塩の誘導体、ジエチレントリアミンペンタ酢酸カルシウム(DTPA)及びDTPAカルシウム塩の誘導体、N,N-ビス(カルボキシメチル)グリシンカルシウム(NTA)及びNTAカルシウム塩の誘導体、並びにクエン酸カルシウム及びその誘導体を含むが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、カルシウム塩のキレート剤は、EDTAカルシウム、EDTAカルシウム塩の誘導体、EGTAカルシウム及びEGTAカルシウム塩の誘導体からなる群から選択される少なくとも1種である。幾つかの実施形態では、カルシウム塩のキレート剤は、EDTAカルシウム二ナトリウム、例えば、EDTAカルシウム二ナトリウム水和物などを含む。
幾つかの実施形態では、等張化剤が液体組成物中に存在する。等張化剤は、例えば、塩化ナトリウム、マンニトール、ラクトース、デキストロース(含水又は無水)、スクロース、グリセロール、及びソルビトール、並びにそれらの溶液からなる群から選択される活性物質を含む。
幾つかの実施形態では、安定剤が、液体組成物中に、約0.01mg/mLから約2mg/mL、又は約0.05mg/mLから約1mg/mL、又は約0.1mg/mLから約0.8mg/mLの量で存在する。幾つかの実施形態では、安定剤は、約0.10mg/mL、約0.15mg/mL、約0.2mg/mL、約0.25mg/mL、約0.3mg/mL、約0.35mg/mL、約0.4mg/mL、約0.45mg/mL、約0.5mg/mL、約0.6mg/mL、約0.7mg/mL又は約0.8mg/mLの量で存在することができる。
典型的安定剤は、グリシン、安息香酸、クエン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、及びマレイン酸を含む。幾つかの実施形態では、液剤はグリシンを含む。幾つかの実施形態では、グリシンはグリシン-HClを含む。
静脈内又は筋肉内投与のためには、メチルナルトレキソン(例えば、Mallinckrodt Pharmaceuticals、ミズーリ州、St. Louisから)を、食塩水又は他の生理学的に許容される担体を用いて製剤化することができる。経粘膜投与のためには、メチルナルトレキソンを、糖及びセルロース混合物又は当技術分野で知られた他の薬学的に許容しうる担体を用いて製剤化することができる。
幾つかの実施形態で、本出願で提供された方法は、ミューオピオイド受容体アンタゴニストの経口組成物の投与を含む。経口投与のための組成物は、少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤を含むことができる。例えば、経口組成物は、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含有する錠剤又はカプセルを作製するための薬学的に許容しうる結合剤を含むことができる。
幾つかの実施形態では、経口投与のための組成物は、腸溶性にコートされる。腸溶性コーティングは、任意の適当な組成物で作製することができる。適当な腸溶性コーティングは、例えば、Namikoshiら、米国特許第4,311,833号;Chopra、米国特許第4,377,568号;Ondaら、米国特許第4,385,078号;Porter、米国特許第4,457,907号;McGinleyら、米国特許第4,462,839号;McGinleyら、米国特許第4,518,433号;Porterら、米国特許第4,556,552号;Bechgaardら、米国特許第4,606,909号;Nakagameら、米国特許第4,615,885号;Tsuji、米国特許第4,670,287号;Abramowitzら、米国特許第5,536,507号;Yingら、米国特許第5,567,423号;Michaelら米国特許第5,591,433号;Yingら米国特許第5,597,564号;Michaelら、米国特許第5,609,871号;Kaplan、米国特許第5,614,222号;Rodesら米国特許第5,626,875号;及びMichaelら、米国特許第5,629,001号に記載されており、それらの各々はその全体で参照により本出願に組み込まれる。
幾つかの実施形態では、腸溶性コーティング組成物は、アルキル及びヒドロキシアルキルセルロース並びにその脂肪族エステル、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシエチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート;カルボキシアルキルセルロース及びその塩、例えば、カルボキシメチルエチルエチルセルロース;セルロースアセテートフタレート;セルロースアセテートトリメリテート、ポリカルボキシメチレン及びその塩及び誘導体;ポリビニルアルコール及びそのエステル:ポリ酢酸ビニルフタレート;ホルムアルデヒドカルボン酸ナトリウムとのポリカルボキシメチレンコポリマー;アクリル系ポリマー及びコポリマー、例えば、メタクリル酸-メチルメタクリル酸コポリマー及びメタクリル酸-メチルアクリレートコポリマー;食用油、例えば、ピーナツ油、パーム油、オリーブ油及び水素化された植物油など;ポリビニルピロリドン;ポリエチレングリコール及びそのエステル:天然製品、例えば、シェラック、及びゼインなどを含む。
他の適当な腸溶性コーティングは、ポリ酢酸ビニルエステル、例えば、ポリ酢酸ビニルフタレート;コポリマーのアルキレングリコールエーテルエステル、例えば、エチルアクリレート-無水マレイン酸コポリマーの部分的エチレングリコールモノメチルエーテルエステル又はメチルアクリレート-無水マレイン酸コポリマーのジエチレングリコールモノメチルエーテルエステルなど、N-ブチルアクリレート-無水マレイン酸コポリマー、イソブチルアクリレート-無水マレイン酸コポリマー又はエチルアクリレート-無水マレイン酸コポリマー;及び胃環境における分解に抵抗性のポリペプチド、例えば、ポリアルギニン及びポリリシンを含む。
上の化合物の2種以上の混合物は、所望のように使用することができる。幾つかの実施形態では、腸溶性コーティングは、セルロースアセテートフタレートを含む。
腸溶性コーティングの材料は、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、酒石酸ジブチル、マレイン酸ジブチル、コハク酸ジブチル及びコハク酸ジエチルなどの可塑剤及びチョーク又は顔料などの不活性充填剤を含む種々の賦形剤と混合することができる。
腸溶性コーティングの組成物及び厚さは、腸の消化液で覆われると直ちに溶解するように選択することができる。幾つかの実施形態では、上側のコーティングの組成物及び厚さは、当技術分野において周知のように、選択された長さの時間が経つと溶解する持続放出コーティングであるように選択することができる。
腸溶性コーティングの量は、使用される特定の腸溶性コーティング組成物に依存して、胃におけるミューオピオイド受容体アンタゴニストの吸収を実質的に防止するのに十分な量である。
ヒドロキシアルキルセルロース及びその脂肪族エステル、カルボキシアルキルセルロース及びその塩、ポリカルボキシメチレン及びその塩及び誘導体、ポリビニルアルコール及びそのエステル、ポリカルボキシメチレンのホルムアルデヒドカルボン酸ナトリウムとのコポリマー、ポリビニルピロリドン、並びにポリエチレングリコール及びそのエステルは、最初に化合物を最少量の水に溶解することにより腸溶性コーティングとして適用することができる。次に、アルコールを濁り始める点まで加える。次に混合物を知られた技法により適用することができる。
セルロースアセテートフタレートの適用は、セルロースアセテートフタレートを最少量のアルコールに溶解して、次に当技術分野において知られた技法によって適用することにより、達成することができる。水素化された植物油は、最初に、塩化メチレン、クロロホルム又は四塩化炭素などの最少量の非ポリマー溶媒に溶解して、次にアルコールを濁り始める点まで加えて、次に当技術分野において知られた技法によって適用することにより適用することができる。
幾つかの実施形態では、本出願で提供された方法は、メチルナルトレキソン及び両親媒性の薬学的に許容される賦形剤のイオン対を含むメチルナルトレキソンの経口組成物の投与を含む。例えば、本出願で提供された方法で使用するための組成物は、式
(式中、メチルナルトレキソンは、その内容の全体が参照により本出願に組み込まれる国際公開WO2011/112816号に記載されているように、塩のカチオンであり、A-は両親媒性の薬学的に許容される賦形剤のアニオンである)
のメチルナルトレキソンの塩であることができる。ある実施形態では、メチルナルトレキソンは、上式で示される(R)-N-メチルナルトレキソン、末梢で作用するミューオピオイド受容体アンタゴニストである。(R)-N-メチルナルトレキソンのカチオン及び両親媒性の薬学的に許容される賦形剤のアニオンは、組成物中でイオン対として存在することができるか若しくは臭化物及びナトリウムなどの他の対イオンと対になった別の塩、又はそれらの混合物として存在することができることが理解されるであろう。
経口投与ための組成物は、両親媒性の薬学的に許容される賦形剤のアニオン(A-)をさらに含む。両親媒性の薬学的に許容される賦形剤は、組成物の親油性を増大させて、それによりGI管中の攪拌されていない拡散層を通る増大した輸送を可能にして、生物膜を通る増大した透過を生じさせる。ある実施形態では、賦形剤は薬剤の親油性を増大させる。
幾つかの実施形態では、両親媒性の薬学的に許容される賦形剤は、硫酸塩、スルホン酸塩、硝酸塩、亜硝酸塩、リン酸塩、又はホスホン酸塩の部分を含むことができる。幾つかの実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、(-OSO3 -)基を含む。幾つかの実施形態では、アニオンは、ブチル硫酸塩、ペンチル硫酸塩、ヘキシル硫酸塩、ヘプチル硫酸塩、オクチル硫酸塩、ノニル硫酸塩、デシル硫酸塩、ウンデシル硫酸塩、ドデシル硫酸塩、トリデシル硫酸塩、テトラデシル硫酸塩、ペンタデシル硫酸塩、ヘキサデシル硫酸塩、ヘプタデシル硫酸塩、オクタデシル硫酸塩、エイコシル硫酸塩、ドコシル硫酸塩、テトラコシル硫酸塩、ヘキサコシル硫酸塩、オクタコシル硫酸塩、及びトリアコンチル硫酸塩のアニオンである。
幾つかの実施形態では、A-は、ブレンステッド酸のアニオンである。典型的ブレンステッド酸は、ハロゲン化水素、カルボン酸、スルホン酸、硫酸、及びリン酸を含む。幾つかの実施形態では、A-は、塩化物、臭化物、ヨウ化物、フッ化物、硫酸塩、重硫酸塩、酒石酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、重酒石酸塩、炭酸塩、リン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、ギ酸塩、カルボン酸塩、メチル硫酸塩又はコハク酸塩のアニオンである。幾つかの実施形態では、A-はトリフルオロ酢酸塩のアニオンである。
幾つかの実施形態では、組成物中のメチルナルトレキソンは、それらと会合した複数のアニオンを有することができる(例えば、臭化物及びドデシル(ラウリル)硫酸塩)。
幾つかの実施形態では、A-は、臭化物であり、その結果、組成物及びそれらの製剤は、(R)-N-メチルナルトレキソン臭化物を含む。(R)-N-メチルナルトレキソン臭化物、それは「MNTX」としても知られ、参照により本出願に組み込まれる国際PCT特許出願公開WO2006/12789号に記載されている。(R)-N-メチルナルトレキソンブロミドの化学名は、(R)-N-(シクロプロピルメチル)ノルオキシモルホンメトブロミドである。(R)-N-メチルナルトレキソンブロミドは、分子式C21H26NO4Br及び436.36g/molの分子量を有する。(R)-N-メチルナルトレキソンブロミドは、以下の構造
(R)-N-メチルナルトレキソンブロミド
(式中、化合物は、第四級窒素に関して(R)配置にある)
を有する。本出願で提供されるある実施形態では、化合物の少なくとも約99.6%、99.7%、99.8%、99.85%、99.9%、又は99.95%は、窒素に関して(R)配置にある。試料中に存在する(R)-N-メチルナルトレキソン臭化物の量を、その同じ試料中に存在する(S)-N-メチルナルトレキソン臭化物の量と比較して決定する方法は、参照により本出願に組み込まれるWO2006/127899号に詳細に記載されている。他の実施形態では、メチルナルトレキソンは、0.15%、0.10%以下の(S)-N-メチルナルトレキソン臭化物を含有する。
ある実施形態では、A-は酸性の両親媒性の薬学的に許容される賦形剤である。ある実施形態で、薬学的に許容される賦形剤は約3以下のpKaを有する。ある実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は約2以下のpKaを有する。ある実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、約1と約2の間のpKaを有する。ある実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は約1以下のpKaを有する。
幾つかの実施形態では、経口投与のための組成物は錠剤である。幾つかの実施形態では、経口投与のための組成物はカプセル剤である。そのような組成物及び製剤で使用するためのメチルナルトレキソンは、種々の形態のいずれかであることができる。例えば、本発明の組成物及び製剤で使用するために適当なメチルナルトレキソンの形態は、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、多形(即ち、結晶形)、共結晶、水和物、溶媒和物等を含む。メチルナルトレキソンの任意の形態が組成物又は製剤で使用され得るが、形態は、両親媒性の薬学的に許容される賦形剤とのイオン対形成が可能であるべきである。ある実施形態では、メチルナルトレキソンのイオン対は、室温で固体の塩である。幾つかの実施形態では、組成物は医薬組成物である。
一般的に、経口投与のための製剤は、メチルナルトレキソン、上記の両親媒性の薬学的に許容される賦形剤及び崩壊剤を含み、場合により、その内容の全体が参照により本出願に組み込まれる国際公開WO2011/112816号で説明されているように、1種以上の他の成分、例えば、結合剤、担体、キレート剤、酸化防止剤、充填剤、滑沢剤、湿潤剤、又はそれらの組合せをさらに含む。
特定の実施形態では、経口投与のための組成物、例えば医薬組成物は、臭化メチルナルトレキソン及びドデシル(ラウリル)硫酸ナトリウム(SDS又はSLSとしても知られる)を含む。ある実施形態では、組成物は、重炭酸ナトリウムを崩壊剤としてさらに含む。上で説明されているように、追加の賦形剤は、微結晶性セルロース、クロスポビドン、ポリソルベート80、エデト酸カルシウム二ナトリウム無水物、ケイ化された微結晶性セルロース、タルク、コロイド状二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムを含むが、これらに限定されない少なくとも1種を含んで組み込まれ得る。一実施形態において、経口投与のための組成物は、臭化メチルナルトレキソン、ラウリル硫酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、微結晶性セルロース、クロスポビドン、ポリソルベート80、エデト酸カルシウム二ナトリウム無水物、ケイ化された微結晶性セルロース、タルク、コロイド状二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムの各々を含む。
本出願に記載されたように使用するための組成物及びそれらの製剤は、例えば、各々その全体で参照により本出願に組み込まれる米国特許公開第2012/0190702号;米国特許第8,552,025号;米国特許公開第2008/0070975号;米国特許第8,420,663号;及び国際公開WO2011/112816号で述べられているように生成させることができる。
幾つかの実施形態では、オピオイド受容体アンタゴニストは、オピオイド受容体アンタゴニスト及びホスファチジルコリン(PC)を含む製剤として提供される。幾つかの実施形態では、製剤は、オピオイド受容体アンタゴニスト及びPCを、約2:1から約1:10、又は約1:1から約1:5又は約1:2のモル比(オピオイド受容体アンタゴニスト:PC)で含む。幾つかの実施形態では、オピオイド受容体アンタゴニストはメチルナルトレキソンである。オピオイド受容体アンタゴニスト及びPCを含有する製剤は、例えば、その全体で参照により本出願に組み込まれる国際公開WO2013/165577号に記載されている。
オピオイドアンタゴニストの投与の特定の様式は、一般的に言えば、医学的に許容される任意の投与様式、例えば、臨床的に許容されない有害な効果を引き起こさない効果的なレベルの活性化合物を生成させる任意の投与様式を使用して実施することができる。そのような投与様式は、経口、直腸、舌下、筋肉内、注入、静脈内、体腔内又は皮下を含む。直接注射も、局所的送達のために使用することができる。経口又は皮下投与は、対象の便宜並びに投薬スケジュールの実行のために、予防的又は長期の治療に適当であり得る。
幾つかの実施形態では、オピオイドアンタゴニストは、腸溶性にコートされた錠剤又はカプセルとして投与することができる。幾つかの実施形態では、オピオイドアンタゴニストは、緩徐な注入方法により又は持続放出又は制御された放出方法により又は凍結乾燥された散剤として投与される。
投与されるとき、本出願で開示された化合物及び組成物は、薬学的に許容される量で及び薬学的に許容される組成物又は製剤で提供される。そのような製剤は、塩、緩衝剤、保存剤、及び場合により他の治療の構成要素を常に含有することができる。医薬中で使用される場合、塩は、当業者に知られているように薬学的に許容される塩であることができるが、薬学的に許容されない塩も使用することができる。そのような薬理学的に及び薬学的に許容される塩は、以下の酸:塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、マレイン酸、酢酸、サリチル酸、p-トルエンスルホン酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、コハク酸、ナフタレン-2-スルホン酸、パモン酸、3-ヒドロキシ-2-ナフタレンカルボン酸、及びベンゼンスルホン酸から調製されるものを含むが、これらに限定されない。適当な緩衝剤は、酢酸及びその塩(1〜2%WN);クエン酸及びその塩(1〜3%WN);ホウ酸及びその塩(0.5〜2.5%WN);及びリン酸及びその塩(0.8〜2%WN)を含むが、これらに限定されない。
適当な保存剤は、塩化ベンズアルコニウム(0.003〜0.03%WN);クロロブタノール(0.3〜0.9%WIN);パラベン(0.01〜0.25%WN)及びチメロサール(0.004〜0.02%WN)を含むが、これらに限定されない。
投与を容易にするために、末梢オピオイドアンタゴニストの医薬組成物は、1種以上の薬学的に許容される賦形剤、例えば、滑沢剤、希釈剤、結合剤、担体、及び崩壊剤なども含有することができる。他の補助剤は、例えば、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩、着色、着香料及び/又は芳香族の活性化合物を含むことができる。
薬学的に許容される担体又は賦形剤とは、任意のタイプの無毒性固体、半固体又は液体充填剤、希釈剤、カプセル化材又は配合助剤を指す。例えば、適当な薬学的に許容される担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルは、水、塩(緩衝)溶液、アルコール、アラビアゴム、鉱物油及び植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、炭水化物、例えば、ラクトース、アミロース又はデンプンなど、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘稠パラフィン、植物油、脂肪酸モノグリセリド及びジグリセリド、ペンタエリトリトール脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、その他を含むが、これらに限定されない。適当な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用により、分散液の場合には必要とされる粒子サイズの維持により、及び界面活性剤の使用により維持することができる。微生物の作用の予防は、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの種々の抗菌剤及び抗黴剤の包含により確実にすることができる。
薬学的に許容される固体担体が使用される場合、類似物の剤形は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、坐剤、又はロゼンジ剤の形態であることができる。液体担体が使用される場合、軟ゼラチンカプセル剤、シロップ剤又は液体の懸濁剤、乳剤又は液剤などの典型的形態が、剤形であり得る。
非経口的適用のために、特に適当なのは、注射用滅菌液剤、好ましくは非水性液剤又は水性液剤、並びに分散剤、懸濁剤、乳剤、又は坐剤を含む埋込錠である。アンプル剤は、しばしば便利な単位剤形である。注射用デポ剤の形態も適当であり得て、ポリラクチド-ポリグリコリド、ポリ(オルトエステル)及びポリ(酸無水物)などの生分解性ポリマー中に、薬剤のマイクロカプセルのマトリックスを形成させることにより作製することができる。薬剤のポリマーに対する比及び使用される特定のポリマーの性質に依存して薬剤放出の速度を制御できる。
デポ注射剤は、体組織と適合性のリポソーム又はマイクロエマルション中に、薬剤を捕捉することにより調製することもできる。注射剤は、例えば、細菌を保持するフィルターを通して濾過することにより又は使用直前に滅菌水又は他の滅菌注射用媒体に溶解又は分散することができる滅菌固体組成物の形態で、滅菌剤を組み込むことにより滅菌することができる。
腸内適用のために、特に適当なのは、錠剤、糖衣錠、液剤、滴剤、坐剤、又は軟ゼラチンカプセル剤などのカプセル剤である。甘味付けされたビヒクルが使用されたシロップ剤又はエリキシル剤等が使用される。
他の送達系は、例えば、持続放出、遅延放出又は徐放性送達系を含むことができる。そのような系は、本出願で開示された化合物の繰り返される投与を避けることができて、対象及び医師の便宜を向上させ、化合物の持続される血漿レベルを維持する。多くのタイプの制御された放出送達系が利用可能であり、当業者に知られている。持続又は制御された放出組成物は、例えば、リポソーム又は活性化合物が異なる分解性のコーティングで、例えば、マイクロカプセル化、複数のコーティングなどにより保護されているものとして製剤化することができる。
