BR112014022821B1 - Polímeros reticulados e produtos médicos derivados de polioxazolina nucleofilicamente ativada - Google Patents

Abstract

polímeros reticulados medicinais e produtos derivados de polioxazolina nucleofilicamente ativada. um aspecto da invenção se refere a um produto medicinal biocompatível compreendendo pelo menos 1% em peso de matéria seca de um polímero covalentemente reticulado que é uma polioxazolina obtido reação por de nucleofilicamente ativada (nu-pox)com um agente reticulador eletrófilo exceto uma polioxazolina eletrofilicamente ativada, dita nu-pox compreendendo grupos nucleófilos o dito m;e agente eletróf ilo compreendendo grupos eletrófilos n, em que os grupos nucleófilos m são capazes de reagir com os grupos eletrófilos n para formar ligações covalentes; em que m maior igual a 2, n (maior igual) 2, e m mais n (maior igual ) 5; e m que a nu-pox compreende pelo menos 30 unidades de oxazolina no caso do agente reticulador eletrófilo ser um isocianato. também é provido um kit para produção de um polímero reticulado biocompatível mencionado anteriormente. os polímeros reticulados biocompatíveis de acordo com a invenção possuem excelentes características de implante e/ou vedação.

Description

CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO

[0001] A invenção se refere a um polímero biocompatível, covalentemente reticulado que é obtido por reação de polioxazolina nucleofilicamente ativada (NU-POX) com um agente reticulador eletrofilicamente ativado.

[0002] Também é fornecido um kit para a produção de um polímero biocompatível, reticulado de NU-POX com um agente reticulador eletrofilicamente ativado.

[0003] A invenção proporciona ainda um Produto médico que compreende pelo menos 1% em peso de matéria seca do dito polímero reticulado. Exemplos de tais produtos medicinais são implantes médicos, incluindo implantes de osso, implantes de tecidos moles, implantes de adesivos, revestimentos sobre implantes, suturas, selantes adesivos de tecidos e fitas adesivas de tecido.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0004] Adesivos de tecido apresentam muitas aplicações médicas em potencial, incluindo o fechamento da feridas, suturas de complementação ou grampos nos procedimentos cirúrgicos, adesão de onlays ou inlays sintéticas à córnea, dispositivos de distribuição de fármacos e como barreiras antiadesão para prevenir adesões pós-cirúrgicas.

[0005] Adesivos de tecido convencionais incluem selantes de fibrina, selantes à base de cianoacrilato e outros selantes sintéticos e macrômeros polimerizáveis. Alguns destes selantes convencionais são adequados apenas a uma faixa específica de aplicações adesivas. Por exemplo, os adesivos à base de cianoacrilato têm sido usados para o fechamento de feridas tópicas, mas a liberação de produtos de degradação tóxicos limita a sua utilização para aplicações internas. Adesivos à base de fibrina são caros, muitas vezes precisam de armazenamento refrigerado, são de cura lenta, apresentam resistência mecânica limitada, além de risco de infecção viral.

[0006] Para determinadas aplicações, por exemplo, aplicações oftálmicas, tais como, fechamento de feridas resultantes de trauma, tais como lacerações da córnea, ou de procedimentos cirúrgicos, tais como, procedimentos de vitrectomia, hérnias abdominais, cirurgia de catarata, cirurgia LASIK, cirurgia de glaucoma e transplantes de córnea; aplicações em neurocirurgia, tais como vedação da dura; tamponamento para vedar uma fístula ou o ponto e adesivos de tecido de degradação lenta são necessários.

[0007] Na última década, vários tipos de adesivos de tecido de hidrogel (semi) sintéticos foram desenvolvidos, os quais apresentam melhores propriedades adesivas e não são tóxicos. A maioria destes adesivos de tecido de hidrogel, como DuraSeal®, se baseiam quimicamente em um processo denominado PEGuilação utilizado na terapêutica modificada por polímero com precursores de polietileno glicol (PEG) reativos, como por exemplo, glutarato de PEG-sucinimidila. Esses adesivos de tecido hidrogel, com base em PEGuilação, normalmente intumescem ou se dissolvem muito rapidamente, ou não possuem coesão suficiente (interligando resistência mecânica), desta forma diminuindo a sua eficácia como adesivos cirúrgicos. Além disso, para aplicar esses adesivos de tecido de hidrogel pode ser necessária tecnologia de pulverização com duas seringas, o que exige uma extensa preparação de liofilização dos materiais de partida. Finalmente, as propriedades de tais materiais à base de PEG podem não ser facilmente controladas e o número de grupos NHS é limitado ao número de extremidades da cadeia; possivelmente compreendendo vários grupos de NHS por extremidade da cadeia, resultando em uma elevada densidade de grupo NHS, em vez de grupos distribuídos regularmente.

[0008] O WO 2002/062276 descreve um selante de tecido hidrogel que compreende um precursor de glutarato PEG-sucinimidila em forma de estrela, também conhecido como estrela-PEG-NHS ou estrela-PEG-NS ou estrela-SG-PEG ou estrela-PEG-SG, que reage com um precursor de trilisina. O precursor de estrela-SG-PEG pode ser reconstituído em fosfato pH 4, enquanto o precursor trilisina pode ser reconstituído em tampão de borato de pH 8. Após a mistura, as ligações amida covalente entre aminas do precursor trilisina e grupos carboxilato de término ativado NHS do precursor estrela-SG-PEG são formadas.

[0009] O WO 2010/059280 descreve uma folha fibrosa anidra que compreende um primeiro componente de polímero fibroso, o dito polímero contendo grupos eletrófilos ou grupos nucleófilos, e um segundo componente capaz de reticular o primeiro componente, quando a referida folha é exposta a um meio aquoso para formar um hidrogel reticulado que adere ao tecido biológico. Os exemplos do Pedido de Patente Internacional descrevem a preparação de folhas fibrosas compreendendo aldeído dextrano e polietileno glicol amina de múltiplas ramificações.

[00010] O WO 00/33764 descreve um método para a preparação de um polímero biocompatível reticulado, compreendendo: • proporcionando um reticulador de molécula pequena biocompatível apresentando n grupos funcionais reticuladores, onde n é dois ou mais e onde os grupos funcionais reticuladores são eletrófilos ou nucleófilos; • dissolução do reticulador de molécula pequena biocompatível em um primeiro solvente para formar uma solução de reticulador; • fornecimento de um polímero funcional biocompatível que possui m grupos de polímero funcional, em que m é dois ou mais e a soma de n e m é cinco ou mais, e em que os grupos funcionais de polímero funcional são nucleófilos se os grupos funcionais reticuladores forem eletrófilos e os grupos funcionais do polímero funcional são eletrófilos se os grupos funcionais reticuladores forem eletrófilos, e o grupos funcionais de polímero funcional são eletrófilos se os grupos funcionais reticuladores forem nucleófilos; • dissolução do polímero funcional, biocompatível, em um segundo solvente para formar uma solução de polímero funcional; e • combinação do agente reticulador e soluções de polímeros funcionais para reagir os grupos funcionais reticuladores com os grupos funcionais do polímero funcional. A polioxazolina é mencionado no WO 00/33764.

[00011] O WO 2005/109248 descreve composições poliméricas reticuladas de poli (2-alquil-2-oxazolina) hidrolizada e a utilização destas composições poliméricas reticuladas em tinta de jato de tinta de coloridas.

[00012] O WO 2009/043027 descreve derivados monofuncionais de polioxazolinas de múltiplas ramificações, bem como conjugados de tais derivados de polioxalina com fármacos.

[00013] A preparação de um polímero reticulado por reação de polioxazolina nucleofilicamente ativada (NU- POX) com um agente reticulador eletrofilicamente ativado vem sendo descrita por Luxenhofer (Tese: Novel Functional Poly(2-oxazoline) as Potential Carriers for Biomedical Applications, Technische Universitat München (2007)). Uma poli (2-oxazolina), que compreende 20 unidades de 2-metil- 2-oxazolina e 5 unidades de 2-amino-etil-2-oxazolina foi reticulada com diisocianato de hexametileno. Devido à elevada reatividade dos isocianatos em relação a água, a preparação de hidrogel precisou ser realizada na ausência de água. Solvente para poli(2-oxazolina) acetonitrila foi escolhido como bom e compatível com água (para intumescimento posterior). O reticulador foi diretamente adicionado ao solvente que foi posteriormente adicionado ao polímero liofilizado. Após 10 minutos, 1,5 mL de água foram adicionados quando o hidrogel intumesceu imediatamente.

[00014] Chujo e outros (Reversible Gelation of Polyoxazoline by Means of Diels-Alder Reaction, Macromolecules, 1990 (23), 2636-2641) descrevem a preparação de um hidrogel de polioxazolina, por meio de reação Diels-Alder intermolecular entre poli(N- acetiletilenimina) modificada com furano (PAEI) e PAEI modificada com maleimida, que foram sintetizados a partir das PAEIs parcialmente hidrolisadas pela reação com o ácido maleimidacarboxílico ou furano, respectivamente, na presença de diciclohexilcarbodiimida.

[00015] É de interesse expandir a faixa de polímeros que possuem aplicações em implantes ou selantes de tecidos, especialmente para proporcionar polímeros que possuem propriedades não apresentadas por polímeros à base de PEG enquanto sendo similarmente biocompatíveis.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[00016] Os inventores descobriram que um polímero com excelentes características em implante e/ou selantes pode ser obtido por reação de uma polioxazolina nucleofilicamente ativada (NU-POX) e, pelo menos, dois grupos nucleófilos com um agente reticulador que compreende pelo menos dois grupos eletrófilos, dito agente reticulador não sendo uma polioxazolina eletrofilicamente ativada.

[00017] Assim, a invenção proporciona um Produto médico biocompatível que compreende um polímero covalentemente reticulado, que é obtido por reação de uma NU-POX com um agente reticulador eletrófilo diferente de uma polioxazolina eletrofilicamente ativada, dita NU-POX compreendendo grupos nucleófilos m; e o dito agente reticulador eletrófilo compreendendo n grupos eletrófilos, em que os m grupos nucleófilos são capazes de reagir com os grupos eletrófilos n para formar ligações covalentes; em que m > 2, n > 2, e m + n > 5, e em que NU-POX compreende pelo menos 30 unidades de oxazolina no caso do agente reticulador eletrófilo ser um isocianato.

[00018] Exemplos de produtos médicos biocompatíveis, de acordo com a presente invenção incluem os implantes, selantes de tecido, fita adesiva de tecido, materiais de sutura, os stents revestidos com polímero e materiais hemostáticos.

[00019] O polímero com ligações reticuladas da presente invenção proporciona uma série de propriedades benéficas: • As propriedades mecânicas do polímero reticulado podem ser manipuladas de forma eficaz por meio do controle do nível e da natureza da cadeia lateral de alquila e/ou funcionalização do grupo terminal e o comprimento da cadeia de polímero. A polimerização de 2- oxazolina catiônica pode ser usada apropriadamente para incorporar um grande número de grupos ativados nas cadeias laterais de alquila do polímero POX; • As propriedades adesivas do polímero reticulado podem ser variadas utilizando diferentes agentes reticulados eletrófilos e variando a quantidade de agente reticulador eletrófilo que é usado na preparação do polímero reticulado. • A coesividade do polímero reticulado é determinada em grande parte pelo número/densidade de reticulações dentro do polímero. O número de reticulações no polímero pode variar dentro de faixas largas, incorporando diferentes quantidades de grupos ativados das cadeias laterais de POX; • O índice de intumescimento do polímero reticulado pode ser controlado através da manipulação do número de reticulações e do tamanho das cadeias laterais na POX; • Os implantes obtidos do polímero reticulado são um depósito de fármaco ideal para a distribuição do fármaco ao local. A liberação de fármacos, tais como antibióticos, fatores de crescimento, como VEGF e fator osteogênico (BMP-2), pode ser sustentada por difusão lenta a partir da rede de interconexão, dependendo da natureza das cadeias laterais de alquila e da densidade das reticulações ligações dentro da rede e a degradabilidade; • A biodegradabilidade do polímero reticulado pode ser controlada de forma eficaz através da incorporação de grupos hidrolisáveis, tais como os ésteres ou carbonatos, aos copolímeros. A mesma ainda é influenciada pelo número de reticulações internas. Assim, é possível ajustar a biodegradabilidade do polímero ao uso pretendido; • Com base na POX-NHS capeada na extremidade na pesquisa para liberação do fármaco, POX parece ter um disfarce semelhante ou mesmo melhor e comportamento anti- incrustação em relação ao PEG. Para depuração renal POX deve ter, de preferência, um peso molecular de 30.000 ou menos.

