CN104271638B - 源于亲核活性聚噁唑啉的交联聚合物和医用品 - Google Patents

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Abstract

本发明的一个方面涉及一种生物相容的医用品，该医用品包括至少1重量％的共价交联聚合物的干燥物质，该聚合物通过将亲核活性聚噁唑啉(NU‑POX)与除亲电活性聚噁唑啉外的亲电交联剂反应获得，所述NU‑POX含有m个亲核基团，并且所述亲电交联剂含有n个亲电基团，其中m个亲核基团能够与n个亲电基团反应以形成共价键；其中m≥2、n≥2和m+n≥5，其中在亲电交联剂为异氰酸酯的情况下，NU‑POX含有至少30个噁唑啉单元。还提供了用于制备上述生物相容的交联聚合物的试剂盒。根据本发明，生物相容的交联聚合物具有出色的植入和/或封闭特性。

Description

源于亲核活性聚噁唑啉的交联聚合物和医用品
技术领域
本发明涉及一种生物相容的共价交联聚合物，该聚合物通过亲核活性聚噁唑啉(nucleophilically activated polyoxazoline)(NU-POX)与亲电活性交联剂(electrophilically activated cross-linking agent)反应获得。
本发明还提供一种用于由NU-POX与亲电活性交联剂生产生物相容的交联聚合物的试剂盒(kit)。
本发明进一步提供一种含有至少1重量％的所述交联聚合物的干燥物质的医用品。这种医用品的例子是医学植入物，该医学植入物包括骨植入物，软组织植入物，粘附植入物(adhesive implants)，植入物上的涂层，缝合线，粘附组织封闭剂(adhesive tissue sealants)和粘附组织胶带(adhesive tissuetapes)。
背景技术
组织粘合剂(tissue adhesives)具有许多潜在的医学应用，包括伤口闭合，外科手术中的补充或取代的缝合线或缝合钉，合成的高嵌体(onlays)或嵌体(inlays)粘附到角膜，药物输送装置，以及防止术后粘连的抗粘连隔离物。
传统的组织粘合剂包括纤维蛋白封闭剂，氰基丙烯酸酯基封闭剂，以及其他合成封闭剂以及可聚合大分子单体。这些传统封闭剂中的一些只适用于特定范围的粘附剂应用。例如，氰基丙烯酸酯基粘附剂已用于局部伤口闭合，但毒性降解产物的释放限制其用于内部应用。纤维蛋白基粘附剂昂贵，往往需要冷藏，固化缓慢，具有有限的机械强度，并引起病毒感染的风险。
对于某些应用，例如，眼科应用，如起因于像角膜撕裂的外伤的封闭伤口，或者起因于像玻璃体切割手术、腹部疝气、白内障手术、LASIK手术、青光眼手术，和角膜移植的外科手术的封闭伤口；神经外科应用，如密封硬脑膜(dura)；需要堵塞以封闭瘘管(fistula)或色斑(punctum)，缓慢降解组织粘附剂。
近十年中，已开发出几种类型的(半)合成水凝胶组织粘附剂，它们具有改进的粘附性能，并且是无毒的。大多数的这些水凝胶组织粘附剂，如是化学上基于被称为聚乙二醇化的过程，该过程用于采用反应性的聚乙二醇(PEG)前驱体，例如，PEG-琥珀酰亚胺戊二酸酯的聚合物改性治疗中。这些基于聚乙二醇化的水凝胶组织粘附剂，典型地膨胀或消失得太快，或缺乏足够的凝聚力(互连的机械强度)，从而降低了其作为手术粘附剂的有效性。此外，为了应用这些水凝胶组织粘附剂，双注射器喷射技术可能是必要的，这需要从冻干的起始原料的大量的样品制备。最后，这种PEG基材料的性能不能被轻易地控制并且NHS基团的数量受链末端数量的限制；可能每个链末端含有多个NHS基团，导致高NHS基团密度而不是规则分布的基团。
WO2002/062276描述了一种水凝胶组织封闭剂，该封闭剂含有星形的PEG-琥珀酰亚胺戊二酸酯前驱体，已知该前驱体也作为与三赖氨酸前驱体反应的星-PEG-NHS或星-PEG-NS或星-SG-PEG或星-PEG-SG。星-SG-PEG前驱体可在pH为4的磷酸盐中复原，而三赖氨酸前驱体可在pH为8的硼砂缓冲液中复原。一旦混合，就形成了共价酰胺键，该共价酰胺键位于三赖氨酸前驱体的胺类和星-SG-PEG前驱体的NHS活性端羧基之间。
WO2010/059280描述了一种无水的纤维片，该纤维片含有第一组分纤维聚合物，所述聚合物含有亲电基团或亲核基团，以及能够与第一组分交联的第二组分，当所述纤维片暴露于含水介质而形成交联水凝胶时(该水凝胶与生物组织粘合)，第二组分与第一组分交联。国际专利的应用实例描述了纤维片的制备，该纤维片含有葡聚糖醛和多臂聚乙二醇胺。
WO 00/33764描述了一种制备生物相容的交联聚合物的方法，该方法包括：
·提供具有n个交联剂官能团的生物相容的小分子交联剂，其中n为2以上，并且其中交联剂官能团为亲电或亲核；
·溶解生物相容的小分子交联剂于第一溶剂中以形成交联剂溶液；
·提供具有m个功能聚合物官能团的功能聚合物，其中m为2以上，并且n和m的总数为5以上，以及若交联剂官能团为亲电的则功能聚合物官能团为亲核的，若交联剂官能团为亲核的则功能聚合物官能团为亲电的；
·溶解生物相容的功能聚合物于第二溶剂中以形成功能聚合物溶液；并且
·将交联剂和功能聚合物溶液结合以使得交联剂官能团和功能聚合物官能团进行反应。
在WO00/33764中没有提及聚噁唑啉。
WO2005/109248描述了一种水解的聚(2-烷基-2-噁唑啉)的交联聚合组合物以及该交联聚合组合物在彩色喷墨墨水中的应用。
WO2009/043027描述了一种聚噁唑啉的多臂、单官能衍生物，以及这种聚噁唑啉衍生物和药物的结合物。
通过亲核活性的聚噁唑啉(NU-POX)与亲电活性的交联剂反应制备交联聚合物已经被Luxenhofer公开(论文：新颖的官能化聚(2-噁唑啉)作为用于生物医学应用的潜在载体，慕尼黑工业大学(2007))。含有20个单位的2-甲基-2噁唑啉和5个单位的2-氨基乙基-2-噁唑啉的聚(2-噁唑啉)与己二异氰酸酯交联。由于异氰酸酯对水的高反应性，该水凝胶的制备必须在无水的情况下进行。选择乙腈作为用于聚(2-噁唑啉)的好的且与水相容(随后膨胀)的溶剂。交联剂直接加入到溶剂中，随后溶剂被添加到冻干的聚合物。10分钟后，加入1.5mL水后，水凝胶立即膨胀。
Chujo等(聚噁唑啉通过狄尔斯-阿德耳反应的可逆胶凝作用，大分子(Macromolecules)，1990(23)，2636-2641)描述了通过呋喃改性的聚(N-乙酰乙烯亚胺)(PAEI)和马来酰亚胺改性的PAEI的分子间的狄尔斯-阿德耳反应来制备聚噁唑啉水凝胶，两种PAEI通过在二环己基碳二亚胺的存在下,部分水解的PAEI分别与呋喃或马来酰亚胺的羧酸反应来合成。
人们感兴趣的是扩大具有植入物或组织封闭剂应用的聚合物的范围，尤其是提供具有PEG基聚合物不具备的性能的聚合物，而且具有相似的生物相容性。
发明内容
发明人发现具有出色的植入和/或封闭特性的聚合物可以通过将亲核活性聚噁唑啉(NU-POX)和至少两种亲核基团与含有至少两种亲电基团的交联剂进行反应来获得，所述交联剂不是亲电活性聚噁唑啉。
因此，本发明提供了一种包括共价交联的聚合物的生物相容的医用品，该聚合物通过将NU-POX与除亲电活性聚噁唑啉之外的亲电交联剂进行反应获得，所述NU-POX含有m个亲核基团；并且所述亲电交联剂含有n个亲电基团，其中m个亲核基团能够与n个亲电基团反应以形成共价键；其中m≥2、n≥2和m+n≥5，并且其中在亲电交联剂为异氰酸酯的情况下，NU-POX含有至少30个噁唑啉单元。
根据本发明的生物相容的医用品的例子包括植入物、组织封闭剂、粘附组织胶带(adhesive tissue tape)、缝合材料、聚合物涂层支架和止血材料。
本发明的交联聚合物提供很多有益性能：
·通过控制烷基侧链和/或端基官能化和聚合物链长的水平和性质可以有效地操控交联聚合物的机械性能。2-噁唑啉的阳离子聚合可以适合用于将大量的活性基团结合进POX聚合物的烷基侧链；
·交联聚合物的粘合性能可以通过使用不同亲电交联剂以及通过改
·交联聚合物的凝聚性(Cohesiveness of the cross-linked polymer)很大程度上由聚合物中的交联的数量/密度来决定。通过将不同数量的活性基团合并进POX的侧链中，可以在很宽范围内改变聚合物中的交联的数量；
·通过操控POX中的交联的数量和侧链的尺寸可以控制交联聚合物的溶胀指数；
·由交联聚合物制成的植入物是用于局部给药的理想药物仓库(drug depot)。药物，如抗生素、如VEGF和成骨因子(BMP-2)的生长因子，的释放可以通过从互联的网状系统缓慢扩散来持续进行，该缓慢扩散由烷基侧链的性质和网状系统中的交联的密度和降解性来决定；
·交联聚合物的生物降解性可以通过将可水解基团，如酯或碳酸盐，合并入共聚物中来有效地控制。通过内部交联的数量可以进一步地影响它。因此，有可能对聚合物的生物降解性进行微调以达到预期的用途；
·给药研究中基于封端的POX-NHS，POX似乎具有与PEG相似甚至更好的隐形和防污性能。对于肾脏清除率，优选POX具有Mw为30000以下。
本发明的另一方面涉及一种生物相容的共价交联的聚合物，该聚合物通过将NU-POX与除亲电活性聚噁唑啉之外的亲电交联剂进行反应获得，所述NU-POX含有m个亲核基团；并且所述亲电交联剂含有n个亲电基团，其中m个亲核基团能够与n个亲电基团反应以形成共价键；其中m≥2、n≥2和m+n≥5；并且其中在亲电交联剂为异氰酸酯的情况下，NU-POX含有至少30个噁唑啉单元；并且其中聚合物中包含的反应和未反应的亲电基团的总数超过聚合物中包含的反应和未反应的亲核基团的总数至少3％，优选至少5％。
然而本发明的另一方面还涉及一种用于生产生物相容的交联聚合物的试剂盒，所述试剂盒包括如本文前述的NU-POX和亲电活性交联剂。这种试剂盒适合用于传送骨替代材料、抗粘附植入物(薄膜)、粘附植入物(例如用于封闭动脉穿刺点的组织封闭剂，或用于栓塞化或治疗尿失禁的组织封闭剂)。
当NU-POX和亲电活性交联剂被混合在一起时，通过含有非惰性流体，如水(各种pH)、乙醇和/或多元醇，可以有效地控制交联发生的速率。
本发明的生物相容的医用品的NU-POX成分提供以下优点：
·由于它的亲水/疏水平衡，NU-POX可以溶解于像乙醇和二氯甲烷的有机流体中也可以溶解于水中。
·NU-POX具有优良的非结晶性，具有相比例如聚乙二醇显著更高的玻璃转化温度。