例えば、本出願で開示された化合物及び組成物は、生分解性ポリマーなどの薬学的に許容される徐放性マトリックスと組み合わされて、治療用組成物を形成することができる。典型的徐放性マトリックスは、酵素的若しくは酸塩基加水分解により又は溶解により分解可能な材料、通常ポリマーで作製されたマトリックスである。体内に装入されたら、マトリックスに、酵素及び体液が作用する。徐放性マトリックスは、望ましくは、生体適合性材料、例えば、リポソーム;ポリマーを主成分とする系、例えば、ポリラクチド(ポリ乳酸)、ポリグリコリド(グリコール酸のポリマー)、ポリラクチドco-グリコリド(乳酸とグリコール酸のコポリマー)、ポリ酸無水物、ポリ(オルト)エステル、多糖類、ポリアミノ酸、ヒアルロン酸、コラーゲン、コンドロイチン硫酸塩、ポリヌクレオチド、ポリビニルプロピレン、ポリビニルピロリドン、及びシリコーンなど;非ポリマー系、例えば、カルボン酸、脂肪酸、リン脂質、アミノ酸など;ステロールなどの脂質;ヒドロゲル放出系;シラスティック系;ペプチドを主成分とする系;インプラント等から選ぶことができる。特定の例は、(a)例えば、米国特許第4,452,775号、第4,675,189号、及び第5,736,152号(それらの各々はその全体で参照により本出願に組み込まれる)に記載されている形態で、多糖がマトリックス内に含有されている浸食系、及び(b)米国特許第3,854,480号、第5,133,974号及び第5,407,686号(それらの各々はその全体で参照により本出願に組み込まれる)に記載されているような活性成分がポリマーから制御された速度で透過する拡散系を含むが、これらに限定されない。それに加えて、ポンプを主とするハードワイヤード送達系を使用することができ、それらのあるものは埋め込みのために適合されている。適当な腸溶性コーティングは、例えば、それらの各々がその全体で参照により本出願に組み込まれる国際公開WO1998/025613号及び米国特許第6,274,591号に記載されている。
長期徐放性インプラントの使用は、慢性状態の治療に適当であり得る。インプラントは、治療のレベルの活性成分を、少なくとも7日間、場合により約30から60日の間送達するように構成して配置することができる。長期徐放性のインプラントは、当業者に周知のことであり、上記の放出系の幾つかを含む。
メチルナルトレキソンに関して、水性製剤は、キレート剤、緩衝剤、酸化防止剤及び、場合により等張化剤を含むことができ、好ましくは、pHは3.0と3.5の間に調節される。オートクレーブ滅菌及び長期貯蔵で安定な好ましいそのような製剤が、例えば、その開示がその全体で参照により本出願に組み込まれる米国特許第8,552,025号に記載されている。
幾つかの実施形態では、化合物は、対象に対する化合物の連続した投薬レジメンを提供する投薬レジメン、例えば、最小の血漿レベルのオピオイドアンタゴニストを維持して、好ましくは他のレジメンによる薬剤レベルの急上昇急下降を排除するレジメンで投与される。適当には、連続した用量は、化合物を対象に、毎日を原則として本出願で開示された任意の送達方法を使用して投与することにより達成することができる。幾つかの実施形態では、連続した用量は、対象に連続注入を使用して、又はある期間にわたる化合物の放出を容易にする機構、例えば、持続放出製剤により達成することができる。適当には、化合物は、オピオイドに誘発される副作用を減ずる又は阻害するために効果的な化合物の濃度を対象の血漿中で維持するために十分な量で、対象に連続的に放出することができる。本出願で開示された化合物及び組成物は、単独でも他の治療剤との組合せでも、治療有効量で提供される。しかしながら、本出願で開示された化合物及び組成物の全体的な毎日の使用法は、主治医により信頼できる医学的判断の範囲内で決定されることは理解されるであろう。任意の特定の対象のための特定の治療的に有効な用量レベルは、治療されている障害及び障害の重症度;使用される特定の化合物の活性;使用される特定の組成物;対象の年齢、体重、一般的健康、性及び食事;投与の時期;投与経路;使用される特定の化合物の排泄速度;治療の継続期間;使用される特定の化合物と組み合わせて又は同時に使用される薬剤及び医学的技術において周知の同様な要因を含む種々の要因に依存するであろう。
所望であれば、効果的な一日量を、投与の目的のために、複数の用量に分割することができる。その結果として、単回用量の組成物は、一日量を構成するような量又はそれらの整数分の1を含有することができる。当業者は、適切な診療及び個々の対象の臨床的状態により決定される効果的な用量及び共投与のレジメン(本出願に記載されたような)を、容易に決定することができる。
幾つかの実施形態では、オピオイドアンタゴニストは、オピオイドと共投与される。用語「共投与」は、2種以上の活性物質が対象に投与される任意の投与経路による組合せ療法を指すことを意図する。活性物質の共投与は、組合せ療法又は組合せ治療と称することもできる。活性物質は、同じ投与製剤であることも又は別の製剤であることもできる。有効な作用物質が別の投与製剤である2種以上の有効な作用物質を用いる組合せ治療のために、有効な作用物質は、同時に投与することもでき、又はそれらを各々別に順次ずらした時間で投与することもできる。複数の活性物質は、両方の活性物質が体内で効果的な濃度を達成できることを可能にするのに十分な様式でそれらが与えられる限り、同時に又は順に投与することができる(例えば、一方の活性物質が他方の投与に直ちに続くことができるか、又は活性物質は挿間的に、例えば、一方をある時与えることができて、他方は後で、例えば1週間以内に続くことができる)。活性物質は、異なった経路により投与することもできて、例えば、一方の活性物質を静脈内に投与できる一方、第2の活性物質は筋肉内に、静脈内に又は経口的に投与される。言い換えれば、本願発明の方法によるオピオイドのアンタゴニスト化合物のオピオイドとの共投与は、オピオイドアンタゴニスト及びオピオイド活性物質を含有し、末梢オピオイドアンタゴニストの投与のために、毎日又は断続的の原則で、及びオピオイド活性物質の投与のためにも毎日又は断続的の原則で適合された、組み合わされた医薬製剤と考えるのが適当である。したがって、オピオイドアンタゴニストは、オピオイドの投与の前に、それと併用して、又はその後で投与することができる。幾つかの実施形態では、オピオイドは、ミューオピオイド受容体アンタゴニストの投与の前投与される。事前投与は、ミューオピオイド受容体アンタゴニストの投与の前約15分から約30日までのオピオイドの投与を含むことができる。例えば、オピオイドは、ミューオピオイド受容体アンタゴニストの投与の前約15分から約4時間までに投与することができる。幾つかの実施形態では、オピオイドは、ミューオピオイド受容体アンタゴニストの投与の前約4〜12時間に投与される。幾つかの実施形態では、オピオイドは、ミューオピオイド受容体アンタゴニストの投与の前約12〜24時間に投与される。幾つかの実施形態では、オピオイドは、ミューオピオイド受容体アンタゴニストの投与の前約24〜72時間に投与される。幾つかの実施形態では、オピオイドは、ミューオピオイド受容体アンタゴニストの投与の前約72時間から約7日までに投与される。幾つかの実施形態では、オピオイドは、ミューオピオイド受容体アンタゴニストの投与の前約7日から約30日までに投与される。共投与可能な活性物質も、混合物として、例えば、単一の製剤又は単一の錠剤として製剤化することができる。これらの製剤は、例えば、それらの各々がその全体で参照により本出願に組み込まれる、米国特許第6,277,384号;第6,261,599号;第5,958,452号及び国際公開WO98/25613号に記載された製剤などのように非経口的又は経口的であることができる。
本出願で開示された化合物及び組成物は、腫瘍の成長及び/又は癌の成長を防止又は阻害し、サイズを減少させることに有用である。幾つかの実施形態では、化合物及び組成物は、細胞の異常な増殖(例えば、腫瘍細胞)を減弱させるか又は抑止するために使用することができる。本出願で開示された組成物及び方法を使用して、脳、肺、肝臓、脾臓、腎臓、リンパ節、膵、小腸、血液細胞、結腸、胃、乳房、子宮内膜、前立腺、精巣、卵巣、皮膚、頭部及び頸部、食道、骨髄、血液又は他の組織の癌を含む広範囲の腫瘍を治療することができる。例えば、そのような腫瘍は、副腎皮質の癌、膀胱の腫瘍:扁平上皮細胞癌、尿路上皮の癌;骨腫瘍:エナメル上皮腫、動脈瘤骨嚢胞、軟骨芽細胞腫、軟骨腫、軟骨粘液の線維腫、軟骨肉腫、骨の線維状異形成、巨細胞腫瘍、骨軟骨腫、骨肉腫;乳房腫瘍:分泌管癌、脊索腫;結腸腫瘍:結直腸の腺癌;眼腫瘍:後部ブドウ膜メラノーマ、骨線維形成不全、頭部及び頸部扁平上皮細胞癌;腎臓腫瘍:難染性腎臓細胞癌、透明細胞腎臓細胞癌、腎芽細胞腫(ウィルムス腫瘍)、腎臓:乳頭腎臓細胞癌、原発性腎臓ASPSCR.1-TFE3腫瘍、腎臓細胞癌;肝臓腫瘍:肝芽腫、肝細胞癌;肺腫瘍:非小細胞癌、小細胞癌;軟質部の悪性メラノーマ;神経系腫瘍:髄芽腫、髄膜腫、神経芽細胞腫、星状細胞腫瘍、上衣腫、末梢神経鞘腫瘍、褐色細胞腫;卵巣の腫瘍:上皮の腫瘍、胚芽細胞腫瘍、性索間質腫瘍、外皮細胞腫;下垂体腺腫;杆状腫瘍;皮膚腫瘍:皮膚の良性線維性組織球腫;平滑筋腫瘍:静脈内平滑筋腫症;軟組織腫瘍:脂肪肉腫、粘液様脂肪肉腫、低悪性度線維粘液様肉腫、平滑筋肉腫、肺胞の軟部肉腫、血管腫様線維性組織球腫(AFH)、透明細胞肉腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、弾性線維腫、ユーイング腫瘍、骨外性粘液様軟骨肉腫、炎症性筋線維芽腫瘍、脂肪芽細胞腫、脂肪腫/良性脂肪腫腫瘍、脂肪肉腫/悪性脂肪腫腫瘍、悪性筋上皮腫、横紋筋肉腫、滑膜肉腫、扁平上皮細胞癌;精巣腫瘍:胚芽細胞腫瘍、精母細胞精上皮腫;甲状腺腫瘍:未分化(分化していない)癌、腫瘍細胞腫瘍、乳頭癌;子宮腫瘍:子宮頸部癌、子宮体癌、平滑筋腫等を含むが、これらに限定されない。実施形態はまた、異常な腫瘍を治療する方法であって、そのような治療が必要な対象に、有効量のオピオイドアンタゴニストを投与するステップを含む、方法を提供することを対象とする。
幾つかの実施形態では、本出願で開示された化合物及び組成物は、オピオイド鎮痛療法の望ましくない副作用(例えば、胃腸効果(例えば、遅れる胃内容排出、変化したGI管運動性)、その他)を打ち消すためにも有用である。さらに、提供される化合物又は組成物は、ミューオピオイド受容体を結合することにより軽減される病態を有する対象を治療するために、又はミューオピオイド受容体系の一時的抑制が所望の(例えば、腸閉塞その他)任意の治療で使用することができる。
したがって、本出願で開示された化合物及び組成物の投与は、オピオイド使用の副作用、例えば、胃腸機能不全(例えば、排便性の阻害、便秘、GI括約筋狭窄、吐き気、嘔吐(吐き戻し)、胆管痙攣、オピオイド腸機能不全、疝痛、不快、かゆみ、尿閉、呼吸機能の低下、乳頭狭窄、心臓血管効果、胸壁硬直及び咳抑制、ストレス応答のうつ病、及び麻酔性鎮痛使用と関連する免疫抑制その他、又はそれらの組合せなどの治療、予防、改善、遅延又は軽減に有利であり得る。したがって、提供される本出願で開示された化合物又は組成物の使用は、オピオイドを与えられる対象の生活の質の立場から、並びに慢性便秘から生ずる合併症、例えば、痔、食欲抑制、粘膜の破壊、敗血症、結腸癌リスク、及び心筋梗塞などを減少させるために有益であり得る。
幾つかの実施形態では、提供される本出願で開示された化合物又は組成物は、短期間のオピオイド投与を受ける対象に投与するために有用である。幾つかの実施形態では、提供される化合物又は組成物は、手術後の胃腸機能不全に悩む対象に投与するために有用である。
幾つかの実施形態では、提供される本出願で開示された化合物又は組成物は、オピオイドの慢性投与を受ける対象に投与するために有用である(例えば、AIDSの対象、癌の対象、心臓血管の対象などのオピオイド療法を受ける末期の病気の対象;疼痛管理のために長期にわたるオピオイド療法を受ける対象;オピオイドの禁断症状を支えるためにオピオイド療法を受ける対象)。幾つかの実施形態で、対象は、慢性疼痛管理のためにオピオイドを使用する対象である。幾つかの実施形態では、対象は末期の病気の対象である。他の実施形態では、対象は、オピオイド禁断症状の維持療法を受けるヒトである。オピオイドの慢性投与は、オピオイドの事前使用の結果として治療の恩恵を生ずる実質的により高いレベルのオピオイドに対する必要性に帰するか、又はそれにより特徴づけることができる。オピオイドの慢性投与は、例えば、1週間以上毎日のオピオイド療法、又は少なくとも2週間の断続的なオピオイドの使用を含むことができる。
幾つかの実施形態では、提供される本出願で開示された化合物又は組成物は、例えば、内皮細胞(例えば、脈管内皮細胞)の異常な移動又は増殖、増大した血管新生、及び日和見感染性の病原体(例えば、緑膿菌)からの致死的因子の産生増大を含むオピオイド使用の影響を、治療、軽減、阻害又は防止することに有用であり得る。提供される化合物又は組成物の追加の有利な使用は、オピオイドに誘発された免疫抑制の治療、血管新生の阻害、脈管増殖の阻害、疼痛の治療、炎症性腸症候群などの炎症性状態の治療、感染性疾患及び筋骨系の疾患、例えば、骨粗鬆症、関節炎、骨炎、骨膜炎、筋疾患の治療、及び自己免疫疾患の治療を含む。
幾つかの実施形態では、提供される本出願で開示された化合物又は組成物は、過敏腸症候群、オピオイドに誘発された腸機能不全、結腸炎、手術後の又は産後腸閉塞、吐き気及び/又は嘔吐、低下した胃の運動性及び内容物排出、胃の阻害、及び小腸及び/又は結腸の送り出し、送り出しのない部分の収縮の増大した振幅、オッディ括約筋の狭窄、増大した肛門括約筋緊張、直腸膨脹により損傷した反射弛緩、胃、胆汁、膵又は腸の分泌の減少、腸内容物からの水の増大した吸収、胃から食道への逆流、軽症の胃アトニー、けいれん、膨満、腹部又は上腹部の痛み及び不快、便秘、突発性便秘、腹部手術後の胃腸機能不全(例えば、結腸切除(例えば、右半結腸切除、左半結腸切除、横行半結腸切除、結腸切除テイクダウン(takedown)、低位前方切除))、及び経口的に投与された薬物又は栄養物質の遅延吸収を含むが、これらに限定されない胃腸機能不全を、予防、阻害、軽減、遅延、減少又は治療する方法で使用することができる。
提供される本出願で開示された化合物又は組成物の提供された形態は、血管新生を伴う癌、免疫抑制、鎌状細胞貧血、脈管創傷、及び網膜症を含む状態の治療、炎症が関連する障害(例えば、過敏腸症候群)、免疫抑制、慢性炎症の治療においても有用である。
その上さらなる実施形態において、提供される化合物又は組成物の使用の獣医学的適用(例えば、家畜動物、例えば、ウマ、イヌ、ネコその他の治療)が提供される。したがって、ヒト対象について上で論じたことと類似の獣医学的適用における提供される製剤の使用が考慮される。例えば、ウマの胃腸運動性の阻害、例えば、疝痛及び便秘などは、ウマにとって致命的であり得る。ウマが患う疝痛を伴う疼痛は死を誘発するショックをもたらし得る、一方、長期の便秘の場合もウマの死を引き起こし得る。末梢オピオイド受容体アンタゴニストを用いるウマの治療は、例えば、2005年1月20日公開の米国特許公開第20050124657号に記載されている。
他の実施形態では、提供される化合物又は組成物及び単位用量形態は、オピオイド使用の副作用(例えば、胃腸の副作用(例えば、腸運動の阻害、GI括約筋狭窄、便秘)、吐き気、嘔吐、嘔吐、不快、かゆみ、その他又はそれらの組合せ)の治療に有用な医薬を含むが、これらに限定されない医薬の調製に有用である。本出願に記載された化合物及び使用方法及び薬学的に許容される組成物及びそれらの製剤は、医薬の調製に有用であり、短期間のオピオイド療法を受ける対象(例えば、急性オピオイド投与を受ける手術後の胃腸機能不全に悩む対象)又はオピオイドを慢性的に使用する対象(例えば、AIDSの対象、癌の対象、心臓血管の対象などのオピオイド療法を受ける末期の病気の対象;疼痛管理のために長期にわたるオピオイド療法を受ける対象;又はオピオイドの禁断症状を支えるためにオピオイド療法を受ける対象)の治療に有用である。さらになお、疼痛の治療、炎症性腸症候群などの炎症性状態の治療、感染性疾患の治療、骨粗鬆症、関節炎、骨炎、骨膜炎、筋疾患などの筋骨系の疾患の治療、自己免疫疾患及び免疫抑制の治療、腹部手術、例えば、結腸切除(例えば、右半結腸切除、左半結腸切除、横行半結腸切除、結腸切除テイクダウン、低位前方切除)に続く術後胃腸機能不全の療法、突発性便秘、及び腸閉塞(例えば、術後腸閉塞、分娩後腸閉塞)、及び血管新生を伴う癌、慢性炎症及び/又は慢性疼痛、鎌状細胞貧血、脈管創傷、及び網膜症などの障害の治療に有用な医薬の調製。
幾つかの実施形態では、疾患が進行している一方で、オピオイドに誘発された便秘に悩むある対象が、メチルナルトレキソンの組成物を用いる治療のために選択される。
本出願において使用する、オピオイドに誘発された便秘に悩む対象とは、オピオイド活性、例えば、外因性オピオイド療法又は内因性オピオイド活性から生ずる便秘に悩む対象を指す。「便秘」とは、対象が、低頻度の排便又は苦しくて及び/又は通過させることが難しい排便に悩む状態を指す。便秘を経験する対象は、しばしば、硬い又は塊だらけの便、排便中のいきみ及び/又は排便に続く不完全な排出の感覚に苦しむ。特定の実施形態では、便秘は、1週間当たり平均3回未満のレスキュー不要の排便(RFBM)を、例えば、最近4週間連続して経験する対象を指し、ここで、「レスキュー不要の排便」とは、糞便の通過及び排出、即ち便通を指す。
ある実施形態では、対象は、オピオイド療法の開始の前に慢性便秘の病歴を有しない。
オピオイド療法中の対象、最近オピオイド療法を受けていた対象又はオピオイド療法を受けることを意図する対象には、メチルナルトレキソンの経口組成物を投与することができる。一実施形態において、対象は、スクリーニング時に、オピオイド療法のレジメン中であり、そのようなレジメン中に、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、65、70、75、80、85、90、95又は100日間あった。特定の実施形態で、対象は、オピオイドを少なくとも1ヵ月間取っている。別の実施形態において、対象は、スクリーニング時に、スクリーニングの少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、65、70、75、80、85、90、95又は100日後に、オピオイド療法のレジメンを開始するであろう。さらに他の実施形態で、対象は、スクリーニング時に、スクリーニングの、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、65、70、75、80、85、90、95又は100日未満前にオピオイド療法のレジメンを中止しているであろう。
対象は、種々の目的でオピオイドレジメンを受けることができる。例えば、対象は、癌又は手術の対象、免疫を抑制されたか又は免疫が低下した対象(HIV感染の対象を含む)、進行した内科的な病気の対象、末期の病気の対象、神経障害を有する対象、関節リウマチの対象、変形性関節症の対象、慢性背痛を有する対象、脊髄損傷の対象、慢性腹痛を有する対象、慢性の膵疼痛を有する対象、骨盤会陰部疼痛を有する対象、線維筋痛症を有する対象、慢性疲労症候群を有する対象、偏頭痛又は緊張性頭痛を有する対象、血液透析を受ける対象、又は鎌状細胞性貧血を有する対象であることができる。
種々の実施形態で、対象は、疼痛の軽減のためにオピオイドを受けている。特定の実施形態では、対象は、慢性の非悪性疼痛の軽減のためにオピオイドを受けている。本出願において使用する用語「非悪性の疼痛」は、癌などの非悪性の供給源から生ずる疼痛を指す。特定の実施形態では、非悪性の疼痛は、背痛、子宮頸部疼痛、頸部疼痛、線維筋痛症、下部肢疼痛、臀部疼痛、偏頭痛、頭痛、神経障害疼痛、又は変形性関節症を含む。
本出願において使用する用語「慢性」は、長期間持続する状態を指す。種々の実施形態において、慢性は、少なくとも1、2、3又は4週間続く状態を指すことができる。あるいは、慢性は、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、18、24、30又は36ヵ月続く状態を指すこともできる。特定の実施形態で、対象は、少なくとも2ヵ月間持続した慢性非悪性の疼痛を軽減するために、オピオイドを受けている。
種々の実施形態で、対象は、アルフェンタニル、アニレリジン、アシマドリン、ブレマゾシン、ブプレノルフィン、ブトファノール、コデイン、デゾシン、ジアセチルモルヒネ(ヘロイン)、ジヒドロコデイン、ジフェノキシレート、エチルモルヒネ、フェドトジン、フェンタニル、フナルトレキサミン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レバロルファン、酢酸レボメタジル、レボルファノール、ロペラミド、メペリジン(ペチジン)、メタドン、モルヒネ、モルヒネ-6-グルコロニド、ナルブフィン、ナロルフィン、ニコモルヒネ、オピウム、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレタム、ペンタゾシン、プロピラム、プロポキシフェン、レミフェンタニル、スフェントアニル、チリジン、トリメブチン、及び/又はトラマドールを含むが、これらに限定されないオピオイド療法を受けることができる。
オピオイドは、髄腔内投与のために0.005から0.15mg/kg体重;静脈内投与のために0.05から1.0mg/kg体重;筋肉内投与のために0.05から1.0mg/kg体重;経粘膜投与のために0.05から1.0mg/kg体重/時間のモルヒネ当量の投与量である投与することができる。「モルヒネ当量の投与量」により、1ミリグラムのモルヒネ、例えば10mgのメペリジン、1mgのメタドン、及び80μgのフェンタニルと等しい他のオピオイドの代表的用量が意味される。
幾つかの実施形態では、対象は、約10から300mgの経口モルヒネ当量、又は約15から250mgの経口モルヒネ当量、又は約20から200mgの経口モルヒネ当量の、又は約25から100mgの経口モルヒネ当量のオピオイド用量を毎日受けている。幾つかの実施形態では、対象は、少なくとも10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290又は300mgの経口モルヒネ当量のオピオイド一日量を受けている。特定の実施形態では、対象は、少なくとも50mgの経口モルヒネ当量を受けている。経口モルヒネ当量の計算は、当技術分野において周知である。表Aは、知られているオピオイドについてのモルヒネの経口当量表を提供する。
対象のオピオイド療法のレジメンは、任意の投与の様式によることができる。例えば、対象は、オピオイドを経口的に、経皮的に、静脈内に、又は皮下に取ることができる。例は、例えば、Duragesic(登録商標)などの経皮パッチによるフェンタニルの投与である。
幾つかの実施形態では、対象は、オピオイドレジメンを受けていない。そのような実施形態では、対象は、正常より高い内因性オピオイドの全身性ベースラインレベルを有する対象であり得る。例えば、外因性オピオイドの投与を受けていない癌患者は、ミューオピオイド受容体アンタゴニストの投与から恩恵を蒙ることができる(例えば、全生存の延長)。対象が、ミューオピオイド受容体アンタゴニストの投与後に排便を経験することにより、本出願に記載したように、応答者と特定される限り、対象は、外因性オピオイド療法を受けているか又は正常より高いベースラインレベルの内因性オピオイド活性を経験しているかに関わらず、そのような投与の恩恵を受けることができる。