[00020] Outro aspecto da invenção relaciona-se com um polímero biocompatível, covalentemente reticulado que é obtido por reação de NU-POX com um agente reticulador eletrófilo diferente de uma polioxazolina eletrofilicamente ativada, dita NU-POX compreendendo grupos nucleófilos m; e o dito agente reticulador eletrólito compreendendo grupos n, em que os grupos nucleófilos m são capazes de reagir com os grupos eletrófilos n para formar ligações covalentes; em que m > 2, n > 2, e m + n > 5; em que NU-POX compreende pelo menos 30 unidades de oxazolina no caso do agente reticulador eletrófilo ser um isocianato; e em que o número total de grupos eletrófilos que reagiram e que não reagiram contidos no polímero excede o número total de grupos nucleófilos que reagiram e que não reagiram contidos no polímero em pelo menos 3%, de preferência pelo menos 5%.

[00021] Ainda outro aspecto da invenção se refere a um kit para a produção de um polímero biocompatível, reticulado, compreendendo o dito kit a NU-POX e o agente reticulador eletrofilicamente ativado descrito anteriormente no presente documento. Este kit pode ser adequadamente utilizado para distribuir os materiais substitutos de osso, implantes antiadesivo (películas), implantes adesivos (por exemplo, um selante de tecido para fechar os pontos de punção arterial, ou para a embolização, ou para tratar a incontinência urinária).

[00022] A taxa em que a ligação cruzada ocorre quando a NU-POX e o agente reticulador eletrofilicamente ativado são colocados em conjunto, pode ser controlada com eficácia pela inclusão de fluidos não inertes, tais como água (vários pH), alcoóis e/ ou polióis.

[00023] O componente de NU-POX do Produto médico biocompatível da presente invenção oferece as seguintes vantagens: • Devido ao seu equilíbrio hidrófilo/hidrófobo, NU-POX pode ser solúvel em fluidos orgânicos, como o etanol e diclorometano, assim como em água; • NU-POX apresenta excelentes propriedades amorfas com uma temperatura de transição vítrea significativamente maior em comparação, por exemplo, com o polietileno glicol; • NU-POX tem capacidade de formação de película e é fácil de plastificar com quantidades limitadas de plastificantes; • Uma vantagem de NU-POX sobre PEG nucleofilicamente ativado é a possibilidade de incorporar grupos diferentes e também funcionalizados ao longo da cadeia, a fim de ajustar as propriedades do polímero às aplicações específicas; • Outra vantagem da NU-POX sobre o PEG nucleofilicamente ativado é que NU-POX pode ser copolimerizada, o que permite a preparação de um copolímero reticulado com as características mecânicas que podem variar dentro de uma vasta gama; • NU-POX proporciona um ambiente protetor para os grupos eletrófilos no implante quando este não está exposto a água ou fluídos corporais.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[00024] Por conseguinte, um aspecto da invenção se refere a um Produto médico biocompatível que compreende pelo menos 1% em peso de matéria seca de polímero covalentemente reticulado que é obtido por reação de uma polioxazolina nucleofilicamente ativada (NU-POX), com um agente reticulado ligado eletrofilicamente ao invés de uma polioxazolina eletrofilicamente ativada, dita NU-POX compreendendo grupos nucleófilos m, e o dito agente reticulador eletrofilicamente ativado compreendendo grupos eletrófilos n, em que os grupos nucleófilos m são capazes de reagir com os grupos eletrófilos n para formar ligações covalentes, que m > 2, n > 2, e m + n > 5, e em que NU-POX compreende pelo menos 30 unidades de oxazolina no caso do agente reticulador eletrófilo ser um isocianato.

[00025] O termo "polioxazolina" como utilizado no presente documento se refere a um poli (N- acilalquilenimina) ou um poli(aroilalquilenimina) e também é conhecido como POX. O termo "polioxazolina", como empregado no presente documento, também abrange copolímeros de POX.

[00026] A terminologia "agente reticulador nucleofilicamente ativado" tal como empregado no presente documento se refere a uma polioxazolina, contendo pelo menos dois grupos eletrófilos, nomeadamente os grupos eletrófilos selecionados a partir de grupos eletrófilos contidos em EL-POX são selecionados a partir de ésteres de ácido carboxílico, ésteres de sulfonato, ésteres de fosfonato, tioésteres, ésteres de pentafluorfenila, ésteres de p-nitrofenila, ésteres de p-nitrotiofenila, grupos haleto ácido, anidridos, cetonas, aldeídos, isocianato, tioisocianato, isociano, epóxidos, grupos hidroxila ativados, olefinas, éteres glicidílicos, carboxila, éster de sucinimidila, carbonato de sucinimidila, carbamatos de succinimidila, éster sulfossucinimidila, carbonato de sulfossucinimidila, maleimido (maleimidila), etenossulfonila, ésteres de imido, aceto acetato, halo acetal, dissulfeto de ortopiridila, derivados de di- hidroxi-fenila, vinila, acrilato, acrilamida, iodoacetamida e suas combinações.

[00027] A terminologia "grupo nucleófilo pendente" se refere a um grupo nucleófilo que é composto de uma cadeia lateral, por exemplo, uma cadeia lateral de alquila ou arila, o polímero de POX, em oposição a um grupo nucleófilo, que está localizado no término da cadeia de polímero de POX. Deve ser entendido que uma cadeia lateral particular do polímero POX pode conter adequadamente mais de um grupo nucleófilo, no caso de cada grupo nucleófilo dentro daquela cadeia lateral específica contar como um grupo nucleófilo pendente.

[00028] O termo "grupos amina", tal como empregado no presente documento se refere aos grupos amina primária ou secundária.

[00029] Sempre que a NU-POX ou o polímero reticulado da presente invenção caracteriza-se com base na presença de certo número de grupos específicos ou ligações por 100 monômeros, deve ser entendido que isto não implica que o polímero contém pelo menos 100 monômeros. Por exemplo, uma NU-POX compreendendo 80 monômeros e 8 grupos pendentes compreende 10 grupos pendentes por 100 monômeros. Da mesma forma, se uma NU-POX contiver 80 monômeros e for especificado que esse polímero contém, por exemplo, pelo menos x grupos pendentes por 100 x monômeros, este critério será satisfeito se este polímero específico contiver, em média, pelo menos 0,8x grupos pendentes.

[00030] A NU-POX da presente invenção é uma versão nucleofilicamente ativada de um polímero polioxazolina cujas unidades de repetição são representadas pela seguinte fórmula (I): (CHR1)mNCOR2 R2, e cada um de R1 são independentemente selecionados de H, alquila C1-22 opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída; e m sendo igual a 2 ou 3. A invenção também engloba o uso de copolímeros de polioxazolinas que compreendem duas ou mais unidades de repetição diferentes que são representadas pela fórmula (I).

[00031] De preferência, R1 e R2 na fórmula (I) são selecionados entre H e alquila C1-22, ainda preferivelmente entre H e alquila C1-4. R1 mais preferivelmente é H. O inteiro m na fórmula (I) é preferivelmente igual a 2.

[00032] Em uma modalidade preferida, a polioxazolina empregada de acordo com a presente invenção é um polímero, mais preferencialmente um homopolímero, de 2- alquil-2-oxazolina, dita 2-alquil-2-oxazolina sendo selecionada a partir de 2-metil-2-oxazolina, 2-etil-2- oxazolina, 2-propil-2-oxazolina e suas combinações. Ainda mais preferivelmente, a 2-alquil-oxazolina é selecionada a partir de 2-metil-2-oxazolina, 2-etil-2-oxazolina e suas combinações. Mais preferivelmente, a 2-alquil-2-oxazolina é 2-metil-oxazolina.

[00033] No caso do agente reticulador eletrófilo ser um isocianato, a NU-POX empregada de acordo com a presente invenção contém, vantajosamente, pelo menos 40, ainda mais preferencialmente pelo menos 50 e mais preferivelmente, pelo menos, 100 unidades de oxazolina (monoméricas).

[00034] De acordo com uma modalidade particularmente preferida, pelo menos, um dos dois reagentes utilizados no polímero reticulado da presente invenção, isto é, a NU-POX e/ou o agente reticulador eletrófilo, é um polímero possuindo um grau de polimerização de pelo menos 20, mais preferencialmente pelo menos 30, ainda mais preferencialmente de pelo menos 50 e mais preferencialmente de pelo menos 100.

[00035] O uso de uma NU-POX tendo um elevado grau de polimerização permite a preparação de polímeros reticulados resistentes que são ideais para aplicações em selantes de tecidos, implantes etc. Deste modo, em uma modalidade preferida, a NU-POX contém pelo menos 20, ainda mais preferencialmente pelo menos 30, ainda mais preferivelmente pelo menos 50 e mais preferencialmente pelo menos 100 unidades de oxazolina (monoméricas).

[00036] A NU-POX empregada de acordo com a presente invenção contém grupos nucleófilos pendentes, grupos nucleófilos terminais, ou uma combinação dos mesmos. De preferência, pelo menos um dos grupos nucleófilos m na NU-POX sendo parte do ser polímero reticulado biocompatível de acordo com qualquer um dos precedentes sendo um grupo nucleófilo pendente. Tipicamente, a dita NU-POX contém 3-50 grupos nucleófilos pendentes por 100 monômeros no polímero reticulado, mais preferivelmente 5 a 20 grupos eletrófilos pendentes por 100 monômeros no polímero reticulado.

[00037] De acordo com uma modalidade particularmente preferida da invenção, o polímero reticulado tem propriedades do tecido adesivo. Sempre que o termo "adesivo de tecido" for empregado no presente documento em relação ao polímero reticulado, isso significa que os grupos eletrófilos que não reagiram contidos no polímero reticulado são capazes de reagir com os grupos nucleófilos (por exemplo, amina ou tiol), que estão naturalmente presentes no tecido de modo a formar ligações covalentes. De preferência, o número total de grupos eletrófilos que reagiram e que não reagiram contidos no polímero excede o número total de grupos nucleófilos que não reagidos e que reagiram contidos no polímero de pelo menos 3%, preferencialmente em pelo menos 5%, ainda mais preferencialmente em pelo menos 10% e mais preferencialmente em pelo menos 20%.

[00038] As propriedades adesivas de tecido do polímero reticulado podem ser controladas de forma muito eficaz através da manipulação do número de grupos eletrofílicos não reagidos no polímero reticulado. De um modo geral, quanto maior for o número de grupos eletrófilos que não reagiram, mais forte será a adesão. De preferência, o polímero reticulado compreende, por 100 monômeros NU-POX, pelo menos 2, mais preferencialmente pelo menos 5 e mais preferencialmente pelo menos 10 grupos eletrófilos do agente reticulador eletrófilo que não reagiram com um grupo nucleófilo da NU-POX.

[00039] De preferência, os grupos nucleófilos m na NU-POX são selecionados a partir de grupos amina, grupos tiol, grupos fosfina e suas combinações. Ainda mais preferencialmente, os grupos nucleófilos são selecionados de grupos amina, grupos tiol e as suas combinações.

[00040] De acordo com uma modalidade preferida, os grupos nucleófilos presentes na NU-POX são grupos amina. Uma NU-POX funcionalizada com amina pode ser adequadamente derivada de um homopolímero ou copolímero de 2-alquenil-2- oxazolina modificado com cisteamina ou 2-t-BOC-aminoalquil- 2-oxazolina e 2-alquil-2-oxazolina. O 1-alquenil-2- oxazolina modificado com sisteamina compreendido no copolímero é de preferência selecionado entre 2-butenil-2- oxazolina e suas combinações. A 2-alquil-2-oxazolina é preferencialmente selecionada a partir de 2-etil-2- oxazolina, 2-metil-2-oxazolina, 2-propil-2-oxazolina e suas combinações. As frações amina também podem ser introduzidas por meio de hidrólise parcial de POX seguido de alquilação ou de amidação dos grupos amina secundários resultantes na cadeia de polímero.

[00041] De acordo com outra modalidade preferida, os grupos nucleófilos m presentes na NU-POX são grupos (sulfohidril) tiol. Ainda mais preferencialmente, a NU-POX é uma poli(2-alquil-2-oxazolina) com grupos terminais de tiol que foram introduzidos por capamento de extremidade na polimerização com um iniciador multifuncional com xantogenato de potássio seguido por aminólise para obter os grupos tiol livres. Alternativamente, as frações tiol são introduzidas nas cadeias laterais da NU-POX por copolimerização de um monômero contendo tiol protegido ou por modificação de ácidos, aminas ou cadeias laterais de alquenila ou por modificação das aminas secundárias da estrutura resultantes da hidrólise parcial. A 2-alquil-2- oxazolina é preferencialmente selecionada a partir de 2- etil-2-oxazolina, 2-metil-2-oxazolina, 2-propil-2-oxazolina e suas combinações.

[00042] De acordo com uma modalidade preferida, a NU-POX contém unidades de oxazolina contendo um grupo nucleófilo e unidades de oxazolina não contendo grupo nucleófilo, em uma razão molar, que se situa dentro do intervalo de 1:50 até 1:1, mais preferencialmente em uma razão molar que repousa dentro da gama de 3:100 e 1:2.

