JP2015503556A - ポリオキサゾリンポリマー及びそれらの製造方法、これらのポリマーのコンジュゲート並びにそれらの医学的使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、アミド基を有する1つ又は複数のペンダント単位を含むポリオキサゾリンポリマー及びそのようなポリマーを製造するための方法に関する。本発明は、さらに、治療部分、ターゲティング部分及び/又は診断部分などの少なくとも1つの活性部分を有するこれらのポリオキサゾリンポリマーのコンジュゲート、及び治療的処置若しくは予防的処置又は疾病若しくは障害の診断におけるこれらのコンジュゲートの使用法に関する。
ますます延びる人間の寿命のため、薬物の治療効果を改善するための医薬品及びバイオテクノロジー市場に対する絶え間ない需要が生じている。しかし、小分子薬物の速い腎クリアランスや生物製剤の酵素分解などの従来の剤形に関連する大きな欠点がある。
(式中、
R2は、非置換若しくは置換アルキル、非置換若しくは置換アルケニル、非置換若しくは置換アラルキル又は非置換若しくは置換ヘテロシクリルアルキル基から各繰り返し単位に対し独立に選択され;
Xは、第一の官能基を含むペンデント部分であり;
Yは、第二の官能基を含むペンデント部分であり;
mは、それぞれ1〜50から独立に選択される整数であり;
nは、0〜1000から選択される整数である)
のヘテロ官能性ポリオキサゾリン誘導体を記載している。
R1は、水素原子又はC1−C6アルキル基を表し、
Raは、CH2−イミダゾールを表し、
Rbは、COOR2を表し、
R2は、水素原子、C1−C6アルキル、アリール又はアラルキル基(この場合、アルキル基は、C1−C6アルキルである)を表し、
nは、総モノマーの1〜99%に含まれる数であり、
mは、総モノマーの1〜99%に含まれる数である。
この国際特許出願は、標的分子(ここで、標的分子は、治療部分、診断部分又はターゲティング部分である)を含む標的分子−ポリオキサゾリンコンジュゲートについても記載している。
本発明は、治療用小分子や生物製剤などの薬物のキャリア及び/又は送達ビークル(コンジュゲート)として非常に適する、官能化ポリ(2−オキサゾリン)ポリマーに関する。
−[N(R1)−(CHR2)m]−
(式中、
R1は、R3−(CHR4)n−CONH−R5であり、
R2は、H及び場合により置換C1−5アルキルから選択され、
R3は、CH2、CO、C(O)O、C(O)NH又はC(S)NHであり、
R4は、H及び場合により置換C1−5アルキルから選択され、
R5は、H;C1−5アルキル;アリール;又はコンジュゲーションのために使用することができる官能基を含む部分であり、
mは、2又は3であり、
nは1−5であり、又はnは、0であり、及びR3は、CH2である)
により表される繰り返し単位を含むことを特徴とする。
多数の反応性部分が側鎖R1を介してポリマーに組み込まれ得る、
親水性アミド基が、他の側鎖官能化ポリオキサゾリンに比べ、ポリマーの溶解度を高める側鎖に導入される、
鎖末端並びにポリマーの側鎖を直角に官能化することが可能であり、これは、薬物、ターゲティング部分及び/又は造影用標識を同時に備えるコンジュゲートを調合することが可能であることを意味する、
側鎖R1の濃度及び性質を操作することにより、ポリマーの機械的特性を効果的に制御することができる、
その親水性/疎水性バランスのため、ポリマーが、エタノール及びジクロロメタンのような有機流体並びに水に可溶性であり得る、
ポリマーが、例えば、ポリエチレングリコールに比べて顕著に高いガラス転移温度を有する優れたアモルファス特性を有する、
ポリマーは、膜形成能力を有し、限定された量の可塑剤で可塑化しやすい、
PEGと違い、ポリマーは、共重合可能であり、広範囲の特性を有するポリマーの製造が可能になる;
R5が、H又はC1−5アルキルであるポリマーは、水溶性が高く、コンジュゲートの血液半減期を改善するために有利に使用することができる;
第2級アミド側鎖の生分解性により、側鎖コンジュゲート部分の放出が可能になる。
本明細書で使用される「アミン」という用語は、少なくとも1個の炭素、水素又はヘテロ原子と共有結合する窒素原子を含む基を指す。
本発明の第一の態様は、次式(I)
−[N(R1)−(CHR2)m]− (式I)
(式中、
R1は、R3−(CHR4)n−CONH−R5であり、
R2は、H及び場合により置換C1−5アルキルから選択され、