一般的に、オピオイドアンタゴニスト、特に末梢アンタゴニストの経口用量は、1日当たり約0.01から約80mg/kg体重の範囲であろう。幾つかの実施形態では、オピオイドアンタゴニストの経口用量は、約1から20mg/kg体重の範囲である。
幾つかの実施形態では、経口的に投与されるオピオイドアンタゴニストの量は、約1mgから約1gの範囲である。幾つかの実施形態では、経口的に投与されるオピオイドアンタゴニストの量は、約10mgから約600mgの範囲である。幾つかの実施形態では、経口的に投与されるオピオイドアンタゴニストの量は、約75mgから約900mgの範囲である。幾つかの実施形態では、経口的に投与されるオピオイドアンタゴニストの量は、約1mg、約10mg、約25mg、約50mg、約75mg、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg、約200mg、約250mg、約300mg、約350mg、約375mg、約400mg、約425mg、約450mg、約475mg、約500mg、約525mg、約550mg、約575mg、約600mg、約625mg、約650mg、約675mg、約700mg、約725mg、約750mg、約775mg、約800mg、約825mg、約850mg、約875mg、約900mg、約925mg、約950mg、約975mg、又は約1000mg、又はそれらに含まれる任意の量である。オピオイドアンタゴニストは、1日おきに1回、1日に1回、1日に2回、1日に3回、1日に4回又は1日に5回、又は必要なときに投与することができる。幾つかの実施形態では、オピオイドアンタゴニストは、式I又は式IIの化合物を含む。幾つかの実施形態では、オピオイドアンタゴニストは第三級オピオイドアンタゴニストを含む。幾つかの実施形態では、オピオイドアンタゴニストは、末梢で作用するミューオピオイド受容体アンタゴニスト(PAMORA)を含む。幾つかの実施形態では、オピオイドアンタゴニストは、第三級オピオイドアンタゴニスト及びPAMORAを含む。幾つかの実施形態では、第三級オピオイドアンタゴニストはナロキソン又はナルトレキソンである。幾つかの実施形態では、PAMORAは、ナロキセゴール、アルビモパン、アクセロプラン及びメチルナルトレキソンからなる群から選択される。幾つかの実施形態では、オピオイドアンタゴニストは、ナロキソン、ナルトレキソン及びPAMORAの少なくとも1種を含む。幾つかの実施形態では、オピオイドアンタゴニストは、ナロキソン、ナルトレキソン、ナロキセゴール、アルビモパン、アクセロプラン及びメチルナルトレキソンの少なくとも1種を含む。幾つかの実施形態では、オピオイドアンタゴニストは、ナロキソン、ナルトレキソン又はメチルナルトレキソンの1種以上を含む。幾つかの実施形態では、オピオイドアンタゴニストは、メチルナルトレキソンを含む。
一般的に、オピオイドアンタゴニストの静脈内及び皮下投与を含む非経口投与、は、約0.001から約5mg/kg体重の範囲であろう。幾つかの実施形態では、静脈内に又は皮下に投与される用量は、約0.05から約0.5mg/kg体重の範囲である。幾つかの実施形態では、静脈内に又は皮下に投与される用量は、約0.075から約0.6mg/kg体重の範囲である。幾つかの実施形態では、静脈内に又は皮下に投与される用量は、約0.05から約0.45mg/kg体重の範囲である。幾つかの実施形態では、オピオイドアンタゴニストは式I又は式IIの化合物を含む。幾つかの実施形態では、オピオイドアンタゴニストは第三級オピオイドアンタゴニストを含む。幾つかの実施形態では、オピオイドアンタゴニストは、末梢で作用するミューオピオイド受容体アンタゴニスト(PAMORA)を含む。幾つかの実施形態では、オピオイドアンタゴニストは、第三級オピオイドアンタゴニスト及びPAMORAを含む。幾つかの実施形態では、第三級オピオイドアンタゴニストは、ナロキソン又はナルトレキソンである。幾つかの実施形態では、PAMORAは、ナロキセゴール、アルビモパン、アクセロプラン及びメチルナルトレキソンからなる群から選択される。幾つかの実施形態では、オピオイドアンタゴニストは、ナロキソン、ナルトレキソン及びPAMORAの少なくとも1種を含む。幾つかの実施形態では、オピオイドアンタゴニストは、ナロキソン、ナルトレキソン、ナロキセゴール、アルビモパン、アクセロプラン及びメチルナルトレキソンの少なくとも1種を含む。幾つかの実施形態では、オピオイドアンタゴニストは、ナロキソン、ナルトレキソン又はメチルナルトレキソンの1種以上を含む。幾つかの実施形態では、オピオイドアンタゴニストはメチルナルトレキソンを含む。
幾つかの実施形態では、静脈内に投与される用量は、約0.05mg/kg、約0.10mg/kg、約0.15mg/kg、約0.20mg/kg、約0.25mg/kg、約0.30mg/kg、約0.35mg/kg、約0.40mg/kg、約0.45mg/kg又は約0.50mg/kg体重、又はそれらに含まれる任意の量である。静脈内に投与される用量は、継続的に投与することができる。幾つかの実施形態では、静脈内用量は、6時間毎、12時間毎、24時間毎又は48時間毎に、約5日から約6ヵ月又はそれを超える期間投与することができる。幾つかの実施形態では、静脈内用量は、間欠的に(例えば、6、12、24、又は48時間毎に)約5日、約6日、約7日、約8日、約9日、約10日、約11日、約12日、約13日、約14日又は約15日間投与される。幾つかの実施形態では、静脈内用量は、間欠的に(例えば、6、12、24、又は48時間毎に)約2、4、6、8、12、又は24週間又はそれを超えて投与される。幾つかの実施形態では、静脈内用量は、間欠的に(例えば、6、12、24、又は48時間毎に)約1年又はそれを超えて投与される。
幾つかの実施形態では、皮下に投与される用量は、約0.005mg/kg、約0.01mg/kg、約0.015mg/kg、約0.025mg/kg、約0.05mg/kg、約0.075mg/kg、約0.1mg/kg、約0.15mg/kg、約0.2mg/kg、約0.25mg/kg、約0.3mg/kg、約0.4mg/kg又は約0.45mg/kg体重、又はそれらに含まれる任意の量である。皮下用量は、毎日又は1日おきに投与することができる。幾つかの実施形態では、皮下用量は、24時間の間に1回を超えて投与されることはない。幾つかの実施形態では、皮下用量は、必要なときに投与される。幾つかの実施形態では、皮下用量は、1週間に少なくとも1回投与される。
投与量は、投与の様式に応じて局所的又は全身的に、所望の薬剤レベルを達成するように適切に調節することができる。例えば、オピオイドアンタゴニストの経口投与ための腸溶性にコートされた製剤における投与量は、コートされていない経口用量の約10から30%であることができる。対象における応答が、そのような用量で不十分な事象では、さらにより高い用量(又は異なった、より局所に送達する経路によってより効果的な高い投与量)を、対象の耐性が許す程度まで使用することができる。1日当たり複数の用量を、化合物の適当な全身性レベルを達成するために投与することができる。系の適当なレベルは、例えば、当業者に知られた定型的なHPLCの方法を使用して、薬剤の対象の血漿レベルを測定することによって決定することができる。
幾つかの実施形態で、メチルナルトレキソンは、静脈内投与のためには0.001から1.0mg/kg体重;筋肉内投与のためには0.001から1.0mg/kg体重;経粘膜投与のためには0.001から1.0mg/kg体重及び経口投与のためには0.1から40.0mg/kg体重の投与量で投与される。
オピオイドアンタゴニストの投与は、オピオイドに誘発された便秘を含む副作用を予防するために、オピオイドの投与の前に開始することができる。幾つかの実施形態では、これらのオピオイドに誘発された副作用を予防するために、オピオイドアンタゴニストの投与は、非経口投与のためには約5分、及び腸内投与のためには20分オピオイドの投与の前に開始される。症状の予防は好ましいが、オピオイドを慢性的に受ける対象などの一部の対象では、予防が可能でない。しかしながら、オピオイドアンタゴニストの投与は、オピオイドの投与後又はオピオイドに誘発された症状の発症後でもこれらの症状の治療として開始することができる。幾つかの実施形態では、オピオイドアンタゴニストは、式I又は式IIの化合物を含む。幾つかの実施形態では、オピオイドアンタゴニストは、第三級オピオイドアンタゴニストを含む。幾つかの実施形態では、オピオイドアンタゴニストは、末梢で作用するミューオピオイド受容体アンタゴニスト(PAMORA)を含む。幾つかの実施形態では、オピオイドアンタゴニストは、第三級オピオイドアンタゴニスト及びPAMORAを含む。幾つかの実施形態では、第三級オピオイドアンタゴニストは、ナロキソン又はナルトレキソンである。幾つかの実施形態では、PAMORAは、ナロキセゴール、アルビモパン、アクセロプラン及びメチルナルトレキソンからなる群から選択される。幾つかの実施形態では、オピオイドアンタゴニストは、ナロキソン、ナルトレキソン及びPAMORAの少なくとも1種を含む。幾つかの実施形態では、オピオイドアンタゴニストは、ナロキソン、ナルトレキソン、ナロキセゴール、アルビモパン、アクセロプラン及びメチルナルトレキソンの少なくとも1種を含む。幾つかの実施形態では、オピオイドアンタゴニストは、ナロキソン、ナルトレキソン又はメチルナルトレキソンの1種以上を含む。幾つかの実施形態では、オピオイドアンタゴニストは、メチルナルトレキソンを含む。
メチルナルトレキソンは、経口投与後、胃及び腸から急速に吸収される。薬剤の初期血漿レベルは、腸溶性にコートされていない化合物を投与して5〜10分以内に見られる。胃における吸収を防止する腸溶性コーティングの添加は、メチルナルトレキソンのより低い血漿レベルと関連する。
上及び下の記載において、メチルナルトレキソンは、特に効果的なQDNMの例として使用される。他のQDNMも、所望のときに使用することができて、適当な投与量は、例えば、変動し得るQDNMのアヘン薬受容体に対する親和性、異なった製剤などを考慮に入れて、当業者により経験的に容易に決定され得ることは明らかである。
組成物及び製剤は、必要とされるときに対象に投与して、有効量のオピオイドアンタゴニストを提供することができる。上で使用された、化合物又は薬学的に許容される組成物の「有効量」は、所望の治療の及び/又は予防的な効果を達成することができる。幾つかの実施形態では、「有効量」は、腫瘍の成長又は癌の成長の阻害又はサイズの減少に十分な化合物又は化合物を含有する組成物の少なくとも最少量である。幾つかの実施形態では、ミューオピオイド受容体アンタゴニスト、その塩、又はそれらを含む組成物の量と関係して使用される用語「有効量」は、細胞、例えば、対象における腫瘍細胞の異常な増殖の抑止又は減弱を達成するために十分な、ミューオピオイド受容体アンタゴニスト、その塩、又はそれらを含む組成物の量を指す。
幾つかの実施形態では、本出願に記載された組成物は、腫瘍のサイズ又は癌の成長を約2%から約100%減少させるのに十分である。例えば、組成物は、腫瘍のサイズ又は癌の成長を減少させるために使用することができて、組成物は、腫瘍のサイズ又は癌の成長を、約2%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%又は100%、又はこの範囲内に含まれる任意のパーセンテージだけ減少させるために使用することができる。
幾つかの実施形態では、本出願に記載された組成物は、オピオイドに誘発された便秘の1種以上の症状を治療又は予防するためにも有用であり得る。例えば、本出願で提供される組成物は、オピオイドに誘発された便秘を治療するために、対象が経験するレスキュー不要の排便の数における増加を測定することにより推定することができる。例えば、幾つかの実施形態では、本出願に記載された組成物は、対象が経験するレスキュー不要の排便の1週間の数を、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10回増加させるのに十分である。特定の実施形態では、本出願に記載された組成物は、対象が経験するレスキュー不要の排便の1週間の数を、少なくとも1回増加させるのに十分である。別の実施形態において、本出願に記載された組成物は、対象が経験するレスキュー不要の排便の1週間の数を、少なくとも2回増加させるのに十分である。さらに別の実施形態で、本出願に記載された組成物は、対象が経験するレスキュー不要の排便の1週間の数を、少なくとも3回増加させるのに十分である。ある実施形態では、本出願に記載された組成物は、最初の1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10週間の投薬の間に、対象が経験するレスキュー不要の排便の1週間の数を増加させるのに十分である。特定の実施形態では、本出願に記載された組成物は、最初の4週間の投薬の間に、対象が経験するレスキュー不要の排便の1週間の数を少なくとも1回増加させるのに十分である。
別の特定の実施形態で、本出願に記載された組成物は、レスキュー不要の排便の1週間の数を、1週間に少なくとも1回から少なくとも3回増加させるのに十分である。さらに別の実施形態で、本出願に記載された組成物は、レスキュー不要の排便の1週間の数を、投与後の最初の4週間の少なくとも3週間の間に、1週間当たり少なくとも1回から少なくとも3回増加させるのに十分である。
本出願で提供される組成物の有効性は、当業者が利用できる種々の便秘の治療を推定する推定手段を使用してさらに推定することができる。
幾つかの実施形態では、対象は、メチルナルトレキソンの組成物を1日に約1回皮下に投与される。幾つかの実施形態では、対象は、メチルナルトレキソンの組成物を1日おきに約1回皮下に投与される。幾つかの実施形態では、対象は、メチルナルトレキソンの組成物を必要なときに皮下に投与される。幾つかの実施形態では、対象は、メチルナルトレキソンの組成物を、必要なときに及び1週間に少なくとも1回皮下に投与される。
幾つかの実施形態では、対象は、約6mgから約15mgのメチルナルトレキソン又はその塩を、毎日又は1日おきで皮下に投与される。幾つかの実施形態では、対象は、約8mgから約12mgのメチルナルトレキソン又はその塩を、毎日又は1日おきで皮下に投与される。例えば、対象には、約6mg、約6.25mg、約6.5mg、約6.75mg、約7mg、約7.25mg、約7.5mg、約7.75mg、約8mg、約8.25mg、約8.5mg、約8.75mg、約9mg、約9.25mg、約9.5mg、約9.75mg、約10mg、約10.25mg、約10.5mg、約10.75mg、約11mg、約11.25mg、約11.5mg約11.75mg、約12mg、約12.25mg、約12.5mg、約12.75mg、約13mg、約13.25mg、約13.5mg、約13.75mg、約14mg、約14.25mg、約14.5mg、約14.75mg、約15mgの、又はそれらに含まれる任意の他の量のメチルナルトレキソン又はその塩を、毎日又は1日おきに投与することができる。幾つかの実施形態では、対象は、約8mgのメチルナルトレキソン又はその塩を、毎日又は1日おきに皮下に投与される。幾つかの実施形態では、対象は、約12mgのメチルナルトレキソン又はその塩を、毎日又は1日おきに皮下に投与される。幾つかの実施形態では、対象は、8mg又は12mgのメチルナルトレキソン又はその塩を、1日おきに、必要なときに、しかし、24時間の間に1回以下の頻度で皮下に投与される。
幾つかの実施形態で、対象は、メチルナルトレキソン又はその塩を、約0.05mg/kgから約0.45mg/kg体重の間の用量で、毎日又は1日おきに皮下に投与される。幾つかの実施形態では、対象は、メチルナルトレキソン又はその塩を、約0.10mg/kgから約0.30mg/kg体重の間の用量で、毎日又は1日おきに皮下に投与される。例えば、対象に、メチルナルトレキソン又はその塩を、約0.05mg/kg、約0.10mg/kg、約0.15mg/kg、約0.20mg/kg、約0.25mg/kg、約0.30mg/kg、約0.35mg/kg、約0.40mg/kg、約0.45mg/kg体重の、又はそれらに含まれる任意の量の用量で、毎日又は1日おきに投与することができる。幾つかの実施形態で、対象は、メチルナルトレキソン又はその塩を、約0.15mg/kg体重の用量で毎日又は1日おきに投与される。
幾つかの実施形態では、対象は、メチルナルトレキソン又はその塩を、約0.05mg/kgから約0.45mg/kg体重の用量で、1日おきに、必要なときに、しかし、24時間の間に1回以下の頻度で皮下に投与される。幾つかの実施形態では、対象は、メチルナルトレキソン又はその塩を、約0.10mg/kgから約0.30mg/kg体重の用量で、1日おきに、必要なときに、しかし、24時間の間に1回以下の頻度で皮下に投与される。幾つかの実施形態では、対象は、メチルナルトレキソン又はその塩を、0.15mg/kg体重の用量で、1日おきに、必要なときに、しかし、24時間の間に1回以下の頻度で、皮下に投与される。
幾つかの実施形態では、対象は、メチルナルトレキソン又はその塩を、約0.05mg/kgから約0.50mg/kg体重の用量で、静脈内に投与される。例えば、対象に、メチルナルトレキソン又はその塩を、約0.05mg/kg、約0.10mg/kg、約0.15mg/kg、約0.20mg/kg、約0.25mg/kg、約0.30mg/kg、約0.35mg/kg、約0.40mg/kg、約0.45mg/kg又は約0.50mg/kg体重の、又はそれらに含まれる任意の量の静脈内用量で投与することができる。静脈内用量は、連続的又は断続的に投与することができる。幾つかの実施形態では、静脈内用量は、約1分から約30分の間で連続的に投与される。例えば、静脈内用量は、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29又は30分の間で、連続的に投与することができて、用量は、1日に1回又は1日おきに1回、又は必要なときに(PRN)投与することができる。幾つかの実施形態では、静脈内用量は、6時間毎、12時間毎、24時間毎又は48時間毎に、約5日からから約6ヵ月まで又はそれを超える期間、投与することができる。幾つかの実施形態では、静脈内用量は、6時間毎、12時間毎、24時間毎又は48時間毎に、約5日、約7日、約10日、約14日、約21日、約28日、約4週間、約6週間、約8週間、約12週間、約16週間、約20週間又は約24週間又はそれを超える期間投与される。幾つかの実施形態では、静脈内用量は、1年又はそれを超える期間投与される。
幾つかの実施形態で、対象は、メチルナルトレキソンの組成物を、少なくとも1日に1回経口的に投与される。幾つかの実施形態では、対象は、メチルナルトレキソンの経口組成物を、1日に少なくとも1回、2回、3、4又は5回投与される。幾つかの実施形態では、対象は、メチルナルトレキソンの経口組成物を、1日に3回投与される。
幾つかの実施形態では、対象は、約25mgから約600mg、約50mgから約450mg、又は約100mgから約300mgの総一日量のメチルナルトレキソン又はその塩を経口的に投与される。例えば、対象に、約25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、525mg、550mg、575mg、600mg、又はこの範囲内に含まれる任意の量のメチルナルトレキソン又はその塩の総一日量を、経口的に投与することができる。
幾つかの実施形態では、対象は、合計で約25mgから約600mg、約50mgから約450mg、又は約100mgから約300mgのメチルナルトレキソン又はその塩の用量を経口的に投与され、ここで、合計用量は、1日おきに又は必要なときに(PRN)投与される。例えば、対象に、合計で、約25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、525mg、550mg、575mg、600mg、又はこの範囲内に含まれる任意の量のメチルナルトレキソン又はその塩の用量を経口的に投与することができて、合計用量は1日おき又は必要なときに投与される。
種々の実施形態で、対象は、150mgのメチルナルトレキソン又はその塩を、毎日経口的に投与される。例えば、対象に、150mgのメチルナルトレキソン又はその塩を含む錠剤を、毎日投与することができる。別の実施形態において、対象は、300mgのメチルナルトレキソン又はその塩を、毎日経口的に投与される。例えば、対象に、150mgのメチルナルトレキソン又はその塩を各々含む錠剤を2錠、毎日投与することができる。さらに別の実施形態では、対象は、450mgのメチルナルトレキソン又はその塩を、毎日経口的に投与される。例えば、対象に、150mgのメチルナルトレキソン又はその塩を各々含む錠剤を3錠、毎日投与することができる。
幾つかの実施形態では、対象には、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含まない抗腫瘍又は抗癌療法も施される。抗腫瘍又は抗癌療法は、例えば、化学療法剤、放射線照射療法(又は放射線療法)、抗血管形成剤及び/又は手術を含むことができる。抗腫瘍又は抗癌療法は、同時に、順に又は別々に本出願で開示された組成物と組み合わせて適用することができる。
化学療法剤は、癌の治療に使用されることが知られているタキサン又は白金薬剤であることができる。幾つかの実施形態では、化学療法の薬剤は、パクリタキセル、ゲミシタビン、ナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル(nab-paclitaxel)、5-フルオロウラシル、オキサリプラチン、イリノテカン、ダサチニブ、ベバシズマブ及びそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも1種である。幾つかの実施形態では、化学療法の薬剤は、MEK阻害剤、PI3K阻害剤、Hedgehog阻害剤、Wnt阻害剤、又はそれらの組合せを含む。幾つかの実施形態では、薬剤は、mTOR又はNfKb経路に干渉する活性物質を含む。化学療法の薬剤は、siRNA-Alnylamタイプの療法などの新しいクラスの療法剤から選択することができる。幾つかの実施形態では、化学療法剤は、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン(satraplatin)、四硝酸トリプラチン(triplatin tetranitrate)、ゲミシタビン、塩酸トポテカン、ドキソルビシン、ペグ化されたドキソルビシン、及びタキソールからなる群から選択される少なくとも1種であることができる。