[00043] A NU-POX empregada de acordo com a presente invenção tem tipicamente um peso molecular no intervalo de 1.000 a 100.000 g/mol, mais preferivelmente de 5.000 a 50.000 e mais preferencialmente de 10.000 a 30.000 g/mol.

[00044] A NU-POX empregada de acordo com a presente invenção pode ser um homopolímero ou um copolímero. Mais preferencialmente, NU-POX é um copolímero.

[00045] O agente reticulador eletrofilicamente ativado empregado de acordo com a presente invenção contém um estrutura que carrega ou é substituída com grupos eletrófilos n > 2. A estrutura é escolhida de preferência de entre o grupo consistindo em polímeros, diácidos, triácidos ou ácidos mais elevados. A estrutura do agente reticulador eletrofilicamente ativado não é uma polioxazolina.

[00046] Em uma modalidade preferida, a estrutura do agente reticulador nucleofilicamente ativado é selecionada a partir do grupo de polímeros consistindo em poliésteres, poliolefinas, poliestirenos, policarbonatos, poliamidas, poliacetatos, poli (oxalatos de alquileno), polianidridos, poli iminocarbonatos, polioxaésteres, poliortoésteres polifosfazenos, polifosfoésteres, poliéteres, polieterésteres, poliacrilamidas, poliimidas, polifenilenos, polissilanos, polissiloxanos, polibenzimidazóis, polibenzotiazóis, polissulfetos, poliesteramidas, polieteramidas, poliaminas, polieteraminas, poliarileno vinilenos, cetonas de poliéter, poliuretanos, polissulfonas, poliacrilatos, polimetacrilatos, polissacarídeos, glicosaminoglicanos polipeptídeos, e respectivas combinações. Tipicamente, estes polímeros têm um peso molecular na gama de 1,000-100.000.

[00047] Mesmo mais preferivelmente, a estrutura do agente reticulador eletrofilicamente ativado é selecionada a partir do grupo consistindo em polímeros de ágar, amido, pululano, inulina, levano, seda, fibronectina, pectina, celulose (por exemplo, carboximetil celulose, hidroxietil celulose, celulose oxidada ou metilcelulose), colágeno, elastina, gelatina, albumina, fibrina, fibrinogênio, dextrano, metilcelulose, ácido hialurônico, sulfato de condroitina, ceratossulfato, sulfato de heparano, sulfato de dermatano, ácido alginico, quitosano, quitina, heparina, álcool polivinílico, polietilenoglicol e suas combinações. A estrutura do agente reticulador eletrofilicamente ativado pode ser adequadamente selecionada a partir do grupo de polissacarídeos consistindo em dextrano (por exemplo, carboximetildextrano), amido, agar, pululano celulose, inulina, levano, e ácido hialurônico. De acordo com uma modalidade particularmente vantajosa, os últimos polissacarídeos são empregados em uma forma (parcialmente) oxidada.

[00048] Mais preferencialmente, o agente reticulador eletrófilo é selecionado a partir do grupo consistindo em polímeros de dextrano, colágeno, gelatina (espuma em gel), ácido algínico e polietileno glicol.

[00049] Em outra modalidade preferida, o agente reticulador eletrofílico empregado no polímero reticulado biocompatível é um reticulador eletrófilo de baixo peso molecular possuindo um peso molecular de 80-1.000 g/mol, de preferência de 100-500 g/mol. Exemplos de agentes reticuladores de baixo peso molecular que podem ser adequadamente utilizados incluem, multialdeídos, multimaleimidas, ésteres multiativados e combinações dos mesmos (no presente documento o termo "multi" significa pelo menos dois). De acordo com uma modalidade preferida, o agente reticulador de baixo peso molecular apresenta uma estrutura consistindo em um ácido selecionado entre o grupo consistindo em diácidos, triácidos e ácidos mais altos modificados com N-hidroxisucinimida (NHS) ou sulfo-NHS. Ainda mais preferivelmente, o agente reticulador à base de ácido é selecionado a partir de diácidos, triácidos e suas combinações. Exemplos não limitantes de diácidos e triácidos que podem ser empregados são o ácido diglicólico, ácidos oxálico, ácidos malônico, ácido málico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azeláico, ácido sebácico, ácido ftálico, ácido tetra- hidroftálico, ácido hexa-hidroftálico, ácido trimésico, oácido melítico, ácido isoftálico, ácido tereftálico, ácido cítrico, ácido isocítrico, ácido aconítico, ácido tricarbalílico e ácido trimésico. Mais preferencialmente, o ácido que forma a estrutura do agente reticulador eletrófilo é selecionado a partir de triácidos, mais preferivelmente o ácido cítrico.

[00050] De preferência, o agente reticulador à base de ácido é selecionado dentre o grupo de aminoácidos carboxílicos. Exemplos não limitantes de aminoácidos carboxílicos que podem ser empregados são: Fura-2, ácido iminodiacético, ácido nitrilatriacético, ácido etilenodiamino tetracético, ácido dietileno triamina, ácido etileno-glicol-tetraacético, (l,2-bis (o-aminofenoxi) etano N,N,N',N'-tetra-acético), ácido 1,4,7,10- tetraazaciclododecano-l,4,7,10-tetra-acético e oligopeptídeos à base de ácido glutâmico e/ou ácido aspártico.

[00051] De acordo com uma modalidade particularmente preferida, o agente reticulador eletrófilo é um polímero que tem um peso molecular superior a 1.000 g/mol, mais preferivelmente de 2.000-10.000 g/mol e mais preferencialmente de 5.000-50.000 g/mol. A utilização de agentes reticuladores eletrófilos poliméricos oferece a vantagem de que o excesso de grupos eletrófilos está ainda mais para longe dos pontos de reticulação aumentando assim a sua mobilidade e capacidade de acoplamento ao tecido.

[00052] Os grupos eletrófilos contidos no agente reticulador, de preferência, são altamente reativos com os grupos nucleófilos contidos na NU-POX, de preferência à temperatura ambiente e/ou as condições fisiológicas.

[00053] Os grupos eletrófilos presentes no agente reticulador são preferencialmente selecionados a partir de ésteres de ácido carboxílico, ésteres de sulfonato, ésteres fosfonato, tioésteres, ésteres de pentafluorofenila, os ésteres de p-nitrofenila, ésteres de p-nitrotiofenila, grupos halogeneto de ácido, anidridos, cetonas, aldeídos, isocianato, tioisocianato (isotiocianato), epóxidos, os grupos hidroxila ativados, éteres glicidílicos, carboxila, ésteres sucinimidila, carbonatos de sucinimidila, carbamatos de sucinimidila, ésteres de sulfossucinimidila, carbonatos de sulfossucinimidila, maleimidas, ésteres de imido, dissulfeto de ortopiridila, derivados de di-hidroxi- fenila, vinila, acrilato, acrilamida, iodoacetamida, acetais halo, dissulfeto de ortopiridila, vinil sulfona, derivados de di-hidroxifenila, iodoacetamida, e suas combinações.

[00054] Exemplos de ésteres de sulfonato que podem ser utilizados como grupos eletrófilos incluem mesilato, tosilato, nosilato, triflato e suas combinações. Exemplos de grupos hidroxila ativados incluem os grupos hidroxila ativados que tenham sido ativados com um agente de ativação selecionado dentre clorocarbonatos de p- nitrofenila, carbonildiimidazóis (por exemplo, 1,1 carbonildiimidazol) e cloreto de sulfonila.

[00055] Exemplos de derivados de sucinimidila, que podem ser empregados incluem glutarato de sucinimidila, propionato de sucinimidila, sucinimidil succinamida, carbonato de sucinimidila, dissucinimidil suberato, bis (sulfossucinimidil)suberato, ditiobis (sucinimidilpropionato), bis (2- sucinimidooxicarbonilóxi)etil sulfona e 3,3'-ditiobis (sulfosucinimidil-propionato). Exemplos de derivados de sulfossucinimidila, que podem ser utilizados incluem sulfossucinimidil (4-iodoacetil) aminobenzoato, bis (sulfossucinimidil) suberato, sulfossucinimidil-4-(N- maleimidometil)-ciclo-hexano-l-carboxilato, ditiobis- ssulfosuccinimidil propionato, dissulfosuccinimidil tartarato; bis [2-(sulfo- sucinimidiloxicarboniloxietersulfona)], etileno-glicol-bis (sulfosucinimidilsuccinato), ditiobis-(propionato de sucinimidila). Exemplos de derivados dihidroxifenil incluem dihidroxifenilalanina, 3,4 dihidroxifenilalanina (DOPA), dopamina, ácido 3,4-dihidroxihidrocinâmico (DOHA), norepinefrina, epinefrina e catecol.

[00056] De acordo com uma modalidade preferida, os grupos nucleófilos m> 2 da NU-POX são grupos amina, de preferência grupos amina primária e os grupos eletrófilos n> 2 compreendidos no agente reticulador eletrofilicamente ativado são selecionados dentre ésteres de ácido carboxílico, ésteres de sulfonato, ésteres de fosfonato, tioésteres, ésteres de pentafluorfenila, ésteres de p- nitrofenila, ésteres de p-nitrotiofenila, grupos haleto de ácido, anidridos, cetonas, aldeídos, isocianato, tioisocianato, epóxidos, grupos ativados hidroxila, éteres glicidílicos, ésteres de carboxila, ésteres sucinimidila, carbonato de sucinimidila, carbamatos de sucinimidila, éster de sulfossucinimidila, carbonatos de sulfossucinimidila, imido ésteres, derivados de dihidróxi- fenila e combinações dos mesmos. Mesmo mais preferivelmente, os grupos eletrófilos contidos no agente reticulador são selecionados de aldeídos, ésteres sucinimidila, carbonatos de succinimidila, carbamatos de sucinimidila, imido ésteres, derivados de dihidroxifenila e suas combinações. Mais preferencialmente, os grupos eletrófilos são selecionados a partir do grupo dos ésteres de N-hidroxissucinimida, aldeídos, os derivados di- hidroxifenila e suas combinações.

[00057] De acordo com outra modalidade preferida, os grupos nucleófilos m> 2 da NU-POX são grupos tiol e os grupos eletrófilos n> 2 contidos no agente reticulador eletrofilicamente ativado são selecionados a partir de halo acetais, dissulfeto de ortopiridila, maleimidas, vinil- sulfona, derivados de dihidroxifenila, vinila, acrilato, acrilamida, iodoacetamida, ésteres sucinimidila, carbonato de sucinimidila, carbamatos sucinimidila, ésteres de sulfossucinimidila, carbonatos de sulfosucinimidila e suas combinações. Mais preferencialmente, os grupos eletrófilos são selecionados de ésteres succinimidila, halo acetais, maleimidas ou derivados de dihidroxifenila e suas combinações. Mais preferivelmente, os grupos eletrófilos n> 2 são selecionados a partir de maleimidas ou derivados de dihidroxifenila e combinações dos mesmos.

[00058] De acordo com uma modalidade particularmente preferida, os grupos nucleófilos m>2 compreendidos no componente de NU-POX do polímero reticulado são capazes de reagir com os grupos eletrófilos n> 2 do agente reticulador sob condições ambientes e/ou em condições fisiológicas para formar ligações covalentes.

[00059] Grupos eletrófilos não reagidos no polímero reticulado da presente invenção conferem propriedades adesivas de tecido ao polímero uma vez que podem reagir com grupos nucleófilos (por exemplo, grupos amino e grupos tiol), que estão presentes naturalmente no tecido. Assim, quando um polímero reticulado contendo grupos eletrófilos que não reagiram é aplicado ao tecido, os grupos eletrófilos não reagidos podem reagir com grupos nucleófilos do tecido, criando assim uma forte adesão entre o polímero e o tecido. A capacidade de formar reticulações em temperatura ambiente é especialmente vantajosa se a reticulação ocorrer in situ, por exemplo, durante a cirurgia. Tipicamente, a 35°C e 1 atm., a reação de reticulação entre a NU-POX e o agente reticulador é completada dentro de 30 minutos, de preferência dentro de 10 minutos, mais de preferência dentro de 5 minutos, mais preferivelmente dentro de 2 minutos.

[00060] A capacidade do polímero reticulado (seco) para intumescer quando em contato com água, próximo a sua hidrofobicidade global, depende fortemente do grau de reticulação. Quanto mais reticulação, menor será o índice de intumescimento. De preferência, o polímero contém, por 100 monômeros, não mais que 50, mais preferencialmente não mais que 20 e mais preferivelmente não mais que 10 ligações covalentes que foram formadas por meio da reação entre os grupos nucleófilos da NU-POX e os grupos eletrófilos do agente reticulador. Tipicamente, este número de ligações covalentes é, pelo menos, 2 por 100 monômeros.