R3は、CH2、CO、C(O)O、C(O)NH又はC(S)NHであり、
R4は、H及び場合により置換C1−5アルキルから選択され、
R5は、H;C1−5アルキル;アリール;又はアミン、オキシアミン、チオール、ホスフィン、アルキン、アルケン、アリール、アルデヒド、ケトン、アセタール、エステル、カルボン酸、カーボネート、クロロホルメート、ヒドロキシル、エーテル、アジド、ビニルスルホン、マレイミド、イソシアネート、イソチオシアネート、エポキシド、オルトピリジルジスルフィドから選択される官能基を含む部分;スルホネート;ハロアセトアミド;ハロ酢酸;ヒドラゾン;及び無水物であり、
mは、2又は3であり、
nは、1〜5であり、又はnは、0であり、及びR3はCH2である)
で表される繰り返し単位を含むポリマーに関する。
−[N(Ra)−(CHR2)m]− (式Y)
(式中、Raは、C(O)H、C(O)Rk又はRkを表し、ここで、Rkは、場合により置換されているC1−22アルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているアラルキル又は場合により置換アリールを表し、ここで、整数mは、2又は3である)により表される繰り返し単位を0〜98mol%、より好ましくは30〜95mol%、最も好ましくは70〜90mol%を含む。
次式(II)
−[N(R1)−(CHR2)m]− (式II)
(式中、
R1は、R3−(CHR4)n−COOR8であり、
R2、R3、R4、m及びnは、前に本明細書で記載したのと同じ意味を有し、
R8は、場合により置換されているC1−22アルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているアラルキル、及び場合により置換されているアリールから選択される)
により表される繰り返し単位を含むポリマーを提供するステップと、
前記ポリマーを、次式(III)
NH2−R5 (式III)
(式中、R5は、上記と同じ意味を有する)
により表されるアミン化合物と反応させるステップと
を含む方法に関する。
次式(IV)
−[N(CORb)−(CHR2)m]− (式IV)
により表される繰り返し単位を含むポリマーを加水分解して、次式(V)
−[NH−(CHR2)m]− (式V)
により表される加水分解した繰り返し単位を含むポリマーを生成ステップと、
加水分解した繰り返し単位を含むポリマーを次式(VIa)
C(O)X’−(CHR4)n−COOR8 (式VIa)
又は次式(VIb)
C(O)X’−O−(CHR4)n−COOR8 (式VIb)
(式中、X’は、Cl、Br、I、OH又はOR9から選択され、R9は、N−ヒドロキシスクシンイミド、パラ−ニトロフェニル又はペンタフルオロフェニルなどの活性化部分である)
により表されるエステルと反応させるステップと
により得られる。
次式(IV)
−[N(CORb)−(CHR2)m]− (式IV)
により表される繰り返し単位を含むポリマーを加水分解して、次式(V)
−[NH−(CHR2)m]− (式V)
により表される加水分解した繰り返し単位を含むポリマーを生成するステップと、
加水分解した繰り返し単位を含むポリマーを次式(VIIa)
CH2=CR4−COOR8 (式VIIa)、
又は次式(VIIb)
CHX”−(CHR4)n−COOR8 (式VIIb)、
(式中、X”は、Cl、Br、I、又はトリフレート、トシレート、メシレート、ノシレート(nosylate)などの活性化アルコールから選択される)、
又は次式(VIIc)
O=C=N−(CHR4)n−COOR8 (式VIIc)、
又は次式(VIId)
S=C=N−(CHR4)n−COOR8 (式VIId)
により表されるエステルと反応させるステップと
により得られる。
次式(VIII)
Rc−(CHR4)n−COOR8 (式VIII)
(式中、Rcは、2−置換オキサゾリン又は2−置換ジヒドロ(dihyro)−1,3−オキサジンを表す)
で表される2−置換2−オキサゾリン又は2−置換ジヒドロ(dihyro)−1,3−オキサジンを開環重合するステップにより得られる。
Rc−(CHR4)n−CONHR5’ (IX)
(式中、Rcは、2−オキサゾリン又は2−ジヒドロ−1,3−オキサジンを表し、ここで、R5’は、前に本明細書で定義した基R5であり、前記基は、保護基により保護される)