·NU-POX具有成膜性能并且很容易用有限量的增塑剂进行增塑。
·NU-POX超过亲核活性PEG的优点为能够使为调整聚合物性质用于特定应用的目的沿着链合并进不同的且官能化的基团成为可能；
·U-POX超过亲核活性PEG的另一优点为NU-POX可以进行共聚，允许制备具有能在宽范围内变化的机械性能的交联共聚物。
·当NU-POX不暴露与水或体液中时，NU-POX为植入物中的亲电基团提供防护的环境。
具体实施方式
相应地，本发明的一个方面涉及一种生物相容的医用品，该医用品包括至少1重量％的共价交联聚合物的干燥物质，该聚合物通过将亲核活性聚噁唑啉(NU-POX)与除亲电活性聚噁唑啉之外的亲电活性交联剂进行反应获得，所述NU-POX含有m个亲核基团，并且所述亲电活性交联剂含有n个亲电基团，其中m个亲核基团能够与n个亲电基团反应以形成共价键；其中m≥2、n≥2和m+n≥5，其中在亲电交联剂是异氰酸酯的情况下，NU-POX含有至少30个噁唑啉单元。
此处使用的术语“聚噁唑啉”是指聚(N-酰基亚烷基亚胺)(poly(N-acylalkylenimine)或聚(芳酰基亚烷基亚胺)(poly(aroylalkylenimine))并且进一步被称为POX。此处使用的术语“聚噁唑啉”也包括POX共聚物。
此处使用的术语“亲电活性交联剂”是指含有至少2个亲电基团的聚噁唑啉，从EL-POX所包含的亲电基团中选择出的特别的亲电基团选自羧酸酯、磺酸酯、磷酸酯、硫酯、五氟苯基酯(pentafluorophenyl esters)、对-硝基苯基酯、对-硝基噻吩基酯(p-nitrothiophenyl esters)、酰基卤基团(acid halidegroups)、酸酐、酮、醛、异氰酸基、硫代异氰酸基(thioisocyanato)、异氰基、环氧化物、活性羟基、烯烃、缩水甘油醚、羧基、琥珀酰亚胺酯(succinimidylester)、琥珀酰亚胺碳酸酯(succinimidyl carbonate)、琥珀酰亚胺氨基甲酸酯(succinimidyl carbamates)、磺基琥珀酰亚胺酯(sulfosuccinimidyl ester)、磺基琥珀酰亚胺碳酸酯(sulfosuccinimidyl carbonate)、马来酰亚胺(马来酰亚胺基)(maleimido(maleimidyl))、乙烯磺酰基(ethenesulfonyl)、亚氨酸酯、乙酰乙酸、卤代缩醛(halo acetal)、邻吡啶基二硫化物(orthopyridyl disulfide)、二羟基-苯基衍生物、乙烯基、丙烯酸酯、丙烯酰胺、碘乙酰胺以及它们的组合。
术语“悬垂亲核基团(pendant nucleophilic group)”是指在侧链中含有的亲核基团，例如，POX聚合物的烷基或芳基侧链，与位于POX聚合物链末端的亲核基团相对照。应当理解的是POX聚合物的特定的侧链可以适当地含有多于一种亲核基团，在这种情况下在特定的侧链中的每种亲核基团被认为是悬垂亲核基团。
此处使用的术语“胺基”是指伯胺基或仲胺基。
无论何时，本发明的NU-POX或交联聚合物的特点是以每100个单体存在若干数量的特定基团为基础，应当理解的是这不意味着聚合物含有至少100个单体。例如，含有80个单体和8悬垂基团的NU-POX每100个单体含有10个悬垂基团。同样地，如果NU-POX含有80个单体并且指定这种聚合物含有，例如，每100个单体至少x个悬垂基团，如果这种特定聚合物含有平均至少0.8x个悬垂基团则这个标准被满足。
本发明的NU-POX是聚噁唑啉聚合物的亲核活性类型，该聚噁唑啉聚合物的重复单元由下式(I)表示：
(CHR1)mNCOR2
R2和每个R1独立地选自H、任意取代的C1-22烷基、任意取代的环烷基、任意取代的芳烷基、任意取代的芳基；并且m为2或3。本发明也包括聚噁唑啉共聚物的应用，该聚噁唑啉共聚物含有两个以上不同的由式(I)表示的重复单元。
优选，式(I)中R1和R2选自H和C1-22烷基，更优选选自H和C1-4烷基。R1最优选为H。式(I)中整数m优选等于2。
在优选的实施方式中，根据本发明使用的聚噁唑啉为2-烷基-2-噁唑啉的聚合物，更优选为均聚物，所述2-烷基-2-噁唑啉选自2-甲基-2-噁唑啉、2-乙基-2-噁唑啉、2-丙基-2-噁唑啉以及它们的组合。甚至更优选地，该2-烷基-2-噁唑啉选自2-甲基-2-噁唑啉、2-乙基-2-噁唑啉以及它们的组合。最优选地，该2-烷基-2-噁唑啉为2-甲基-噁唑啉。
在亲电交联剂为异氰酸酯的情况下，根据本发明使用的NU-POX有利地含有至少40个，甚至更优选地至少50个，并且最优选地至少100个(单体的)噁唑啉单元。
根据特别优选的实施方式，在本发明的交联聚合物中使用的两种反应物中至少一种，例如，NU-POX和/或亲电交联剂，为聚合度为至少20，优选至少30，更优选至少50，并且最优选至少100的聚合物。
具有高聚合度的NU-POX的使用能够制备有弹性的交联聚合物，该聚合物非常适合应用于组织封闭剂、植入物等。因此，在优选实施方式中，该NU-POX含有至少20个，优选至少30个，更优选至少50个，并且最优选至少100个(单体的)噁唑啉单元。
根据本发明使用的NU-POX含有悬垂亲核基团，末端亲核基团，或它们的组合。优选地，根据前述任意内容，在部分生物相容的交联聚合物NU-POX中，m个亲核基团中的至少一种为悬垂亲核基团。典型地，在交联聚合物中每100个单体，所述NU-POX含有3-50个悬垂亲核基团，更优选地，在交联聚合物中每100个单体，含有5-20个悬垂亲电基团。
根据本发明特别优选的实施方式，交联聚合物具有组织粘附性能。无论何时此处使用与交联聚合物有关的术语“组织粘附”，意思是交联聚合物中包含的未反应的亲电基团能够与组织中自然存在的亲核基团(例如胺或硫醇)反应以形成共价键。优选地，聚合物中包含的反应和未反应的亲电基团的总数超过聚合物中包含的反应和未反应的亲核基团的总数至少3％，优选至少5％，更优选至少10％，并且最优选至少20％。
交联聚合物的组织粘附性能可以通过操控交联聚合物中的未反应的亲电基团的数量被非常有效地控制。总的来说，未反应的亲电基团的数量越高，粘附力越强。优选地，交联聚合物含有，每100个NU-POX单体，至少2个，优选至少5个，并且最优选至少10个亲电交联剂的亲电基团，该亲电基团不与NU-POX的亲核基团反应。
优选地，NU-POX上的m个亲核基团选自胺基、硫醇基、磷化氢基以及它们的组合。更优选地，该亲核基团选自胺基、硫醇基以及它们的组合。
根据优选的实施方式，NU-POX中存在的亲核基团为胺基。胺官能化的NU-POX可以合适地从半胱胺修饰的2-烯基-2-噁唑啉或2-t-BOC-胺基烷基-2-噁唑啉和2-烷基-2-噁唑啉的均聚物或共聚物中得到。共聚物中所含的半胱胺修饰的2-烯基-2-噁唑啉优选选自2-丁烯基-2-噁唑啉及其组合物。2-烷基-2-噁唑啉优选选自2-乙基-2-噁唑啉、2-甲基-2-噁唑啉、2-丙基-2-噁唑啉以及它们的组合。通过POX的部分水解，接着获得的仲胺基在聚合物链中进行烷基化或酰胺化，还可以引入胺部分。
根据另一优选的实施方式，NU-POX中存在的m个亲核基团为硫醇(巯)基。更优选地，NU-POX为具有硫醇端基的聚(2-烷基-2-噁唑啉)，该硫醇端基是通过用多功能引发剂和黄原酸钾封端聚合反应，接着以氨解(aminolysis)得到自由的硫醇基而被引入。作为选择，将硫醇部分引入NU-POX的侧链是通过含单体的被保护的硫醇的共聚作用，或者通过对酸、胺、或烯基侧链的修饰作用，或者通过由部分水解产生的主链仲胺修饰。2-烷基-2-噁唑啉优选选自2-乙基-2-噁唑啉、2-甲基-2-噁唑啉、2-丙基-2-噁唑啉以及它们的组合。
根据优选的实施方式，NU-POX含有含亲核基团的噁唑啉单元和不含亲核基团的噁唑啉单元，两者的摩尔比的范围为1:50-1:1，更优选，摩尔比的范围为3:100-1:2。
根据本发明，使用的NU-POX典型地具有范围为1000-100000g/mol的分子量，优选为5000-50000，并且最优选为10000-30000g/mol。
根据本发明，使用的NU-POX可以为均聚物或共聚物。最优选，NU-POX为共聚物。
根据本发明，使用的亲电活性交联剂包含带有或被n≥2个亲电基团取代的主链(backbone)。优选地，主链选自由聚合物、二元酸、三元酸或更多元酸组成的组中。亲电活性交联剂的主链不为聚噁唑啉。
在优选实施方式中，亲电活性交联剂的主链选自由聚酯、聚烯烃、聚苯乙烯、聚碳酸酯、聚酰胺、聚乙酸酯(polyacetates)、聚(亚烷基草酸酯)(poly(alkylene oxalates))、聚酸酐、聚亚氨基碳酸酯(poly iminocarbonates)、聚草酸酯(polyoxaesters)、聚原酸酯(polyorthoesters)、聚磷腈、聚磷酸酯(polyphosphoesters)、聚醚、聚醚酯(polyetheresters)、聚丙烯酰胺、聚酰亚胺、聚亚苯基、聚硅烷(polysilanes)、聚硅氧烷、聚苯并咪唑、聚苯并噻唑(polybenzothiazoles)、聚硫化物、聚酰胺酯、聚醚酰胺(polyetheramides)、多胺、聚酯胺、聚芳撑1,2-亚乙烯基(polyarylene vinylenes)、聚醚酮(polyetherketones)、聚氨酯、聚砜、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、多糖、葡糖胺基葡聚糖(glycosaminoglycans)、多肽以及它们的组合组成的聚合物的组中。典型地，这些聚合物具有范围为1000-100000的分子量。
更优选地，亲电活性交联剂的主链选自由琼脂、淀粉、支链淀粉(pullulan)、旋复花粉、果聚糖、蚕丝、纤维连接蛋白(fibronectin)、果胶、纤维素(如羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、氧化纤维素或甲基纤维素)、胶原蛋白、弹性蛋白、明胶、白蛋白、纤维蛋白、纤维蛋白原、葡聚糖、甲基纤维素、透明质酸、硫酸软骨素、硫酸角质、硫酸乙酰肝素、硫酸皮肤素、藻酸、壳聚糖、甲壳质、肝素、聚乙烯醇、聚乙二醇以及它们的组合组成的聚合物的组中。亲电活性交联剂的主链可以合适地选自由葡聚糖(如羧甲基葡聚糖)、淀粉、琼脂、纤维素支链淀粉、旋复花粉、果聚糖和透明质酸组成的多糖的组中。根据特定有利的实施方式，后面的多糖以(部分)被氧化的形式使用。