[00061] A NU-POX compreendendo grupos nucleófilos pendentes pode ser adequadamente preparada por meio de polimerização catiônica de monômeros de 2-oxazolina iniciadas por várias espécies eletrófilas, por exemplo, haletos de alquila, ésteres sulfônicos, ácidos fortes e outros. Derivados POX contendo grupos ativados na cadeia lateral podem ser preparados diretamente a partir do monômero de 2-oxazolina que contém o grupo necessário (protegido), ou por uma reação de um polímero análogo de precursores de polímeros. A síntese de um grupo funcional no término POX é, por exemplo, descrita por Anna Mero e outros (Synthesis and characterization of poly(2-ethyl 2- oxazoline)-conjugates with proteins and drugs: Suitable alternatives to PEG-conjugates? Journal of Controlled Release 125 (2008) 87-95).

[00062] NU-POX contendo grupos acetato e amino (- NH2) na cadeia lateral alquila pode ser sintetizado por reação de copolímero poli[2-(etil/3-butenil)]-2-oxazolina com cisteamina, por copolimerização de um monômero de amina protegida com 2-etil-2-oxazolina ou por hidrólise parcial de POX seguido por pós-modificação.

[00063] NU-POX contendo grupos etila e tiol (-SH) na cadeia lateral de alquila podem ser preparados de forma semelhante por reação de copolímero de poli[2-(etila/3- butenil)]-2-oxazolina com um excesso de etanodissulfeto, por copolimerização de 2-etil-2-oxazolina, com um monômero contendo um grupo tiol protegido ou por hidrólise parcial de POX seguido por pós-modificação.

[00064] No caso presente o polímero reticulado é obtido por reticulação de um agente reticulador ativado por NHS, a biodegradabilidade pode variar desde essencialmente não-degradável até facilmente degradável. A biodegradabilidade pode ser melhorada através da incorporação de uma ligação éster que é mais facilmente hidrolisada que as amidas secundárias resultantes de reações entre o éster-NHS e aminas. Os grupos éster são diretamente hidrolisados em meio aquoso através da reação com água, enquanto as amidas secundárias são hidrolisados principalmente pela degradação enzimática que será muito lenta na rede reticulada, com um pH neutro.

[00065] A polimerização catiônica permite a síntese de copolímeros com um número pré-definido de grupos ativados. Além disso, a polimerização catiônica de 2- alquil-2-oxazolina pode ser utilizada para incorporar um grande número de grupos como estes grupos ativos são acoplados às numerosas cadeias laterais de alquila de POX. Isso, novamente, torna possível produzir polímeros altamente reticulados com excelentes propriedades de coesão, bem como excelentes propriedades adesivas no caso do polímero reticulado ter uma densidade elevada de grupos eletrófilos que não reagiram.

[00066] Além disso, a polimerização catiônica permite a incorporação de diferentes grupos funcionais na cadeia lateral e/o terminal, aumentando assim a versatilidade do sistema de polímero de POX.

[00067] A síntese de um copolímero contendo um número predefinido de grupos ativados por copolímero pode ser realizada como se segue: um copolímero é sintetizado por polimerização catiônica de ETOX e BUTOX, como descrito anteriormente, para se obter um copolímero poli[2-(butil/3- butenil)-2-oxazolina. Após a funcionalização das cadeias laterais ativadas por exemplo com cisteamina, os grupos amina primários são introduzidos. No caso da relação molar ETOX/BUTOX inicial ser 90/10, a percentagem de grupos reativos por copolímero poli[2-(butil/3-butenil)]-2- oxazolina, será de 10%. O aumento do BUTOX na mistura inicial de 90/10 ETOX/BUTOX eventualmente resultará em uma porcentagem maior de grupos amino, ou seja, mais de 10%. O número exato de grupos amino incorporados pode ser controlado pela razão de monômero para iniciador que determina o comprimento do polímero. Por exemplo, usando uma proporção ETOX/BUTOX de 90/10 e uma razão de monômero para iniciador de 100:1 produz polímeros com 100 unidades de repetição compreendendo grupos de 10 aminoácidos. Quando a razão de monômero para iniciador é alterada para 200:1 o copolímero resultante tem 20 grupos amino com a mesma razão ETOX/BUTOX.

[00068] O polímero reticulado da presente invenção pode ser biodegradável ou não biodegradável. De preferência, o polímero é biodegradável.

[00069] O medicamento da presente invenção compreende, preferencialmente, pelo menos 25% e ainda mais preferivelmente 50-100% em peso de matéria seca de um polímero reticulado, como definido anteriormente no presente documento. Os exemplos preferidos de tais medicamentos incluem implantes de tecidos, selantes, fita de tecido adesiva, película adesiva de tecido (folha), material de sutura, stents revestidos com polímero e materiais hemostáticos (porosos).

[00070] O Produto médico adequado pode conter outros componentes farmaceuticamente aceitáveis, além do polímero reticulado. Por exemplo, pode ser vantajoso incorporar um polímero que não faz parte do polímero reticulado. Exemplos de tais polímeros incluem polímeros alifáticos (tais como o colágeno, gelatina e a fibrina), biopolímeros neutros (tais como o dextrano e agarose) ou polímeros iônicos. Os polímeros iônicos podem ser catiônicos (tal como quitina ou quitosano) ou aniônicos. Um polímero aniônico adequado é, por exemplo, um polímero sintético, biopolímero ou biopolímero modificado que compreende carbóxi, sulfo, sulfato, fosfono ou grupos fosfato ou uma sua mistura, ou um seu sal, por exemplo, um sal biomédico aceitável. Exemplos de polímeros aniônicos sintéticos são os seguintes: um ácido linear poliacrílico (PAA), um ácido poliacrílico ramificado, por exemplo, um Carbophil® ou Carbopol® do tipo de Goodrich Corp, um ácido poli-metacrílico (PMA), um ácido poliacrílico ou copolímero de ácido polimetacrílico, por exemplo, um copolímero de ácido acrílico ou metacrílico e um outro monômero vinila, por exemplo, acrilamida, N,N-dimetil acrilamida ou N- vinilpirrolidona, um copolímero de ácido maleico ou fumárico, um poli (ácido estirenossulfônico) (PSS), um poliamido ácido, por exemplo um polímero terminado em carbóxi de uma diamina e um ácido di- ou policarboxílico, por exemplo dendrímeros Starburst™ PAMAM terminados em carbóxi (Aldrich), um poli(ácido 2-acrilamido-2- metilpropanossulfônico) (poli - (AMPS)), ou um polifosfato de alquileno, polifosfonato de alquileno, polifosfato de carboidrato ou polifosfonato carboidrato, por exemplo, um ácido teicóico. Exemplos de biopolímeros aniônicos ou biopolímeros modificados são: o ácido hialurônico (AH), HA modificado (HA esterificado ou HA modificado com amina), glicosamino-glicanos, tais como a heparina ou sulfato de condroitina, fucoidano, ácido poli-aspártico, ácido poli- glutâmico, carboximetilcelulose, dextranos carboximetílicos, alginatos, pectinas, gelana, quitinas carboxialquila, quitosanas carboximetílicas, polissacarídeos sulfatados. Biopolímeros aniônicos preferidos são o ácido algínico, ácido hialurônico.

[00071] O polímero reticulado pode ser conformado em forma por moldagem com solvente, extrusão por fusão a quente ou de deposição eletrostática. É também possível moldar o polímero reticulado, por meio de compressão entre duas placas aquecidas tal como descrito, por exemplo, no WO 2007/099370. As reticulações entre os grupos nucleófilos da NU-POX e os grupos eletrófilos do agente reticulador proporcionam coesão e o excesso de grupos eletrófilos permite que o polímero reticulado forme as ligações com o tecido. Assim, a presente invenção permite a preparação de produtos medicinais que combinam coesividade com adesividade.

[00072] Uma propriedade muito importante das películas de POX é que após a secagem completa para eliminar a água eles protegem o interior a partir da hidrólise. Assim, o excesso de grupos eletrófilos (não reagidos) no polímero reticulado reterá a sua atividade durante o armazenamento. Quando um medicamento contendo grupos eletrófilos não-reagidos for aplicado ao tecido uma reação eletrófila-nucleófila ocorrer entre esses grupos eletrófilos e reagentes nucleófilos, nomeadamente os grupos amino ou tiol presentes no tecido, formando assim uma rede reticulada externa (adesão) através de ligação covalente. Por conseguinte, o Produto médico é vantajosamente um produto desidratado que contém menos de 10%, ainda mais preferencialmente menos de 5% e mais preferencialmente menos de 1% de água, em peso, do polímero reticulado.

[00073] O Produto médico de preferência não contém mais de uma quantidade limitada de solvente orgânico. De preferência, o produto contém menos de 5%, mais preferencialmente menos de 0,5% de solvente orgânico em peso, do polímero reticulado.

[00074] Por exemplo, para uma fita de vedação de tecido ou película, NU-POX e agente reticulador podem ser misturados em qualquer proporção necessária por moldagem com solvente ou por extrusão de fusão a quente. Esta abordagem permite o ajuste fino muito preciso das propriedades necessárias para uma fita adesiva de tecido ou película. No caso da quantidade de grupos nucleófilos em NU-POX ser baixo e o número de grupos eletrófilos fornecidos pelo agente reticulador ser relativamente elevado, a coesão do polímero reticulado resultante será baixa e a adesão ao tecido será alta. Naturalmente, também é possível produzir uma fita adesiva de tecido ou película com alta coesão e adesão elevada por combinação de uma NU- POX tendo uma elevada densidade de grupos nucleófilos com uma quantidade em excesso de agente reticulador eletrófilo.

[00075] Uma modalidade particularmente vantajosa do presente Produto médico é uma fita adesiva de tecido ou uma película adesiva de tecido. A presente invenção permite a preparação de uma fita ou película, com excelentes propriedades adesivas de tecido, devido à presença de grupos eletrofílicos não reagidos que são capazes de reagir com grupos nucleófilos presentes naturalmente no tecido. Além disso, o polímero reticulado da presente invenção, devido às suas propriedades amorfas e temperatura de transição vítrea sintonizável, permite a preparação de fitas e películas coesivas, flexíveis e resilientes, bem como materiais resistentes e duros para aplicações específicas fabricados sob medida.

[00076] A fita ou película de acordo com a presente invenção pode ser não-permeável ou permeável. Fitas não-permeáveis ou películas podem ser adequadamente utilizadas para vedar o tecido, por exemplo, para prevenir a infecção ou a desidratação. Fitas permeáveis ou películas podem ser vantajosamente empregadas para estancar o sangramento de feridas cirúrgicas ou traumáticas. Como explicado anteriormente no presente documento, será altamente vantajoso se o polímero reticulado existente no Produto médico estiver em um estado amorfo. O termo "amorfo" se refere a um material que é um sólido e no qual não é nenhuma ordem de longo alcance das posições das moléculas. Esta falta de ordem distingue sólidos amorfos de sólidos cristalinos.

[00077] A presente invenção permite a preparação de uma fita amorfa ou de uma película amorfa como o componente de NU-POX do polímero reticulado tem excelentes propriedades amorfas. Estas características amorfas podem ser retidas no polímero reticulado, especialmente se o agente reticulador eletrófilo for um agente reticulador de peso molecular baixo, tal como definido anteriormente no presente documento.

[00078] É ainda preferido que o polímero reticulado no Produto médico tenha uma temperatura de transição vítrea de pelo menos 0°C e mais de preferência, pelo menos, 20°C. Tipicamente, a temperatura de transição vítrea do polímero não excede 120°C.

[00079] A fita adesiva de tecido ou película adesiva de tecido da presente invenção oferece a vantagem de poder absorver quantidades substanciais de água para formar um hidrogel coeso. A absorção da água pode resultar em intumescimento significativo do produto. No entanto, também é possível projetar o produto, de tal maneira que não intumeça significativamente quando colocado em contato com a umidade.

[00080] De acordo com uma modalidade vantajosa, a fita adesiva de tecido ou película adesiva de tecido como descrito anteriormente no presente documento, não exibe o intumescimento significativo quando entra em contato com a umidade. Normalmente, esses medicamentos têm um índice de intumescimento entre 0% e não mais de 100%, de preferência entre 0% e não mais de 30%, e com maior preferência entre 0% e não mais de 10%. Os produtos médicos que têm um baixo índice de intumescimento podem ser adequadamente aplicados na reparação de defeitos durais e reparação da medula espinal.

[00081] Maior reticulação cria uma rede mais apertada, o que diminuirá o inchaço. Isto pode ser vantajoso em certas aplicações, por exemplo, se o medicamento for um implante, um material de sutura, ou um selante de tecido que é aplicado em locais apertados onde o intumescimento do gel pode causar efeitos adversos. Neste caso, o índice de intumescimento, de preferência, não excede 50%, mais preferencialmente não excede 10%.