により表される2−置換オキサゾリン又は2−置換ジヒドロ−1,3−オキサジンを開環重合するステップと、
R5’から保護基を除去するステップと
により、得られる。
−(CHR4)n−CONHR5 (X)
(式中、R4、R5及びnは、本明細書で前記において定義される)
で表されるものに関する。
実施例1
本発明によるポリオキサゾリンポリマーを、以下のステップを含む方法により製造した。
本発明によるポリオキサゾリンポリマーを、以下のステップを含む方法により製造した。
本発明によるポリオキサゾリンポリマーを、以下のステップを含む方法により製造した。
本発明によるポリオキサゾリンポリマーを、以下のステップを含む方法により製造した。
実施例4からのポリ(2−(2−メトキシカルボニルエチル)−2−オキサゾリン)ホモポリマーを、N−bocアミノエタンアミン2.5mLにポリマー0.8gを溶解させ、次に80℃で23時間撹拌することにより、N−bocアミノエタンアミンと反応させた。メチルエステル単位の約90%がBoc−アミノエチルアミド側鎖に変換したことをCDCl3中での1H NMR分光法により確認した。ジクロロメタン(30mL)にポリマー850mgを溶解し、これを酢酸エチル(0.175mL、2.98mmol)中のHCl溶液に滴下することにより、このポリマーを、さらに塩酸(HCl)と反応させた。添加が完了した後、溶液を室温で6時間撹拌した。1H NMRは、1.4ppmのBocシグナルの消失により、アミノ−エチルアミド側鎖官能化ポリマーの塩酸塩生成が成功したことを示した。
本発明によるポリオキサゾリンポリマーを、以下のステップを含む方法により製造した。
本発明によるポリオキサゾリンポリマーを、以下のステップを含む方法により製造した。
本発明によるポリオキサゾリンポリマーを、以下のステップを含む方法により製造した。
実施例4で製造されたポリ(2−(2−メトキシカルボニルエチル)−2−オキサゾリン)ホモポリマーは、ヒドラジンと反応して、ポリ(ヒドラゾンエチル−2−オキサゾリン)ホモポリマーを生じる。
ポリマーとドキソルビシンのコンジュゲートが、リンカーが酸開裂性であるイミン結合(以下、POX−DOX−コンジュゲート)を介して生成するように、実施例1のポリマー、ポリ[2−(エチル/アミノ−エチル−アミド−エチル)−2−オキサゾリン]コポリマーは、ドキソルビシンと有機溶媒中で両者を混合することにより反応する。腫瘍組織は、一般に非腫瘍組織よりより酸性であるので、そのような酸開裂性リンカーにより、腫瘍の間質空間へのコンジュゲートの移動後すでに、すなわち、標的腫瘍細胞の近傍の細胞外で、ポリマーからドキソルビシンの急速な部分開裂が可能になる。したがって、腫瘍へのコンジュゲート薬物の保存送達後、薬物は、腫瘍組織でその作用を実施するために腫瘍で又は腫瘍の近傍で解放される。
実施例9からのポリマー、ポリ(ヒドラゾンエチル−2−オキサゾリン)ホモポリマーは、DOXと反応して、POX−DOXコンジュゲートを生じ、この場合、DOXは、pH開裂性ヒドラゾン結合を経由してポリマーに結合している。
メチルエステル側鎖とヒドラジンとの反応により得られる、実施例6からのエチル及びヒドラジド側鎖からなるコポリマーをDOXと反応させて、DOXが、pH開裂性ヒドラゾン結合を介してポリマーに結合するPOX−DOXコンジュゲートを生成した。
実施例11及び12のコンジュゲートオキサゾリンポリマー(POX−DOX−コンジュゲート)をがん性組織に向けるために、ポリマーにターゲティング部分が提供される。非常に適したターゲティング部分は、葉酸塩である。葉酸塩ターゲティングは、多くのヒトがんの表面に通常発現する葉酸塩受容体タンパク質(FR)に対する葉酸塩のもともと高い親和性に基づいている。したがって、葉酸塩−薬物コンジュゲートも葉酸塩受容体に強く結合し、コンジュゲートポリマーの細胞取り込みを誘発する。腫瘍組織内で、治療部分は、ヒドラゾンリンカーの開裂のため、放出される。
葉酸塩以外に、いわゆるRGD−配列も、がん性組織で過剰発現するインテグリンを活発に標的にするので、ターゲティング部分として非常に有用である。この場合、実施例11及び12のコンジュゲートオキサゾリン(POX−DOXコンジュゲート)は、開始剤としてプロペントシレートを使用して導入されるポリオキサゾリンのアルケン鎖末端官能基へのラジカルチオーレンカップリングを使用して、CRGDのシステイン部分と反応する。