最优选地，亲电交联剂选自由葡聚糖、胶原蛋白、明胶(明胶海绵)，藻酸和聚乙二醇组成的聚合物的组中。
在另一个优选实施方式中，在生物相容的交联聚合物中使用的亲电交联剂为低分子量的亲电交联剂，具有分子量为80-1000g/mol，优选为100-500g/mol。低分子交联剂的例子可以合适地包括多醛(multialdehydes)、多马来酰亚胺(multimaleimides)、多活性酯以及它们的组合(此处术语“多”指至少两个)。根据优选实施方式，低分子交联剂具有由选自以N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)或硫代-NHS修饰的二元酸、三元酸和多元酸组成的组中的酸组成的主链。进一步优选，酸基交联剂选自二元酸、三元酸以及它们的组合。可以使用的二元酸和三元酸的未限定的例子为二甘醇酸、草酸、丙二酸、苹果酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、邻苯二甲酸、四氢化邻苯二甲酸，、六氢邻苯二甲酸、1,3,5-苯三酸、苯六甲酸、间苯二甲酸、对苯二甲酸、柠檬酸、异柠檬酸、乌头酸、丙三羧酸和1,3,5-苯三酸。更优选地，形成亲电交联剂的主链的酸选自三元酸，最优选为柠檬酸。
优选地，酸基交联剂选自氨基羧酸的组中。可以使用的氨基羧酸的未限定的例子为：呋喃-2(Fura-2)、亚氨基二乙酸、氨三乙酸、乙二胺四乙酸、二亚乙基三胺五乙酸(diethylene triamine pentaacetic acid)、乙二醇四乙酸(ethylene glycol tetraacetic acid)、(1,2-双(邻氨基苯氧基)乙烷-N,N,N',N'-四乙酸)、1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid)以及基于谷氨酸和/或天冬氨酸的寡肽。
根据特定优选的实施方式，亲电交联剂为具有分子量超过1000g/mol的聚合物，更优选为2000-10000g/mol，并且最优选为5000-50000g/mol。聚合亲电交联剂的使用提供了以下优点，过量的亲电基团进一步远离交联点，从而增加其流动性和结合组织的能力。
交联剂中所含的亲电基团优选为对NU-POX中含有的亲核基团具有高度反应性，更优选地，在外界和/或生理环境下，具有高度反应性。
在交联剂中存在的亲电基团优选选自羧酸酯、磺酸酯、磷酸酯、硫酯、五氟苯基酯、对-硝基苯基酯、对-硝基噻吩基酯、酰基卤基团、酸、酮、醛、异氰酸基、硫代异氰酸基(异硫氰酸基)、环氧化物、活性羟基、缩水甘油醚、羧基、琥珀酰亚胺酯、琥珀酰亚胺碳酸酯、琥珀酰亚胺氨基甲酸酯、磺基琥珀酰亚胺酯、磺基琥珀酰亚胺碳酸酯、马来酰亚胺、亚氨酸酯、邻吡啶基二硫化物(orthopyridy disulfide)、二羟基-苯基衍生物、乙烯基、丙烯酸酯、丙烯酰胺、碘乙酰胺、卤代缩醛、邻吡啶基二硫化物、乙烯砜(vinylsulfone)、二羟苯基衍生物、碘乙酰胺以及它们的组合。
可以用作亲电基团的磺酸酯(sulfonate esters)的例子包括甲磺酸(mesylate)、甲苯磺酸(tosylate)、硝基苯磺酸酯(nosylate)、三氟甲磺酸酯(triflate)以及它们的组合。活性羟基基团的例子包括用活化剂活化的羟基，该活化剂包括对-硝基苯基氯甲酸酯、羰基二咪唑(carbonyldiimidazoles)(例如，1,1-羰基二咪唑)以及磺酰氯。
可以使用的琥珀酰亚胺衍生物的例子包括琥珀酰亚胺戊二酸酯、琥珀酰亚胺丙酸酯、琥珀酰亚胺琥珀酰胺、琥珀酰亚胺碳酸酯、双琥珀酰亚胺辛二酸酯、双(硫代琥珀酰亚胺)辛二酸酯、二硫代双(琥珀酰亚胺丙酸酯)、双(2-琥珀酰亚胺氧羰基氧)乙基砜(bis(2-succinimidooxycarbonyloxy)ethylsulfone)和3,3'-二硫代双(硫代琥珀酰亚胺-丙酸酯)。可以使用的硫代琥珀酰亚胺衍生物的例子包括硫代琥珀酰亚胺(4-碘乙酰基)氨基苯甲酸酯、双(硫代琥珀酰亚胺)辛二酸酯、硫代琥珀酰亚胺-4-(N-马来酰亚胺甲基)-环己烷-1-羧酸酯(sulfosuccinimidyl-4-(N-maleimidomethyl)-cyclohexane-1-carboxylate)、二硫代双-硫代琥珀酰亚胺丙酸酯、二硫代琥珀酰亚胺酒石酸酯、双[2-(硫代-琥珀酰亚胺氧羰基氧乙基砜)](bis[2-(sulfo-succinimidyloxycarbonyloxyethylsulfone)])、乙二醇双(硫代琥珀酰亚胺琥珀酸)、二硫代双-(琥珀酰亚胺丙酸酯)。二羟苯基衍生物的例子包括二羟苯丙氨酸、3,4-二羟苯丙氨酸(DOPA)、多巴胺、3,4-二羟基氢化肉桂酸(3,4-dihydroxyhydroccinamic acid)(DOHA)、降肾上腺素、肾上腺素和儿茶酚。
根据一个优选的实施方式，NU-POX的m≥2个亲核基团为胺基，优选为伯胺基，并且亲电活性交联剂所含的n≥2个亲电基团选自羧酸酯、磺酸酯、磷酸酯、磺酸酯(sulfonate esters)、五氟苯基酯、对-硝基苯基酯、对-硝基苯硫基酯(p-nitrothiophenyl esters)、酰基卤基团(acid halide groups)、酸酐、酮、醛、异氰酸基、硫代异氰酸基、环氧化物、活性羟基、缩水甘油醚、羧基、琥珀酰亚胺酯、琥珀酰亚胺碳酸酯、琥珀酰亚胺氨基甲酸酯、磺基琥珀酰亚胺酯(sulfosuccinimidyl esters)、磺基琥珀酰亚胺碳酸酯、亚氨酸酯、二羟基-苯基衍生物以及它们的组合。更优选地，交联剂所含的亲电基团选自醛、琥珀酰亚胺酯、琥珀酰亚胺碳酸酯、琥珀酰亚胺氨基甲酸酯、亚氨酸酯、二羟基苯基衍生物以及它们的组合。最优选地，亲电基团选自由N-羟基琥珀酰亚胺酯、醛、二羟基苯基衍生物以及它们的组合组成的组。
根据另一个优选的实施方式，NU-POX的m≥2个亲核基团为硫醇基，并且亲电活性交联剂所含的n≥2个亲电基团选自卤代缩醛、邻吡啶基二硫化物、马来酰亚胺、烯砜、二羟基苯基衍生物、乙烯、丙烯酸酯、丙烯酰胺、碘乙酰胺、琥珀酰亚胺酯、琥珀酰亚胺碳酸酯、琥珀酰亚胺氨基甲酸酯、磺基琥珀酰亚胺酯、磺基琥珀酰亚胺碳酸酯以及它们的组合。更优选地，亲电基团选自琥珀酰亚胺酯、卤代缩醛、马来酰亚胺或二羟基苯基衍生物，以及它们的组合。最优选地，n≥2个亲电基团选自马来酰亚胺或二羟基苯基衍生物，以及它们的组合。
根据特定优选的实施方式，交联剂的NU-POX成分中所含的m≥2个亲核基团能够与交联剂的n≥2个亲电基团在外界环境和/或生理环境中反应形成共价键。
本发明的交联剂中的未反应的亲电基团给予聚合物组织粘附性能，因为它们可以与组织中自然存在的亲核基团(例如胺基和硫醇基)反应。因此，当将含有未反应的亲电基团的交联聚合物应用于组织时，未反应亲电基团可以与组织的亲核基团反应，从而在聚合物和组织间产生牢固的粘附力。如果交联就在手术过程中在原位发生，则在环境温度下形成交联的能力是特别有利的。典型地，在35℃和1atm下，NU-POX和交联剂之间的交联反应在30分钟内完成，优选在10分钟内，更优选在5分钟内，最优选在2分钟内。
当接触水时(干燥的)交联聚合物膨胀的能力，仅次于其整体疏水性，都强烈地基于交联的水平。交联越多，溶胀指数越低。优选地，聚合物含有，每100个单体，不多余50个，更优选不多于20个，并且最优选不多于10个共价键，该共价键通过NU-POX的亲核基团和交联剂的亲电基团之间的反应形成。典型地，每100个单体共价键的数量为至少2个。
含有悬垂亲核基团的NU-POX通过由各种亲电物质，例如卤代烷、磺酸酯、强酸以及其他引发2-噁唑啉单体的阳离子聚合可以合适地制备。在侧链中含有活性基团的POX-衍生物可以直接从含有所需(保护的)基团的2-噁唑啉单体制备，或者通过聚合物前驱体的聚合物类似反应制备。POX末端的官能团的合成例如被安娜美罗等人描述(与蛋白质和药物结合的聚(2-乙基-2-噁唑啉)的合成与表征：PEG-结合物的合适替代？(Synthesis andcharacterization of poly(2-ethyl 2-oxazoline)-conjugates with proteins and drugs:Suitable alternatives to PEG-conjugates？)，控释期刊(Journal of ControlledRelease)125(2008)87–95)。
在烷基侧链中含有乙基和氨基(-NH2)的NU-POX可以通过聚[2-(乙基/3-丁烯基)]-2-噁唑啉共聚物和半胱胺的反应来合成，或通过被保护的胺单体和2-乙基-2-噁唑啉的共聚作用来合成，或通过POX部分水解紧接着进行后修饰来合成。
在烷基侧链中含有乙基和硫醇基(-SH)的NU-POX可以以类似的方式制备，通过聚[2-(乙基/3-丁烯基)]-2-噁唑啉共聚物和过量的乙烷二硫化物(ethanedisulfide)反应，或通过2-乙基-2-噁唑啉与受硫醇基保护的单体共聚，或通过POX部分水解紧接着进行后修饰。
在通过交联NHS-活性交联剂来获得存在的交联聚合物的情况下，生物降解能力可以从基本上不可降解到容易降解。生物降解能力可以通过引入酯键(ester link)改善，该酯键比得自于NHS酯和胺之间的反应的仲酰胺更容易水解。酯基通过与水反应在水环境中直接被水解，而仲酰胺主要通过酶降解被水解，酶降解在中性pH、交联网络中是非常慢的。
阳离子聚合作用使共聚物与预定数量的活性基团的合成成为可能。而且，阳离子2-烷基-2-噁唑啉聚合作用可以用于合并大量的活性基团，因为这些活性基团被结合到POX的众多的烷基侧链。在交联聚合物具有高密度的未反应亲电基团的情况下，这再次使得制备具有优秀的粘结性(excellentcohesive properties)和出色的粘附性能(outstanding adhesive properties)的高度交联聚合物成为可能。
另外，阳离子聚合作用允许在侧链和/或末端中各种官能团的合并，由此提高了POX聚合物系统的多功能性。