[00082] A presente invenção permite a preparação de uma película adesiva ou fita adesiva de tecido que tem excelentes propriedades sem a necessidade, por exemplo, de camadas de suporte. Por conseguinte, a fita adesiva de tecido é preferivelmente uma fita de uma única camada. Da mesma forma, a película de adesivo de tecido, de preferência é uma película de camada única.

[00083] De acordo com outra modalidade da invenção, o medicamento é um produto hemostático poroso. Tal produto hemostático poroso pode ser preparado, por exemplo, através da conversão de uma solução viscosa de NU- POX a uma espuma e em seguida a fixação da estrutura de espuma reticulada da NU-POX com o agente reticulador eletrófilo. Em seguida, o solvente pode ser removido e um produto hemostático poroso é obtido. Naturalmente, agentes e/ou agentes de intumescimento de espuma podem ser empregados no presente processo. De um modo vantajoso, o produto hemostático assim obtido apresenta propriedades adesivas de tecido, devido à presença de grupos eletrófilos não reagidos conforme descrito anteriormente no presente documento.

[00084] O produto hemostático pode conter adequadamente um transportador, preferivelmente um transportador solúvel em água. Exemplos de veículos que podem ser adequadamente utilizados incluem monossacarídeos; e di-, oligossacarideos, tais como a lactose, manitol, trealose, eritritol, xilitol, sorbitol, maltitol, isomalte, maltodextrina, celobiose, glicose, frutose, maltulose, lactulose, maltose, gentobiose, isomaltose, lactitol, palatinitol, dulcitol, ribitol, sacarose, rafinose, gentianose, planteose, verbascose, estaquiose, melezitose, inositol; e polissacarideos, tais como, dextrano, amido (amilose, amilopectina), glicogênio, celulose, quitina, alginatos, calose, crisolaminarina, xilano, arabinoxilano, manana, fucoidano e galactomanano; e combinações destes carboidratos. De preferência, o veículo utilizado tem uma temperatura de transição vítrea de pelo menos 0°C, mais preferencialmente de pelo menos 25°C.

[00085] Tipicamente, o produto hemostático contém 25-75% em peso de NU-POX, 25-75% em peso de agente reticulador eletrofilicamente ativado e 0-50% em peso de transportador.

[00086] De acordo com outra modalidade vantajosa, o presente medicamento é um implante. De acordo com uma modalidade particularmente preferida, o polímero reticulado contido no implante proporciona uma matriz para apoiar a regeneração do tecido. De preferência, esta é uma construção tridimensional bioabsorvível, porosa, biodegradável com propriedades para fixar o material ósseo e propriedades mecânicas apropriadas para orientar a adesão celular e a formação de tecido subsequente. Para a reconstrução óssea, a construção de preferência também porta uma carga, o que significa que nenhum componente fluido no implante, implante formado in-situ, deve ser mantido tão baixo quanto possível. A este respeito, é vantajoso que apenas quantidades muito limitadas de plastificantes como a triacetina ou água sejam necessárias para tornar o agente reticulador e NU-POX extrusáveis.

[00087] De acordo com uma modalidade vantajosa, a rede de polímero compreendida no presente implante contém cargas osteocondutoras como materiais de enxerto ósseo, incluindo osso autólogo, partículas de osso autólogo, o material de enxerto de osso alogênico, osso de um cadáver humano, material de enxerto ósseo xenoenxerto, ossos de animais, fatores de crescimento ou materiais sintéticos, tais como hidroxiapatita, fosfato tricálcico e vidro bioativo.

[00088] O medicamento da presente invenção pode ser produzido, apropriadamente, na forma de fibras ou de um velo fibroso. Isto pode ser obtido, por exemplo, por meio de deposição eletrostática ou por injeção de uma NU-POX contendo fluido a uma solução contendo uma elevada concentração do agente reticulador eletrófilo. Um velo fibroso pode ser produzido através do emprego de um agente reticulador polimérico eletrófilo, tal como um dextrano- aldeído, para produzir o polímero reticulado na solução e, subsequentemente, por remoção do solvente (por exemplo, água) por meio de evaporação. Velos fibrosos também podem ser produzidos com a ajuda de um agente reticulador polimérico aniônico, tal como um alginato. Isto pode ser obtido, por exemplo, através da preparação de uma solução de NU-POX e alginato de propileno glicol a um pH baixo e, subsequentemente, por aumento do pH, iniciando-se assim a reação de reticulação.

[00089] Outro aspecto da invenção se refere a um polímero covalentemente reticulado, biocompatível que é obtido por reação de NU-POX com um agente reticulador eletrófilo diferente da polioxazolina eletrofilicamente ativada, dita NU-POX compreendendo grupos nucleófilos m; e o dito agente eletrófilo compreendendo grupos eletrófilos n, em que os grupos nucleófilos m são capazes de reagir com os grupos eletrófilos n para formar ligações covalentes; em que m > 2, n > 2, e m + n > 5; em que NU-POX compreende pelo menos 30 unidades de oxazolina no caso do agente reticulador eletrófilo ser um isocianato; e em que o número total de grupos eletrófilos que reagiram e que não reagiram contidos no polímero excede o número total de grupos nucleófilos que reagiram e que não reagiram contidos no polímero em pelo menos 3%, de preferência pelo menos 5%.

[00090] O polímero covalentemente reticulado é de preferência um polímero reticulado como definido anteriormente no presente documento.

[00091] Outro aspecto da invenção se refere a um kit para a produção do polímero biocompatível reticulado, o dito kit compreendendo NU-POX e o agente reticulador eletrofilicamente ativado tal como definido anteriormente no presente documento, em que o kit compreende volumes embalados separadamente de NU-POX e do agente reticulador eletrófilo, e em que cada um de NU-POX e o agente reticulador eletrófilo está presente na forma de um pó fluido ou reconstituível.

[00092] Independentemente, a NU-POX e o agente reticulador eletrófilo podem ser fornecidos na forma de líquido ou de um pó. A provisão de NU-POX e do agente reticulador na forma de um pó fluido ou reconstituível permite a NU-POX e o agente reticulador sofram uma reação de reticulação rápida.

[00093] De preferência, a NU-POX é fornecido na forma de um fluido. Mais especificamente, é preferível que a NU-POX esteja contida em um primeiro solvente a uma concentração de 1-95% em peso, de preferência de 1,5-20%, mais preferivelmente de 2-10%. O agente reticulador eletrófilo é também fornecido de preferência na forma de um fluido. Ainda mais preferivelmente, o agente reticulador eletrofilicamente ativado está contido em um segundo solvente a uma concentração de 1-95% em peso, de preferência de 1,5-30%, de preferência de 2-10%.

[00094] Em uma modalidade em que tanto a NU-POX quanto o agente reticulador são fornecidos na forma de um fluido, o dito fluido pode ser um líquido ou um fluido viscoso. É vantajoso utilizar tanto a NU-POX quanto o agente reticulador na forma de um líquido de baixa viscosidade, no caso de ambos estes componentes serem aplicados, por exemplo, por pulverização. A fim de proporcionar a NU-POX, na forma de um líquido de baixa viscosidade, a NU-POX pode precisar ser diluída de forma substancial. No caso de ser empregada uma solução de NU-POX líquida diluída, é aconselhável proporcionar o agente reticulador em uma solução concentrada de modo a obter reticulação suficiente. Isto pode ser obtido através da utilização de um agente reticulador de baixo peso molecular, uma vez que tais agentes de reticulação podem ser dissolvidos em concentrações elevadas sem causar viscosidades elevadas.

[00095] No caso da NU-POX e do agente reticulador serem aplicados de uma forma que não necessite que esses componentes sejam líquidos de baixa viscosidade, por exemplo, se forem aplicados por meio de uma seringa dupla, opcionalmente, com um misturador estático, tanto a NU-POX quantos os agentes de reticulação podem ser fornecidos na forma de fluidos viscosos (gelificados).

[00096] De acordo com outra modalidade particularmente preferida, o primeiro solvente e o segundo solvente são selecionados entre água, polióis, alcoóis (por exemplo, etanol ou isopropanol) e suas combinações. O volume contendo NU-POX e/ou o volume que contém o agente reticulador contêm vantajosamente poliol, água ou uma mistura de ambos. Além disso, os últimos volumes podem ser adequadamente tamponados. O solvente (s) e sistema tampão utilizados no presente kit são escolhidos adequadamente de modo a atingir uma taxa de reticulação ótima.

[00097] Os polióis que podem ser adequadamente empregados no presente kit incluem glicerol, diacetina, triacetina, sorbitol e suas combinações.

[00098] De acordo com uma modalidade particularmente preferida, o primeiro solvente e o segundo solvente contêm 5-50% de água, mais preferencialmente 1030% de água e mais preferivelmente 15-20% de água.

[00099] Os volumes embalados separadamente da NU- POX e do agente reticulador eletrofilicamente ativado podem conter, adequadamente, um modificador de pH.

[000100] O volume embalado separadamente contendo a NU-POX apresenta, preferencialmente, um agente alcalinizante que muda o pH micro-ambiental do volume contendo a NU-POX para condições mais alcalinas na presença de água ou fluidos corporais.

[000101] Exemplos de agentes alcalinizantes adequados incluem solução de amônia, carbonato de amônio, sais de metais alcalinos incluindo os carbonatos de metal alcalino (por exemplo, carbonato de potássio e carbonato de sódio), o hidróxido de potássio, hidróxido de sódio e borato de sódio (bórax), aminas terciárias, tais como, trietilamina, trietanolamina, outra aminas, tais como, dietanolamina e monoetanolamina além de fosfatos.

[000102] De preferência, o agente alcalinizante apresenta pKa a 25°C de 8-14, em particular de 8,5-11, mais particularmente de 9 a 11.

[000103] O pH do volume embalado separadamente contendo NU-POX, está preferivelmente na faixa de 7-12, mais preferencialmente de 8-11, mais preferencialmente de 9-10.

[000104] Os volumes embalados separadamente da NU-POX e do agente reticulador estão contidos, vantajosamente, em um dispositivo de aplicação a partir do qual os dois volumes podem ser dispensados simultaneamente. Assim, os dois agentes podem ser administrados simultaneamente e um polímero reticulado será formado in situ. Ao dispensar simultaneamente os dois reagentes e distribuir os mesmos no sítio onde a sua reticulação deve ocorrer, a pré-mistura pode ser evitada e reticulação prematura é eficazmente evitada. Exemplos de dispositivos de dispensa adequados incluem dispensadores de aerossol, seringas e seringas duplas. As seringas compreendem, apropriadamente, um misturador estático e/ou de um bocal de pulverização para garantir que os dois reagentes sejam misturados em conjunto quando forem expelidos simultaneamente da dita seringa.

[000105] De acordo com uma modalidade preferida, pelo menos um dos volumes embalados separadamente contém um agente de visualização para melhorar a visibilidade. O agente de visualização (por exemplo, um corante) reflete ou emite luz a um comprimento de onda detectável a um olho humano. A inclusão do agente de visualização facilita a visão dos usuários de modo a aplicar corretamente a mistura reativa. Exemplos de corantes adequados incluem corantes FD &C e D&C, tais como FD&C violeta No. 2, FD&C Azul No. 1, D& C Verde No. 6, D&C Verde No. 5, D&C violeta No. 2; e corantes naturais, tais como vermelho beterraba, cantaxantina, clorofila, eosina, açafrão, carmim, indocianina verde, ou tintas coloridas normalmente encontrados em suturas cirúrgicas sintéticas. Da mesma forma, os corantes, tais como fluoresceína e o azul de metileno podem ser utilizados. O agente de visualização pode ou não ligar-se quimicamente ao hidrogel.

[000106] Em uma modalidade alternativa, o kit compreende uma primeira película fina biocompatível contendo NU-POX e uma segunda película fina biocompatível contendo o agente reticulador eletrofilicamente ativado. As duas películas podem ser adequadamente aplicadas depois de combinar as duas películas uma acima da outra. As películas podem ter sido adequadamente perfuradas para aumentar a sua área de superfície específica.

[000107] A película fina biocompatível contendo NU-POX compreende, preferivelmente, um agente alcalinizante tal como definido anteriormente no presente documento.

[000108] Ainda outro aspecto da invenção se refere a um kit para a produção de um polímero biocompatível, reticulado, compreendendo a dita NU-POX e agente reticulador eletrófilo, tal como definido anteriormente no presente documento, em que o kit compreende um pó que consiste em partículas que apresentam um diâmetro médio ponderado em peso de 0,01-1.000 μm, ditas partículas incluindo partículas contendo NU-POX e partículas que contêm o agente reticulador eletrofílico.

[000109] Se a NU-POX ou o agente reticulador eletrófilo forem providos na forma de pó, o pó deve ser facilmente dispersável em um fluido que pode ser contido dentro do mesmo kit.