アミノ−官能化ポリオキサゾリンの18Fラベル化は、アミン部分と4−ニトロフェニル2−[18F]フルオロプロピオネートとの反応により実施し、それによって、ニトロフェニル活性化エステルは、アミンに結合する。
Claims (19)
- ポリマー並びに治療部分、ターゲティング部分及び診断部分から選択される少なくとも1つの活性部分のコンジュゲートであって、前記ポリマーが、次式(I)
−[N(R1)−(CHR2)m]− (I)
(式中、
R1は、R3−(CHR4)n−CONH−R5であり、
R2は、H及び場合により置換されているC1−5アルキルから選択され、
R3は、CH2、CO、C(O)O、C(O)NH又はC(S)NHであり、
R4は、H及び場合により置換されているC1−5アルキルから選択され、
R5は、H;C1−5アルキル;アリール;又はアミン、オキシアミン、チオール、ホスフィン、アルキン、アルケン、アリール、アルデヒド、ケトン、アセタール、エステル、カルボン酸、カーボネート、クロロホルメート、ヒドロキシル、エーテル、アジド、ビニルスルホン、マレイミド、イソシアネート、イソチオシアネート、エポキシド、オルトピリジルジスルフィド、スルホネート、ハロアセトアミド、ハロ酢酸、ヒドラジン、及び無水物から選択される官能基を含む部分であり、
mは、2又は3であり、
nは、1〜5であり、又はnは、0であり、及びR3は、CH2である)
により表される繰り返し単位を含む、コンジュゲート。 - R5が、アミンを含む部分である、請求項1に記載のコンジュゲート。
- R5が、R6NR7’R7”(式中、R6は、共有結合又は場合により置換されているC1−5アルキレンを表し、R7’及びR7”は、独立にH及びC1−5から選択される)を表す、請求項2に記載のコンジュゲート。
- 前記ポリマーが、2,000〜50,000g/molの分子量を有する、請求項1〜3のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 式(I)により表される前記繰り返し単位が、前記ポリマーの少なくとも5mol%に相当する、請求項1〜4のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 前記ポリマーが、式(X)
−[N(Ra)−(CHR2)m]− (X)
(式中、Raは、C(O)H、C(O)Rk又はRkを表し、Rkは、場合により置換されているC1−22アルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているアラルキル又は場合により置換されているアリールを表す)
で表される繰り返し単位を0〜80重量%含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載のコンジュゲート。 - 前記コンジュゲートが、前記活性部分を前記ポリマーのR5内の前記官能基の少なくとも1つと反応させることにより得られる、請求項1〜6のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 治療的処置、予防的処置又は診断における使用のための、請求項1〜7のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 次式(I)
−[N(R1)−(CHR2)m]− (I)
(式中、
R1は、R3−(CHR4)n−CONH−R5であり、
R2は、H及び場合により置換されているC1−5アルキルから選択され、
R3は、CH2、CO、C(O)O、C(O)NH又はC(S)NHであり、
R4は、H及び場合により置換されているC1−5アルキルから選択され、
mは、2又は3であり、
nは1〜2であり、又はnは、0であり及びR3は、CH2であり、ここで、
R3がCH2である場合、R5は、R6NR7’R7”を表し、ここで、
R6は、共有結合又は場合により置換されているC1−5アルキレンを表し、
R7’及びR7”は、独立にH及びC1−5から選択され、又は
そうでない場合は、R5は、H;C1−5アルキル;アリール;又はアミン、オキシアミン、チオール、ホスフィン、アルキン、アルケン、アリール、アルデヒド、ケトン、アセタール、エステル、カルボン酸、カーボネート、クロロホルメート、ヒドロキシル、エーテル、アジド、ビニルスルホン、マレイミド、イソシアネート、イソチオシアネート、エポキシド、オルトピリジルジスルフィド、スルホネート、ハロアセトアミド、ハロ酢酸、ヒドラジン、及び無水物から選択される官能基を含む部分である)