合成在每个共聚物含有预定数量活性基团的共聚物可以按照如下进行：通过ETOX和BUTOX的阳离子聚合合成共聚物，如上所述，得到聚[2-(乙基/3-丁烯基)]-2-噁唑啉共聚物。一但活性侧链以例如半胱胺官能化，则引入伯胺基。在初始的ETOX/BUTOX的摩尔比为90/10的情况下，每个聚[2-(乙基/3-丁烯基)]-2-噁唑啉共聚物的反应基团的百分数为10％。增加初始的90/10的ETOX/BUTOX混合物中的BUTOX会最终导致更高的氨基百分数，即10％以上。合并的氨基的确切数量可以通过单体和引发剂的比例来控制，该比例决定了聚合物的长度。例如，使用ETOX/BUTOX比例为90/10并且单体和引发剂的比例为100:1，产生的聚合物有100个重复单元含有10个氨基。使用相同的ETOX/BUTOX比例，当单体和引发剂的比例变为200:1时，得到的共聚物将具有20个氨基。
本发明的交联聚合物可以为可生物降解或不可生物降解。优选地，聚合物为可生物降解的。
本发明的医用品优选包括至少5重量％并最优选50-100重量％的如前所定义的交联聚合物的干燥物质。这些医用品的优选例子包括植入物、组织封闭剂、粘附组织胶带、粘附组织薄膜(片)(adhesive tissue film(sheet))、缝合材料、聚合物涂层支架和止血(多孔)材料。
除交联聚合物之外，医用品可以适当包括其他的医学上可接受的成分。例如，合并不是交联聚合物的一部分的聚合物或许是有利的。这些聚合物的例子包括两性分子聚合物(aphipathic polymers)(如胶原蛋白、明胶和纤维蛋白)、中性生物聚合物(如葡聚糖和琼脂糖)或离子聚合物。离子聚合物可以为阳离子(如甲壳质或壳聚糖)或阴离子。合适的阴离子聚合物为，例如，合成聚合物、生物聚合物或含有羧基、磺基、硫酸根、膦酰基或磷酸根或它们的混合，或它们的盐，例如生物医学可接受的盐。合成的阴离子聚合物的例子为：线性聚丙烯酸(PAA)、支链聚丙烯酸，例如，来自古德里奇公司(Goodrich Corp.)的型或型、聚甲基丙烯酸(PMA)、聚丙烯酸或聚甲基丙烯酸共聚物，例如，丙烯酸或甲基丙烯酸与更多的乙烯基单体的共聚物，例如，丙烯酰胺、N,N-二甲基丙烯酰胺或N-乙烯基吡硌烷酮、马来酸或富马酸共聚物、聚(苯乙烯磺酸)(PSS)、聚酰胺酸(polyamidoacid)，例如，二元胺以及二聚或多聚羧酸的羧基封端的聚合物，例如，羧基封端的StarburstTM PAMAM树枝状聚合物(Aldrich)、聚(2-丙烯酰胺-2-甲基丙烷磺酸)(聚-(APMS))或亚烷基多磷酸盐(alkylene polyphosphate)、亚烷基聚膦酸酯(alkylene polyphosphonate)、糖类多磷酸盐或糖类聚膦酸酯，例如，磷壁酸。阴离子生物聚合物或修饰的生物聚合物的例子为：透明质酸(HA)、修饰的HA(酯化HA或胺修饰HA)、葡糖胺基-聚糖(glycosamino-glycanes)如肝素或硫酸软骨素、岩藻依聚糖、聚-天冬氨酸、聚-谷氨酸、羧甲基纤维素、羧甲基葡聚糖、藻酸盐、果胶、胶凝糖、羧烷基甲壳素(carboxyalkyl chitins)、羧甲基壳聚糖、硫酸化多糖。优选阴离子生物聚合物为藻酸、透明质酸。
交联聚合物可以通过溶剂浇铸，热熔挤出或电纺丝成型。通过两个加热板之间的压缩的方法成型交联聚合物也是可行的，例如在WO 2007/099370中所描述的。NU-POX的亲核基团和交联剂的亲电基团之间的交联提供了凝聚性(cohesion)，并且过量的亲电基团能够使交联聚合物形成到组织的连接。因此，本发明能够制备将凝聚性和粘附性结合的医用品。
POX薄膜的非常重要的性质是一旦彻底干燥除去水，则它们保护内部不会水解。因此，在交联聚合物中的过量的(未反应)亲电基团将在存储过程中保留它们的活性。当含有未反应亲电基团的医用品应用于组织时，将在这些亲电基团和亲核反应物之间发生亲电-亲核反应，尤其是存在于组织中的氨基或硫醇基，由此通过共价键形成交联的外部网络(粘附)。因此，医用品有利地是脱水的产品，含有按照交联聚合物的重量计的少于10％，更优选少于5％，并且最优选少于1％的水。
优选医用品含有不多于限定量的有机溶剂。优选地，该产品含有按照交联聚合物的重量计的少于5％，更优选少于0.5％的有机溶剂。
对例如，组织封闭胶带或薄膜，NU-POX和交联剂可以通过溶剂浇注或热熔挤出以任意所需的比例混合。该方法能够使为粘附组织胶带或薄膜所需的性能的非常精确的微调成为可能。在NU-POX中的亲核基团数量少并且交联剂提供的亲电基团的数量相对高的情况下，得到的交联聚合物的凝聚性将很低并且对于组织的粘附将很高。自然地，通过将具有高密度的亲核基团的NU-POX与过量亲电交联剂的结合制备具有高凝聚性和高粘附性的粘附组织胶带或薄膜是可行的。
本发明医用品的特定有利的实施方式为粘附组织胶带或粘附组织薄膜。本发明能够使制备具有优良的组织粘附性能的胶带或薄膜成为可能，这是因为存在能够与组织中自然存在的亲核基团进行反应的未反应的亲电基团。此外，本发明的交联聚合物，由于其非结晶特性和可调的玻璃转化温度，能够使制备凝聚性、可塑性和有弹性的胶带和薄膜，以及制备为特定应用特制的坚韧和坚固的材料成为可能。
根据本发明，胶带和薄膜可以为不可渗透的或可渗透的。不可渗透的胶带或薄膜可以适合用于封闭组织，例如，用于预防感染或脱水。可渗透的胶带或薄膜可以有利地用于手术或外伤口的止血。正如本文之前所解释的，如果医用品中所含的交联聚合物是非晶态的则是非常有利。术语“非结晶”指的是材料是固体，而且其中没有分子的长程有序位置。这种有序的缺乏使非结晶固体区别于结晶固体。
本发明能够使制备非结晶带或非结晶薄膜成为可能，因为交联聚合物的NU-POX组分具有优良的非结晶性能。这些非结晶性质可以被保留在交联聚合物中，特别是如果亲电交联剂为如本文前述所限定的低分子量的交联剂。
进一步优选地，医用品中的交联聚合物具有玻璃转化温度为至少0℃并且最优选为至少20℃。典型地，聚合物的玻璃转化温度不超过120℃。
本发明的粘附胶带或粘附薄膜提供以下优点，它可以吸收大量的水以形成凝聚水凝胶。水的吸收可以导致产品的显著的膨胀。然而，还可以通过当产品接触到水分时不显著地膨胀来设计产品。
根据有利的实施方式，当如本文前所述的粘附组织胶带或粘附组织薄膜接触到水分时，其没有显示出显著地膨胀。典型地，这些医用品具有的溶胀指数为0％到不多于100％之间，优选0％到不多于30％之间，最优选为0％到不多于10％之间。具有低溶胀指数的医用品可以适合用于硬膜修复和脊髓修复。
大量的交联创造出更紧密的网状系统，这会减少膨胀。这在某些应用中是有利的，例如，如果医用品是在凝胶膨胀可能潜在地造成不利影响的绷紧位置应用的植入物、缝合材料或组织封闭剂。在这个情况下，溶胀指数优选不超过50％，最优选不超过10％。
本发明能够使制备具有优良性能不需要例如支架层的粘附组织胶带或组织薄膜成为可能。因此，粘附组织胶带优选为单层带。同样的，粘附组织薄膜优选为单层薄膜。
根据本发明另一个实施方式，医用品为多孔止血产品。这种多孔止血产品，例如，可以通过将NU-POX的粘稠溶液转变为泡沫并随后通过用亲电交联剂交联该NU-POX来固定泡沫结构的方法来制备。然后，可以去除溶剂，并且获得多孔止血产品。自然地，可以在该过程中使用起泡剂和/或填充剂。有利地，这样获得的止血产品具有组织粘附性能，这是由于存在如本文前述的未反应的亲电基团。
该止血产品可以适合地包括载体，优选水溶性载体。可以适用的载体的例子包括单糖；二聚糖和低聚糖，例如乳糖、甘露糖醇、海藻糖、赤藓醇、木糖醇、山梨醇、麦芽糖醇、异麦芽糖醇(isomalt)、麦芽糖糊精、纤维二糖、葡萄糖、果糖、麦芽酮糖、乳果糖、麦芽糖、龙胆二糖(gentobiose)、异麦芽糖、乳糖醇、帕拉金糖醇(palatinitol)、卫矛(己六)醇、核糖醇、蔗糖、棉子糖、龙胆三糖、车前糖(planteose)、毛蕊花糖(verbascose)、水苏糖、松三糖、肌醇；以及多糖，例如，葡聚糖、淀粉(直链淀粉、支链淀粉)、糖原、纤维素、甲壳质、藻酸盐、愈伤葡聚糖、金藻昆布多糖、木聚糖、阿糖基木聚糖、甘露聚糖、岩藻依聚糖和半乳甘露聚糖；以及这些碳水化合物的组合。优选地，使用的载体具有玻璃转化温度为至少0℃，更优选为至少25℃。
典型地，止血产品含有25-75重量％的NU-POX，25-75重量％的亲电活性交联剂和0-50重量％的载体。
根据另一有利的实施方式，本发明的医用品为植入物。根据特定优选的实施方式，植入物中所含的交联聚合物提供基质以支持组织再生。优选地，这是生物可降解的三维生物可吸收的多孔构造，具有附着到骨材料的性能和适当的机械性能，可以引导细胞附着并随后组织形成。对与骨再造，该结构还优选为承载(load bearing)，意味着植入物中的任何流体成分，或原位形成的植入物，应当尽可能保持少。在这点上，有利的是只需要非常有限量的塑化剂如三醋精或水以提供交联剂和可挤压的NU-POX。
根据有利的实施方式，本发明植入物中所含的聚合物网状系统包括骨引导填料如骨移植材料，包括自体移植骨、自体移植骨微粒、异体骨移植材料、人尸体骨、异种移植骨移植材料、动物骨、生长因子或合成材料如羟基磷灰石、磷酸三钙和生物活性玻璃。
本发明的医用品可以适合以纤维或羊毛纤维的形式制备。这可以，例如，通过电纺丝或通过注射含有流体的NU-POX到含有高浓度的亲电交联剂的溶液中的方法来达实现。羊毛纤维可以通过使用聚合的亲电交联剂，如葡聚糖醛，以制备溶液中的交联聚合物并随后通过蒸发的方法来去除溶剂(例如水)来生产。羊毛纤维还可以借助阴离子聚合交联剂如藻酸盐来生产。这可以通过以下方式来完成，例如，通过在低pH下制备NU-POX和藻酸丙二醇酯的溶液，并随后增加pH，由此引发交联反应。
本发明的另一方面涉及一种生物相容的共价交联的聚合物，该聚合物通过将NU-POX与除亲电活性聚噁唑啉外的亲电交联剂进行反应获得，所述NU-POX含有m个亲核基团；并且所述亲电交联剂含有n个亲电基团，其中m个亲核基团能够与n个亲电基团反应以形成共价键；其中m≥2，n≥2和m+n≥；其中在亲电交联剂是异氰酸酯的情况下NU-POX含有至少30个噁唑啉单元；并且其中在聚合物中包含的反应和未反应的亲电基团的总数超过在聚合物中包含的反应和未反应的亲核基团的总数至少3％，优选至少5％。
共价交联聚合物优选为如本文中前述的交联聚合物。
本发明的另一方面涉及一种用于生产生物相容的交联聚合物的试剂盒，所述试剂盒包括如本文中前述的NU-POX和亲电活性交联剂，其中，该试剂盒包括NU-POX和亲电交联剂的独立包装体，并且其中每个NU-POX和亲电交联剂都以流体或可重组的粉末的形式存在。
