JP2010529212A5

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Publication number: JP2010529212A5
Application number: JP2009551999A
Authority: JP
Filing date: 2008-02-28
Publication date: 2011-04-07
Anticipated expiration: 2028-02-28

Claims

末端を活性化したポリオキサゾリン（ＰＯＺ）化合物であって、前記ＰＯＺ化合物はその停止末端部に単一の活性官能基を有するＰＯＺ重合体を含み、前記官能基は、標的分子の基と反応して標的分子−ＰＯＺ複合体を生成することができ、前記標的分子と前記ＰＯＺ化合物との間の全ての結合は加水分解に安定な結合である、化合物。
ＰＯＺ重合体が、Ｒ_１−［Ｎ（ＣＯＲ_７）ＣＨ_２ＣＨ_２］_ｎの構造を成し、ここで、Ｒ_１は、水素、置換されていないかまたは置換されているアルキル、アルケニルまたはアラルキル基であり、およびＲ_７は、置換されていないかまたは置換されているアルキル、アルケニルまたはアラルキル基から各反復単位について独立して選択され、並びにｎは３〜１０００の整数である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ_７が、１〜１２個の炭素原子を有する、請求項２に記載の化合物。
Ｒ_７が、メチル、エチルまたはｎ−プロピルである、請求項２に記載の化合物。
ＰＯＺ重合体が、１．２以下、１．１以下および１．０５以下からなる群から選択される多分散性値を有する、請求項１に記載の化合物。
一般構造Ｒ_１−ＰＯＺ−Ｐ_ｐ−Ｑ_ｑ−Ｘを有する、請求項２に記載の末端を活性化したポリオキサゾリン化合物であって、
Ｘは、標的分子と加水分解に安定な結合を形成して標的分子−ＰＯＺ複合体を形成することができる活性官能基であり、
Ｐは、−Ｏ−、−Ｓ−、ＮＨ、−ＮＲ_１１−、置換されていないヘテロシクリルを含むがこれらに限定されない連結基であり、
Ｑは、置換されていないかまたは置換されているアルキル、アルケニル、アラルキル、ヘテロシクリルまたはアリール基、−（ＣＨ_２）_ｍ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ_２）_ｍ−、−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＨＣＯ−（ＣＨ_２）_ｍ−、−ＣＯ−（ＣＨ_２）_ｍ−、−ＣＯ−Ｃ_６Ｈ_４−、または−ＣＯ−Ｒ_８、−（Ｒ_1５）_ｍ−または−（ＣＲ_３Ｒ_４）_ｍ−を含むがこれらに限定されない連結基であり、
Ｒ_１、Ｒ_３からＲ_４、Ｒ_１１およびＲ_１４からＲ_１５は、それぞれ独立して水素、置換されていないかまたは置換されているアルキル、アルケニルまたはアラルキル基から選択され、
Ｒ_８は、−Ｃ_６Ｈ_１０−ＣＨ_２−であり、
ｍは、１〜１０までの整数であり、並びに
ｐおよびｑは、０または１から独立して選択される整数である、化合物。
活性官能基が保護されている、請求項６に記載の化合物。
Ｒ_７が、１〜１２個の炭素原子を有する、請求項６に記載の化合物。
Ｒ_７が、メチル、エチルまたはｎ−プロピルである、請求項６に記載の化合物。
活性官能基は、アルデヒド、活性カーボネート（−Ｏ−ＣＯ−Ｚ）、マレイミド、スルホン酸エステル（ＯＳＯ_２−Ｒ_２３）、ヒドラジド、エポキシド、ヨードアセトアミド、アルキン、アジド、イソシアネート、シアン酸塩イソチオシアン酸塩、チオシアン酸塩、ニトリル、カルボニルジイミダゾール誘導体、ビニルスルホン、カルボン酸ハロゲン化物、活性エステル（−ＣＯ−Ｚ）およびカルボン酸から成る群から選択され、上述のものはいずれも置換されているかまたは置換されていなくてもよく、Ｚは活性化基であり並びにＲ_２３は置換されていないかまたは置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキルまたはアリール基である、請求項６に記載の化合物。