幾つかの実施形態では、化学療法剤は、細胞傷害性及び/又は細胞分裂抑制活性物質、免疫改変剤(例えばインターフェロン及びインターロイキン)、MEK阻害剤、抗プロゲストゲン、サイトカイン、葉酸及びビタミンからなる群から選択される少なくとも1種である。MEK阻害剤は、PD184325(CI-1040、N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-モルホリン-4-イルプロポキシ)キナゾリン-4-アミン)、PD0325901(N-[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ]-3,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ]-ベンズアミド)、PD98059(2'-アミノ-3'-メトキシフラボン)及びU0126(1,4-ジアミノ-2,3-ジシアノ-1,4-ビス(アミノフェニルチオ)ブタジエン)などの、しかしこれらに限定されない任意のMEK阻害剤であることができる。細胞傷害性の活性物質は、異常な及び制御されずに進行する細胞の成長の治療ために使用される任意の活性物質を含む。細胞傷害性活性物質の例は、アルキル化剤のシクロホスファミド(CTX)(Bristol-Meyers Squibb)、イホスファミド(Bristol-Meyers Squibb)、クロラムブシル(Glaxo Wellcome)、及びカルムスチン(Bristol-Meyers Squibb);抗代謝物シタラビン(Pharmacia & Upjohn)、6-メルカプトプリン(Glaxo Wellcome)、6-チオグアニン(Glaxo Wellcome)、及びメトトレキセート(Immunex);抗生物質のドキソルビシン(Pharmacia & Upjohn)、ダウノルビシン(NeXstar)、及びミトキサントロン(Immunex);及び種々の活性物質、例えば、ビンクリスチン(Lilly)、ビンブラスチン(Lilly)、及びパクリタキセル(Bristol-Meyers Squibb)又は薬学的に許容されるそれらの塩などを含む。
幾つかの実施形態では、抗腫瘍又は抗癌療法は、アドゼレシン(adozelesin)、アルトレタミン、ベンダムスチン(bendamustine)、ビゼレシン(bizelesin)、ブスルファン、カルボプラチン、カルボコン、カルモフール、カルムスチン、クロラムブシル(chlorambucil)、シスプラチン、シクロホスファミド、デカルバジン、エストラムスチン、エトグルシド(etoglucid)、ホテムスチン、ヘプスルファーム(hepsulfam)、イホスファミド、インプロスルファン、イロフルベン、ロムスチン、マンノスルファン(mannosulfan)、メクロレタミン、メルファラン、ミトブロニトール(mitobronitol)、ネダプラチン、ニムスチン、オキサリプラチン、ピポスルファン(piposulfan)、プレドニムスチン(prednimustine)、プロカルバジン、ラニムスチン、サトラプラチン(satraplatin)、セムスチン(semustine)、ストレプトゾシン(streptozocin)、テモゾロミド、チオテパ(thiotepa)、トレオサルファン(treosulfan)、トリアジコン(triaziquone)、トリエチレンメラミン(triethylenemelamine)、四硝酸トリプラチン(triplatin tetranitrate)、トロホスファミド、及びウラムスチンを含むが、これらに限定されないアルキル化剤;アクラルビシン(aclarubicin)、アムルビシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン(dactinomycin)、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エルサミトルシン(elsamitrucin)、エピルビシン、イダルビシン、メノガリル(menogaril)、ミトマイシン、ネオカルジノスタチン、ペントスタチン(pentostatin)、ピラルビシン、プリカマイシン(plicamycin)、バルルビシン、及びゾルビシン(zorubicin)を含むが、これらに限定されない抗生物質;アミノプテリン、アザシチジン、アザチオプリン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、デシタビン(decitabine)、フロクスウリジン(floxuridine)、フルダラビン、5-フルオロウラシル、ゲミシタビン、ヒドロキシウレア、メルカプトプリン、メトトレキセート、ネララビン(nelarabine)、ペメトレキセド、アザチオプリン、ラルチトレキセド、テガフール-ウラシル、チオグアニン、トリメトプリム、トリメトトレキサート、及びビダラビンを含むが、これらに限定されない代謝拮抗剤;アレムツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、ガリキシマブ、ゲムツズマブ、パニツムマブ、ペルツツマブ、リツキシマブ、トシツモマブ(tositumomab)、トラツツマブ、90Yイブリツモマブ・チウキセタン、イピリムマブ、及びトレメリムマブ(tremelimumab)を含むが、これらに限定されない免疫療法剤;、アナストロゾール、アンドロゲン、ブセレリン、ジエチルスチルベストロール、エキセメスタン、フルタミド、フルベストラント(fulvestrant)、ゴセレリン、イドキシフェン(idoxifene)、レトロゾール、リュープロリド(leuprolide)、メゲストロール、ラロキシフェン、タモキシフェン、及びトレミフェンを含むが、これらに限定されないホルモン又はホルモンアンタゴニスト;DJ-927、ドセタキセル、TPI287、ラロタキセル(larotaxel)、オルタタキセル(ortataxel)、パクリタキセル、DHA-パクリタキセル、及びテセタキセル(tesetaxel)を含むが、これらに限定されないタキサン(taxane);アリトレチノイン(alitretinoin)、ベキサロテン、フェンレチニド(fenretinide)、イソトレチノイン(isotretinoin)、及びトレチノイン(tretinoin)を含むが、これらに限定されないレチノイド;ドメコルシン(demecolcine)、ホモハリングトニン(homoharringtonine)、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン(vinflunine)、及びビノレルビンを含むが、これらに限定されないアルカロイド;AE-941(GW786034、Neovastat)、ABT-510、2-メトキシエストラジオール、レナリドミド、及びサリドマイドを含むが、これらに限定されない抗アンギオゲニン剤;アムサクリン(amsacrine)、ベロテカン(belotecan)、エドテカリン(edotecarin)、エトポシド、エトポシドリン酸塩、エクサテカン(exatecan)、イリノテカン(活性代謝物SN-38(7-エチル-10-ヒドロキシ-カンプトテシン)とも称する)、ルカントン(lucanthone)、ミトキサントロン、ピクサントロン(pixantrone)、ルビテカン(rubitecan)、テニポシド、トポテカン、及び9-アミノカンポテシンを含むが、これらに限定されないトポイソメラーゼ阻害剤;アキシチニブ(AG013736)、ダサチニブ(BMS354825)、エルロチニブ、ゲフィチニブ、フラボピリドール(flavopiridol)、イマチニブメシレート、ラパチニブ、モテサニブ二リン酸(motesanibdiphosphate)(AMG706)、ニロチニブ(AMN107)、セリシクリブ(seliciclib)、ソラフェニブ、スニチニブリンゴ酸塩、AEE-788、BMS-599626、UCN-01(7-ヒドロキシスタウロスポリン)、及びバタラニブ(vatalanib)を含むが、これらに限定されないキナーゼ阻害剤;ボルテゾミブ、ゲルダナマイシン、及びラパマイシンを含むが、これらに限定されない標的シグナル形質導入阻害剤;イミキモド、インターフェロン-アルファ、及びインターロイキン-2を含むが、これらに限定されない生物学的応答改変剤;及び3-AP(3-アミノ-2-カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン)、アトラセンタン(altrasentan)、アミノグルテチミド(aminoglutethimide)、アナグレリド、アスパラギナーゼ、ブリオスタチン-1(bryostatin-1)、シレンギチド(cilengitide)、エレスクロモル(elesclomol)、エリブリンメシレート(E7389)、イキサベピロン(ixabepilone)、ロニダミン(lonidamine)、マソプロコール(masoprocol)、ミトグアナゾン(mitoguanazone)、オブリメルセン(oblimersen)、スリンダク、テストラクトン(testolactone)、チアゾフリン(tiazofurin)、mTOR阻害剤(例えば、テムシロリムス、エベロリムス(everolimus)、デフォロリムス(deforolimus))、PI3K阻害剤(例えばBEZ235、GDC-0941、XL147、XL765)、Cdk4阻害剤(例えばPD-332991)、Akt阻害剤、Hsp90阻害剤(例えば、タネスピマイシン(tanespimycin))及びファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤(例えば、チピファルニブ(tipifarnib));MEK阻害剤(例えば、AS703026、AZD6244(セルメチニブ(selumetinib))、AZD8330、BIX02188、C11040(PD184352)、D-87503、GSK1120212(JTP-74057)、PD0325901、PD318088、PD98059、PDEA119(BAY869766)、TAK-733)を含むが、これらに限定されない他の化学療法剤から選択される1種以上の活性物質の投与を含む。好ましくは、癌を治療する方法は、カペシタビン、5-フルオロウラシル、カルボプラチン、ダカルバジン、ゲフィチニブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、SN-38、テモゾロミド、ビンブラスチン、ベバシズマブ、セツキシマブ、インターフェロン-アルファ、インターロイキン-2、又はエルロチニブから選択される化学療法剤と組み合せた上で本出願に記載された任意の1種以上の化合物(複数可)を含む有効量の組成物を対象に投与するステップを含む。
本出願で提供された態様の各々の全ての特徴は、必要な変更を加えて全ての他の態様に適用される。本出願全体を通して引用された全ての参考文献、特許、係属中の特許出願及び公開された特許の内容は、各々、その全体が参照により本出願に特に組み込まれる。
[実施例]
[実施例1]
研究1
皮下投与のメチルナルトレキソン(MNTX)の二重盲検の無作為化されたプラセボを対照とする研究を、進行した内科的疾患及びオピオイドに誘発された便秘の最近の病歴を有する対象で実施した。登録のための適格性の基準を満たすために、対象は、安定な用量の緩下剤及びオピオイド鎮痛剤を受けることが求められた。研究に関連して、安定な用量のオピオイド鎮痛剤とは、MNTXの最初の用量前の少なくとも3日間は、オピオイド鎮痛の用量において50%以上の減少がないことと規定した。緩下剤の安定な用量とは、MNTXの最初の用量の前少なくとも3日間の継続を処方された緩下剤の用量(及びPRNでなく、又は必要なときに)と定義した。対象は、記録により前週中に3回未満の排便しかなくて、しかもMNTXの最初の用量前24時間に臨床的に認められる便通がなかったか、又はMNTXの最初の用量前48時間に臨床的に認められる便通がなかったならば、便秘と診断される。
適格対象は、無作為化して、2つの治療群の一方に、即ち、MNTX0.15mg/kg(例えば、体重が62kg未満の患者に8mg及び62kg以上の患者に12mg)又はプラセボの群に分けた。各治療で1日おきに(QOD)皮下に2週間投与した。注射は、肩の部分、臀部、腹部、大腿部又は腕のいずれかで皮下に投与した。レスキュー緩下剤、浣腸又は用手摘便は、MNTXの各用量前又は後4時間以内には適用されなかった。エンドポイントには、(1)研究薬剤の最初の用量の4時間以内のレスキュー不要の便通があった対象の比率、及び(2)研究薬剤の4用量を超える投薬後4時間以内に2回以上のレスキュー不要の便通があった対象の比率が含まれる(2週間の治療期間の最初の週)。134名の対象が登録されて評価され、その内78名の患者は進行癌を有し、56名の患者は、COPD、心臓血管疾患、及び重度の神経疾患を含む他の進行した病気であった。134名の対象の71名を無作為にプラセボ群に入れ、134名の対象の62名を無作為にMNTXに入れた。この研究の集団主要有効性エンドポイントは、1)研究薬剤の最初の用量後4時間以内に便通があった患者の比率、及び2)最初の4用量の2用量の後4時間以内に便通があった患者の比率(二重盲検治療の最初の週)であった。これらの主要エンドポイントは、4時間以内の便通であった。副次的エンドポイントには、レスキュー薬物適用の使用及び24時間以内の症状の頻度が含まれた。
レスキュー不要の便通は、MNTXで治療された30名の(48.4%)対象及びプラセボで治療された11名の(15.5%)対象で、最初の用量後4時間以内にあった(p<0.0001)。32名の(51.6%)MNTXで治療された対象及び6名の(8.5%)プラセボで治療された対象では、最初の4用量の少なくとも2用量の後4時間以内にレスキュー不要の便通があった(p<0.0001)。
それに加えて、MNTXで治療された24名(38.7%)の対象及びプラセボで治療された4名(5.6%)の対象では、最大7用量の少なくとも4用量の後4時間以内にレスキュー不要の便通があった(p<0.0001)。どの個々の用量の投与後にも、MNTX群における対象で、プラセボ群(範囲、6.8から15.5%)より高いパーセンテージ(範囲、37.3から48.4%)が4時間以内にレスキュー不要の便通を有した。同様に、MNTX群における対象では、プラセボ群(範囲、28.6から39.2%)より高いパーセンテージ(範囲、55.4から66.0%)で、任意の個々の用量の投与後24時間以内にレスキュー不要の便通があった。
最初の用量後レスキュー不要の便通までの時間の中央値は、便通があった対象に基づいて、MNTX群では1.0時間及びプラセボ群では11.2時間であった。その後の用量に続いて、便通までの時間の中央値は、MNTX群では1.1から2.6時間及びプラセボ群では7.2から22.0時間の範囲であった。
用量投与後の時間に関係なく、MNTXで治療された42名(67.7%)の対象で、及びプラセボで治療された32名の(45.1%)対象で、1週間に少なくとも3回のレスキュー不要の便通があった(p=0.0087)。治療の最初の週の間のどこかで、MNTXで治療された対象はプラセボで治療された対象より高いパーセンテージで(95.2%及び83.1%、それぞれ)、及び治療の第2の週中に(91.2%及び81.0%、それぞれ)少なくとも1回のレスキュー不要の便通を有した。
任意の用量の後4時間以内に起こったレスキュー不要の便通に焦点を当てると、プラセボ群(50.0%)ではMNTX群(33.0%)より高いパーセンテージが、中程度、かなり、又は非常に困難を有すると等級付けられた。2群における同様なパーセンテージ(16.7%及び15.9%、それぞれ)が、水様の排便を経験した。MNTX群においては、プラセボ群より高いパーセンテージの対象に、第1日(53%対30%)、第7日(64%対52%)、及び第14日(60%対54%)に便秘の苦痛における改善があった。
包括的な等級付けの尺度は、MNTX群の対象が、プラセボ群よりより高いパーセンテージで、第7日(73.5%対35.1%)及び第14日(67.9%対44.6%)にその腸状態を改善されたと評価したことを示す。同様に、腸状態は、MNTX群においてプラセボ群におけるよりも高いパーセンテージの対象で、第7日(69.4%対35.1%)及び第14日(67.9%対50.0%)に改善された。
ベースラインの緩下剤使用は、両群でほぼ同じであった。浣腸を使用する対象のパーセンテージは、二重盲検の治療中に両群共増加したが、増加の大きさは、プラセボ群で(研究中にベースラインにおける14.1%から35.2%に)、MNTX群(12.7%から23.8%に)におけるよりも大きかった。浸透圧剤の使用における増加も、プラセボ群で(研究中にベースラインにおける33.8%から40.8%に)MNTX群(30.2%から33.3%に)よりも大きかった。
研究の二重盲検期間を完了した患者のうち、80名(プラセボ39、MNTX41)を選んで12週間の非盲検相で続行し、その間に彼らは、1用量のMNTX(皮下に0.15mg/kg、それは0.075mg/kgに減らすか又は0.3mg/kgに増やすこともできた)を、24時間毎にPRNの頻度で受けることができた。患者は、最後の研究用量の後30日の追跡調査を受けた。
[実施例2]
研究2
二重盲検の無作為化された皮下MNTXのプラセボを対照とする研究を、進行した内科的疾患及びオピオイドに誘発された便秘の最近の病歴を有する対象で実施した。登録に対する適格性基準を満たすために、対象には緩下剤及びオピオイド鎮痛剤の安定な用量を受けることが求められた。研究に関連して、オピオイド鎮痛剤の安定な用量とは、MNTXの最初の用量の前少なくとも3日間のオピオイド鎮痛剤の用量において50%以上の減少がないことと定義した。緩下剤の安定な用量とは、MNTXの最初の用量の前の少なくとも3日間に継続的な緩下剤の処方(及びPRNでなく、又は必要なときに)を有した用量と定義した。対象は、(a)記録により前の週中に3回未満の排便しかなくて、しかもMNTXの最初の用量前の24時間に臨床的に認められる便通がなかったか、又は(b)MNTXの最初の用量前の48時間に臨床的に認められる便通がなかったならば、便秘と診断される。
適格対象は、二重盲検期間の14日間に1日おきにMNTX又はプラセボを受けるように無作為化した。体重が38kgから62kg未満の対象は、0.4mLのSC MNTX(8mg)又は等容量のプラセボを受けた。体重が62kg以上の対象は、0.6mLのSC MNTX(12mg)又は等容量のプラセボを受けた。注射は、皮下に、肩の部分、臀部、腹部、大腿部又は腕のいずれかに投与され、レスキュー緩下剤、浣腸又は用手摘便は、試験品の各用量の前後4時間以内には適用されなかった。続けて研究の非盲検の拡大相に入らなかった対象は、その最後の試験品の用量の後15から21日後に追跡調査に来院した。
評価のエンドポイントは、最初の4用量の少なくとも2用量の後4時間以内にレスキュー不要の便通応答を有した対象の比率であった。229名の対象を登録して評価し、そのうち151名の患者が進行癌及び78名の患者が他の進行した病気(例えば、心臓血管、肺又は神経の障害)を有した。登録された229名の対象のうち、113名を無作為にプラセボ群に、及び116名を無作為にMNTX治療群に入れた。二重盲検期間を完了した患者のうち、142名(プラセボ69名、MNTX73名)を選んで10週間のMNTXの非盲検相をPRN皮下投薬で続行した。
結果は、固定された用量の皮下MNTXは、病気が進行した対象におけるOICの治療で確固とした有効性を発揮することを示した。メチルナルトレキソンは、主要有効性エンドポイント及び全ての副次的有効性エンドポイントに対して統計的にプラセボに優った。
最初の4用量の少なくとも2用量の後4時間以内にレスキュー不要の便通応答(RFLR)を有した対象の比率のエンドポイントについて、治療が意図される(ITT)集団においてプラセボ群と比較してMNTX群に統計的に高い改善が観察された(p<0.0001)。治療の最初の週に、最初の4用量の少なくとも2用量の4時間以内にRFLRを有した対象の比率の平均は、MNTX群で62.9%(95%CI=53.5%、71.7%)及びプラセボ群で9.6%(95%CI=4.9%、16.6%)であった。エンドポイントの結果は、プラセボと比較して、個体群統計学及びベースライン特性により定義されるサブグループにわたって有意の改善を示した。
それに加えて、MNTX群中の対象は、プラセボ群中の対象よりも、最初の用量後に最初のレスキュー不要の便通に至る時間の有意により短い中央値を有した(0.8時間対23.6時間、p<0.0001)。研究薬剤の最初の用量後の4時間以内及び24時間以内にレスキュー不要の便通を有した比率は、MNTXで治療された対象が、プラセボで治療された対象と比較して有意に大きい。最初の用量後4時間以内のレスキュー不要の便通の平均比率は、MNTX群で69.8%(95%CI=60.6%、78.0%)及びプラセボ群で17.5%(95%CI=11.1%、25.8%)であった。さらに、MNTX群における対象は、プラセボ群における対象よりも、各用量後(最大7用量まで)24時間以内に最初のレスキュー不要の便通に至る時間の有意により短い中央値を有した。
最初の用量後の最初の4時間以内にレスキュー不要の便通があった対象の比率は、プラセボ群と比較してMNTX群で有意に大きかった(p<0.0001;MNTX群で69.8%(95%CI=60.6%、78.0%)、プラセボ群で17.5%(95%CI=11.1%、25.8%))。ITT集団において、各用量後4時間以内又は24時間以内にレスキュー不要の便通のあった対象の比率に関しても、プラセボ群と比較してMNTX群について統計的な改善が観察された。最大7用量の少なくとも4用量の後4時間以内にレスキュー不要の便通のあった対象の比率は、プラセボ群と比較してMNTX群で有意により高かった(p<0.0001、MNTX群で62.2%(95%CI=51.4%、72.2%)、プラセボ群で4.9%(95%CI=1.3%、12.0%))。
投薬後24時間以内の全便通の1週間当たりの数におけるMNTX群対プラセボ群における差は、第1週(p<0.0001、MNTX4.9回[95%CI=4.3回、5.6回]、プラセボ3.0回[95%CI=2.3回、3.7回])及び第2週(p=0.0083、MNTX3.2回[95%CI=2.7回、3.7回]、プラセボ2.2回[95%CI=1.7回、2.8回])の両方で統計的に有意にMNTXが優位であり、レスキュー不要の便通の数も同様であった(第1週、p<0.0001、MNTX4.9回[95%CI=4.2、5.6]、プラセボ2.7回[95%CI=2.0回、3.4回];第2週、p=0.0024、MNTX3.2回[95%CI=2.6回、3.7回]、プラセボ2.0回[95%CI=1.5回、2.5回])。
プラセボ群における対象と比較してMNTX群では有意に少数の対象が二重盲検期間中にレスキュー緩下剤を使用した(p=0.0020、MNTX群で27%(95%CI=19%、36%)及びプラセボ群で40%(95%CI=31%、50%))。それに加えて、MNTX群では、プラセボ群における対象と比較して有意に少数の対象が二重盲検期間中に浣腸を使用した(p=0.0003、MNTX群では17%(95%CI=11%、25%)及びプラセボ群では32%(95%CI=23%、41%))。どちらの群でも、二重盲検期間中に用手摘便が必要になった対象は少ししかいなかった(5%以下)。
PAC-SYMの便症状ドメインにおける改善は、プラセボ群と比較してMNTX群においてより著しく、統計的有意性に向かう傾向があった(p=0.0920)。
結論として、固定化された用量で1日おきに皮下に投与されたメチルナルトレキソンは、病気の進行した対象におけるOICの治療で確固とした有効性を発揮した。主要エンドポイント及び全ての副次的エンドポイントについて、プラセボと比較してMNTXで統計的に優る有効性が見出された。固定化された用量のMNTXを使用したこの研究における有効性の結果は、重量に基づく(mg/kg)投薬を使用した研究1(実施例1)で観察された結果と一致した。MNTXの有効性は、プラセボと比較してレスキュー不要の便通までの時間のより短い中央値並びにプラセボと比較してレスキュー不要の便通を有する対象のより大きい比率をもたらした。同様に、プラセボ群における対象と比較してMNTX群では有意により少ない数の対象が、レスキュー緩下剤及び浣腸を使用した。