NU-POX和亲电交联剂可以独立地以流体或粉末的形式来提供。以流体或可重组的粉末的形式来提供NU-POX和交联剂允许NU-POX和交联剂经受快速的交联反应。
优选地，该NU-POX以流体的形式提供。更具体地，优选在第一溶剂中所含的NU-POX的浓度为1-95重量％，优选为1.5-20重量％，最优选为2-10重量％。亲电交联剂优选也以流体的形式提供。更优选地，在第二溶剂中所含的NU-POX的浓度为1-95重量％，优选为1.5-30重量％，最优选为2-10重量％。
在一种实施方式中，NU-POX和交联剂都以流体的形式提供，所述流体可以为液体或粘性流体。在NU-POX和交联剂这两种组分通过例如喷雾方式应用的情况下，以低粘度液体的形式使用NU-POX和交联剂是有利。为了以低粘度液体形式提供NU-POX，该NU-POX需要被充分稀释。在使用稀释液体NU-POX溶液的情况下，以浓溶液提供交联剂以致实现充分的交联是可取的。这可以通过使用低分子交联剂来实现，因为这些交联剂可以以高浓度溶解却不会导致高粘度。
在NU-POX和交联剂通过不需要这些组分为低粘度液体应用的情况下，例如，如果它们通过带有可选择的静态混合机的双注射器的方式来应用，则NU-POX和交联剂都可以以粘性(凝胶状)流体的形式来提供。
根据另一特定优选的实施方式，第一溶剂和第二溶剂选自水、多元醇、醇类(例如，乙醇或异丙醇)以及它们的组合。含有NU-POX的量和/或含有交联剂的量有利地含有多元醇、水或两者的混合物。此外，后者可以适合为缓冲溶液。本发明试剂盒中使用的溶剂和缓冲系统适合于被选择以实现最佳的交联速率。
在本发明的试剂盒中可以适合使用的多元醇包括甘油、二醋精、三醋精、山梨醇以及它们的组合。
根据特定优选的实施方式，第一溶剂和第二溶剂含有5-50重量％的水，更优选10-30重量％的水，并且最优选15-20重量％的水。
NU-POX和亲电活性交联剂的独立包装体可以适合地包括pH调节剂。
含有NU-POX的独立包装体优选包括碱化剂，该碱化剂可以在水或体液存在下将含大量的NU-POX的微环境pH转化为更碱性条件。
适合的碱化剂的例子包括氨水、碳酸铵，碱金属盐包括碱金属碳酸盐(例如碳酸钾和碳酸钠)、氢氧化钾、氢氧化钠和硼酸盐(硼砂)、叔胺如三乙胺、三乙醇胺，其他胺如二乙醇胺和单乙醇胺等，以及磷酸盐。
优选地，该碱化剂在25℃下pKa为8-14，特别为8.5-11，更优选为9-11。
含有NU-POX的独立包装体的pH优选在7-12的范围，更优选为8-11，最优选为9-10。
以配药的方式可有利地包含NU-POX和交联剂的独立包装体，由此方式可以同时分发两种包装体。因此，此两种试剂可以同时释放并且交联聚合物将原位形成。通过同时分发两种反应物并在它们应发生交联的位置释放它们，可以避免预混合并且有效避免过早交联。合适的分发方式的例子包括喷雾分配器、注射器以及双注射器。注射器适合地包括静态混合机和/或喷嘴以保证当两种反应物从所述注射器同时放出时被混合在一起。
根据优选实施方式至少一种独立包装体包含显色剂以提高能见度。该显色剂(例如着色剂)以人眼可以发觉的波长反射或发射光。由于含有显色剂，对使用者来说容易准确应用反应混合物。适合的着色剂的例子包括FD&C和D&C着色剂，如FD&C紫色2号、FD&C蓝色1号、D&C绿色6号、D&C绿色5号、D&C紫色2号；和天然着色剂如甜菜红、角黄素(canthaxanthin)、叶绿素、曙红、藏花、胭脂红、吲哚菁绿或通常在合成外科缝合线中提供的彩色染料。同样的，可以使用染料如荧光素(fluoroscein)和亚甲蓝。该显色剂可以或不可以化学键合到水凝胶。
在可选择的实施方式中，该试剂盒包括含有NU-POX的第一生物相容的薄膜和含有亲电活性交联剂的第二生物相容的薄膜。这两个薄膜可以在将这两个薄膜结合到各自的顶部后被合适地应用。薄膜可以适当地穿孔以增加其比表面积。
含有NU-POX的生物相容的薄膜优选含有如本文前述的碱化剂。
但是本发明的另一方面涉及一种用于生产生物相容的交联聚合物的试剂盒，该试剂盒包括如本文前述的NU-POX和亲电交联剂，其中该试剂盒包括由重均平均直径(weight averaged mean diameter)为0.01-1000μm的颗粒组成的粉末，所述颗粒包括含有NU-POX的颗粒和含有亲电交联剂的颗粒。
如果NU-POX或亲电交联剂以粉末形式提供，则该粉末应当易于分散在可以包含在同一试剂盒中的流体。
试剂盒中所含的颗粒优选具有重均平均直径为0.5-500μm并且最优选为2-300μm，所述颗粒包括含有NU-POX的颗粒和含有亲电活性交联剂的颗粒。该NU-POX和亲电活性交联剂可以被包含在相同颗粒中或它们可以被包含在同一粉末中的不同颗粒中。
前述粉末可以合适地被用作止血粉末，该粉末可以在环境条件下储存。
除NU-POX和/或亲电交联剂之外，止血粉末中所含的颗粒可以合适地含有载体，优选为水溶性载体。可以适用的载体的例子包括单糖；二聚糖和低聚糖，例如乳糖、甘露糖醇、海藻糖、赤藓醇、木糖醇、山梨醇、麦芽糖醇、异麦芽糖醇、麦芽糖糊精、纤维二糖、葡萄糖、果糖、麦芽酮糖、乳果糖、麦芽糖、龙胆二糖、异麦芽糖、乳糖醇、帕拉金糖醇、卫矛(己六)醇、核糖醇、蔗糖、棉子糖、龙胆三糖、车前糖、毛蕊花糖、水苏糖、松三糖、肌醇；以及多糖，例如，葡聚糖、淀粉(直链淀粉、支链淀粉)、糖原、纤维素、甲壳质、藻酸盐、愈伤葡聚糖、金藻昆布多糖、木聚糖、阿糖基木聚糖、甘露聚糖、岩藻依聚糖和半乳甘露聚糖；以及这些碳水化合物的组合。优选地，使用的载体具有玻璃转化温度为至少0℃，更优选为至少25℃。
典型地，止血粉末含有25-75重量％的NU-POX，25-75重量％的亲电活性交联剂和0-50重量％的载体。
可以用本发明的试剂盒制备的交联聚合物可以或不可以具有组织粘附性能。对于一些应用，如果该试剂盒可以被用于制备具有组织粘附性能的交联聚合物，则是有利的。因此，有利地，本发明试剂盒中所含的交联剂含有相对于NU-POX中所含的亲核基团的量，过量的亲电基团。因此，该NU-POX和亲电活性交联剂可以反应形成如本文前述的交联聚合物。
本发明试剂盒的原位交联特性可以通过用增塑剂增塑NU-POX来改善，该增塑剂选自由三醋精、甘油、三乙胺和它们的组合组成的组中。典型地，使用的增塑剂的浓度为NU-POX的1-50重量％，优选为3-15重量％。
如本文前述所解释的，本发明的试剂盒的特定优选的实施方式生产具有组织粘附性能的交联聚合物。这个有利的实施方式可以通过，例如，将增塑NU-POX和亲电交联剂增塑进单薄膜或带中实现。在用作组织带之前，较后的带可以与另一含活化剂的水溶性薄膜，或者含活化剂的流体或可涂抹成分进行结合。
根据本发明，生物相容的交联聚合物以及NU-POX，可以有利地含有抗菌剂，该抗菌剂共价结合到其中所含的噁唑啉单元中的一个。更优选，交联聚合物或NU-POX含有抗菌剂，该抗菌剂通过酰胺或酰亚胺基团共价结合到噁唑啉单元。抗菌剂的例子包括氨基酚、氨基甲酚、氨基间苯二酚和氨基萘酚。该抗菌剂可以合适地通过间隔基团(spacer group)如亚烷基、氧化亚烷基或硅酮键合到POX聚合物。通过将抗菌剂共价结合到POX聚合物，可以确保在聚合物的生物降解过程中抗菌剂缓慢地释放。
生物相容的交联聚合物可以合适地进一步含有一个或更多添加成分，该添加成分选自填料、氧化剂、交联剂、微凝胶、添加聚合物、药物和其他治疗剂。
根据本发明，医用品可以被有利地用于各种外科手术应用中。这些外科手术应用的例子总结如下。
充当超声波对比剂(ultrasound contrast agents)的聚合覆盖气泡(polymeric coated gas bubbles)可以合适地被嵌入如本文前述的试剂盒或医用品中。聚合覆盖气泡从血和其中含有的气体之间的大的声阻抗失谐(acoustic impedance mismatch)得到它们的对比性能。能够用于覆盖这些气泡的聚合物的例子包括聚交酯、聚乙醇酸交酯、聚已酸内酯、聚交酯和聚乙醇酸交酯的共聚物、丙交酯和内酯的共聚物、多糖、聚酸酐、聚苯乙烯、聚氰基丙烯酸烷酯(polyalkylcyanoacrylate)、聚酰胺、聚磷腈、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚氨酯、甲基丙烯酸和丙烯酸的共聚物，羟基甲基丙烯酸乙酯(hydroxyethylmethacrylate)和甲基丙烯酸甲脂(methylmethacrylate)的共聚物，多元酯，如聚碳酸酯，和蛋白质。优选的聚合物为那些生物相容的和/或生物可降解的聚合物。在优选的实施方式中，聚合物为聚乳酸共羟基乙酸(PLGA)。
通过下列非限定的实施例的方式对本发明进一步说明。
实施例
实施例1
在烷基侧链上含有乙基和胺基的NU-POX的两亲共聚物可以通过控制艾奎尔佐(aquazol)50(聚(2-乙基-2-噁唑啉(PEtOx)，Mw 50,000)的酸性水解以生成聚[2-乙基-2-噁唑啉/乙烯亚胺]共聚物(PEtOx-PEI)来合成。初始2-乙基-噁唑啉单元的12％被水解。
这个聚[2-乙基-2-噁唑啉/乙烯亚胺]经过两步方法官能化的，即，通过首先甲基琥珀酰氯的结合，然后通过甲酯和乙二胺的反应(无溶剂下30当量)以生成胺侧链的活性聚[2-(乙基/胺基-乙基-酰胺-乙基)-2-噁唑啉]共聚物。
1.31mg量的NH2侧链的活性聚[2-(乙基/胺基-乙基-酰胺-乙基)-2-噁唑啉]共聚物溶解在50μL乙醇(纯)、10μL水和4μL三乙基胺的混合物中。加入在50μL水中含有20000道尔顿(Da)N-羟基琥珀酰亚胺封端的PEG粉末(硬膜密封硬膜密封剂系统(DuraSeal Dural Sealant System))8.76mg的溶液。在室温下于30秒内将结合的流体混合物(大约115μL，NH2:NHS的比例为1:1.22)调变为交联网状系统(凝胶)。
实施例2
NH2侧链的活性聚[2-(乙基/胺基-乙基-酰胺-乙基)-2-噁唑啉]共聚物按照实施例1描述的方法合成。
1.26mg量的NH2侧链的活性聚[2-(乙基/胺基-乙基-酰胺-乙基)-2-噁唑啉]共聚物溶解在28μL乙醇(纯)、1.4μL水和0.2μL三乙基胺的混合物中。加入在50μL水中含有20000道尔顿N-羟基琥珀酰亚胺封端的PEG粉末(硬膜密封硬膜密封剂系统)8.79mg的溶液。将结合的流体混合物(大约80μL，NH2:NHS的比例为1:1.27)倒入新鲜切开的牛腹膜中。发现结果水凝胶粘附到组织。