一般式Ａ−Ｂ−ＴＭを有する標的分子ＰＯＺ複合体であって、
式中、Ａは、ＰＯＺ化合物であって、その停止末端部に単一の活性官能基を有するが、前記ＰＯＺ化合物の前記活性官能基と標的分子上にある結合パートナーとの反応中に除去される如何なる離脱基も含まない、ＰＯＺ化合物であり、
ＴＭは、前記標的分子であって、該標的分子は結合パートナーを含み、並びに
Ｂは、前記活性官能基と結合パートナーとの間に形成される加水分解に安定な結合である、複合体。
活性官能基がトレシレートであり、結合パートナーがＳＨであり、並びにＢがチオエーテル結合である、請求項１１に記載の複合体。
活性官能基がマレイミドであり、結合パートナーがＳＨであり、並びにＢがチオエーテル結合である、請求項１１に記載の複合体。
活性官能基が活性カーボネートであり、結合パートナーがＮＨ_２であり、並びにＢがウレタン結合である、請求項１１に記載の複合体。
活性官能基が活性エステルであり、結合パートナーがＮＨ_２であり、並びにＢがアミド結合である、請求項１１に記載の複合体。
活性官能基がアルデヒドであり、結合パートナーがＮＨ_２であり、並びにＢがアミン結合である、請求項１１に記載の複合体。
末端を活性化したポリオキサゾリン（ＰＯＺ）化合物を合成する方法であって、
（ａ）ＰＯＺ重合を開始して停止末端に陽イオンを有するＰＯＺ重合体を形成するステップ、および
（ｂ）前記ＰＯＺ重合体を求核試薬で末端停止するステップ
を含む、方法。
求核試薬がメルカプチドである、請求項１７に記載の方法。
メルカプチドが、Ｒ_２５Ｓ−Ｄ_ｄ−Ｘの構造を成し、
ここで、Ｘは、活性官能基、または活性官能基に変換されることが可能な基であり、前記活性官能基は、標的分子と加水分解に安定な結合を形成して標的分子−ＰＯＺ複合体を形成することができ、
Ｒ_２５は、金属であり、
Ｄは、置換されていないかまたは置換されているアルキル、アルケニル、ヘテロシクリルまたはアリール基、−（ＣＨ_２）_ｂ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ_２）_ｂ−、−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｂ−ＮＨＣＯ−（ＣＨ_２）_ｂ−、−ＣＯ−（ＣＨ_２）_ｂ、−ＣＯ−Ｃ_６Ｈ_４−、または−ＣＯ−Ｒ_２６、または−（ＣＲ_２７Ｒ_２８）_ｂを含むがこれらに限定されない連結基であり、
Ｒ_２７およびＲ_２８は、それぞれ独立して水素、または置換されていないかまたは置換されているアルキル、アルケニルまたはアラルキル基の群から選択され、
Ｒ_２６は−Ｃ_６Ｈ_１０−ＣＨ_２−であり、
ｄは０または１であり、並びに
ｂは１〜１０の整数である、請求項１８に記載の方法。
Ｒ_２５はＬｉ、ＮａまたはＫである、請求項１９に記載の方法。
以下の構造、
（ａ）ＣＨ _３ −［Ｎ（ＣＯＣＨ _２ＣＨ _３）ＣＨ _２ＣＨ _２］ _ｎ −ＯＣＯＮＨ−ＣＨ _２ＣＨ _２ −ＮＨ _２
（ｂ）ＣＨ _３ −［Ｎ（ＣＯＣＨ _２ＣＨ _３）ＣＨ _２ＣＨ _２］ _ｎ −Ｓ−ＣＨ _２ＣＨ _２ −ＣＯ _２Ｈ
（ｃ）ＣＨ _３ −［Ｎ（ＣＯＣＨ _２ＣＨ _３）ＣＨ _２ＣＨ _２］ _ｎ −Ｓ−ＣＨ _２ −ＣＯ _２Ｈ
（ｄ）ＣＨ _３ −［Ｎ（ＣＯＣＨ _２ＣＨ _３）ＣＨ _２ＣＨ _２］ _ｎ −Ｓ−ＣＨ _２ＣＨ _２ −ＮＨ _２
（ｅ）ＣＨ _３ −［Ｎ（ＣＯＣＨ _２ＣＨ _３）ＣＨ _２ＣＨ _２］ _ｎ −ＯＣＯＮＨ−ＣＨ _２ −ＣＨＯ
（ｆ）ＣＨ _３ −［Ｎ（ＣＯＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨ _３）ＣＨ _２ＣＨ _２］ _ｎ −Ｓ−ＣＨ _２ＣＨ _２ −ＣＯ _２Ｈ
（ｇ）Ｈ−［Ｎ（ＣＯＣＨ _２ＣＨ _３）ＣＨ _２ＣＨ _２］ _ｎ −Ｓ−ＣＨ _２ＣＨ _２ −ＣＯ _２Ｈ

を有する、請求項２に記載の末端を活性化したポリオキサゾリン化合物。