により表される繰り返し単位を含むポリマー。 - R5が、アミンを含む部分である、請求項9に記載のポリマー。
- R5が、R6NR7’R7”(式中、R6は、共有結合又は場合により置換されているC1−5アルキレンを表し、R7’及びR7”は、独立にH及びC1−5から選択される)を表す、請求項10に記載のポリマー。
- 前記ポリマーが、2,000〜50,000g/molの分子量を有する、請求項9〜11のいずれか一項に記載のポリマー。
- 式(I)により表される前記繰り返し単位が、前記ポリマーの少なくとも5mol%に相当する、請求項9〜12のいずれか一項に記載のポリマー。
- 前記ポリマーが、式(Y)
−[N(Ra)−(CHR2)m]− (Y)
(式中、Raは、C(O)H、C(O)Rk又はRkを表し、Rkは、場合により置換されているC1−22アルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているアラルキル又は置換されていてもよいアリールを表す)
により表される繰り返し単位をさらに含み、式(I)により表される繰り返し単位及び式(Y)により表される繰り返し単位が、合計で前記ポリマーの少なくとも50重量%に相当する、請求項9〜13のいずれか一項に記載のポリマー。 - 請求項1〜8のいずれか一項で定義された又は請求項9〜14のいずれか一項に記載のポリマーの製造方法であって、
次式(II)
−[N(R1)−(CHR2)m]− (II)
(式中、
−R1は、R3−(CHR4)n−COOR8であり、
−R2、R3、R4、m及びnは、請求項1と同じ意味を有し、
−R8は、場合により置換されているC1−22アルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているアラルキル、及び場合により置換されているアリールから選択される)、
により表される繰り返し単位を含むポリマーを提供するステップと、
前記ポリマーを次式(III)
NH2−R5 (III)
(式中、R5は、請求項1と同じ意味を有する)
で表されるアミン化合物と反応させるステップと
を含む、方法。 - R3が、CO又はC(O)Oであり、
式(II)により表される繰り返し単位を含む前記ポリマーが、
次式(IV)
−[N(CORb)−(CHR2)m]− (IV)
により表される繰り返し単位を含むポリマーを加水分解して、次式(V)
−[NH−(CHR2)m]− (V)
により表される加水分解した繰り返し単位を含むポリマーを生成するステップと、
加水分解した繰り返し単位を含む前記ポリマーを、次式(VIa)
C(O)X’−(CHR4)n−COOR8 (VIa)
又は次式(VIb)
C(O)X’−O−(CHR4)n−COOR8 (VIb)
(式中、X’は、Cl、Br、I、OH又はOR9から選択され、ここで、R9は、N−ヒドロキシスクシンイミド、パラ−ニトロフェニル及びペンタフルオロフェニルから選択される活性化基である)
により表されるエステルと反応させるステップと
により得られる、請求項15に記載の方法。 - R3が、CH2、C(O)NH又はC(S)NHであり、
式(II)で表される繰り返し単位を含む前記ポリマーが、
次式(IV)
−[N(CORb)−(CHR2)m]− (IV)
により表される繰り返し単位を含むポリマーを加水分解して、次式(V)
−[NH−(CHR2)m]− (V)
により表される加水分解した繰り返し単位を含むポリマーを生成するステップと、
加水分解した繰り返し単位を含む前記ポリマーを次式(VIIa)
CH2=CR4−COOR8 (VIIa)、
又は次式(VIIb)
CHX”−(CHR4)n−COOR8 (VIIb)
(式中、X”は、Cl、Br、I、又は活性化アルコール、例えば、トリフレート、トシレート、メシレート及びノシレートから選択される)、
又は次式(VIIc)
O=C=N−(CHR4)n−COOR8 (VIIc)、
又は次式(VIId)
S=C=N−(CHR4)n−COOR8 (VIId)
により表されるエステルと反応させるステップと
により得られる、請求項15に記載の方法。 - R3が、COであり、
式(II)により表される繰り返し単位を含む前記ポリマーが、次式(VIII)
Rc−(CHR4)n−COOR8 (VIII)
(式中、Rcは、2−オキサゾリン又は2−ジヒドロ−1,3−オキサジンを表す)