オピオイドの使用はMNTX投与により影響されず、そのことにより、中枢神経系のアヘン薬受容体に影響しない、MNTXによる末梢に限定されたアヘン薬受容体拮抗作用の臨床的証拠が示された。
[実施例3]
メチルナルトレキソン(MNTX)は、緩和ケアを受けている進行した病気を有する対象において緩下剤療法に対する応答が十分でなかったときに、オピオイドに誘発された便秘(OIC)を治療するために承認された。MNTXは、血液脳関門の通過が制限されているので、鎮痛に影響を与えずにオピオイド療法を受けている癌の対象に与えることができる。最近の細胞の、分子の、動物及びヒトのデータは、ミューオピオイド受容体(MOR)が化学療法剤にとって標的であり得ることを示唆する。MNTXは、癌進行を減弱させ得ることが示唆された。動物モデルで、ミューオピオイド受容体(MOR)アンタゴニストは、臨床的に意味のある用量で、肺、頭部及び頸部、乳房、並びに膵の腫瘍における腫瘍の成長を低下させた。MORノックアウトマウスは、肺癌及びメラノーマで減少した腫瘍の成長及び転移を示した。MNTXの注入は、Lewis肺癌モデルにおいて成長及び転移を劇的に減少させた。それに加えて、オピオイド耐性を付与するMORにおける多形性は、ヒト乳癌の全てのステージでの生存期間の有意な改善を示す。さらに、オピオイドの使用は、進行した前立腺癌における生存において重要な共同因子と確認され、2つの最近の遡及研究が、周術期のオピオイド使用はステージ1の肺癌の手術を受ける対象において減少した全生存及び増大した再発と関連することを示した。これらの研究で、オピオイドに媒介される効果に対する末梢拮抗作用が、癌対象における腫瘍疾患の進行を減弱させることができることが示されている。したがって、2つの無作為化された、プラセボを対照とする試行(実施例1及び2)から貯められたデータを評価して、規則的な臨床的用量で与えられるMNTXが、癌の進行に影響し得るかどうかを特定した。
実施例1及び2で記載された研究において、全ての研究者により記入された日常的な有害事象(AE)の評価の一部として、腫瘍進行のAEを表にまとめた。両方の研究は、2週間の治療期間とそれに続く2週間の追跡調査期間を含む、無作為化された、プラセボを対照とする試行であった。登録された対象は、安定な用量の緩下剤及びオピオイド鎮痛剤を受けているOICを有する進行した病気(治癒不可能の癌又は他の末期疾患)の対象であった。研究に関連して、安定な用量のオピオイド鎮痛剤とは、MNTXの最初の用量前の少なくとも3日間は、オピオイド鎮痛剤の用量における50%以上の減少がないことと定義した。緩下剤の安定な用量とは、MNTXの最初の用量の前少なくとも3日間の継続的な緩下剤の処方を有した用量(及びPRNでなく、又は必要なときに)と定義した。対象は、(a)記録により前週中に3回未満の排便しかなくて、しかもMNTXの最初の用量前24時間に臨床的に認められる便通がなかったか、又は(b)MNTXの最初の用量前48時間に臨床的に認められる便通がなかったならば、便秘と診断された。研究1(実施例1)で、対象は、MNTX0.15mg/kg又はプラセボ(PBO)を1日おき(QOD)に皮下に、研究2(実施例2)では、対象には、MNTX(体重に基づいて、38kgから62kg未満又は62kg以上で、それぞれ8mg又は12mg)又はプラセボをQODで皮下に投与した。体重に基づく0.15mg/kgの用量に対応して、12mgに固定化された用量をデザインした。レスキュー緩下剤、浣腸又は用手摘便は、MNTXの各用量の前又は後4時間以内に適用されなかった。この分析の目的のためには、癌と関連する診断を有する対象だけを考慮した。統計的有意性の検定のためには、フィッシャーの正確検定を使用した(p<0.05)。
2つの研究の初期のプールされた分析で、2つの研究にわたって無作為化された370名の対象のうち、230(62%)が癌と関連する診断を有し、その116名及び114名を無作為化してそれぞれMNTX及びPBOに入れた。表1及び図1は、プールされた分析における及び研究の二重盲検期間中の個々の各研究についての疾患進行のAEを提供する。分析において、疾患進行のAEは、MNTXで治療された116名の対象のうち16名(13.8%)について報告され、それと比較されるPBOで治療された対象では、114名のうち29名(25.4%)について報告され(p=0.031)、これはAEの発生率で約46%の減少に相当する。
さらに、両方の研究にわたってMNTXで治療された対象のプールを検査したところ、MNTX治療に応答した対象と非応答者と考えられた対象との間で、疾患が進行した対象のパーセンテージにおいて、有意の減少があった。MNTXの最初の4用量の2用量後4時間以内に便通のあった対象を応答者と考えた。表2及び図2に例示したように、疾患進行は、MNTX非応答者群の対象に対してMNTX応答者群中の対象で有意により低いパーセンテージで観察された。
最初の用量から24時間以内に便通に至る時間に関する追加の情報並びにプラセボ及びMNTXで治療された対象のプールの両方における便通までの時間のカテゴリーを、図3から5に見いだすことができる。図6は、疾患進行のAEがある対象及びそれがない対象について、便通までの時間についての時間事象分析を提供する。
データは、腫瘍の進行を遅延させることにおけるMNTXの役割を示す。これらは、MNTXが療法の補助であり得ることを示す最初のプラセボを対照とするヒトのデータであり、且つMORが治療の標的であり得ることをさらに示唆する。
[実施例4]
実施例3に記載された日常的な有害事象(AE)評価を分析した。特定の癌における腫瘍進行のAE及び臨床研究でプラセボ及びメチルナルトレキソンで治療されたコホートの生存分析を表にまとめた。両方の研究は、2週間の治療期間に続く2週間の追跡調査期間を含む、無作為化されたプラセボを対照とする試行であった。登録された対象は、安定な用量の緩下剤及びオピオイド鎮痛剤を受けているOICを有する進行した病気(治癒不可能な癌又は他の末期疾患)の対象であった。研究に関連して、安定な用量のオピオイド鎮痛剤とは、MNTXの最初の用量前の少なくとも3日間は、50%以上のオピオイド鎮痛の用量における減少がないことと定義した。緩下剤の安定な用量とは、MNTXの最初の用量の前に少なくとも3日間継続的な緩下剤の処方を有した用量(及びPRNでなく、又は必要なときに)と定義した。対象は、(a)記録により前週中に3回未満の排便しかなくて、しかもMNTXの最初の用量前の24時間に臨床的に認められる便通がなかったか、又は(b)MNTXの最初の用量前の48時間に臨床的に認められる便通がなかったならば、便秘と診断された。研究1(実施例1)で、対象は、皮下にMNTX0.15mg/kg又はプラセボ(PBO)を1日おき(QOD)に受け、研究2(実施例2)では、対象は、QODで投与されるMNTX(体重に基づいて、38kgから62kg未満又は62kg以上で、それぞれ8mg又は12mg)又はプラセボを皮下に受けた。体重に基づく0.15mg/kgの用量に対応して、12mgに固定化された用量をデザインした。レスキュー緩下剤、浣腸又は用手摘便は、MNTXの各用量の前又は後4時間以内に適用されなかった。この分析の目的のためには、癌と関連する診断を有する対象だけを考慮した。統計的有意性の検定のためには、フィッシャーの正確検定を使用した(p<0.05)。
実施例3における初期のプールされた分析に続いて、研究1及び研究2からのデータを、事後分析で全生存(OS)について再分析した。全生存(OS)は、治療開始から死の日付又は最後の追跡調査の日付のいずれにせよ最初に起こった方までの時間間隔と定義した。その後の分析は、研究1で、登録された134名の患者の78名が進行癌と診断されたことを示した。研究2では、登録された229名の患者の151名が進行癌と診断された。したがって、2つの研究にわたって無作為化された363名の対象のうち、229名(63%)が癌と関連する診断を有し、そのうち117名及び112名を無作為にそれぞれMNTX及びPBOに入れた。図12は、その後の分析で分析されたプールされた研究から、進行癌を有する対象の図解を提供する。表3は、2つの研究のその後のプールされた分析からの患者特性を提供する。表4は、生存について分析された対象中で診断された癌のタイプの分布を示す。
表4に示したように、肺(25%)、前立腺(13%)、乳房(10%)及び膵(7%)癌は、最も頻度の高いタイプであった。非癌患者の中で、COPD(29%)、心臓血管疾患(27%)、神経変性性疾患(12%)及び鬱血性の心不全(12%)が最も頻繁に報告された状態であった。治療アームの各々における非癌疾患の分布もよくバランスがとれている。治療アームは、子宮癌を例外として(プラセボアームにのみ登録された)性、年齢、アルブミンレベル又は腫瘍タイプについてどのような大きな不均衡も有しない。
表5は、両方の研究について、メチルナルトレキソン治療群における死亡及び生存者の数をリストに挙げる。分析は、研究の二重盲検及び非盲検相からの結果を含む。MNTXで治療された対象のプールを検査すると、MNTX応答群とMNTX非応答群の間で対象の死亡率(パーセンテージ)に有意の差があった。最も新しい分析時に、363名の患者の122名(34%)が死亡していた。残る241名(66%)は、生存しており、最後の追跡調査時に調査を打ち切った。均等に厳密な参加の要件にも拘わらず、薬剤治療と無関係に、非癌患者より有意に多くの癌患者が研究中に死亡した(プラセボ、癌45.5%対非癌20.8%、p=0.001;MNTX、癌38.5%対非癌17.7%、p=0.008)。注目すべきこととして、生存に対するMNTX応答の効果が観察された。MNTXで治療された癌患者の中で、MNTX非応答患者がMNTX応答者より有意に多く研究中に死亡した(51.1%対30.6%、P=0.043)。MNTX応答及び非応答の非癌患者の間では差が観察されなかった(16.7%対19.2%、有意性なし)。
この差は、MNTXの投与から4時間、8時間及び12時間以内に便通応答を経験したMNTX応答者について統計的に有意であり、同様な傾向が、MNTXの投与から24時間で便通応答を経験したMNTX応答者についても観察された(表6)。結果は、生存の増加が、オピオイド療法を受けている対象における便秘のためのMNTX療法に対する応答性と関連することを示す。
表7は、肺、乳房、前立腺、膵及び結腸癌と診断された対象のためのプラセボ及びメチルナルトレキソンの両方の治療群における死亡者及び生存者の数のリストである。群は、メチルナルトレキソンへの応答者及び単独の又はプラセボ群と組み合わせたメチルナルトレキソン非応答者にさらに類別される。分析は、研究の二重盲検及び非盲検相からの結果を含んだ。両方の研究にわたるMNTXで治療された対象の群を検査すると、MNTX応答群とMNTX非応答群の間の対象の死亡率(パーセンテージ)に有意の差があり、MNTX応答群における生存者の数がMNTX非応答群における生存者の数を超えた。この差は、これらの5種の癌(例えば、肺、乳房、前立腺、膵及び結腸癌)のプールされた群について観察されて、それは、膵癌と診断された対象において特に目立った。表7における分析について、MNTXの最初の4用量の2用量後0から4時間以内に便通のあった対象は、応答者と考えられた。表6中のデータは、対象がデータの分析中に癌患者としてどのようにコードされたかに基づいて、表4におけるデータから僅かに変化することもある。
これらの癌タイプの各々の試料サイズが分析の検定力を制限するが、傾向は検査された全てのタイプで一致する。各癌タイプについて、MNTXで治療された患者は、プラセボの患者と比較して生存の増加を示した。さらに、これらの2集団間に見られる生存における差は、MNTXに応答しないか又はプラセボで治療された患者と比較して、MNTXに応答した患者では、さらに拡大された。腫瘍タイプ(肺癌、前立腺癌、乳癌、膵癌、他の癌)を含む多変量解析の結果は、腫瘍タイプがより長い全生存(データを掲載せず)のための独立の予後の要因ではないことを示した。したがって、癌患者におけるMNTXへの応答の全生存に対する効果は、どのような癌についても特定のものではなくて、検査された癌の種々のタイプにわたる普遍的な傾向として観察された。
図7は、臨床研究における二重盲検及び非盲検の拡大相中のプラセボ群とメチルナルトレキソン治療群との間の生存における差を例示する。プラセボ群中の対象とメチルナルトレキソン治療群中の対象との間の生存における差に明確な傾向がある。治療群における対象の死亡率(パーセンテージ)は、プラセボ群における死亡率より低い。結果の統計分析で、MNTXで治療された癌患者は、プラセボで治療された癌患者と比較して、より長い全生存(OS)の中央値を有したことが観察された(それぞれ対象117名対対象112名;それぞれ76日(95%CI、43日から109日)対56日(95%CI、43日から69日);p=0.033)。
図8は、同じ研究における二重盲検及び非盲検の拡大相中のMNTX応答の対象とMNTX非応答の対象との間のメチルナルトレキソン治療群内における生存の差を例示する。応答群における対象の死亡率は、非応答群における対象の死亡率より低い。結果の統計分析で、MNTX応答の対象は、MNTX非応答群と比較してより長い全生存(OS)の中央値を有したことが観察された(それぞれ対象72名対対象45名;それぞれ118日対58日;p=0.001)。
図9は、二重盲検及び非盲検の拡大相中のプラセボ群にメチルナルトレキソン非応答群を加えた群とメチルナルトレキソン応答群との間の生存における差を示す。応答群とプラセボに非応答群を加えた組み合わせとの間の対象の死亡率における差を観察することができて、応答群は、組み合わされたプラセボ及び非応答群より低い対象の死亡率を示す。結果の統計分析で、MNTX応答群は、組み合わされたプラセボ及び非応答群と比較してより長い全生存(OS)を有したことが観察された(それぞれ、121日対58日、p<0.001)。更新された分析でも、同様な結果が観察された。更新された分析では、MNTXに対して応答する72名の癌患者は、応答しないか又はプラセボで治療された157名の癌患者と比較してより長いOS中央値を有した(118日、95%CI、46日から190日対56日、95%CI、43日から69日;p<0.001;図10)。
それに加えて、全生存における差は、研究の非盲検の拡大相中にメチルナルトレキソンがプラセボ群に投与された後の、メチルナルトレキソン非応答者とメチルナルトレキソン応答者との間のプラセボ群でも観察された。図11は、メチルナルトレキソン治療に対する交差が起こった後の、メチルナルトレキソン非応答者とメチルナルトレキソン応答者との間の生存における差を例示する。メチルナルトレキソン投与がプラセボ群で開始された後で、対象の死亡率における二分化が、応答対象と非応答対象との間で観察されて、応答対象が非応答対象より大きい全生存を示す。プールされたデータの最も新しい分析で、MNTXで治療された患者(n=117)は、プラセボで治療されてその後MNTXとの交差がない66名の患者と比較してより長い全生存の中央値を有したことが観察された(76日(95%CI、43日から109日)対26日(95%CI、17日から35日);p<0.001、図14)。さらに、MNTXに対して応答した72名の患者(「便通」)も、応答しなかったか(「便通なし」)又はプラセボで治療されてMNTXとの交差がなかった111名の患者と比較して、より長いOSの中央値を有した(118日、95%CI、46日から190日対30日、95%CI、23日から37日;p<0.001;図15)。MNTXと交差した患者(n=56)は、プラセボで治療されて、MNTXと交差しなかった66名の患者と比較して、より長い全生存の中央値を有した(75日(95%CI、59日から91日)対26日(95%CI、17日から35日);p<0.001、図16)。最後に、非盲検の治療中にMNTXに応答したプラセボの患者(n=23)は、応答しなかったか又はプラセボで治療されてMNTXとの交差がなかった99名の患者と比較してより長いOSの中央値に向かう傾向を有した(74日、95%CI、62日から86日対54日、95%CI、39日から69日;p=0.10;図17)。
MNTXの生存に対する効果は、肺、前立腺、乳房及び膵の癌を含む4種の最大腫瘍のサブグループにおいてもあった。これらの癌タイプの各々の試料サイズが分析力を制限したが、傾向は検査された全てのタイプで一致する。各癌タイプについて、MNTXで治療された患者は、プラセボの患者と比較して生存の増加を示した。さらに、これらの2集団の間に見られる生存における差は、MNTXに応答しなかったか又はプラセボで治療された患者と比較してMNTXに応答した患者でさらに拡大された。肺癌を有する58名の患者の中で、MNTXで治療された32名の患者は、プラセボで治療された26名の患者と比較して、統計的には異ならないが、より長いOSの中央値を有した(118日対56日;p=0.34;図19)。MNTXと応答した(「便通」)肺癌患者(n=15)は、応答しなかったか(「便通なし」)又はプラセボで治療された43名の患者と比較してより長いOSの中央値に向かう傾向を有した(118日対56日;p=0.13;図18)。同様な傾向は、前立腺癌及び乳癌を有する患者についても観察された(図20から23)。膵癌を有する16名の患者の中で、MNTXで治療された8名の患者は、プラセボで治療された8名の患者と比較してより長いOSの中央値を有する傾向を有した(76日対28日;p=0.14;図25)。MNTXに応答した4名の患者の中で死亡はなかったが、それは、応答しないか又はプラセボで治療された12名の患者と比較して改善されたOSと言い換えられる(中央値は計算されなかった;p=0.035)。膵癌患者についての初期の分析で、メチルナルトレキソン応答群の生存期間は、研究中にメチルナルトレキソンの投与後殆ど100日まで延ばされた(図12)。比較で、プラセボ及び非応答群の中の生存している対象のパーセンテージは、研究中の約70日で、20%未満に落ちた。
MNTXに対する応答の臨床的有意性及び全生存に対するその効果を推定するために、MNTXに関する観察をアルブミンの効果と比較した。3.5g/dL未満のアルブミンのレベルは、標準的療法に抵抗性の癌患者における生存にとって独立の予後の要因であることが見出された。アルブミンレベルは、223名の癌患者について入手可能であり、そのうち94名(41%)が3.5g/dL未満のアルブミンレベルを有することが決定された。表8は、全生存について多重共変量モデルを使用したプールされたデータの統計分析の結果を提供する(Cox退縮)。
アルブミン(3.5g/dL以上対3.5g/dL未満)、治療(MNTX対プラセボ)又はMNTXに対する応答(応答対無応答又はプラセボ)を含んだ多変量の分析で、アルブミン3.5g/dL以上((危険率[HR]0.47、95%CI、0.31から0.71、p<0.001)、及びMNTXに対する応答(HR 0.46、95%CI、0.28から0.75、p=0.002)は、より長い全生存のための独立の予後の要因であった。MNTXを用いる治療は、応答と関係なく、より長い全生存に対する傾向を有した(HR 0.70、95%CI、0.47から1.06、p=0.09)。
比較のために、非癌患者のOSに、MNTX又はMNTX応答の効果はなかったが、非癌患者の生存の中央値は、癌患者より長かった(図15)。癌の診断を有しなかった研究1及び研究2における患者を、MNTXの治療後に生存期間の延長が観察されるかどうかを決定するために分析した。分析に基づいて、癌以外の進行した病気を有する134名の患者においては、MNTX対プラセボの間で全生存における差はなかった(p=0.88、図26)。
この実施例及び実施例3で実施された分析のために、MNTXの最初の4用量の2用量後0から4時間で便通のあった対象を、MNTX応答者又は応答対象と考えた。非盲検MNTX治療相に参加するために選択されたプラセボの患者についてのデータを、非盲検治療の最初の4用量から集めた。MNTXで治療された患者についてのデータは、研究の二重盲検期間の最初の4用量から集めた。
したがって、2つのプールされた研究の遡及の事後分析で、進行した末期癌及びOICを有した患者で、MNTXを用いた治療は、プラセボと比較して(76日対56日、p=0.033)及びさらにそれに加えてMNTXに対して応答もあった場合(118日対56日、p<0.001)、延長されたOSと関連することが示された。データは有意であるが、アルブミンとは独立のMNTXのOSに対する効果を示唆する。理論には拘束されず、薬剤の腫瘍に対する直接の効果は、これらの観察のための説明であり得ると想定することができる。MNTXへの応答を用いて観察された改善された生存は、ミューオピオイド受容体及びその経路と関係する薬剤の標的細胞に対する直接的効果であり得る。結果は、オピオイド及びミューオピオイド受容体(MOR)の癌進行における可能な役割を支持する証拠を提供する。興味あることに、生存に対する強い影響は、MNTXに対する応答(便通)を有する患者における方がより大きいと思われ、それを薬力学的マーカーと理解することができる。研究で、患者の50%がプラセボからMNTXに交差で移行し、そのことが、プラセボアームを有利にする生存の結果に影響した可能性がある。分析は、プラセボからMNTXに交差する患者を除外して実施され、このサブグループで、MNTXに応答した患者は、プラセボ又は無応答と比較して殆ど3倍のOSを有したことが見出された(118日対30日、p<0.001)。プラセボで治療された患者でさえ、MNTXに交差した場合にはより長く生きた(75日対26日、p<0.001)。
これは、末梢オピオイドのアンタゴニストを用いる治療後の癌患者に関する、生存の改善の最初のヒトでの証明である。第三級オピオイドアンタゴニストは70年を超えて臨床的に利用可能であったが、疼痛のためにミューオピオイドを必要とするか又は手術中の癌患者に、鎮痛に悪影響を与えず又は禁断症状を誘発することなく投与することができる末梢オピオイドアンタゴニストの開発は、重要な治療の補助手段を提供することができる。オピオイド投与を必要とする中等度から重度の疼痛は、進行癌を有する患者の70〜80%にまで影響するので、オピオイド投与は手術で広く使用されている。使用される麻酔薬のタイプが腫瘍再発に影響し得るかどうかが麻酔における主要な焦点であった。メチルナルトレキソンは、2つの提案された無作為化された臨床試験で周術期の鎮痛に悪影響を及ぼさずに、500名を超える結腸切除患者に安全に投与された(Yuら、Dis Colon Rectum 2011;54:570〜578)。癌の手術及び癌の介護におけるオピオイドの広範な使用は、本発明者らの観察の臨床的適切性の可能性を際立たせ、それは確認されれば、患者の管理を変容させ得る。
結論として、データは、オピオイドで治療される進行癌患者におけるMNTXの使用は、尤もらしくは、オピオイドに媒介されるMORシグナル伝達の減弱により、生存期間を延長させ得ることを示す。研究結果は、進行した悪性腫瘍を有する患者におけるものであるが、ミューオピオイド拮抗作用が将来性のある治療的価値を有し得るという仮説は、初期の腫瘍及び周術期の期間にも及ぶ。データは、オピオイド又はオピオイドの組合せを同時に与えられる癌を患う対象の生存の増加におけるMNTXの役割を示す。これらは、MNTXが、療法にとって補助手段であり得ることを証明する最初のプラセボを対照とするヒトのデータであり、MORが治療の標的であり得ることをさらに示唆する。