实施例3
NH2侧链的活性聚[2-(乙基/胺基-乙基-酰胺-乙基)-2-噁唑啉]共聚物按照实施例1描述的方法合成。
14.38mg量的NH2侧链的活性聚[2-(乙基/胺基-乙基-酰胺-乙基)-2-噁唑啉]共聚物溶解在300μL乙醇(纯)、30μL水和5μL三乙基胺的混合物中，并且加入3.69mg的乙酯L-赖氨酸二异氰酸盐(CAS 45172-15-4)。在2分钟内将结合的流体混合物(大约340μL，NH2:NCO的比例为1:2)调变为交联网状系统(凝胶)。
实施例4
NH2侧链的活性聚[2-(乙基/胺基-乙基-酰胺-乙基)-2-噁唑啉]共聚物按照实施例1描述的方法合成。
14.12mg量的NH2侧链的活性聚[2-(乙基/胺基-乙基-酰胺-乙基)-2-噁唑啉]共聚物溶解在200μL乙醇(纯)、10μL水和1.4μL三乙基胺的混合物中，并且加入3.69mg的乙酯L-赖氨酸二异氰酸盐(CAS 45172-15-4)。在20秒内将结合的流体混合物(大约220μL，NH2:NCO的比例为1:2.11)调变为交联网状系统(凝胶)。该凝胶被放置在新鲜切开的牛腹膜中，并发现其粘附到组织。
实施例5
NH2侧链的活性聚[2-(乙基/胺基-乙基-酰胺-乙基)-2-噁唑啉]共聚物按照实施例1描述的方法合成。
14.92mg量的NH2侧链的活性聚[2-(乙基/胺基-乙基-酰胺-乙基)-2-噁唑啉]共聚物溶解在350μL乙醇(纯)、10μL水和5μL三乙基胺的混合物中，并且将该溶液加入到在205μL水中含有5.17mg的藻酸丙二醇酯(PGA)的溶液中。在10分钟内将结合的流体混合物(大约570μL，NH2:丙二醇的比例为1:1.35)调变为交联网状系统(凝胶)。
实施例6
NH2侧链的活性聚[2-(乙基/胺基-乙基-酰胺-乙基)-2-噁唑啉]共聚物按照实施例1描述的方法合成。
14.72mg量的NH2侧链的活性聚[2-(乙基/胺基-乙基-酰胺-乙基)-2-噁唑啉]共聚物溶解在200μL乙醇(纯)、10μL水和1.4μL三乙基胺的混合物中，并且将该溶液加入到在205μL水中含有5.59mg的藻酸丙二醇酯(PGA)的溶液中。将结合的流体混合物(大约420μL，NH2:丙二醇的比例为1:1.46)倒入新鲜切开的牛腹膜中。发现得到的水凝胶粘附到组织。
实施例7
NH2侧链的活性聚[2-(乙基/胺基-乙基-酰胺-乙基)-2-噁唑啉]共聚物按照实施例1描述的方法合成。
将在9mL的水中含有1g的高碘酸钠的溶液逐滴加入到在9mL的水中含有1g的葡聚糖(MW 9,000-11,000)且冷却至0℃的溶液中。在附加完成后，在室温下搅拌该混合物4小时。然后，加入328mg的CaCl2且搅拌30分钟并过滤。得到的滤液和350mg的碘化钾化结合并搅拌30分钟。得到的红色溶液逐滴加到200mL的冷丙酮中并且将凝聚的产品分离。将白色固体溶解在水中并冷冻干燥，得到白色的葡聚糖乙醛(MW 9,000-11,000)，它的大约50％的吡喃葡萄糖环(glucopyranose rings)氧化分裂为二醛。
7.87mg量的NH2侧链的活性聚[2-(乙基/胺基-乙基-酰胺-乙基)-2-噁唑啉]共聚物溶解在150μL乙醇(纯)、15μL水和2.5μL三乙基胺的混合物中，并且将该溶液加入到在150μL的水中含有12.07mg的葡聚糖乙醛的溶液中。在30秒内将结合的流体混合物(大约320μL，NH2:乙醛的比例为1:8.68)调变为交联网状系统(凝胶)。
实施例8
NH2侧链的活性聚[2-(乙基/胺基-乙基-酰胺-乙基)-2-噁唑啉]共聚物按照实施例1描述的方法合成。
葡聚糖乙醛按照实施例7描述的方法合成。
7.28mg量的NH2侧链的活性聚[2-(乙基/胺基-乙基-酰胺-乙基)-2-噁唑啉]共聚物溶解在100μL乙醇(纯)、5μL水和0.7μL三乙基胺的混合物中，并且将该溶液加入到在150μL的水中含有12.72mg的葡聚糖乙醛的溶液中。将结合的流体混合物(大约260μL，NH2:乙醛的比例为1:9.89)倒入新鲜切开的牛腹膜中。发现得到的水凝胶粘附到组织。
实施例9
2-(2-甲氧羰基乙基)-2-噁唑啉按照以下文献方法来制备(M.T.Zarka,O.Nuyken,R.Weberskirch,Chem.Eur.J.2003,9,3228-3234,A.Levy的修饰过程,M.Litt,J.Polym.Sci.A 1968,6,1883)，即阳离子开环聚合作用生成相应的甲酯官能化的均聚物，聚(2-(2-甲氧羰基乙基)-2-噁唑啉)。
2-(2-甲氧羰基乙基)-2-噁唑啉单体的均聚作用生成聚(2-(2-甲氧羰基乙基)-2-噁唑啉)均聚物。
2-(2-甲氧羰基乙基)-2-噁唑啉单体和2-乙基-2-噁唑啉(25、50和75％)或2-甲基-2-噁唑啉(25、50和75％)的共聚作用生成统计共聚物(statisticalcopolymers)。
该聚[2-(2-甲氧羰基乙基)-2-噁唑啉]均聚物与N-叔丁氧羰基(Boc)胺基乙烷胺反应，通过溶解0.8g的聚合物在2.5mL的N-Boc胺基乙烷胺中，接着在80℃下搅拌23小时。在CDCl3的1H NMR光谱显示出～90％的甲酯单元转变为Boc-胺乙基胺基侧链。通过将850mg的聚合物溶解在二氯甲烷(30mL)中，该聚合物进一步地与氯化氢(HCl)反应，即将聚合物逐滴加入到在乙酸乙酯(0.175mL，2.98mmol)中的HCl溶液中。在附加完成后，该溶液在室温下搅拌6小时。通过Boc信号在1.4ppm消失，1H NMR光谱证明胺基-乙基胺基侧链官能化的聚合物的盐酸盐成功地形成，生成了>90％的胺基侧链的活性聚[2-(胺基-乙基-酰胺-乙基)-2-噁唑啉]共聚物(NU-POX)。
含有25％的2-甲氧羰基乙基-2-噁唑啉的2-乙基-2-噁唑啉共聚物通过甲酯侧链和乙二胺(无溶剂下，30当量)反应官能化，生成精确的25％的胺侧链的活性聚[2-(乙基/胺基-乙基-酰胺-乙基)-2-噁唑啉]共聚物(NU-POX)。
含有25％的2-甲氧羰基乙基-2-噁唑啉的2-甲基-2-噁唑啉共聚物通过甲酯侧链和乙二胺(无溶剂下，30当量)反应官能化，生成精确的25％的胺侧链的活性聚[2-(乙基/胺基-乙基-酰胺-乙基)-2-噁唑啉]共聚物(NU-POX)。
该聚[2-(2-甲氧羰基乙基)-2-噁唑啉]均聚物为经过两步方法官能化，即，通过甲酯的用LiOH的部分水解(25、50和75％)得到羧酸，然后通过在二异丙基碳化二亚胺(diisopropyl carbodiimide)和三乙胺的存在下用NHS将得到的羧酸部分活化以合成NHS侧链的活性聚(NHS酯-乙基-噁唑啉/甲氧羰基乙基噁唑啉)共聚物(EL-POX)。具有NHS的最终官能度通过UV-Vis光谱和1H NMR光谱确定，非常接近25、50和75％。
含有25、50或75％甲酯单元的2-乙基-2-噁唑啉共聚物和含有25、50或75％甲酯单元的2-甲基-2-噁唑啉共聚物为经过两步方法官能化，即，通过甲酯的用LiOH的定量水解得到羧酸，然后通过在二异丙基碳化二亚胺和三乙胺的存在下用NHS将得到的羧酸部分活化以合成NHS侧链的活性聚[2-(NHS酯-乙基)-2-噁唑啉]聚合物(EL-POX)。具有NHS的最终官能度通过UV-Vis光谱和1H NMR光谱确定，为精确的25、50和75％。
实施例A(未根据要求保护的发明)
在烷基侧链上含有NHS基团的EL-POX的聚合物可以通过艾奎尔佐50(聚(2-乙基-2-噁唑啉，PEtOx，Mw50,000)的>95％的酸性水解以生成线性聚(乙烯亚胺)(LPEI)来合成。LPEI经过两步方法官能化，即，通过在DMSO中结合琥珀酸酐，然后通过在二异丙基碳化二亚胺和三乙胺的存在下用NHS将得到的羧酸部分活化以合成NHS侧链的活性聚(NHS酯-乙基-噁唑啉)聚合物。具有NHS的最终官能化通过UV-Vis光谱和1H NMR确定，为>95％的(EL-POX)。该化合物不溶于水。
用化学计量量25、50和75％的NHS以相同的两步法官能化LPEI，根据羧酸部分，在二异丙基碳化二亚胺和三乙胺的存在下分别25、50和75％的NHS侧链的活性聚(NHS酯-乙基-噁唑啉/羧乙基噁唑啉)共聚物。具有NHS的最终官能度通过UV-Vis光谱和1H NMR光谱确定，为近似25、50和75％。这些EL-POX化合物为水溶性的并分别可溶于10/90体积/体积％的水/甲醇、水/乙醇混合物中。
将1.16mg量的实施例9中的25％的胺基侧链的活性聚[2-(乙基/胺基-乙基-酰胺-乙基)-2-噁唑啉]共聚物溶于10μL的乙醇：三乙基胺(99:1)的混合物中，并且将该溶液加入在70μL的乙醇中含有8.84mg的25％的NHS侧链的活性聚[2-(2-家氧羰基乙基)/(2-乙基-NHS酯)-2-噁唑啉]共聚物的溶液中，在60秒内将结合的流体混合物(大约90μL，NHS:NH2的比例为5:1)调变为交联网状系统(凝胶)。
该实施例说明NU-POX适合用NHS-官能化的聚合物来交联。
实施例B(未根据要求保护的发明)
胺基侧链的活性聚[2-(乙基/NHS酯-乙基)]-2-噁唑啉共聚物(NU-POX)通过控制艾奎尔佐50(聚(2-乙基-2-噁唑啉(PEtOx)，Mw50,000)的酸性水解以生成聚[2-乙基-2-噁唑啉/乙烯亚胺]共聚物(PEtOx-PEI)来合成，其中12％的初始2-乙基-噁唑啉单元被水解。
该聚[2-乙基-2-噁唑啉/乙烯亚胺]经过两步方法官能化，即，通过首先在三乙胺存在下结合甲基琥珀酰氯，然后通过将形成的甲酯侧链与乙二胺反应以生成胺基侧链的活性聚(2-乙基/胺基-乙基-酰胺-乙基)-2-噁唑啉共聚物。
通过将胺和马来酐反应以生成马来酰亚胺侧链的活性聚(2-乙基/马来酰亚胺-乙基-酰胺-乙基)-2-噁唑啉共聚物，将NU-POX转变为EL-POX。
在烷基侧链中含有>95％的NHS部分的POX按照实施例A的方法合成。该EL-POX与半胱胺盐酸盐反应以合成含有聚合物的硫醇，该聚合物通过二硫键交联。通过1H NMR(NU-POX)证实身份。
用三(2-羧乙基)磷化氢(TCEP)将二硫键还原。在100μL的三乙胺(TEA)存在下，测试硫醇侧链的活性聚合物(在500μL中10mg)与马来酰亚胺侧链的活性聚(2-乙基/马来酰亚胺-乙基-酰胺-乙基)-2-噁唑啉共聚物(在100μL中6mg)的交联。