により表される2−置換2−オキサゾリン又は2−置換ジヒドロ−1,3−オキサジンを開環重合するステップにより得られる、請求項15に記載の方法。 - 請求項1〜8のいずれか一項で定義された又は請求項9〜14のいずれか一項に記載のポリマーの製造方法であって、
R3がCOであり、
式(II)により表される繰り返し単位を含む前記ポリマーが、
次式(IX)
Rc−(CHR4)n−CONHR5’ (IX)
(式中、Rcは、2−オキサゾリン又は2−ジヒドロ−1,3−オキサジンを表し、ここで、R4及びnは、請求項1と同様に定義され、ここで、R5’は、請求項1と同様に定義される基R5であり、前記基R5は、保護基により保護されている)
により表される2−置換オキサゾリン又は2−置換ジヒドロ−1,3−オキサジンを開環重合するステップと、
R5’から保護基を除去するステップと
により得られる、方法。
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CZ2022167A3 (cs) * | 2022-04-22 | 2023-11-01 | Ústav makromolekulární chemie AV ČR, v. v. i. | Polymerní konjugát pro blokování nespecifických interakcí v imunochemických stanoveních, způsob jeho výroby a jeho použití |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011510120A (ja) * | 2008-01-11 | 2011-03-31 | セリナ・セラピユーテイツクス・インコーポレーテツド | ポリオキサゾリン共重合体の多機能形態およびそれを含む薬物組成物 |
JP2011102332A (ja) * | 2009-11-10 | 2011-05-26 | Toray Ind Inc | 水溶性ナノ粒子複合体を形成するための両親媒性ポリマー |
JP2011527727A (ja) * | 2008-07-10 | 2011-11-04 | セリナ・セラピユーテイツクス・インコーポレーテツド | 不活性末端基を有するポリオキサゾリン類、保護された開始基から調製されるポリオキサゾリン類及び関連化合物 |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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GB760311A (en) | 1951-10-06 | 1956-10-31 | Allied Colloids Mfg Company Lt | Improvements in and relating to derivatives of ethylene imine |
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US3996237A (en) | 1974-07-17 | 1976-12-07 | The Dow Chemical Company | Oxazoline- or oxazine-substituted acrylic esters |
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US6566406B1 (en) | 1998-12-04 | 2003-05-20 | Incept, Llc | Biocompatible crosslinked polymers |
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JP2011527727A (ja) * | 2008-07-10 | 2011-11-04 | セリナ・セラピユーテイツクス・インコーポレーテツド | 不活性末端基を有するポリオキサゾリン類、保護された開始基から調製されるポリオキサゾリン類及び関連化合物 |
JP2011102332A (ja) * | 2009-11-10 | 2011-05-26 | Toray Ind Inc | 水溶性ナノ粒子複合体を形成するための両親媒性ポリマー |
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