[実施例5]
局在化された腫瘍の獲得された転移する能力は、血管新生、病巣への接着、侵襲及び遠隔部位における最終的な住み着きに関係することを含む多くの経路を含む多段階の過程である。この能力には、遺伝子発現パターンにおける変化と関係する上皮間葉転換(EMT)が伴う(Avizienye, E.及びM. C. Frame. 2005. Curr Opin Cell Biol 17: 542〜547)。研究は、これらの過程におけるSrcシグナル伝達を示唆した。血管内皮増殖因子(VEGF)は、正常及び悪性両方の血管新生に必要不可欠な成分であり、それは多くの腫瘍で臨床的標的として検証されてきた(Hurwitzら、2004. N Engl J Med. 350: 2335〜2442; Ellis, L. M.及びD. J. Hicklin. 2008. Nat Rev Cancer 8: 579〜591)。パクリタキセルは、複数の腫瘍タイプで活性の広いスペクトルを有する微小管形成阻害剤である(Millerら、2007. N Engl J Med. 357: 2666〜2676; Schillerら、2002. N Engl J. Med. 346: 92〜98; Ozolsら、2003. J Clin Oncol 21: 3194〜3200)。1週間の中断が続く1週間に3回のパクリタキセルが、ベバシズマブとの組合せで、転移性癌の治療のために承認されている。したがって、研究は、標準的治療に抵抗性の進行した又は転移性の癌を有する対象において、メチルナルトレキソンと共に又はそれなしで、ダサチニブ、ベバシズマブ及びパクリタキセルの組合せ治療の有効性並びに最大許容用量及び用量制限毒性を決定するために実施される。
標準的療法の後で再発したか、又は少なくとも3ヵ月生存期間を延長する標準的療法が利用できない、標準的療法に抵抗性の進行した又は転移性の癌を有する対象が、研究に含まれる。対象は、細胞傷害性の化学療法レジメンによる治療、又は放射線治療から少なくとも3週間遠ざかっていたことで選択される。それに加えて、研究に含まれるための対象は、正常な器官及び骨髄の機能を有する、例えば、肝臓転移を有する対象では、絶対好中球数≧1000/mL以上、血小板≧90,000/mL、クレアチニン≦2×ULN、合計ビリルビン≦2.0、ALT(SGPT)≦5×ULN(又は合計ビリルビン≦3×ULN、ALT(SGPT)≦8×ULN)である。オピオイドを研究の前2週間以内に受けている対象及び研究を開始するまでオピオイドを絶つことができない対象は除外される。
用量の段階的拡大は表6及び7に記載されたように進める。プロトコルは、コホート当たり3名の対象で3+3用量の段階的拡大計画を利用する。3名の対象は、適切な安全性のデータを得るための各用量レベルで開始する。3名の対象は、用量レベル1で治療されて、毒性について評価される。3名の対象のだれも、用量レベルIで用量制限毒性(DLT)を経験しなければ、3名の対象の次のコホートが次のより高い用量レベルで治療される。3名の対象のなかでDLTの発生率が3名中1名であれば、次にコホートを6名の対象に拡大する。与えられた用量レベルで治療された6名の対象の2名以上がDLTを経験すれば、そのとき最大許容用量(MTD)は超えられたと考えられる。したがって、MTDは、DLTの発生率が33%未満である検討された最高の用量として定義される。あるいは、MTDは、3分の1以上の対象でDLTとなる任意の用量未満の最高の用量としても定義される。2名以上の対象が用量レベル1でDLTを経験すれば、次に用量を用量レベル-1に減少させる。MTDと定義されたコホートは、毒性及び相関データをさらに評価するために、追加の14名の対象まで拡大することができる。
患者内の用量の段階的拡大は、医師により適当と考えられた対象で、グレード1以下の毒性の現行の用量レベルで、任意の対象にとってすでに安全と考えられる最高の用量レベルまで許容される。前の用量レベルで登録された3名の対象が少なくとも3週間の療法を完了するまで、対象は次の用量レベルに登録されない。1サイクルの後、DLTが6名の患者コホートの最初の3名の対象の少なくとも1名で観察されたならば、その時は、コホート中の全ての6名の対象が、1サイクル後の毒性について評価されるまで、用量段階的拡大に進まない。
対象は、その疾患が悪化するか、それらの副作用が過度に重度になるか、又は継続することが患者の最良の関心でないと医師又は患者により考えられるまで治療を継続する。
個々の患者が、新しい臨床的に有意のグレード3以上の毒性を経験すれば、治療は、グレード1以下まで又はベースラインレベルに回復するまで留保される。医師により毒性の原因とされる薬剤は、50%まで減少させることができる。どの薬剤が毒性の原因であるか不明であれば、そのときは全ての薬剤を50%まで減少させる。療法の最初の3週間の間に用量の減少が必要とされた対象は、用量の減少に導いた任意の毒性がDLTと考えられない限り、入れ替える。
研究の組合せで特定の腫瘍タイプで応答が観察されれば、次に研究は、その腫瘍タイプを有する合計14名の参加者を含むように拡大されて、これらの対象には、それまでに決定された最高の安全な用量を投与する。応答は、樹状細胞肉腫、乳癌、前立腺癌、胃食道の癌の及び非小細胞肺癌の対象で観察されている。14名まで追加の参加者を加える目的で、腫瘍応答は、以下の:(1)4ヵ月以上の間安定している疾患、(2)測定可能な腫瘍(センチネル病変)におけるRECIST基準による20%以上の減少、(3)腫瘍マーカーにおける25%以上の減少(例えば、卵巣癌を有する対象についてCA-125における25%以上の減少)、又は(4)Choi基準による部分的応答(即ち、10%以上のサイズにおける減少、又はHounsfield単位(HU)で測定して15%以上の腫瘍密度における減少の1つ以上と定義する。
実験室的研究(例えば、CBC及び血液像、ナトリウム、カリウム、塩化物、重炭酸塩、BUN、クレアチニン、グルコース、カルシウム、マグネシウム、アルブミン、アルカリ性ホスファターゼ、総ビリルビン、SGPT[ALT]、血清、妊娠試験)を実施し、最初の研究を最初の用量の前2週間以内に実施して、次に1週間に約1回で4週間及び次に約4週間毎に、好ましくは次のサイクルの前に実施する。
適当なスキャン及び腫瘍マーカーの測定を、ベースラインでおよそ1サイクルおきに実施する。対象はコンピュータ断層撮影(CT)を使用して病期を決定し得るが、磁性共鳴撮像(MRI)も実施することができる。任意選択のダイナミック造影磁気共鳴画像法(DCE-MRI)は抗血管新生に関して応答を予測するために実施され得る。DCE-MRIは以下の時点で実施することができる:(a)ベースラインで(治療の第1日の前1週間以内)、(b)急性相(研究組合せの最初の用量後48時間+/-6時間)、及び(c)慢性相で(第28日のサイクル1の終わりに)。
12リードECG及び超音波心臓検査図(ECHO)が最初の研究治療の前4週間以内のベースラインで実施される。
強力なCYP3A4誘導剤の併用使用は、ダサチニブの血漿濃度を低下させ得るので、避けるべきである(例えば、デキサメタゾン、フェニトイン、カルバマゼピン、リファンピン、リファブチン、フェノバルビタール、セイヨウオトギリ等)。CYP3A4阻害剤(例えばケトコナゾール、イトラコナゾール、クラリスロマイシン、アタザナビル、インジナビル、ネファゾドン、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、テリスロマイシン、ボリコナゾール等)は、ダサチニブの血漿濃度を増大させ得る。グレープフルーツ及びザクロジュースも、ダサチニブ血漿濃度を増大させ得るので、避けるべきである。
毒性は、NCI-CTCAEバージョン3.0に従って記載される。用量制限毒性(DLT)は、NCICTCv3.0で定義された、いずれかの臨床的なグレード3又は4の非血液学的毒性として定義され、研究薬物の適用(吐き気及び嘔吐、適当なレジメンに応答する電解質不均衡又は脱毛症を除く)、少なくとも3週間以上続く任意のグレード4の血液学的毒性(NCI-CTCv3.0により定義された)又は関連する出血及び/又は敗血症;最大の吐き気防止レジメンにも拘わらず5日未満の任意のグレード4の吐き気又は嘔吐、及び脈管の洩れの症状/徴候を含む任意の他のグレード3の非血液学的毒性又はサイトカイン放出症候群;又は任意の重度の又は生命をおびやかす合併症又は療法に帰せられるNCI-CTCAEv3.0で定義されていない異常性に関係すると予想され及び考えられている。MTDは、最初のサイクル(4週間のインキュベーション相)で生ずるDLTにより定義される。成長因子の使用は、研究中は許容される。
有効性は、以下の基準を使用して評価される。リンパ腫を有する対象は、WHO基準に従って測定し、他の全ては、RECIST基準バージョン1.1を使用して評価する。
これは、ダサチニブ、ベバシズマブ及びパクリタキセルアームにおける8用量レベル(-1及び1から6)及びダサチニブ、ベバシズマブ、パクリタキセル及びメチルナルトレキソンアームにおける2用量レベル(-1及び1)を用いる標準的3+3プロトコルである。プロトコルでは、上記の用量の拡大が許容される。血管新生の任意選択の末梢血液マーカー及び他の血清バイオマーカーを、血管新生に対する治療効果について追加の情報を集めるために測定することができる。これらは、例えば、VEGFレベル、VCAM-1レベル及び可溶性VEGFR-2レベルを含む。循環するサイトカインは、市販のELISAによって測定することができる。他の末梢血液相関付けは、記載されたように実施することができる(Alessandriら 1999. Clin Exp Metastasis 17: 655〜662; Di Ciccoら、2008. Curr Cancer Drug Targets 8: 199〜206)。末梢血液マーカーは、以下の時点でDCE-MRIを行う対象について検査することができる:(1)ベースラインで(治療サイクル1の第1日の前1週間以内)、(2)サイクル1の第1日の用量後48時間+/-6時間、及び(3)サイクル1及び/又はサイクル2の第28日。末梢血液マーカーは、以下の時点でDCE-MRIを行わない対象について検査することができる:(1)ベースラインで(治療サイクル1の第1日の前2週間以内)、(2)サイクル1の第6日から第8日、並びに(3)サイクル1及び/又はサイクル2の第27日から第28日。
任意選択の腫瘍の生検、皮膚の生検及び末梢血液単核細胞(PBMC)のレベルは、種々のマーカーについて有効性を決定するために評価することができる。これらは、例えば、VEGF、VEGFR-2、VEGF、VEGFR-2、ホスホ-VEGFR-2、毛細血管密度、CD31、低酸素症誘導因子-1(HIF-1)、カスパーゼ-3、p53、Ki67、自食作用と関連する事象、総Src、pSrcY500(負の調節)、pSrcY419(正の調節)等を含む。使用できる方法の例には、免疫組織化学的検査、ウェスターンブロット、電子顕微鏡、長寿命タンパク質の分解速度のアセスメント、酵素壊死巣分離アッセイ、又はLC3タンパク質のアセスメントが含まれる。研究は、記載されているように(Talloczyら、2002. Proc Natl Acad Sci USA 99: 190〜195; Jankuら、2011. Nat Rev Clin Oncol 8: 528〜539)、電子顕微鏡、免疫蛍光及びウェスターンブロットにより実施することができる。試料は、ベースライン及びサイクル1の第8日と第15日の間に得る。
任意選択のSrc変異分析(エクソン12のコドン531)は、Src変異がSrc阻害の治療の効果と相関するかどうかを推定するために実施することができる。
応答をモニターするための循環される腫瘍細胞の任意選択のモニタリングは、ベースラインで、及び偶数のサイクルが終わる毎に実施する。
ダサチニブ感度を予測する任意選択の遺伝子発現プロファイルの作成も実施することができる。
任意選択の腫瘍の生検は、研究薬物適用の最初の用量の前のスクリーニング期間中に得られるであろう。研究の1アームで、対象は、少なくとも7日間オピオイドで治療されない。バイオマーカーの研究は、免疫組織化学的検査による腫瘍のミューオピオイド受容体(MOR)の定量的アセスメント及びMOR AI18G一塩基多型(SNP)分析を含む。
組織マイクロアレイ(TMA)は、非特定化された患者の癌試料に基づいて構築することができる。MORの発現は、免疫細胞化学(IHC)という当技術分野において知られた技法を使用して、これらの腫瘍組織から構築されたTMAで決定される。市販の抗体を利用する。IHC染色は、二人の独立の病理学者によって、前に記載された4点スケール(0=陰性、1=弱い、2=中程度、3=強い)を使用して、定性的にスコア付けされる。
通常の発現レベルの分析では、ウィルコクソン符号順位検定を利用して、原発性腫瘍の中心と正常組織の間及び原発性腫瘍の中心と転移性リンパ節の間における発現を比較する。対にした試料のn=200の試料サイズが、0.32の平均差を検出する85%力を提供することができる。組織タイプ(腫瘍又は正常)及び組織構造とIHC染色スコアの順序ロジスティック回帰モデルを、共変量として使用した。適切な数の各サブタイプ分析があれば、ウィルコクソン符号順位検定を、組織構造群の各々で別々に実施することができる。全体の、及び対象を性、民族性によるサブグループ分け後の両方の生存分析、全生存分析及び組織検査が実施される。Kaplan-Meier生存曲線は、共変量としてのMOR染色スコア、組織構造、年齢、民族性、性、及び全生存によりプロットされる。
ミューオピオイド受容体(MOR)Al18Gの一塩基多型(SNP)分析のために、TMAは、上で述べたように非特定化された患者の癌試料に基づいて構築される。1試料当たり約1μgのDNAを利用して、種々の癌のパラメーター(下を見られたい)とミューオピオイド受容体遺伝子OPRMIのA1l8G SNP(最初のエクソン内に位置するrsI799971)との間の関連を検査する。遺伝子型の同定は、全ての患者試料について実施して、参加者の10%のランダム試料について繰り返す。これらの技法を使用して、A1I8 GMORのSNPの存在と性、民族性、腫瘍の位置及び全生存との間の関連を検査する。MORの発現レベルと他のバイオマーカーとの間の関連は、スピアマン順位相関係数を計算することにより推定することができる。生存分析、全体の、及び性、民族性によるサブグループ分け後の対象の両方の、全生存及び組織構造を検査する。Kaplan-Meier生存曲線は、共変量としてのA/A、A/G又はG/G118MOR分析、組織構造、年齢、民族性、性、及び全生存によりプロットすることができる。各サブグループ内のMORの発現レベル及び/又は変異の状態も、予後の要因として考慮され得る。MORパラメーター及び他の関連するバイオマーカーの効果は、MORが予後値を有するかどうか、及びこれらの効果が、種々の人口統計学的又は臨床的サブグループ全体にわたって一致するかどうかを決定するために検査される。
任意選択の血漿及び末梢単核血液細胞(PBMC)の試料は、研究薬物適用の最初の用量の前及びサイクル1の第15日及び第29日付近で得る。
パクリタキセル及びダサチニブについての個々の血漿濃度-時間データを使用し、セクション別及び非セクション別両方の方法を使用して、薬物動態学的パラメーターの推定値を発生させる。ピーク血漿濃度(Cmax)及びピーク濃度(Tmax)に至る時間を、データの観察により決定する。用量後0から24時間の血漿濃度-時間曲線下の面積(AUC)の用量後0から24時間の値(AUC0〜24)も計算する。薬剤のクレアランス(Cl)を用量/AUCにより決定し、排除半減期(t1/2)を0.693/kにより計算して、見かけの分布の容量をCl/kにより計算する。各活性物質の蓄積比は、サイクル1の第1日におけるAUC0〜24対サイクル1の第15日におけるAUC0〜24の比として計算する。
血液サンプリングのスキームは、相伴って投与された両方の活性物質に基づく。1時間の注入液として投与されたパクリタキセルについて、血液試料を、用量の投与の直前のサイクル1の第1日及び第15日に、次に注入開始後30分(±5分)及び50分(±5分)、次に注入終了後10分(±5分)、30分(±5分)、1時間(±10分)、2時間(±10分)、4時間(±10分)、8時間(±2時間)、及び24時間(±2時間)に採取する。経口的に投与されたダサチニブについては、血液試料を、用量の投与の直前のサイクル1の第1日及び第15日に、次に用量の50分(±10分)、2時間(±10分)、5時間(±10分)、9時間(±2時間)、及び24時間(±2時間)後に採取する。皮下に投与されたメチルナルトレキソンについては、血液試料を、用量の投与の直前のサイクル1の第1日及び第15日に、次に用量の50分(±10分)、2時間(±10分)、5時間(±10分)、9時間(±2時間)、及び24時間(±2時間)後に採取する。
全ての対象を、研究治療の最後の用量の後28日まで、新しい及び継続している有害事象についてモニターする。全ての重大な有害事象は、解決するまで追跡調査する。疾患の進行又は研究の追跡調査からの同意の取り下げ以外の理由で、研究治療を中止する対象は、疾患進行又は死亡の証拠書類が提供されるまで、追跡される。研究に参加する全ての対象は、その同意を研究の追跡調査から取り下げない限り、死亡まで追跡される。
[実施例6]
患者は、癌を有すると診断されており、少なくとも1種のオピオイドを用いるオピオイド療法を受けている。ミューオピオイド受容体アンタゴニストを用いる治療に対する患者の適合性を決定するために、患者は、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物(例えば、PAMORA、ナロキソン、又はナルトレキソン)を投与され、便通までの時間が評価される。患者が、組成物の投与から約0〜1、0〜4、0〜8、0〜12又は0〜24時間以内に、排便又は便通応答を経験すれば、患者は治療に適当な候補であると決定される。次に患者は、さらなる疾患の進行又は癌の広がりを防止又は減弱させるためのミューオピオイド受容体アンタゴニスト治療の毎日のレジメンを開始する。レジメンは、患者が寛解に入るか又は場合により、患者の生命が尽きるまで継続される。
[実施例7]
患者は、癌を有すると診断されており、少なくとも1種のオピオイドを用いるオピオイド療法を受けている。ミューオピオイド受容体アンタゴニストを用いる治療に対する対象の適合性を決定するために、対象は、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物(例えば、PAMORA、ナロキソン、又はナルトレキソン)を投与され、便通までの時間が評価される。対象は、組成物の投与から約1時間以内に排便又は便通応答を経験すれば、治療に適当な候補であると決定される。次に対象は、さらなる疾患の進行又は癌の広がりを防止又は減弱させるためのミューオピオイド受容体アンタゴニスト治療の毎日のレジメンを開始する。レジメンは、対象が寛解に入るか又は場合により、対象の生命が尽きるまで継続される。
[実施例8]
対象は、癌を有すると診断されており、少なくとも1種のオピオイドを用いるオピオイド療法を受けている。ミューオピオイド受容体アンタゴニストを用いる治療に対する対象の適合性を決定するために、対象は、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物(例えば、ナロキソン、ナルトレキソン又はメチルナルトレキソンを含むが、これらに限定されないPAMORA)を投与され、便通までの時間が評価される。対象は、組成物の投与から約4時間以内に排便又は便通応答を経験すれば、治療に適当な候補であると決定される。次に対象は、さらなる疾患の進行又は癌の広がりを防止又は減弱させるためのミューオピオイド受容体アンタゴニスト治療の毎日のレジメンを開始する。レジメンは、対象が寛解に入るか又は場合により、対象の生命が尽きるまで継続される。
[実施例9]
対象は、癌を有すると診断されており、少なくとも1種のオピオイドを用いるオピオイド療法を受けている。ミューオピオイド受容体アンタゴニストを用いる治療に対する対象の適合性を決定するために、対象は、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物(例えば、PAMORA、ナロキソン、又はナルトレキソン)を投与され、便通までの時間が評価される。対象は、組成物の投与から約8時間以内に排便又は便通応答を経験すれば、治療に適当な候補であると決定される。次に対象は、さらなる疾患の進行又は癌の広がりを防止又は減弱させるためのミューオピオイド受容体アンタゴニスト治療の毎日のレジメンを開始する。レジメンは、対象が寛解に入るか又は場合により、対象の生命が尽きるまで継続される。
[実施例10]
対象は、癌を有すると診断されており、少なくとも1種のオピオイドを用いるオピオイド療法を受けている。ミューオピオイド受容体アンタゴニストを用いる治療に対する対象の適合性を決定するために、対象は、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物(例えば、PAMORA、ナロキソン、又はナルトレキソン)を投与され、便通までの時間が評価される。対象は、組成物の投与から約12時間以内に排便又は便通応答を経験すれば、治療に適当な候補であると決定される。次に対象は、さらなる疾患の進行又は癌の広がりを防止又は減弱させるためのミューオピオイド受容体アンタゴニスト治療の毎日のレジメンを開始する。レジメンは、対象が寛解に入るか又は場合により、対象の生命が尽きるまで継続される。
[実施例11]
対象は、癌を有すると診断されており、少なくとも1種のオピオイドを用いるオピオイド療法を受けている。ミューオピオイド受容体アンタゴニストを用いる治療に対する対象の適合性を決定するために、対象は、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物(例えば、PAMORA、ナロキソン、又はナルトレキソン)を投与され、便通までの時間が評価される。対象は、組成物の投与から約24時間以内に排便又は便通応答を経験すれば、治療に適当な候補であると決定される。次に対象は、さらなる疾患の進行又は癌の広がりを防止又は減弱させるためのミューオピオイド受容体治療の毎日のレジメンを開始する。レジメンは、対象が寛解に入るか又は場合により、対象の生命が尽きるまで継続される。
[実施例12]
対象は、癌を有すると診断されており、少なくとも1種のオピオイドを用いるオピオイド療法を受けている。ミューオピオイド受容体アンタゴニストを用いる治療に対する対象の適合性を決定するために、対象は、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物(例えば、PAMORA、ナロキソン、又はナルトレキソン)を投与され、便通までの時間が評価される。対象は、組成物の少なくとも2用量の投与から約4時間以内に排便又は便通応答を経験すれば、治療に適当な候補であると決定される。次に対象は、さらなる疾患の進行又は癌の広がりを防止又は減弱させるためのミューオピオイド受容体アンタゴニスト治療の毎日のレジメンを開始する。レジメンは、対象が寛解に入るか又は場合により、対象の生命が尽きるまで継続される。