[000110] As partículas compreendidas no kit têm de preferência um diâmetro médio ponderado em peso de 0,5-500 μm e mais preferencialmente de 2-300 μm, ditas partículas incluindo partículas contendo NU-POX e partículas contendo o agente reticulador eletrofilicamente ativado. A NU-POX e o agente reticulador eletrofilicamente ativado podem estar contidos nas mesmas partículas ou podem estar contidos em partículas diferentes dentro do mesmo pó.

[000111] O pó acima mencionado que pode ser adequadamente utilizado como um hemostático em pó que pode ser armazenado em condições ambientais.

[000112] Além da NU-POX e/ou agente reticulador eletrófilo, as partículas compostas no pó hemostático podem conter, adequadamente, um veículo, preferivelmente um veículo solúvel em água. Exemplos de veículos que podem ser adequadamente utilizados incluem monossacarídeos; di- e oligossacarídeos, tais como, lactose, manitol, trealose, eritritol, xilitol, sorbitol, maltitol, isomalte, maltodextrina, celobiose, glicose, frutose, maltulose, lactulose, maltose, gentobiose, isomaltose, lactitol, palatinitol, dulcitol, ribitol, sacarose, rafinose, gentianose, planteose, verbascose, estaquiose, melezitose, inositol; e polissacarídeos, tais como, dextrano, amido (amilose, amilopectina), glicogênio, celulose, quitina, alginatos, calose, crisolaminarina, xilano, arabinoxilano, manana, fucoidano e galactomanano; e combinações destes hidratos de carbono. De preferência, o veículo utilizado tem uma temperatura de transição vítrea de pelo menos 0°C, mais preferencialmente de pelo menos 25°C.

[000113] Tipicamente, o pó hemostático contém 25-75% em peso de NU-POX, 25-75% do agente reticulador eletrofilicamente ativado e 0-50% em peso do veículo.

[000114] O polímero reticulado que pode ser produzido com os presentes kits pode ou não ter propriedades adesivas de tecido. Para algumas aplicações, será vantajoso se o kit puder ser utilizado para a produção de um polímero reticulado com propriedades adesivas de tecido. Assim, vantajosamente, o agente reticulador contido no presente kit compreende uma quantidade em excesso de grupos eletrófilos em relação à quantidade de grupos nucleófilos contidos na NU-POX. Assim, a NU-POX e o agente reticulador eletrofilicamente ativado podem reagir para formar um polímero reticulado, como definido anteriormente no presente documento.

[000115] Características de reticulação in situ dos presentes kits podem ser melhoradas por plastificação NU-POX com um plastificante selecionado dentre o grupo de triacetina, glicerol, trietilamina e suas combinações. Tipicamente, o plastificante é empregado em uma concentração de 1-50%, mais preferivelmente 3-15% em peso da NU-POX.

[000116] Como explicado anteriormente no presente documento, uma modalidade particularmente preferida do presente kit produz um polímero reticulado com propriedades adesivas de tecido. Esta modalidade vantajosa pode ser realizada, por exemplo, por plastificação da NU-POX e do agente reticulador eletrófilo em uma única película ou fita. Antes da aplicação como uma fita de tecido, a última fita pode ser combinada com outra película solúvel em água contendo um ativador ou um líquido ou uma composição dispersável contendo um ativador.

[000117] O polímero reticulado biocompatível de acordo com a presente invenção, bem como a NU-POX podem conter, vantajosamente, um agente antimicrobiano ligado covalentemente a uma unidade de oxazolina aí compreendida. Mais preferencialmente, o polímero reticulado ou NU-POX contém um agente antimicrobiano que é ligado covalentemente às unidades de oxazolina através de um grupo amida ou imida. Exemplos de agentes antimicrobianos incluem aminofenóis, aminocresol, amino resorcinol e aminonaftol. O agente antimicrobiano pode ser adequadamente ligado ao polímero-POX por meio de um grupo espaçador, tal como um grupo alquileno, oxialquilano ou silicone. Quando da ligação covalente de um agente antimicrobiano ao polímero de POX é assegurado que o agente antimicrobiano seja liberado lentamente durante a biodegradação do polímero.

[000118] O polímero reticulado biocompatível pode compreender, apropriadamente, um ou mais componentes aditivos selecionados dentre cargas, antioxidantes, agentes de reticulação, polímeros adicionais, microgéis, fármacos e outros agentes terapêuticos.

[000119] Os medicamentos de acordo com a presente invenção podem ser usados, vantajosamente em uma variedade de aplicações cirúrgicas. Exemplos dessas aplicações cirúrgicas são resumidos abaixo.

[000120] Bolhas de gás poliméricas revestidas atuando como agentes de contraste de ultrassom podem ser adequadamente incorporadas aos kits ou os medicamentos descritos anteriormente no presente documento. As bolhas de gás poliméricas revestidas derivam suas propriedades de contraste da grande diferença de impedância acústica entre o sangue e o gás nelas contidas. Exemplos de polímeros que podem ser utilizados para revestir estas bolhas de gás incluem poliláctídeo, poliglicolídeo, policaprolactona, copolímeros de polilactídeo e poliglicolídeo e copolímeros de lactídeo e lactona, polissacarídeo, polianidrido, poliestireno, polialquilcianoacrilato, poliamida, polifosfazeno, poli (metacrilato de metila), poliuretano, copolímeros de ácido metacrílico e ácido acrílico, copolímeros de metacrilato de hidroxietila e metacrilato de metila, tais como poliésteres, policarbonatos e proteína. Os polímeros preferidos são aqueles que são biocompatíveis e/ou biodegradáveis. Em uma modalidade preferida, o polímero é o ácido poliláctico coglicólico (PLGA).

[000121] A invenção é ainda ilustrada por meio dos exemplos não limitantes que se seguem. EXEMPLOS Exemplo 1

[000122] Os copolímeros anfifílicos da NU-POX contendo grupos etila e amina na cadeia lateral de alquila foram sintetizados por meio de hidrólise ácida controlada de aquazol 50 (poli(2-etil-2-oxazolina (PEtOx), Mw 50.000), para se obter um copolímero poli[2-etil-2 oxazolina/etileno imina] (PEtOx-PEI). Doze por cento das unidades iniciais de 2-etil-oxazolina foram hidrolisados.

[000123] Esta poli[2-etil-2-oxazolina/etileno imina] foi funcionalizado em uma abordagem de duas etapas, primeiro por acoplamento do cloreto de sucinil metila, seguido por reação do éster metílico com etilenodiamina (30 equivalentes, na ausência de solvente) para se obter um copolímero poli-[2(etil/amida-etil-amida-etil)-2-oxazolina] de cadeia lateral amina ativada.

[000124] Uma quantidade de 1,31 mg de copolímero poli[2-(etil/amida-etil-amida-etil)-2-oxazolina] de cadeia lateral NH2 ativada foi dissolvida em uma mistura de 50 μL etanol (absoluto), 10 μL de água e 4 μL de trietil-amina. Foi adicionada uma solução contendo 20.000 Da de pó de PEG capeado na extremidade de N-hidróxi succinimida (DuraSeal Dural Sealant System) 8,76 mg em 50 μL de água. A mistura de fluidos combinados (cerca de 115 μL com uma razão NH2:NHS de 1:1,22) se transformou em uma rede reticulada (gel) dentro de 30 segundos à temperatura ambiente. Exemplo 2

[000125] Copolímero de poli[(2-etil/amina-etil- amida-etil)-2-oxazolina] de cadeia lateral ativada NH2 foi sintetizado tal como descrito no exemplo 1.

[000126] Uma quantidade de 1,26 mg de copolímero poli[2-(etil/amina-etil-amida-etil)-2-oxazolina] de cadeia lateral NH2 ativada foi dissolvida em uma mistura de 28 μL etanol (absoluto), 1,4 μL de água e 0,2 μL de trietil- amina. Uma solução contendo a 20.000 Da de pó de PEG capeado na extremidade de N-hidróxi succinimida (DuraSeal Dural Sealant System) 8,76 mg em 50 μL de água foi adicionada. A mistura de fluidos combinados (cerca de 80 μL com uma razão NH2:NHS de 1:1,27) foi derramada em um peritônio bovino dessecado fresco. O hidrogel resultante foi aderido ao tecido. Exemplo 3

[000127] Copolímero de poli[(2-etil/amida-etil- amida-etil)-2-oxazolina] de cadeia lateral ativada NH2 foi sintetizado tal como descrito no exemplo 1.

[000128] Uma quantidade de 14,38 mg desse copolímero poli[2-(etil/amina-etil-amida-etil)-2-oxazolina] de cadeia lateral NH2 ativada foi dissolvida em uma mistura de 300 μL etanol (absoluto), 30 μL de água e 5 μL de trietil-amina e 3,69 mg de éster etílico de diisocianato de L-lisina (CAS 45172-15-4) foram adicionados. A mistura de fluido combinada (cerca de 340 μL com uma razão de NH2:NCO de 1:2) se transformou em uma rede reticulada (gel) em 2 minutos. Exemplo 4

[000129] Copolímero de poli[(2-etil/amina-etil- amida-etil)-2-oxazolina] de cadeia lateral NH2 ativada foi sintetizado tal como descrito no exemplo 1.

[000130] Uma quantidade de 14,12 mg de copolímero poli[2-(etil/amina-etil-amida-etil)-2-oxazolina] de cadeia lateral NH2 ativada foi dissolvida em uma mistura de 200 μL de etanol (absoluto), 10 μL de água e 1,4 μL de trietil- amina e 3,69 mg de diisocianato de éster etílico de diisocianato de L-lisina (CAS 45172-15-4) foram adicionados. A mistura de fluidos combinados (cerca de 220 μL com uma razão NH2:NHS de 1:2,11) se transformou em uma rede reticulada (gel) em 20 segundos. O gel foi colocado sobre um peritônio bovino dessecado fresco e verificou-se aderir ao tecido. Exemplo 5

[000131] Copolímero de poli[(2-etil/amina-etil- amida-etil)-2-oxazolina] de cadeia lateral NH2 ativada foi sintetizado tal como descrito no exemplo 1.

[000132] Uma quantidade de 14,92 mg desse copolímero poli[2-(etil/amina-etil-amida-etil)-2-oxazolina] de cadeia lateral NH2 ativada foi dissolvida em uma mistura de 350 μL de etanol (absoluto), 10 μL de água e 5 μL de trietil-amina e essa solução foi adicionada a uma solução contendo 5,17 mg de alginato de propileno glicol (PGA) em 205 μL de água. A mistura de fluidos combinados (cerca de 570 μL com uma razão NH2:propileno glicol de 1:1,35) se transformou em uma rede reticulada (gel) em 10 minutos. Exemplo 6

[000133] Copolímero de poli[(2-etil/amina-etil- amida-etil)-2-oxazolina] de cadeia lateral NH2 ativada foi sintetizado tal como descrito no exemplo 1.

[000134] Uma quantidade de 14,72 mg desse copolímero poli[2-(etil/amina-etil-amida-etil)-2-oxazolina] de cadeia lateral NH2 ativada foi dissolvida em uma mistura de 200 μL de etanol (absoluto), 10 μL de água e 1,4 μL de trietil-amina e essa solução foi adicionada a uma solução contendo 5,59 mg de alginato de propileno glicol (PGA) em 205 μL de água. A mistura de fluidos combinados (cerca de 420 μL com uma razão NH2:propileno glicol de 1:1,46) foi derramada sobre um peritônio bovino dessecado fresco. O hidrogel resultante aderiu ao tecido. Exemplo 7

[000135] Copolímero de poli[(2-etil/amina-etil- amida-etil)-2-oxazolina] de cadeia lateral NH2 ativada foi sintetizado tal como descrito no exemplo 1.

[000136] A uma solução de 1 g de dextrano, MW 9.000-11.000 em 9 mL de água, resfriada a 0°C foi adicionada, gota a gota, uma solução de 1 g de periodato de sódio em 9 mL de água. Após a adição ter sido completada, a mistura foi agitada durante 4 horas à temperatura ambiente. Em seguida, 328 mg de CaCl2 foram adicionados e agitados por 30 minutos e filtrados. O filtrado resultante foi combinado com 350 mg de iodeto de potássio e agitado durante 30 minutos. A solução vermelha resultante foi adicionada gota a gota a 200 mL de acetona fria e o produto aglomerado foi separado. O sólido branco foi dissolvido em água e liofilizado, resultando em um aldeído dextrano branco (MW 9.000-11.000), dos quais cerca de 50% dos anéis de glicopiranose clivaram oxidativamente nos dialdeídos.