在TEA(100μL)存在下，用来自本实施例的6mg的EL-POX和5mg的NU-POX证实在600μL的DMSO/MeOH(2:5体积/体积)中的交联。在室温下在20秒内形成凝胶
实施例C(未根据要求保护的发明)
在烷基侧链中含有2-噻唑啉-2-硫酯的聚合物通过以下方法来合成。
在烷基侧链中含有>95％的羧酸部分的POX按照实施例A的方法来合成。在二异丙基碳化二亚胺和三乙胺的存在下，用2-噻唑啉-2-硫醇活化该POX，以合成2-噻唑啉-2-硫酯侧链的活性聚[2-(噻唑啉-硫酯-乙基)-2-噁唑啉]聚合物(EL-POX)。通过1H NMR证实EL-POX的身份。
在烷基侧链上含有乙基和NH2基的NU-POX的两亲共聚物按照实施例1的方法来合成：初始的2-乙基-噁唑啉单元的12％被水解。
用来自该实施例的7.0mg的EL-POX和15.8mg的NU-POX证实在400μL的DMSO/MeOH(1:1体积/体积)中不加碱的交联。在室温下在30秒内形成凝胶
该实施例说明NU-POX适合用噻唑啉官能化的聚合物来交联。
实施例D(未根据要求保护的发明)
在烷基侧链中含有乙醛官能的聚合物通过以下方法来合成。
在烷基侧链中含有>95％的N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)基团的EL-POX按照实施例A的方法来合成。该EL-POX与2-(1,3-二氧戊环-2-烃基)乙胺反应以合成含有>95％的受保护的乙醛官能的聚合物。用前述方法(Taubmann,C.,Luxenhofer,R.,Cesana,S.and Jordan,R.(2005)，用于化学选择性连接的第一乙醛官能聚(2-唑啉)，Macromol.Biosci.,5:603–612.)将该聚合物去保护，生成>95％的乙醛官能化的聚(EL-POX)。用1H-NMR和13C-NMR证实身份。
用来自该实施例的7.0mg的EL-POX和来自实施例1的15.8mg的NU-POX证实在400μL的DCM/MeOH(1:1体积/体积)中不加碱的交联。在室温下在60秒内形成凝胶
该实施例说明NU-POX适合用乙醛官能化的聚合物来交联。
实施例E(未根据要求保护的发明)
按照实施例A的方法来制备含有50％NHS单元的NHS侧链的活性聚[2-(NHS酯-乙基)-2-噁唑啉]共聚物和25％胺基侧链的活性聚[2-(乙基/胺基-乙基-酰胺-乙基)-2-噁唑啉]共聚物。
将含有50％NHS单元的NHS侧链的活性聚[2-(NHS酯-乙基)-2-噁唑啉]共聚物溶解于乙醇(纯)中。分别地，将25％胺基侧链的活性聚[2-(乙基/胺基-乙基-酰胺-乙基)-2-噁唑啉]共聚物溶解于乙醇(纯)中。向两种溶液加入少量甘油(增塑剂)。该溶液混合用于溶剂浇铸，并且通过在室温下真空的方法将混合物干燥为非结晶带。
以下列方法来测试该配方(formulation)的爆破压力(burst pressure)。使用性质和厚度始终如一的胶原肠衣(肠衣，Nippi Casing Co.(#320)，4)(基质)。在去离子水中洗涤基质的切片以去除甘油并将其浸泡在新的去离子水中5分钟。基质切开3mm的环形切口，然后以模拟体液可以在测定压力下通过环形切口被压出来的方式固定到滴定管上。
将非结晶带放在固定的基质上形成密封。几分钟后，增加模拟体液的压力达到密封爆炸点(爆破压力)。发现该爆破压力适于密封带。在该薄膜中，NHS：胺的比例为5:1。
实施例F(未根据要求保护的发明)
将包括两个独立贮存器和静态混合单元的注射器充满两种粘性流体，其中该静态混合单元用于当两个贮存器被同时倒空时混合贮存器的存物。
NH2侧链的活性聚[2-(乙基/胺基-乙基-酰胺-乙基)-2-噁唑啉]共聚物(NU-POX)按照实施例1的方法合成，并且75％NHS侧链的活性聚(NHS酯-乙基-噁唑啉)聚合物(EL-POX)按照实施例A的方法合成。
将NU-POX在含水的容器中精确称重并将存物混合均匀(50/50重量/重量)。注射器的第一贮存器充满小心排除大气泡的NU-POX凝胶。注射器的第二贮存器充满以相同方法已经制备的含水EL-POX溶液。胺-NHS的比例为1:5。
静态混合器和柱塞两者相连并且在少于1分钟的初始设定时间内将两种凝胶通过静态混合器挤出形成均质、澄清的交联聚合相。
实施例G(未根据要求保护的发明)
重复如实施例F所述的双注射器试验。然而，在该试验中，将EL-POX溶解于85％的甘油，并且最后胺-NHS的比例为1:1。
静态混合器和柱塞两者相连并且在少于1分钟的初始设定时间内将两种凝胶通过静态混合器挤出形成均质、澄清的交联聚合相。
实施例H(未根据要求保护的发明)
NH2侧链的活性聚[2-(乙基/胺基-乙基-酰胺-乙基)-2-噁唑啉]共聚物(NU-POX)按照实施例1的方法来合成，并且75％NHS侧链的活性聚(NHS酯-乙基-唑啉)聚合物(EL-POX)按照实施例A的方法来合成。N-羟基琥珀酰亚胺封端PEG粉末20,000道尔顿[PEG-NHS]获得自硬膜密封硬膜密封剂系统，且三赖氨酸购自Sigma。EL-POX的亲电基团/分子的数量大约为375，并且PEG-NHS的亲电基团/分子的数量大约为4。NU-POX的亲核基团/分子的数量大约为29，并且三赖氨酸的亲电基团/分子的数量为4。
分别地，将NU-POX和PEG-NHS溶解于含有相同量(重量/重量)的海藻糖的水中，用液氮急速冷冻并冷冻干燥一整夜，分别生成NU-POXt和PEG-NHSt。
将EL-POX溶解于含有相同量(重量/重量)的含柠檬酸缓冲液(在水中恢复后，pH为5.5)的海藻糖的水中，用液氮急速冷冻并冷冻干燥一整夜，生成EL-POXt。将三赖氨酸溶解于含有100倍量(重量/重量)海藻糖的水中，用液氮急速冷冻并冷冻干燥一整夜，生成三赖氨酸-t。
将1.0mL的肝素化新鲜全血加入到冷冻干燥的配方中，并且在室温下结合它们并混合以评估止血性能(使用试管反转测试)。试验结果列于表1中。在加血之前，将碳酸盐-重碳酸盐缓冲液(1mg的Na2CO3+13mg的NaHCO3)以干燥盐形式添加到冷冻干燥的配方。将血添加到具有碳酸盐-重碳酸盐缓冲液的配方中导致最后pH为9。
表1
从这些结果，很明显配方A和B显示出充分止血性能。最好的结果获得自含有NU-POX和EL-POX的组合的配方，表明交联给予了改进的止血性能。此外，发现交联产生更强的凝胶。没有缓冲液，在大约15分钟内，试验B产生凝胶。
试验C没有产生任何胶凝作用和/或止血。

Claims (47)

1.一种生物相容的医用品，该医用品选自由粘附组织胶带、粘附组织薄膜、组织封闭剂、止血材料、缝合材料、聚合物涂层支架和植入物组成的组，该医用品包括至少1重量％的共价交联聚合物的干燥物质，所述聚合物通过将亲核活性聚噁唑啉与除亲电活性聚噁唑啉外的亲电交联剂进行反应获得，所述亲核活性聚噁唑啉含有m个亲核基团，并且所述亲电交联剂含有n个亲电基团，其中m个亲核基团能够与n个亲电基团反应形成共价键；其中m≥2、n≥2和m+n≥5，其中聚合物中包含的反应和未反应的亲电基团的总数超过聚合物中包含的反应和未反应的亲核基团的总数至少3％，并且其中在亲电交联剂为异氰酸酯的情况下，亲核活性聚噁唑啉含有至少30个噁唑啉单元。
2.根据权利要求1所述的生物相容的医用品，其中，该医用品包括至少25重量％的共价交联聚合物的干燥物质。
3.根据权利要求1或2所述的生物相容的医用品，其中，在所述医用品中所含的交联聚合物为非晶态。
4.根据权利要求1或2所述的生物相容的医用品，其中，聚合物中包含的反应和未反应的亲电基团的总数超过聚合物中包含的反应和未反应的亲核基团的总数至少5％。
5.根据权利要求3所述的生物相容的医用品，其中，聚合物中包含的反应和未反应的亲电基团的总数超过聚合物中包含的反应和未反应的亲核基团的总数至少5％。
6.根据权利要求1、2和5中任意一项所述的生物相容的医用品，其中，m个亲核基团中的至少一个为悬垂亲核基团。
7.根据权利要求3中任意一项所述的生物相容的医用品，其中，m个亲核基团中的至少一个为悬垂亲核基团。
8.根据权利要求4中任意一项所述的生物相容的医用品，其中，m个亲核基团中的至少一个为悬垂亲核基团。
9.根据权利要求6所述的生物相容的医用品，其中，所述亲核活性聚噁唑啉每100个单体含有3-50个悬垂亲核基团。
10.根据权利要求7或8所述的生物相容的医用品，其中，所述亲核活性聚噁唑啉每100个单体含有3-50个悬垂亲核基团。
11.根据权利要求1、2、5和7-9中任意一项所述的生物相容的医用品，其中，m个亲核基团选自胺基、硫醇基、磷化氢基以及它们的组合。
12.根据权利要求3所述的生物相容的医用品，其中，m个亲核基团选自胺基、硫醇基、磷化氢基以及它们的组合。
13.根据权利要求4所述的生物相容的医用品，其中，m个亲核基团选自胺基、硫醇基、磷化氢基以及它们的组合。
14.根据权利要求6所述的生物相容的医用品，其中，m个亲核基团选自胺基、硫醇基、磷化氢基以及它们的组合。
15.根据权利要求10所述的生物相容的医用品，其中，m个亲核基团选自胺基、硫醇基、磷化氢基以及它们的组合。
16.根据权利要求11所述的生物相容的医用品，其中，亲核基团为胺基，并且亲电交联剂中包含的亲电基团选自羧酸酯、磺酸酯、磷酸酯、硫酯、五氟苯基酯、对-硝基苯基酯、对-硝基噻吩基酯、酰基卤基团、酸酐、酮、醛、异氰酸基、硫代异氰酸基、环氧化物、活性羟基、缩水甘油醚、羧基、琥珀酰亚胺酯、琥珀酰亚胺碳酸酯、琥珀酰亚胺氨基甲酸酯、磺基琥珀酰亚胺酯、磺基琥珀酰亚胺碳酸酯、亚氨酸酯、二羟基-苯基衍生物以及它们的组合。
17.根据权利要求12-15中任意一项所述的生物相容的医用品，其中，亲核基团为胺基，并且亲电交联剂中包含的亲电基团选自羧酸酯、磺酸酯、磷酸酯、硫酯、五氟苯基酯、对-硝基苯基酯、对-硝基噻吩基酯、酰基卤基团、酸酐、酮、醛、异氰酸基、硫代异氰酸基、环氧化物、活性羟基、缩水甘油醚、羧基、琥珀酰亚胺酯、琥珀酰亚胺碳酸酯、琥珀酰亚胺氨基甲酸酯、磺基琥珀酰亚胺酯、磺基琥珀酰亚胺碳酸酯、亚氨酸酯、二羟基-苯基衍生物以及它们的组合。