[実施例13]
対象は、膵癌を有すると診断されており、癌療法の前に又はその最中にオピオイド療法を施されている。対象は、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物(例えば、PAMORA、ナロキソン、又はナルトレキソン)も投与される。幾つかの実施形態では、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物の投与後、対象は、少なくとも1用量の組成物の投与後約0〜1、0〜4、0〜8、0〜12又は0〜24時間以内に、排便又は便通応答を経験する。組成物の投与の結果として、対象は、さらなる疾患進行の減弱、癌の寛解及び/又は生存期間の延長も経験する。組成物の投与は対象の生涯を通して継続される。
[実施例14]
対象は、乳癌を有すると診断されており、癌療法の前に又はその最中にオピオイド療法を施されている。対象は、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物(例えば、PAMORA、ナロキソン、又はナルトレキソン)も投与される。幾つかの実施形態では、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物の投与後、対象は、少なくとも1用量の組成物の投与後約0〜1、0〜4、0〜8、0〜12又は0〜24時間以内に、排便又は便通応答を経験する。組成物の投与の結果として、対象は、さらなる疾患進行の減弱、癌の寛解及び/又は生存期間の延長も経験する。組成物の投与は対象の生涯を通して継続される。
[実施例15]
対象は、結腸癌を有すると診断されており、癌療法の前に又はその最中にオピオイド療法を施されている。対象は、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物(例えば、PAMORA、ナロキソン、又はナルトレキソン)も投与される。幾つかの実施形態では、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物の投与後、対象は、少なくとも1用量の組成物の投与後約0〜1、0〜4、0〜8、0〜12又は0〜24時間以内に、排便又は便通応答を経験する。組成物の投与の結果として、対象は、さらなる疾患進行の減弱、癌の寛解及び/又は生存期間の延長も経験する。組成物の投与は対象の生涯を通して継続される。
[実施例16]
対象は、前立腺癌を有すると診断されており、癌療法の前に又はその最中にオピオイド療法を施されている。対象は、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物(例えば、PAMORA、ナロキソン、又はナルトレキソン)も投与される。幾つかの実施形態では、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物の投与後、対象は、少なくとも1用量の組成物の投与後約0〜1、0〜4、0〜8、0〜12又は0〜24時間以内に、排便又は便通応答を経験する。組成物の投与の結果として、対象は、さらなる疾患進行の減弱、癌の寛解及び/又は生存期間の延長も経験する。組成物の投与は対象の生涯を通して継続される。
[実施例17]
対象は、肺癌を有すると診断されており、癌療法の前に又はその最中にオピオイド療法を施されている。対象は、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物(例えば、PAMORA、ナロキソン、又はナルトレキソン)も投与される。幾つかの実施形態では、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物の投与後、対象は、少なくとも1用量の組成物の投与後約0〜1、0〜4、0〜8、0〜12又は0〜24時間以内に、排便又は便通応答を経験する。組成物の投与の結果として、対象は、さらなる疾患進行の減弱、癌の寛解及び/又は生存期間の延長も経験する。組成物の投与は対象の生涯を通して継続される。
[実施例18]
対象が癌を有すると診断されている。ミューオピオイド受容体アンタゴニストを用いる治療に対する対象の適合性を決定するために、対象はミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物(例えば、PAMORA、ナロキソン、又はナルトレキソン)を投与されて、便通までの時間を評価される。対象が組成物の投与から約0〜1、0〜4、0〜8、0〜12又は0〜24時間以内に排便又は便通応答を経験すれば、対象は治療に適当な候補であると決定される。対象は、次にさらなる疾患進行又は癌の広がりを防止又は減弱させるために、ミューオピオイド受容体アンタゴニスト治療の毎日のレジメンを開始する。レジメンは、対象が寛解に入るまで又は場合により対象の生命の尽きるまで継続される。
[実施例19]
対象が癌を有すると診断されている。ミューオピオイド受容体アンタゴニストを用いる治療に対する対象の適合性を決定するために、対象はミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物(例えば、PAMORA、ナロキソン、又はナルトレキソン)を投与されて、便通までの時間を評価される。対象は、組成物の投与から約1時間以内に排便又は便通応答を経験すれば、治療に適当な候補であると決定される。対象は、次にさらなる疾患進行又は癌の広がりを防止又は減弱させるために、ミューオピオイド受容体アンタゴニスト治療の毎日のレジメンを開始する。レジメンは、対象が寛解に入るまで又は場合により対象の生命の尽きるまで継続される。
[実施例20]
対象が癌を有すると診断されている。ミューオピオイド受容体アンタゴニストを用いる治療に対する対象の適合性を決定するために、対象はミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物(例えば、ナリキソン、ナルトレキソン又はメチルナルトレキソンを含むが、これらに限定されないPAMORA)を投与されて、便通までの時間を評価される。対象は、組成物の投与から約4時間以内に排便又は便通応答を経験すれば、治療に適当な候補であると決定される。対象は、次にさらなる疾患進行又は癌の広がりを防止又は減弱させるために、ミューオピオイド受容体アンタゴニスト治療の毎日のレジメンを開始する。レジメンは、対象が寛解に入るまで又は場合により対象の生命の尽きるまで継続される。
[実施例21]
対象が癌を有すると診断されている。ミューオピオイド受容体アンタゴニストを用いる治療に対する対象の適合性を決定するために、対象はミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物(例えば、PAMORA、ナロキソン、又はナルトレキソン)を投与されて、便通までの時間を評価される。対象は、組成物の投与から約8時間以内に排便又は便通応答を経験すれば、治療に適当な候補であると決定される。対象は、次にさらなる疾患進行又は癌の広がりを防止又は減弱させるために、ミューオピオイド受容体アンタゴニスト治療の毎日のレジメンを開始する。レジメンは、対象が寛解に入るまで又は場合により対象の生命の尽きるまで継続される。
[実施例22]
対象が癌を有すると診断されている。ミューオピオイド受容体アンタゴニストを用いる治療に対する対象の適合性を決定するために、対象はミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物(例えば、PAMORA、ナロキソン、又はナルトレキソン)を投与されて、便通までの時間を評価される。対象は、組成物の投与から約12時間以内に排便又は便通応答を経験すれば、治療に適当な候補であると決定される。対象は、次にさらなる疾患進行又は癌の広がりを防止又は減弱させるために、ミューオピオイド受容体アンタゴニスト治療の毎日のレジメンを開始する。レジメンは、対象が寛解に入るまで又は場合により対象の生命の尽きるまで継続される。
[実施例23]
対象が癌を有すると診断されている。ミューオピオイド受容体アンタゴニストを用いる治療に対する対象の適合性を決定するために、対象はミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物(例えば、PAMORA、ナロキソン、又はナルトレキソン)を投与されて、便通までの時間を評価される。対象は、組成物の投与から約24時間以内に排便又は便通応答を経験すれば、治療に適当な候補であると決定される。対象は、次にさらなる疾患進行又は癌の広がりを防止又は減弱させるために、ミューオピオイド受容体治療の毎日のレジメンを開始する。レジメンは、対象が寛解に入るまで又は場合により対象の生命の尽きるまで継続される。
[実施例24]
対象が癌を有すると診断されている。ミューオピオイド受容体アンタゴニストを用いる治療に対する対象の適合性を決定するために、対象はミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物(例えば、PAMORA、ナロキソン、又はナルトレキソン)を投与されて、便通までの時間を評価される。対象は、組成物の少なくとも2用量後約4時間以内に排便又は便通応答を経験すれば、治療に適当な候補であると決定される。対象は、次にさらなる疾患進行又は癌の広がりを防止又は減弱させるために、ミューオピオイド受容体アンタゴニスト治療の毎日のレジメンを開始する。レジメンは、対象が寛解に入るまで又は場合により対象の生命の尽きるまで継続される。
[実施例25]
対象が膵癌を有すると診断されている。対象は、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物(例えば、PAMORA、ナロキソン、又はナルトレキソン)を投与される。幾つかの実施形態では、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物の投与後、対象は、少なくとも1用量の組成物の投与後約0〜1、0〜4、0〜8、0〜12又は0〜24時間以内に、排便又は便通応答を経験する。組成物の投与の結果として、対象は、さらなる疾患進行の減弱、癌の寛解及び/又は生存期間の延長も経験する。組成物の投与は対象の生涯を通して継続される。
[実施例26]
対象が乳癌を有すると診断されている。対象は、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物(例えば、PAMORA、ナロキソン、又はナルトレキソン)を投与される。幾つかの実施形態では、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物の投与後、対象は、少なくとも1用量の組成物の投与後約0〜1、0〜4、0〜8、0〜12又は0〜24時間以内に、排便又は便通応答を経験する。組成物の投与の結果として、対象は、さらなる疾患進行の減弱、癌の寛解及び/又は生存期間の延長も経験する。組成物の投与は対象の生涯を通して継続される。
[実施例27]
対象が結腸癌を有すると診断されている。対象は、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物(例えば、PAMORA、ナロキソン、又はナルトレキソン)を投与される。幾つかの実施形態では、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物の投与後、対象は、少なくとも1用量の組成物の投与後約0〜1、0〜4、0〜8、0〜12又は0〜24時間以内に、排便又は便通応答を経験する。組成物の投与の結果として、対象は、さらなる疾患進行の減弱、癌の寛解及び/又は生存期間の延長も経験する。組成物の投与は対象の生涯を通して継続される。
[実施例28]
対象が前立腺癌を有すると診断されている。対象は、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物(例えば、PAMORA、ナロキソン、又はナルトレキソン)を投与される。幾つかの実施形態では、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物の投与後、対象は、少なくとも1用量の組成物の投与後約0〜1、0〜4、0〜8、0〜12又は0〜24時間以内に、排便又は便通応答を経験する。組成物の投与の結果として、対象は、さらなる疾患進行の減弱、癌の寛解及び/又は生存期間の延長も経験する。組成物の投与は対象の生涯を通して継続される。
[実施例29]
対象が肺癌を有すると診断されている。対象は、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物(例えば、PAMORA、ナロキソン、又はナルトレキソン)を投与される。幾つかの実施形態では、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物の投与後、対象は、少なくとも1用量の組成物の投与後約0〜1、0〜4、0〜8、0〜12又は0〜24時間以内に、排便又は便通応答を経験する。組成物の投与の結果として、対象は、さらなる疾患進行の減弱、癌の寛解及び/又は生存期間の延長も経験する。組成物の投与は対象の生涯を通して継続される。
[実施例30]
対象が癌を有すると診断されている。診断試験が、対象について、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを用いる療法に対する適合性を決定するために実施される。診断試験の一部として、対象はミューオピオイド受容体アンタゴニストを含有する組成物(例えば、PAMORA、ナロキソン、又はナルトレキソン)を投与されて、組成物の投与後、最初の排便又は便通応答に至る時間を推定される。対象が、少なくとも1用量の組成物の投与後約0〜1、0〜4、0.5〜4、0〜8、0〜12又は0〜24時間以内に排便又は便通応答を経験すれば、対象は、ミューオピオイド受容体アンタゴニスト療法に適当な候補とみなされる。
[実施例31]
対象が癌を有すると診断されている。診断試験が、対象について、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを用いる療法に対する適合性を決定するために実施される。診断試験の一部として、対象はミューオピオイド受容体アンタゴニストを含有する組成物(例えば、PAMORA、ナロキソン、又はナルトレキソン)を投与されて、組成物の投与後、最初の排便又は便通応答に至る時間を推定される。対象が、組成物の4用量のうち少なくとも2用量の投与後約0〜1、0〜4、0.5〜4、0〜8、0〜12又は0〜24時間以内に排便又は便通応答を経験すれば、対象は、ミューオピオイド受容体アンタゴニスト療法に適当な候補とみなされる。
[実施例32]
対象が癌を有すると診断されている。診断試験が、対象について、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを用いる療法に対する適合性を決定するために実施される。診断試験の一部として、対象はミューオピオイド受容体アンタゴニストを含有する組成物(例えば、PAMORA、ナロキソン、又はナルトレキソン)を投与されて、組成物の投与後、最初の排便又は便通応答に至る時間を推定される。対象が、組成物の7用量のうち少なくとも4用量の投与後約0〜1、0〜4、0.5〜4、0〜8、0〜12又は0〜24時間以内に排便又は便通応答を経験すれば、対象は、ミューオピオイド受容体アンタゴニスト療法に適当な候補とみなされる。
当業者は、本発明の必須の特性を容易に突き止めて、前述の記載及び実施例がそれらの例示であることを理解するであろう。当業者は、日常業務を超えない実験を使用して、本発明の精神及び範囲を逸脱しないそれらの多くの変形を確かめることができるであろう。
本発明の実施形態として例えば以下を挙げることができる。
［実施形態１］
便秘のためのミューオピオイド受容体アンタゴニストの投与に速やかに応答する対象において癌を治療する方法であって、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物を対象に投与するステップを含む、方法。
［実施形態２］
便秘のためのミューオピオイド受容体アンタゴニストの投与に速やかに応答する、癌を患う対象の生存を増加する方法であって、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物を対象に投与するステップを含む、方法。
［実施形態３］
便秘のためのミューオピオイド受容体アンタゴニストの投与に速やかに応答する対象において、腫瘍の成長を遅延又は停止させる方法であって、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物を対象に投与するステップを含み、組成物の投与の結果、腫瘍の成長の遅延又は停止が生ずる、方法。
［実施形態４］
便秘のためのミューオピオイド受容体アンタゴニストの投与に速やかに応答する対象において、腫瘍細胞の増殖を阻害し又は遅延させる方法であって、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物を対象に投与するステップを含み、組成物の投与の結果、腫瘍細胞の増殖の阻害又は減弱が生ずる、方法。
［実施形態５］
速やかな応答者が、ミューオピオイド受容体アンタゴニストの単回用量を投与後、約1時間、4時間、8時間、12時間、又は24時間以内に排便又は便通応答がある対象を含む、実施形態1から4のいずれかに記載の方法。
［実施形態６］
速やかな応答者が、ミューオピオイド受容体アンタゴニストの単回用量を投与後約0〜1時間、0〜4時間、30分〜4時間、0〜8時間、0〜12時間、又は0〜24時間以内に排便又は便通応答がある対象を含む、実施形態1から4のいずれかに記載の方法。
［実施形態７］
速やかな応答者が、ミューオピオイド受容体アンタゴニストの最初の4用量のうちから少なくとも2用量を投薬後、約4時間以内に排便又は便通応答がある対象を含む、実施形態1から4のいずれかに記載の方法。
［実施形態８］
速やかな応答者が、ミューオピオイド受容体アンタゴニストの最初の4用量のうちから少なくとも2用量を投薬後、約0〜4時間で排便又は便通応答がある対象を含む、実施形態1から4のいずれかに記載の方法。
［実施形態９］
速やかな応答者が、ミューオピオイド受容体アンタゴニストの7用量のうちから少なくとも4用量を投薬後、約4時間以内に排便又は便通応答がある対象を含む、実施形態1から4のいずれかに記載の方法。
［実施形態１０］
速やかな応答者が、ミューオピオイド受容体アンタゴニストの7用量のうちから少なくとも4用量を投薬後、約0〜4時間で排便又は便通応答がある対象を含む、実施形態1から4のいずれかに記載の方法。
［実施形態１１］
ミューオピオイド受容体アンタゴニストの用量を、1日に1回又は1日おきに1回投与する、実施形態7から10のいずれかに記載の方法。
［実施形態１２］
対象が少なくとも1種のオピオイドを投与されている、実施形態1から4のいずれかに記載の方法。
［実施形態１３］
組成物の投与が対象の生存期間を延ばす、実施形態1から4のいずれかに記載の方法。
［実施形態１４］
癌を患う対象を治療する方法であって、
ミューオピオイド受容体アンタゴニスト療法の候補を特定するステップと、
ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物を対象に投与して、癌からの生存期間を延長するステップと
を含む方法。
［実施形態１５］
候補を特定するステップが、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物を、便秘を有する対象に投与するステップと、最初の排便までの時間を決定するステップとを含み、最初の排便までの時間が、組成物を対象に投与して約0〜1時間、0〜4時間、30分〜4時間、0〜8時間、0〜12時間又は0〜24時間以内であれば、対象が候補である、実施形態14に記載の方法。
［実施形態１６］
候補を特定するステップが、オピオイド、及びミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物を対象に投与するステップと、最初の排便までの時間を決定するステップとを含み、最初の排便までの時間が、組成物を対象に投与して約0〜1時間、0〜4時間、30分〜4時間、0〜8時間、0〜12時間、又は0〜24時間以内であれば、対象は候補である、実施形態14に記載の方法。
［実施形態１７］
オピオイドが、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物の前に又はそれと併用して投与される、実施形態16に記載の方法。
［実施形態１８］
オピオイドが、組成物の投与前約15分から約12時間までに投与される、実施形態16に記載の方法。
［実施形態１９］
オピオイドが、組成物の投与の約12〜24時間前に投与される、実施形態16に記載の方法。
［実施形態２０］
オピオイドが、組成物の投与の約24〜72時間前に投与される、実施形態16に記載の方法。
［実施形態２１］
オピオイドが、組成物の投与前約72時間から約7日までに投与される、実施形態16に記載の方法。
［実施形態２２］
オピオイドが、組成物の投与前約72時間から約7日までに投与される、実施形態16に記載の方法。
［実施形態２３］
オピオイドが、組成物の投与前約7日から約30日までに投与される、実施形態16に記載の方法。
［実施形態２４］
オピオイドの事前投与が、オピオイドを1日に少なくとも1回又は1日おきに1回投与することを含む、実施形態18から23のいずれかに記載の方法。
［実施形態２５］
併用投与が、同時の又は殆ど同時の、交互の、又は同日の投与を含む、実施形態17に記載の方法。
［実施形態２６］
便秘がオピオイドに誘発された便秘である、実施形態15に記載の方法。
［実施形態２７］
対象に、少なくとも1種のオピオイドが投与されている、実施形態14に記載の方法。
［実施形態２８］
組成物の投与が対象の生存期間を延ばす、実施形態14に記載の方法。
［実施形態２９］
排便又は便通応答がレスキュー不要である、実施形態5から10、実施形態15及び実施形態16のいずれかに記載の方法。
［実施形態３０］
ミューオピオイド受容体アンタゴニストが、ノルオキシモルホンの第三級誘導体、ノルオキシモルホンの第四級誘導体、ベンゾモルファンの第四級誘導体、及びN-置換ピペリジンの群から選択される、実施形態1から29のいずれかに記載の方法。
［実施形態３１］
ミューオピオイド受容体アンタゴニストが、式I
(式中、Rは、アリル、クロロアリル、シクロプロピルメチル又はプロパルギルであり、X - は適当なアニオンである)
の化合物を含む、実施形態30に記載の方法。
［実施形態３２］
ミューオピオイド受容体アンタゴニストが、末梢で作用するミューオピオイド受容体アンタゴニスト(PAMORA)を含む、実施形態1から29のいずれかに記載の方法。
［実施形態３３］
PAMORAが、ナロキセゴール、アルビモパン、アクセロプラン及びメチルナルトレキソンからなる群から選択される、実施形態32に記載の方法。
［実施形態３４］
ミューオピオイド受容体アンタゴニストが第三級オピオイドアンタゴニストを含む、実施形態1から29のいずれかに記載の方法。