[000137] Uma quantidade de 7,87 mg desse copolímero poli[2-(etil/amina-etil-amida-etil)-2-oxazolina] de cadeia lateral NH2 ativada foi dissolvida em uma mistura de 150 μL de etanol (absoluto), 15 μL de água e 2,5 μL de trietil-amina e essa solução foi adicionada a uma solução contendo 12,07 mg de aldeído dextrano em 150 μL de água. A mistura de fluidos combinados (cerca de 320 μL com uma razão NH2:aldeído de 1:8,68) se transformou em uma rede reticulada (gel) em 30 segundos. Exemplo 8

[000138] Copolímero de poli[(2-etil/amina-etil- amida-etil)-2-oxazolina] de cadeia lateral NH2 ativada foi sintetizado tal como descrito no exemplo 1.

[000139] Aldeído dextrano foi sintetizado conforme descrito no exemplo 7.

[000140] Uma quantidade de 7,28 mg desse copolímero poli[2-(etil/amina-etil-amida-etil)-2-oxazolina] de cadeia lateral NH2 ativada foi dissolvida em uma mistura de 100 μL de etanol (absoluto), 5 μL de água e 0,7 μL de trietil-amina e essa solução foi adicionada a uma solução contendo 12,72 mg de aldeído de dextrano em 150 μL de água. A mistura de fluidos combinados (cerca de 260 μL com uma razão NH2:aldeído de 1:9,89) foi derramada sobre um peritônio bovino dessecado fresco. O hidrogel resultante aderiu ao tecido. Exemplo 9

[000141] 2-(2-Metoxicarboniletil)-2-oxazolina foi preparada seguindo um procedimento de literatura (M.T. Zarka, O. Nuyken, R. Weberskirch, Chem. Eur. J. 2003, 9, 3228-3234, um procedimento modificado de A. Levy, M. Litt, J. Polym. Sci. A 1968, 6, 1883), seguido por polimerização catiônica de abertura do anel dando origem a homopolímero funcionalizado de éster metílico, poli(2-(2- metoxicarboniletil)-2-oxazolina).

[000142] A homopolimerização do monômero de 2-(2- metoxicarboniletil)-2-oxazolina resultou em homopolímero de poli(2-(2-metoxicarboniletil)-2-oxazolina).

[000143] A copolimerização do monômero de 2-(2- metoxicarboniletil)-2-oxazolina com 2-etil-2-oxazolina (25, 50 e 75%) ou 2-metil-2-oxazolina (25, 50 e 75%), originou copolímeros estatísticos.

[000144] O homopolímero de poli[2-(2- metoxicarboniletil)-2-oxazolina] foi reagido com N-Boc- amino etano amina por dissolução de 0,8 g de polímero em 2,5 mL de N-Boc-amino etano amina seguindo-se 23 horas de agitação a 80°C. Espectroscopia de 1H NMR em CDCl3 revelou que ~90% das unidades de éster metílico foram convertidas em cadeias laterais de Boc-aminotil amido. Esse polímero foi posteriormente reagido com ácido clorídrico (HCl) por dissolução de 850 mg de polímero em diclorometano (30 mL), que foi adicionado gota a gota a uma solução de HCl em acetato de etila (0,175 mL, 2,98 mmol). Após a adição completa, a solução foi agitada durante 6 horas à temperatura ambiente. Espectroscopia de 1H NMR demonstrou a formação bem sucedida do sal do ácido clorídrico do polímero funcionalizado de cadeia lateral amino-etil-amido por desaparecimento do sinal de Boc a 1,4 ppm para se obter copolímero de poli [2-(amina-etil-amida-etil)-2 oxazolina] de > 90% de cadeia lateral amina ativada (NU-POX).

[000145] O copolímero de 2-etil-2-oxazolina contendo 25% de 2-metoxicarbonil-etil-2-oxazolina foi funcionalizado por reação das cadeias laterais do éster metílico com etilenodiamina (30 equivalentes, na ausência de solvente) para produzir copolímero de poli[2 (etil/amina-etil-amida-etil)-2-oxazolina] (NU-POX) exatamente de 25% de cadeia lateral amina ativada.

[000146] O copolímero de 2-metil-2-oxazolina contendo 2-metoxicarbonil-2-oxazolina a 25% foi funcionalizado por a reação das cadeias laterais do éster metílico com etilenodiamina (30 equivalentes, na ausência de solvente) para produzir copolímero de poli[2 (metil/amina-etil-amida-etil)-2-oxazolina] (NU-POX) exatamente a 25% de cadeia lateral amina ativada.

[000147] O homopolímero poli [2-(2- metoxicarboniletil)-2-oxazolina] foi funcionalizado na abordagem de duas fases por meio de hidrólise parcial (25, 50 e 75%) com LiOH do éster metílico do ácido carboxílico, seguindo-se a ativação das frações de ácidos carboxílicos obtidas com NHS na presença de diisopropil carbodiimida e trietilamina para sintetizar o copolímero poli(NHS-éster- etil-oxazolina/metoxicarboniletil oxazolina) (EL-POX) de cadeia lateral NHS ativada. O grau de funcionalização final com NHS foi confirmado por espectroscopia UV-Vis e espectroscopia 1H NMR para estar muito próximo de 25, 50 e 75%.

[000148] Os copolímeros de 2-etil-2-oxazolina contendo 25, 50 ou 75% de unidades de éster metílico e copolímeros de 2-metil-2-oxazolina contendo 25, 50 ou 75% de unidades de éster metílico foram funcionalizados na abordagem de duas etapas, por hidrólise quantitativa com LiOH do éster metílico no ácido carboxílico, seguindo-se a ativação dos radicais de ácidos carboxílicos obtidos com NHS na presença de diisopropil carbodiimida e trietilamina para sintetizar o polímero poli[2-(NHS-éster-etil)-2- oxazolina] (EL-POX) de cadeia lateral NHS ativada. A funcionalização final com NHS foi confirmada por espectroscopia UV-Vis e espectroscopia de 1H NMR para ser exatamente de 25, 50 e 75%. Exemplo A (diferente do reivindicado na invenção)

[000149] Polímeros de EL-POX contendo grupos NHS na cadeia lateral de alquila foram sintetizados por > 95% de hidrólise ácida de Aquazol-50 (poli (2-etil-2-oxazolina, PEtOx, Mn 50.000), para se obter poli(etileno imina) linear imina (LPEI). LPEI foi funcionalizada em uma abordagem de duas fases, por acoplamento de anidrido succínico em DMSO, seguido por ativação das frações de ácido carboxílico obtidas com NHS na presença de diisopropil carbodiimida e trietilamina para sintetizar polímero de poli (HS-éster- etil-oxazolina) de cadeia lateral NHS ativada. A funcionalização final com NHS foi confirmada por espectroscopia UV-Vis e 1H NMR, como sendo > 95% (EL-POX). Este composto era insolúvel em água.

[000150] LPEI foi funcionalizado em uma abordagem em duas fases idênticas com 25, 50 e 75% das quantidades estequiométricas de NHS, com referência às frações de ácido carboxílico, na presença de diisopropil carbodiimida e trietilamina para sintetizar respestivamente 25, 50 e 75% de copolímeros de poli(NHS-éster-etil-oxazolina/carboxietil oxazolina) de cadeia lateral NHS ativada. O grau de funcionalização final com NHS foi confirmado por espectroscopia UV-Vis e espectroscopia de 1H NMR para ser de aproximadamente 25, 50 e 75%. Estes compostos EL-POX foram solúveis em água e solúveis em 10/90% v/v%de água/metanol, respectivamente misturas de água/etanol.

[000151] Uma quantidade de 1,16 mg de copolímero de poli[(2-etil/amina-etil-amida-etil)-2-oxazolina] de 25% de cadeia lateral amina ativada descrito no Exemplo 9 foi dissolvida em uma mistura de 10 μL de etanol:trietil amina (99:1) e essa solução foi adicionada a uma solução contendo 8,84 mg do copolímero de poli[2-(2 metoxicarboniletil)/(ésteres de 2-etil-NHS)-2-oxazolina] de 25% de cadeia lateral poli-NHS ativada em 70 μL de etanol. etanol. A mistura de fluidos combinados (cerca de 90 μL com uma razão de NHS:NH2 de 5:1) se transformou em uma rede reticulada (gel) dentro de 60 segundos.

[000152] Este exemplo ilustra que NU-POX pode ser reticulada adequadamente com um polímero funcional NHS. Exemplo B (diferente do reivindicado na invenção)

[000153] Copolímero de poli [2-(etil/NHS-éster- etil)]-2-oxazolina (NU-POX) foi sintetizado por hidrólise ácida controlada de aquazol 50 (poli (2-etil-2-oxazolina (PEtOx), Mw 50.000), para se obter um copolímero de poli [2-etil-2-oxazolina/etileno imina] (PEtOx-PEI), em que 12% das iniciais unidades de 2-etil-oxazolina foram hidrolisadas.

[000154] Esta poli [2-etil-2-oxazolina/etileno imina] foi funcionalizada em uma abordagem em duas fases, em primeiro lugar o acoplamento do cloreto de metil sucinila na presença de trietilamina, seguido por reação da cadeia lateral do éster metílico formada com etilenodiamina para se obter um copolímero (2-etil/amino-etil-amida-etil) -2-oxazolina de cadeia lateral amina ativada.

[000155] Essa NU-POX foi transformada em uma EL- POX por reação da amina com anidrido maleico para produzir copolímero poli(2-etil/maleimida-etil-amida-etil)-2- oxazolina de cadeia lateral de maleimida ativada.

[000156] POX contendo > 95% em frações de NHS na cadeia lateral de alquila foi sintetizada como descrito no Exemplo A. Essa EL-POX foi reagida com cloridrato de cisteamina para sintetizar o polímero contendo tiol que foi reticulado por ligações dissulfito. A identidade foi confirmada por 1H NMR (NU-POX).

[000157] As ligações de dissulfeto foram reduzidas com tris (2-carboxietil) fosfina (TCEP). A reticulação do polímero ativado da cadeia lateral tiol (10 mg em 500 μL) foi testada com copolímero poli (2- etil/maleimida-etil-amida-etil)-2-oxazolina (6 mg em 100 μL) na presença de 100 μL de trietilamina (TEA).

[000158] Reticulação em 600 μL DMSO/MeOH (2:5 v/v) na presença de TEA (100 μL) foi [confirmada usando 6 mg de EL-POX e 5 mg de NU-POX desse exemplo. Um gel se formou em 20 segundos à temperatura ambiente. Exemplo C (diferente do reivindicado na invenção)

[000159] Os polímeros que contêm 2-tiazolina-2- tioésteres na cadeia lateral de alquila foram sintetizados pelo procedimento que se segue.

[000160] POX contendo > 95% de frações de ácidos carboxílicos na cadeia lateral de alquila foi sintetizada como descrito no Exemplo A. Essa POX foi ativada com 2- tiazolina-2-tiol na presença de diisopropil carbodiimida e trietilamina para sintetizar polímeros de [2-(tiazolina- tioéster-etil)-2-oxazolina](EL-POX) de cadeia lateral 2- tiazolina-2-tioéster ativada. A identidade dessa EL-POX foi confirmada por 1H NMR.

[000161] Os copolímeros anfifílicos de NU-POX contendo grupos etila e NH2 na cadeia lateral de alquila foram sintetizados como descrito no Exemplo 1: 12% das unidades iniciais de 2-etil-oxazolina foram hidrolisados.

[000162] Reticulação em 400 μL de DMSO/MeOH (1:1 v/v), sem a adição de base foi confirmada utilizando 7,0 mg EL-POX e 15,8 mg de NU-POX a partir desse exemplo. Um gel se formou em 30 segundos a temperatura ambiente.

[000163] Este exemplo ilustra que NU-POX pode ser adequadamente reticulada com um polímero funcional tiazolina. Exemplo D (diferente do reivindicado na invenção)

[000164] Os polímeros que contêm funcionalidades aldeído na cadeia lateral de alquila foram sintetizados pelo procedimento que se segue.

[000165] EL-POX contendo > 95% de grupos N- hidroxissucinimida (NHS) na cadeia lateral de alquila foi sintetizada como descrito no Exemplo A. Essa EL-POX foi reagida com 2-(1,3-dioxolan-2-il)etanamina para sintetizar um polímero contendo > 95% de funcionalidade aldeído protegida. O polímero foi desprotegido utilizando um procedimento previamente descrito (Taubmann, C., Luxenhofer, R., Cesana, S. e Jordan, R. (2005), First Aldehyde-Functionalized Poly(2-oxazoline)s for Chemoselective Ligation. Macromol. Biosci., 5:603-612) o que rendeu > 95% de polímero funcionalizado aldeído (EL- POX). A identidade foi confirmada por 1H-NMR e 13C-NMR.

[000166] A reticulação em 400 μL de DCM/MeOH (1:1, v/v), sem a adição de base foi confirmada utilizando 7,0 mg EL-POX a partir deste exemplo e 15,8 mg NU-POX a partir do exemplo 1. Um gel foi formado dentro de 60 segundos à temperatura ambiente.