18.根据权利要求11所述的生物相容的医用品，其中，亲核基团为硫醇基，并且亲电交联剂中包含的亲电基团选自卤代缩醛、邻吡啶基二硫化物、马来酰亚胺、乙烯砜、二羟基苯基衍生物、乙烯基、丙烯酸酯、丙烯酰胺、碘乙酰胺、琥珀酰亚胺酯、琥珀酰亚胺碳酸酯、琥珀酰亚胺氨基甲酸酯、磺基琥珀酰亚胺酯、磺基琥珀酰亚胺碳酸酯以及它们的组合。
19.根据权利要求12-15中任意一项所述的生物相容的医用品，其中，亲核基团为硫醇基，并且亲电交联剂中包含的亲电基团选自卤代缩醛、邻吡啶基二硫化物、马来酰亚胺、乙烯砜、二羟基苯基衍生物、乙烯基、丙烯酸酯、丙烯酰胺、碘乙酰胺、琥珀酰亚胺酯、琥珀酰亚胺碳酸酯、琥珀酰亚胺氨基甲酸酯、磺基琥珀酰亚胺酯、磺基琥珀酰亚胺碳酸酯以及它们的组合。
20.根据权利要求1、2、5、7-9、12-16和18中任意一项所述的生物相容的医用品，其中，亲电交联剂包含带有或被n≥2个亲电基团取代的主链，所述主链选自由琼脂、淀粉、旋复花粉、果聚糖、蚕丝、纤维连接蛋白、果胶、纤维素胶原蛋白、弹性蛋白、明胶、白蛋白、纤维蛋白、纤维蛋白原、葡聚糖、甲基纤维素、透明质酸、硫酸软骨素、硫酸角质、硫酸乙酰肝素、硫酸皮肤素、藻酸、壳聚糖、甲壳质、肝素、聚乙烯醇、聚乙二醇以及它们的组合组成的聚合物的组中。
21.根据权利要求20所述的生物相容的医用品，其中，所述淀粉为支链淀粉。
22.根据权利要求3所述的生物相容的医用品，其中，亲电交联剂包含带有或被n≥2个亲电基团取代的主链，所述主链选自由琼脂、淀粉、旋复花粉、果聚糖、蚕丝、纤维连接蛋白、果胶、纤维素胶原蛋白、弹性蛋白、明胶、白蛋白、纤维蛋白、纤维蛋白原、葡聚糖、甲基纤维素、透明质酸、硫酸软骨素、硫酸角质、硫酸乙酰肝素、硫酸皮肤素、藻酸、壳聚糖、甲壳质、肝素、聚乙烯醇、聚乙二醇以及它们的组合组成的聚合物的组中。
23.根据权利要求4所述的生物相容的医用品，其中，亲电交联剂包含带有或被n≥2个亲电基团取代的主链，所述主链选自由琼脂、淀粉、旋复花粉、果聚糖、蚕丝、纤维连接蛋白、果胶、纤维素胶原蛋白、弹性蛋白、明胶、白蛋白、纤维蛋白、纤维蛋白原、葡聚糖、甲基纤维素、透明质酸、硫酸软骨素、硫酸角质、硫酸乙酰肝素、硫酸皮肤素、藻酸、壳聚糖、甲壳质、肝素、聚乙烯醇、聚乙二醇以及它们的组合组成的聚合物的组中。
24.根据权利要求6所述的生物相容的医用品，其中，亲电交联剂包含带有或被n≥2个亲电基团取代的主链，所述主链选自由琼脂、淀粉、旋复花粉、果聚糖、蚕丝、纤维连接蛋白、果胶、纤维素胶原蛋白、弹性蛋白、明胶、白蛋白、纤维蛋白、纤维蛋白原、葡聚糖、甲基纤维素、透明质酸、硫酸软骨素、硫酸角质、硫酸乙酰肝素、硫酸皮肤素、藻酸、壳聚糖、甲壳质、肝素、聚乙烯醇、聚乙二醇以及它们的组合组成的聚合物的组中。
25.根据权利要求10所述的生物相容的医用品，其中，亲电交联剂包含带有或被n≥2个亲电基团取代的主链，所述主链选自由琼脂、淀粉、旋复花粉、果聚糖、蚕丝、纤维连接蛋白、果胶、纤维素胶原蛋白、弹性蛋白、明胶、白蛋白、纤维蛋白、纤维蛋白原、葡聚糖、甲基纤维素、透明质酸、硫酸软骨素、硫酸角质、硫酸乙酰肝素、硫酸皮肤素、藻酸、壳聚糖、甲壳质、肝素、聚乙烯醇、聚乙二醇以及它们的组合组成的聚合物的组中。
26.根据权利要求11所述的生物相容的医用品，其中，亲电交联剂包含带有或被n≥2个亲电基团取代的主链，所述主链选自由琼脂、淀粉、旋复花粉、果聚糖、蚕丝、纤维连接蛋白、果胶、纤维素胶原蛋白、弹性蛋白、明胶、白蛋白、纤维蛋白、纤维蛋白原、葡聚糖、甲基纤维素、透明质酸、硫酸软骨素、硫酸角质、硫酸乙酰肝素、硫酸皮肤素、藻酸、壳聚糖、甲壳质、肝素、聚乙烯醇、聚乙二醇以及它们的组合组成的聚合物的组中。
27.根据权利要求17所述的生物相容的医用品，其中，亲电交联剂包含带有或被n≥2个亲电基团取代的主链，所述主链选自由琼脂、淀粉、旋复花粉、果聚糖、蚕丝、纤维连接蛋白、果胶、纤维素胶原蛋白、弹性蛋白、明胶、白蛋白、纤维蛋白、纤维蛋白原、葡聚糖、甲基纤维素、透明质酸、硫酸软骨素、硫酸角质、硫酸乙酰肝素、硫酸皮肤素、藻酸、壳聚糖、甲壳质、肝素、聚乙烯醇、聚乙二醇以及它们的组合组成的聚合物的组中。
28.根据权利要求19所述的生物相容的医用品，其中，亲电交联剂包含带有或被n≥2个亲电基团取代的主链，所述主链选自由琼脂、淀粉、旋复花粉、果聚糖、蚕丝、纤维连接蛋白、果胶、纤维素胶原蛋白、弹性蛋白、明胶、白蛋白、纤维蛋白、纤维蛋白原、葡聚糖、甲基纤维素、透明质酸、硫酸软骨素、硫酸角质、硫酸乙酰肝素、硫酸皮肤素、藻酸、壳聚糖、甲壳质、肝素、聚乙烯醇、聚乙二醇以及它们的组合组成的聚合物的组中。
29.根据权利要求22-28中任意一项所述的生物相容的医用品，其中，所述淀粉为支链淀粉。
30.一种生物相容的共价交联的聚合物，该聚合物通过将亲核活性聚噁唑啉与除亲电活性聚噁唑啉之外的亲电交联剂反应获得，所述亲核活性聚噁唑啉含有m个亲核基团；并且所述亲电交联剂含有n个亲电基团，其中m个亲核基团能够与n个亲电基团反应形成共价键；其中m≥2、n≥2和m+n≥5；其中所述交联的聚合物具有组织粘附性能；其中在亲电交联剂为异氰酸酯的情况下，所述亲核活性聚噁唑啉含有至少30个噁唑啉单元；并且其中聚合物中包含的反应和未反应的亲电基团的总数超过聚合物中包含的反应和未反应的亲核基团的总数至少3％。
31.根据权利要求30所述的生物相容的共价交联的聚合物，其中，聚合物中包含的反应和未反应的亲电基团的总数超过聚合物中包含的反应和未反应的亲核基团的总数至少5％。
32.根据权利要求30或31所述的生物相容的共价交联的聚合物，其中，m个亲核基团中的至少一个为悬垂亲核基团。
33.根据权利要求32所述的生物相容的共价交联的聚合物，其中，所述亲核活性聚噁唑啉每100个单体含有3-50个悬垂亲核基团。
34.根据权利要求30、31和33中任意一项所述的生物相容的共价交联的聚合物，其中，m个亲核基团选自胺基、硫醇基、磷化氢基以及它们的组合。
35.根据权利要求32所述的生物相容的共价交联的聚合物，其中，m个亲核基团选自胺基、硫醇基、磷化氢基以及它们的组合。
36.根据权利要求34所述的生物相容的共价交联的聚合物，其中，亲核基团为胺基，并且亲电交联剂中包含的亲电基团选自羧酸酯、磺酸酯、磷酸酯、硫酯、五氟苯基酯、对-硝基苯基酯、对-硝基噻吩基酯、酰基卤基团、酸酐、酮、醛、异氰酸基、硫代异氰酸基、环氧化物、活性羟基、缩水甘油醚、羧基、琥珀酰亚胺酯、琥珀酰亚胺碳酸酯、琥珀酰亚胺氨基甲酸酯、磺基琥珀酰亚胺酯、磺基琥珀酰亚胺碳酸酯、亚氨酸酯、二羟基苯基衍生物以及它们的组合。
37.根据权利要求35所述的生物相容的共价交联的聚合物，其中，亲核基团为胺基，并且亲电交联剂中包含的亲电基团选自羧酸酯、磺酸酯、磷酸酯、硫酯、五氟苯基酯、对-硝基苯基酯、对-硝基噻吩基酯、酰基卤基团、酸酐、酮、醛、异氰酸基、硫代异氰酸基、环氧化物、活性羟基、缩水甘油醚、羧基、琥珀酰亚胺酯、琥珀酰亚胺碳酸酯、琥珀酰亚胺氨基甲酸酯、磺基琥珀酰亚胺酯、磺基琥珀酰亚胺碳酸酯、亚氨酸酯、二羟基苯基衍生物以及它们的组合。
38.根据权利要求34所述的生物相容的共价交联的聚合物，其中，亲核基团为硫醇基，并且亲电交联剂中包含的亲电基团选自卤代缩醛、邻吡啶基二硫化物、马来酰亚胺、乙烯砜、二羟基苯基衍生物、乙烯基、丙烯酸酯、丙烯酰胺、碘乙酰胺、琥珀酰亚胺酯、琥珀酰亚胺碳酸酯、琥珀酰亚胺氨基甲酸酯、磺基琥珀酰亚胺酯、磺基琥珀酰亚胺碳酸酯以及它们的组合。
39.根据权利要求35所述的生物相容的共价交联的聚合物，其中，亲核基团为硫醇基，并且亲电交联剂中包含的亲电基团选自卤代缩醛、邻吡啶基二硫化物、马来酰亚胺、乙烯砜、二羟基苯基衍生物、乙烯基、丙烯酸酯、丙烯酰胺、碘乙酰胺、琥珀酰亚胺酯、琥珀酰亚胺碳酸酯、琥珀酰亚胺氨基甲酸酯、磺基琥珀酰亚胺酯、磺基琥珀酰亚胺碳酸酯以及它们的组合。
40.根据权利要求30、31、33和35-39中任意一项所述的生物相容的共价交联的聚合物，其中，亲电交联剂包含带有或被n≥2个亲电基团取代的主链，所述主链选自由琼脂、淀粉、旋复花粉、果聚糖、蚕丝、纤维连接蛋白、果胶、纤维素胶原蛋白、弹性蛋白、明胶、白蛋白、纤维蛋白、纤维蛋白原、葡聚糖、甲基纤维素、透明质酸、硫酸软骨素、硫酸角质、硫酸乙酰肝素、硫酸皮肤素、藻酸、壳聚糖、甲壳质、肝素、聚乙烯醇、聚乙二醇以及它们的组合组成的聚合物的组中。
41.根据权利要求40所述的生物相容的共价交联的聚合物，其中，所述淀粉为支链淀粉。
42.根据权利要求32所述的生物相容的共价交联的聚合物，其中，亲电交联剂包含带有或被n≥2个亲电基团取代的主链，所述主链选自由琼脂、淀粉、旋复花粉、果聚糖、蚕丝、纤维连接蛋白、果胶、纤维素胶原蛋白、弹性蛋白、明胶、白蛋白、纤维蛋白、纤维蛋白原、葡聚糖、甲基纤维素、透明质酸、硫酸软骨素、硫酸角质、硫酸乙酰肝素、硫酸皮肤素、藻酸、壳聚糖、甲壳质、肝素、聚乙烯醇、聚乙二醇以及它们的组合组成的聚合物的组中。
43.根据权利要求34所述的生物相容的共价交联的聚合物，其中，亲电交联剂包含带有或被n≥2个亲电基团取代的主链，所述主链选自由琼脂、淀粉、旋复花粉、果聚糖、蚕丝、纤维连接蛋白、果胶、纤维素胶原蛋白、弹性蛋白、明胶、白蛋白、纤维蛋白、纤维蛋白原、葡聚糖、甲基纤维素、透明质酸、硫酸软骨素、硫酸角质、硫酸乙酰肝素、硫酸皮肤素、藻酸、壳聚糖、甲壳质、肝素、聚乙烯醇、聚乙二醇以及它们的组合组成的聚合物的组中。
44.根据权利要求42或43所述的生物相容的共价交联的聚合物，其中，所述淀粉为支链淀粉。
45.一种用于制备权利要求30所述的生物相容的共价交联的聚合物的试剂盒，所述试剂盒包括权利要求30-44中任意一项所述的亲核活性聚噁唑啉和权利要求1-44中任意一项所述的亲电交联剂，其中，该试剂盒包括亲核活性聚噁唑啉和亲电交联剂的独立包装体，其中每个亲核活性聚噁唑啉和亲电交联剂都以流体或可重组的粉末的形式存在。
46.根据权利要求45所述的试剂盒，其中，所述亲核活性聚噁唑啉以流体的形式存在，该流体含有溶剂和1-95重量％的亲核活性聚噁唑啉。
47.一种用于制备权利要求30所述的生物相容的共价交联的聚合物的试剂盒，所述试剂盒包括权利要求30-44中任意一项所述的亲核活性聚噁唑啉和权利要求1-44中任意一项所述的亲电交联剂，其中，该试剂盒包括由重均平均直径为0.01-1000μm的颗粒组成的粉末，所述颗粒包括含有亲核活性聚噁唑啉的颗粒和含有亲电交联剂的颗粒。
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