［実施形態３５］
第三級オピオイドアンタゴニストがナロキソン又はナルトレキソンである、実施形態34に記載の方法。
［実施形態３６］
ミューオピオイド受容体アンタゴニストが、第三級オピオイドアンタゴニスト及びPAMORAを含む、実施形態1から29のいずれかに記載の方法。
［実施形態３７］
ミューオピオイド受容体アンタゴニストが、ナロキソン、ナルトレキソン、ナロキセゴール、アルビモパン、アクセロプラン及びメチルナルトレキソンの少なくとも1種を含む、実施形態1から29のいずれかに記載の方法。
［実施形態３８］
対象が、平均数未満の末梢ミューオピオイド受容体を発現している、実施形態1から29のいずれかに記載の方法。
［実施形態３９］
対象における腫瘍の成長、腫瘍の転移又は細胞の異常な増殖が、オピオイドに誘発されたものである、実施形態1から29のいずれかに記載の方法。
［実施形態４０］
対象における腫瘍の成長、腫瘍の転移又は細胞の異常な増殖が、ミューオピオイド受容体活性により活性化又は増強されている、実施形態1から29のいずれかに記載の方法。
［実施形態４１］
対象における腫瘍の成長、腫瘍の転移又は細胞の異常な増殖が、VEGFにより誘発されたものである、実施形態1から29のいずれかに記載の方法。
［実施形態４２］
組成物が、錠剤、カプセル剤、サシェ剤、液剤、懸濁剤にするための散剤、又はパッケージ化された組成物の1種以上を含む、実施形態1から41のいずれかに記載の方法。
［実施形態４３］
組成物を、約150mg、約300mg、又は約450mgのメチルナルトレキソン又はその塩として経口的に投与する、実施形態１から４２のいずれかに記載の方法。
［実施形態４４］
メチルナルトレキソンを1錠以上の錠剤として投与し、各錠剤は約150mgのメチルナルトレキソンを含む、実施形態43に記載の方法。
［実施形態４５］
約1から約1000mgの間のメチルナルトレキソン又はその塩を投与することを含む、請求項１〜４４のいずれかに記載の方法。
［実施形態４６］
組成物を、約0.075mg/kg体重から約0.45mg/kg体重の一日量で投与する、実施形態1から44のいずれかに記載の方法。
［実施形態４７］
組成物を、約0.075mg/kg体重、約0.15mg/kg体重、約0.30mg/kg体重、又は約0.45mg/kg体重の一日量で投与する、実施形態46に記載の方法。
［実施形態４８］
組成物を、約0.075mg/kg体重から約0.45mg/kg体重の用量で24時間毎に少なくとも1回投与する、実施形態1から44のいずれかに記載の方法。
［実施形態４９］
医薬組成物を、約0.075mg/kg体重、約0.15mg/kg体重、約0.30mg/kg体重、又は約0.45mg/kg体重の用量で24時間毎に少なくとも1回投与する、実施形態48に記載の方法。
［実施形態５０］
医薬組成物を、約0.075mg/kg体重から約0.45mg/kg体重の用量で、1日おきに少なくとも1回投与する、実施形態1から44のいずれかに記載の方法。
［実施形態５１］
医薬組成物を、約0.075mg/kg体重、約0.15mg/kg体重、約0.30mg/kg体重、又は約0.45mg/kg体重の用量で、1日おきに少なくとも1回投与する、実施形態50に記載の方法。
［実施形態５２］
対象が、組成物を少なくとも約2週間投与される、実施形態１から５１のいずれかに記載の方法。
［実施形態５３］
対象が、組成物を少なくとも約4週間投与される、実施形態52に記載の方法。
［実施形態５４］
対象が、組成物を少なくとも約14週間投与される、実施形態53に記載の方法。
［実施形態５５］
対象が、組成物を少なくとも約16週間投与される、実施形態54に記載の方法。
［実施形態５６］
対象が、組成物を少なくとも約24週間投与される、実施形態55に記載の方法。
［実施形態５７］
対象が、組成物を対象の生涯を通して投与される、実施形態1から51のいずれかに記載の方法。
［実施形態５８］
対象が、組成物をその癌治療の期間中投与される、実施形態1から51のいずれかに記載の方法。
［実施形態５９］
対象が、組成物の投与前にオピオイド療法を受けている、実施形態１から５８のいずれかに記載の方法。
［実施形態６０］
対象が、オピオイド療法を少なくとも1ヵ月間受けている、実施形態59に記載の方法。
［実施形態６１］
対象が、オピオイド療法を、少なくとも1日、7日、14日又は30日間受けている、実施形態59に記載の方法。
［実施形態６２］
対象が、1日当たり約10から300mgの経口モルヒネ当量を含むオピオイド療法を受けている、実施形態59に記載の方法。
［実施形態６３］
対象が、1日当たり約20から200mgの経口モルヒネ当量を含むオピオイド療法を受けている、実施形態59に記載の方法。
［実施形態６４］
対象が、1日当たり約25から100mgの経口モルヒネ当量を含むオピオイド療法を受けている、実施形態59に記載の方法。
［実施形態６５］
対象が、オピオイド療法を、少なくとも1日間受けている、実施形態62から64のいずれかに記載の方法。
［実施形態６６］
対象が、オピオイド療法を、少なくとも7日間受けている、実施形態62から64のいずれかに記載の方法。
［実施形態６７］
対象が、オピオイド療法を、少なくとも14日間受けている、実施形態66に記載の方法。
［実施形態６８］
対象が、1日当たり少なくとも50mgの経口モルヒネ当量を含むオピオイド療法を、少なくとも14日間受けている、実施形態59に記載の方法。
［実施形態６９］
対象が、オピオイド療法を、1、2、3又は4週間未満で開始する、実施形態1から58のいずれかに記載の方法。
［実施形態７０］
対象が、オピオイドに誘発された便秘を少なくとも1日間有している、実施形態59から68のいずれかに記載の方法。
［実施形態７１］
対象が、オピオイドに誘発された便秘を1時間から約30日有している、実施形態59から68のいずれかに記載の方法。
［実施形態７２］
対象が、オピオイドに誘発された便秘を少なくとも30日間有している、実施形態59から68のいずれかに記載の方法。
［実施形態７３］
対象が、3回未満のレスキュー不要の排便を少なくとも1週間経験している、実施形態59から68のいずれかに記載の方法。
［実施形態７４］
対象が、1週間当たり3回未満レスキュー不要の排便を少なくとも4週間続けて経験している、実施形態59から68のいずれかに記載の方法。
［実施形態７５］
対象に、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含まない癌又は抗腫瘍療法も施される、実施形態１〜７４のいずれかに記載の方法。
［実施形態７６］
癌又は抗腫瘍療法が、化学療法剤、放射線療法、抗血管形成剤及び手術からなる群から選択される少なくとも1種を含む、実施形態75に記載の方法。
［実施形態７７］
癌又は抗腫瘍療法が、ダサチニブ、ベバシズマブ、及びパクリタキセルからなる群から選択される少なくとも1種を含む、実施形態75に記載の方法。
［実施形態７８］
癌又は抗腫瘍療法が抗血管形成剤を含む、実施形態75に記載の方法。
［実施形態７９］
抗血管形成剤がVEGFの活性を阻害する、実施形態78に記載の方法。
［実施形態８０］
抗血管形成剤が、抗VEGF抗体、サリドマイド、SU5416、リボザイム、SU6668、PTK787/ZK22584、インターフェロン-アルファ及びスラミンからなる群から選択される、実施形態78に記載の方法。
［実施形態８１］
ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物の投与がSrcのリン酸化を阻止する、実施形態１〜８０のいずれかに記載の方法。
［実施形態８２］
癌又は抗腫瘍療法が、Srcリン酸化の阻害剤を含む、実施形態75に記載の方法。
［実施形態８３］
ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物が、メチルナルトレキソンを含み、癌又は抗腫瘍療法が、ダサチニブ、ベバシズマブ及び/又はパクリタキセルの投与を含む、実施形態75に記載の方法。
［実施形態８４］
ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物の投与が、上皮間葉転換を阻害するか又は減弱させる、実施形態１〜８３のいずれかに記載の方法。
［実施形態８５］
上皮間葉転換が、オピオイドに誘発された及び/又は成長因子に誘発されたものである、実施形態84に記載の方法。
［実施形態８６］
対象が、癌、肉腫、リンパ腫、白血病又は芽細胞腫の1種以上を患う、実施形態１〜８５のいずれかに記載の方法。
［実施形態８７］
対象が、乳房、肝臓、頭部及び頸部、食道、胃、小腸、結腸、直腸、肛門、皮膚、腺、循環器、前立腺、膵、造血性、骨髄、骨、軟骨、脂肪、神経、肺又はリンパの癌の1種以上を患う、実施形態１〜８６のいずれかに記載の方法。
［実施形態８８］
便秘のためのミューオピオイド受容体アンタゴニストの投与に速やかに応答する対象における乳癌を治療する方法であって、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物を対象に投与するステップを含む、方法。
［実施形態８９］
便秘のためのミューオピオイド受容体アンタゴニストの投与に速やかに応答する対象における膵癌を治療する方法であって、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物を対象に投与するステップを含む、方法。
［実施形態９０］
便秘のためのミューオピオイド受容体アンタゴニストの投与に速やかに応答する対象における前立腺癌を治療する方法であって、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物を対象に投与するステップを含む、方法。
［実施形態９１］
便秘のためのミューオピオイド受容体アンタゴニストの投与に速やかに応答する対象における結腸癌を治療する方法であって、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物を対象に投与するステップを含む、方法。
［実施形態９２］
便秘のためのミューオピオイド受容体アンタゴニストの投与に速やかに応答する対象における肺癌を治療する方法であって、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物を対象に投与するステップを含む、方法。
［実施形態９３］
ミューオピオイド受容体アンタゴニストが、ナロキソン、ナルトレキソン及びメチルナルトレキソンの1種以上を含む、実施形態88から92のいずれかに記載の方法。
［実施形態９４］
速やかな応答者が、ミューオピオイド受容体アンタゴニストの投与後約1時間以内に、4時間以内に、12時間以内に又は24時間以内に排便又は便通応答がある対象を含む、実施形態88から92のいずれかに記載の方法。
［実施形態９５］
速やかな応答者が、ミューオピオイド受容体アンタゴニストの投与後約0〜1時間、0〜4時間、30分〜4時間、0〜12時間又は0〜24時間以内に、排便又は便通応答がある対象を含む、実施形態88から92のいずれかに記載の方法。
［実施形態９６］
排便又は便通応答がレスキュー不要である、実施形態94又は95に記載の方法。
［実施形態９７］
オピオイドを対象に投与するステップをさらに含む、実施形態88から96のいずれかに記載の方法。
［実施形態９８］
対象が、1日当たり約10mgから300mgのモルヒネ当量を投与される、実施形態97に記載の方法。
［実施形態９９］
対象が、1日当たり約20から200mgの経口モルヒネ当量を投与される、実施形態98に記載の方法。
［実施形態１００］
対象が、1日当たり約25から100mgの経口モルヒネ当量を投与される、実施形態99に記載の方法。
［実施形態１０１］
対象が、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物の投与の前、最中及び/又は後にオピオイドを投与される、実施形態95に記載の方法。
［実施形態１０２］
対象が、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物の投与と共にオピオイドを投与される、実施形態97に記載の方法。
［実施形態１０３］
生存期間を延長するためのミューオピオイド受容体アンタゴニスト療法の候補である癌を患う対象を特定する方法であって、
便秘も患う癌を患う対象を選択するステップと、
ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物を対象に投与するステップと、
最初の排便までの時間を決定するステップと
を含み、
対象が少なくとも1種のオピオイドを投与されており、対象は、組成物を投与されて0〜1時間、0〜4時間、30分〜4時間、0〜8時間、0〜12時間又は0〜24時間以内に最初の排便を経験すれば、候補である、方法。
［実施形態１０４］
対象が、乳房、肝臓、頭部及び頸部、食道、胃、小腸、結腸、直腸、肛門、皮膚、腺、循環器、前立腺、膵、造血性、骨髄、骨、軟骨、脂肪、神経、肺又はリンパの癌の1種以上を患う、実施形態103に記載の方法。
［実施形態１０５］
便秘がオピオイドに誘発された便秘である、実施形態103に記載の方法。
［実施形態１０６］
ミューオピオイド受容体アンタゴニストが、ナロキソン、ナルトレキソン及びメチルナルトレキソンからなる群から選択される少なくとも1種を含む、実施形態103に記載の方法。
［実施形態１０７］
ミューオピオイド受容体アンタゴニストがメチルナルトレキソンを含む、実施形態106に記載の方法。
［実施形態１０８］
癌を患う対象において生存又は無増悪生存期間を延長する方法であって、対象が、癌からの生存期間を延長するためのミューオピオイド受容体アンタゴニスト療法の候補であることを決定するステップと、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物を対象に投与するステップとを含み、対象が少なくとも1種のオピオイドを投与されており、組成物の投与が対象の生存又は無増悪生存期間を効果的に延長する、方法。
［実施形態１０９］
対象が候補であることを決定するステップが、
対象を便秘に悩むと診断するステップと、
ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物を対象に投与するステップと、
最初の排便までの時間を決定するステップと
を含み、
組成物を対象に投与して最初の排便までの時間が0〜1時間、0〜4時間、30分〜4時間、0〜8時間、0〜12時間又は0〜24時間以内であれば、対象は候補である、実施形態108に記載の方法。
［実施形態１１０］
便秘がオピオイドに誘発された便秘である、実施形態109に記載の方法。
［実施形態１１１］
対象が、乳房、肝臓、頭部及び頸部、食道、胃、小腸、結腸、直腸、肛門、皮膚、腺、循環器、前立腺、膵、造血性、骨髄、骨、軟骨、脂肪、神経、肺又はリンパの癌の1種以上を患う、実施形態108に記載の方法。
［実施形態１１２］
ミューオピオイド受容体アンタゴニストが、ナロキソン、ナルトレキソン及びメチルナルトレキソンの群から選択される少なくとも1種を含む、実施形態108に記載の方法。
［実施形態１１３］
対象の生存が少なくとも30日増加される、実施形態108に記載の方法。
［実施形態１１４］
対象の生存が少なくとも45日増加される、実施形態113に記載の方法。
［実施形態１１５］
対象の生存が少なくとも60日増加される、実施形態114に記載の方法。
［実施形態１１６］
対象の生存が少なくとも90日増加される、実施形態115に記載の方法。

Claims (14)

  1. 対象において癌を治療する、癌を患う対象の生存を増加する、対象において腫瘍の成長を遅延又は停止させる、又は対象において腫瘍細胞の増殖を阻害し又は遅延させる方法に用いるための、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む医薬組成物であって、
    前記方法が、前記医薬組成物を対象に投与するステップを含み、前記対象が便秘のためのミューオピオイド受容体アンタゴニストの投与に速やかに応答する者であり、
    前記速やかな応答者が、ミューオピオイド受容体アンタゴニストの単回用量を投与後0〜4時間以内に排便又は便通応答がある対象であり、
    前記ミューオピオイド受容体アンタゴニストが、メチルナルトレキソン又はその塩である、前記医薬組成物。
  2. 速やかな応答者が、ミューオピオイド受容体アンタゴニストの単回用量を投与後約0〜1時間、又は30分〜4時間以内に排便又は便通応答がある対象である、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 対象が少なくとも1種のオピオイドを投与されてもいる、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
  4. 癌を患う対象を治療する方法に用いるための、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む医薬組成物であって、
    前記方法が、ミューオピオイド受容体アンタゴニスト療法の候補を特定するステップと、前記医薬組成物を対象に投与して、癌からの生存期間を延長するステップとを含み、
    前記候補を特定するステップが、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物を、便秘、場合によりオピオイドに誘発された便秘を有する対象に投与するステップと、最初の排便までの時間を決定するステップとを含み、最初の排便までの時間が、組成物を対象に投与して0〜4時間以内であれば、対象が候補であり、
    前記ミューオピオイド受容体アンタゴニストが、メチルナルトレキソン又はその塩である、前記医薬組成物。
  5. 候補を特定するステップが、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物を、便秘、場合によりオピオイドに誘発された便秘を有する対象に投与するステップと、最初の排便までの時間を決定するステップとを含み、最初の排便までの時間が、組成物を対象に投与して約0〜1時間、又は30分〜4時間以内であれば、対象が候補である、請求項４に記載の医薬組成物。
  6. 前記方法が、オピオイドを、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物の前に又はそれと併用して投与することを更に含む、請求項５に記載の医薬組成物。
  7. 対象における腫瘍の成長、腫瘍の転移又は細胞の異常な増殖が、オピオイドにより誘発されている；ミューオピオイド受容体活性により活性化又は増強されている；又はVEGFにより誘発されている、請求項１から６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  8. 錠剤、カプセル剤、サシェ剤、液剤、懸濁剤にするための散剤、又はパッケージ化された組成物の1種以上を含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  9. 約150mg、約300mg、又は約450mgのメチルナルトレキソン又はその塩で、場合により、150mgのメチルナルトレキソン又はその塩を含む少なくとも１つの錠剤として、経口的に投与される、請求項１から８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  10. (a)約0.075mg/kg体重から約0.45mg/kg体重の一日量で；
    (b)約0.075mg/kg体重、約0.15mg/kg体重、約0.30mg/kg体重、又は約0.45mg/kg体重の一日量で；
    (c)約0.075mg/kg体重から約0.45mg/kg体重の用量で、1日おきに少なくとも1回；又は
    (d)約0.075mg/kg体重、約0.15mg/kg体重、約0.30mg/kg体重、又は約0.45mg/kg体重の用量で、1日おきに少なくとも1回；
    場合により、少なくとも約2週間、約4週間、約14週間、約16週間、約24週間、対象の生涯を通して、又は対象の癌治療の期間中、
    投与される、請求項１から９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  11. 対象が、以下の少なくとも１つによって特徴付けられる：
    (a)組成物の投与前に、オピオイド療法を受けている；
    (b)組成物の投与前に、オピオイド療法を少なくとも1ヵ月間、又は少なくとも1日、7日、14日又は30日間受けている；
    (c)組成物の投与前に、オピオイド療法を、1日当たり約10から300mg、約20から200mg、又は約25から100mgの経口モルヒネ当量で受けている；
    (d)オピオイド療法を、1、2、3又は4週間未満で開始する；
    (e)オピオイドに誘発された便秘を、少なくとも1日間、1時間から約30日、又は少なくとも30日間有している；
    (f)3回未満のレスキュー不要の排便を少なくとも1週間経験している；又は
    (g)3回未満のレスキュー不要の排便を少なくとも4週間続けて経験している；
    請求項１から１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  12. 対象に、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含まない癌又は抗腫瘍療法も施され、場合により、
    (a)癌又は抗腫瘍療法が、化学療法剤、放射線療法、抗血管形成剤、手術、又はこれらの組み合わせを含む；
    (b)癌又は抗腫瘍療法が、ダサチニブ、ベバシズマブ、パクリタキセル、又はこれらの組み合わせを含む；
    (c)癌又は抗腫瘍療法が、VEGFの活性を阻害する薬剤、抗VEGF抗体、サリドマイド、SU5416、リボザイム、SU6668、又はこれらの組み合わせから選択される抗血管形成剤を含む；又は
    (d)癌又は抗腫瘍療法が、Srcリン酸化の阻害剤を含む；
    請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  13. ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物の投与が、Srcのリン酸化を阻止し、及び／又は上皮間葉転換を阻害するか又は減弱させ、
    場合により、上皮間葉転換が、オピオイドに誘発されたもの、成長因子に誘発されたもの、又はその両方である、
    請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  14. 対象が、癌、肉腫、リンパ腫、白血病又は芽細胞腫の1種以上を患う；又は、対象が、乳房、肝臓、頭部及び頸部、食道、胃、小腸、結腸、直腸、肛門、皮膚、腺、循環器、前立腺、膵、造血性、骨髄、骨、軟骨、脂肪、神経、肺又はリンパの癌の1種以上を患う、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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