[000167] Este exemplo ilustra que NU-POX pode ser adequadamente reticulada com um polímero funcional de aldeído. Exemplo E (diferente do reivindicado na invenção)

[000168] Copolímero poli [2-(NHS-éster-etil)-2- oxazolina] de cadeia lateral NHS ativada contendo 50% de unidades de NHS e 25% de copolímero poli [2-(etil/amina etil-amida-etil)-2-oxazolina] de cadeia lateral amina ativada foram preparados como descrito no Exemplo A.

[000169] O copolímero de poli [2-(NHS-éster- etil)-oxazolina de cadeia lateral NHS ativada contendo 50% de unidades de NHS foi dissolvido em etanol (absoluto). Separadamente, o copolímero poli[2-(etil/amina-etil-amida- etil)-2-oxazolina] de 25% de cadeia lateral de amina ativada foi dissolvido em etanol (absoluto). Para ambas as soluções uma pequena quantidade de glicerol (plastificante) foi adicionada. As soluções foram misturadas por fusão de solvente e a mistura foi seca a uma fita amorfa por meio de vácuo, à temperatura ambiente.

[000170] A pressão de ruptura desta formulação foi testada da seguinte maneira. O invólucro de colágeno de propriedades e espessura consistentes (embalagem de salsicha, Nippi Carcaça Co. (# 320),4) foi usada (substrato). As seções do substrato foram lavadas em água deionizada para remover a glicerina e embebidas em água deionizada fresca, durante cinco minutos. Uma incisão circular de 3 milímetros foi cortada no substrato, o qual foi então fixado a uma bureta, de tal forma que o fluido corporal simulado pode ser forçado para fora por pressão mensurável através da incisão circular.

[000171] A fita amorfa foi colocada sobre o substrato preso para formar uma vedação. Depois de alguns minutos, a pressão do fluido corporal simulada foi aumentada para o ponto em que a vedação se rompe (pressão de ruptura). A pressão de ruptura foi considerada adequada para uma fita de vedação. A razão de NHS:amina nessa película foi de 5:1. Exemplo F (diferente do reivindicado na invenção)

[000172] Uma seringa compreendendo dois reservatórios separados e uma unidade de mistura estática para misturar o conteúdo dos reservatórios quando os dois reservatórios são esvaziados simultaneamente, foi preenchida com dois fluidos viscosos.

[000173] Copolímero (NU-POX) poli[(2-etil/amina- etil-amida-etil)-2-oxazolina] de cadeia lateral NH2 ativada foi sintetizado como descrito no exemplo 1 e 75% do polímero poli (NHS-éster-etil-oxazolina) (EL-POX) de cadeia lateral NHS ativada foram preparados conforme descrito no exemplo A.

[000174] A NU-POX foi pesada com precisão em um recipiente contendo água e os conteúdo (50/50 peso/peso) foi bem misturado. O primeiro reservatório da seringa foi preenchido com o gel NU-POX tomando cuidado para excluir bolhas de ar grandes. O segundo reservatório da seringa foi preenchido com uma solução aquosa EL-POX que tinha sido preparada de modo idêntico. A proporção de amina-NHS foi de 1:5.

[000175] Tanto o misturador estático quanto o êmbolo foram anexados e os dois géis foram extrusados através da mistura estática para formar uma fase polimérica reticulada, límpida e homogênea com um tempo de enrijecimento inicial de menos de 1 minuto. Exemplo G (diferente do reivindicado na invenção)

[000176] O experimento com duas seringas foi repetido, tal como descrito no exemplo F. Neste experimento, no entanto, a EL-POX foi dissolvida em glicerol a 85% e a razão final de amina-NHS foi de 1:1.

[000177] Tanto o misturador estático quanto o êmbolo foram anexados e os dois géis foram extrusados através da mistura estática para formar uma fase polimérica reticulada, homogênea e límpida com um tempo de enrijecimento inicial de menos de 1 minuto. Exemplo H (diferente do reivindicado na invenção)

[000178] Copolímero poli [(2-etil/amina-etil- amida-etil)-2-oxazolina] de cadeia lateral NH2 ativada foi sintetizado tal como descrito no exemplo 1 (NU-POX) e 75% de polímero poli(NHS-éster-etil-oxazolina) de cadeia lateral NHS ativada foram sintetizados como descrito no exemplo A (EL-POX). Pó de PEG capeado na extremidade de H- hidróxi succinimida 20.000 Da [PEG-NHS] foi obtido na forma DuraSeal, Dural Sealant System e trilisina foi adquirida na Sigma. O número de grupos eletrófilos/molécula de EL-POX foi de aproximadamente 375 e o número de grupos eletrófilos/molécula de PEG-NHS foi de aproximadamente 4. O número de grupos nucleófilos/molécula de NU-POX foi de aproximadamente 29 e o número de grupos eletrófilos/molécula de trilisina foi de 4.

[000179] Separadamente, a NU-POX e PEG-NHS foram dissolvidas em água contendo a mesma quantidade (peso/peso) de trealose, congeladas rapidamente com o auxílio de nitrogênio líquido e liofilizadas durante a noite rendendo, respectivamente, NU-POXt e PEG-NHSt.

[000180] A EL-POX foi dissolvida em água contendo a mesma quantidade (peso/peso) de trealose incluindo tampão citrato (pH 5,5, após reconstituição em água), congelados com o auxílio de nitrogênio líquido e liofilizados por toda noite rendendo EL-POXt. Trilisina foi dissolvida em água contendo uma quantidade de 100 vezes (peso/peso) de trealose, congelada rapidamente com o auxílio de nitrogênio líquido, seca por liofilização durante a noite rendendo trilisina-t.

[000181] Sangue total, 1,0 mL, fresco, heparinizado foi adicionado às formulações liofilizadas e combinações dos mesmos à temperatura ambiente e misturados para avaliar as propriedades hemostáticas (utilizando o teste de inversão do tubo). Os resultados destes experimentos foram representados na Tabela 1. Um tampão de carbonato-bicarbonato de sódio (1 mg de Na2CO3 + 13 mg de NaHCO3) foi adicionado na forma de sal seco às formulações liofilizadas antes da adição do sangue. A adição de sangue às formulações com o tampão de carbonato/bicarbonato resultou em um pH final de 9. Tabela 1

[000182] A partir destes resultados é evidente que as formulações A e B exibiram propriedades hemostáticas adequadas. Os melhores resultados foram obtidos para a formulação que contém uma combinação de NU-POX e EL-POX, indicando que a reticulação melhorada aperfeiçoou as propriedades hemostáticas. Além disso, verificou-se que a reticulação proporcionou um gel mais forte. Sem tampão, o experimento B conduziu a um gel em cerca de 15 minutos.

[000183] O Experimento C não conduziu a qualquer gelificação e/ou hemóstase.

Claims (15)

1. Produto médico biocompatível adesivo de tecido, selecionado do grupo que consiste em fita de tecido adesiva, película adesiva de tecido, selante de tecido, material hemostático, material de sutura, stent revestido com polímero e implante, que compreende, pelo menos, 1% em peso de matéria seca de um polímero covalentemente reticulado caracterizado pelo fato de que o polímero covalentemente reticulado é obtido por reação de uma polioxazolina nucleofilicamente ativada (NU-POX) com um agente reticulador eletrófilo diferente de uma polioxazolina eletrofilicamente ativada, dita NU-POX compreendendo m grupos nucleófilos; e o dito agente eletrófilo compreendendo n grupos eletrófilos, em que os m grupos nucleófilos são capazes de reagir com os n grupos eletrófilos para formar ligações covalentes; em que m > 2, n > 2, e m + n > 5; e em que o número total de grupos eletrófilos que reagiram e que não reagiram contidos no polímero excede o número total de grupos nucleófilos que reagiram e não reagiram contidos no polímero em pelo menos 3%, e em que a NU-POX compreende pelo menos 30 unidades de oxazolina no caso do agente reticulador eletrófilo ser um isocianato.

2. Produto médico biocompatível, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o produto compreende pelo menos 25% em peso da matéria seca de um polímero covalentemente reticulado.

3. Produto médico biocompatível, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizado pelo fato de que o número total de grupos eletrófilos que reagiram e que não reagiram contidos no polímero excede o número total de grupos nucleófilos que reagiram e não reagiram contidos no polímero em pelo menos 5%.

4. Produto médico biocompatível, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que pelo menos um dos m grupos nucleófilos é um grupo nucleófilo pendente.

5. Produto médico biocompatível, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a NU-POX contém 3-50 grupos nucleófilos pendentes por 100 monômeros.

6. Produto médico biocompatível, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que os m grupos nucleófilos são selecionados de grupos amina, grupos tiol, grupos de fosfina e combinações destes.

7. Produto médico biocompatível, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que os grupos nucleófilos são grupos amina e os grupos eletrófilos contidos no agente reticulador eletrófilo são selecionados dentre ésteres de ácido carboxílico, ésteres de sulfonato, ésteres de fosfonato, tioésteres, ésteres de pentafluorofenila, ésteres de p-nitrofenila, ésteres de p- nitrotiofenila, grupos haleto de ácido, anidridos, cetonas, aldeídos, isocianato, tioisocianato, epóxidos, grupos hidroxila ativados, éteres glicidílicos, ésteres de carboxila, ésteres sucinimidila, carbonato de sucinimidila, carbamatos sucinimidila, éster sulfossucinimidila, carbonato de sulfossucinimidila, ésteres de imido, derivados de dihidróxi fenila e combinações destes.

8. Produto médico biocompatível, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que os grupos nucleófilos são grupos tiol e grupos eletrófilos contidos no agente reticulador eletrófilo são selecionados dentre halo acetais, dissulfeto de ortopiridila, maleimidas, vinil-sulfona, derivados de dihidroxifenila, vinila, acrilato, acrilamida, iodoacetamida, éster de sucinimidila, carbonato de sucinimidila, carbamatos sucinimidila, éster de sulfossucinimidila, carbonato de sulfossucinimidila e combinações destes.

9. Produto médico biocompatível, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o agente reticulador contém uma estrutura eletrófila que carrega ou é substituída com grupos eletrófilos n > 2, a dita estrutura sendo selecionada a partir do grupo consistindo em polímeros de agar, amido, pululana, inulina, levana, seda, fibronectina, pectina, colágeno de celulose, elastina, gelatina, albumina, fibrina, fibrinogênio, dextrano, metilcelulose, ácido hialurônico, sulfato de condroitina, queratossulfato, sulfato de heparano, sulfato de dermatano, ácido algínico, quitosana, quitina, heparina, álcool polivinílico, polietileno-glicol e combinações destes.

10. Polímero biocompatível covalentemente reticulado caracterizado pelo fato de que é obtido por reação de uma polioxazolina nucleofilicamente ativada (NU- POX) com um agente reticulador eletrófilo diferente de uma polioxazolina eletrofilicamente ativada, dita NU-POX compreendendo m grupos nucleófilos; e o dito agente reticulador eletrófilo compreendendo n grupos eletrófilos, em que os m grupos nucleófilos são capazes de reagir com os n grupos eletrófilos para formar ligações covalentes; em que m > 2, n > 2, e m + n > 5; em que NU-POX compreende pelo menos 30 unidades de oxazolina no caso do agente reticulador eletrófilo ser um isocianato; e em que o número total de grupos eletrófilos que reagiram e que não reagiram contidos no polímero excede o número total de grupos nucleófilos que reagiram e que não reagiram, contidos no polímero de pelo menos 3%.

11. Polímero reticulado biocompatível, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que pelo menos um dos m grupos nucleófilos é um grupo nucleófilo pendente.

12. Polímero reticulado biocompatível, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a NU-POX contém 3 a 50 grupos nucleófilos pendentes por 100 monômeros.

13. Polímero reticulado biocompatível, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 12, caracterizado pelo fato de que os m grupos nucleófilos são selecionados de grupos amina, grupos tiol, grupos fosfina e combinações destes.

14. Kit para a produção de um polímero reticulado biocompatível, o dito kit caracterizado pelo fato de que compreende uma NU-POX, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 10 a 13, e um agente reticulador eletrófilo, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1, 7, 8, 9 e 10; em que o kit compreende volumes embalados separadamente de NU-POX e o agente reticulador eletrófilo, em que cada um de NU-POX e o agente reticulador está presente na forma de um fluido ou pó reconstituível.

15. Kit para a produção de um polímero reticulado biocompatível, o dito kit caracterizado pelo fato de que compreende uma NU-POX, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 10 a 13, e um agente reticulador eletrófilo, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1, 7, 8, 9, e 10, em que o kit compreende um pó que consiste em partículas apresentando um diâmetro médio ponderado em peso de 0,01-1.000 μm, ditas partículas incluindo partículas contendo NU-POX e partículas contendo o agente reticulador eletrófilo.