KR20230091933A - 가교결합성 알릴아미도 폴리머 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 알릴아미도 측쇄를 갖는 폴리(2-옥사졸린) 또는 폴리(2-옥사진) 폴리머 또는 코폴리머 및 가교결합제의 조합물, 이에 의해 얻어지는 가교결합된 조성물 및 이의 하이드로겔에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본 명세서에 기재된 조합물, 조성물 및 하이드로겔을 제공하는 방법 및 이들의 용도를 개시한다.
Description
본 발명은 고분자 화학 및 하이드로겔의 분야에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 알릴아미도 측쇄를 갖는 폴리머 및 가교결합제를 포함하는 조합물, 이에 의해 얻어지는 가교결합된 조성물 및 이의 하이드로겔에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본 명세서에 기재된 조합물, 조성물 및 하이드로겔을 제공하는 방법 및 이들의 용도를 개시한다.
본 발명은 특히 알릴아미도 측쇄를 갖는 폴리(2-옥사졸린) 또는 폴리(2-옥사진) 폴리머 또는 코폴리머 및 가교결합제의 조합물, 이에 의해 얻어지는 가교결합된 조성물 및 이의 하이드로겔에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본 명세서에 기재된 조합물, 조성물 및 하이드로겔을 제공하는 방법 및 이들의 용도를 개시한다.
하이드로겔은 다량의 물을 흡수할 수 있는 물리적으로 또는 화학적으로 가교결합된 고분자 망목 구조체이다. 즉, 하이드로겔은 천연 또는 합성 폴리머 매트릭스를 포함하는 조성물이다. 자연에서, 하이드로겔의 종류에는 콜라겐, 히알루론산 등이 포함된다. 지난 수십 년 동안, 과학자들은 천연 하이드로겔의 특성을 개선시키고 또한 다양한 응용 분야에서 사용될 수 있는 합성 하이드로겔을 제공하는 데 주력했다. 하이드로겔은 현재 식품 및 제약 산업에서 광범위하게 응용되고 있으며, 하이드로겔이 화학적으로 안정하고 생리학적 조건 하에서 상용 가능한 기계적 특성을 가질 것이 요구되는 생체조직 공학과 같은 생명 공학 응용 분야에서 유용한 것으로 입증되었다.
앞서 언급한 바와 같이, 하이드로겔은 팽윤 특성을 제공하는 고분자 망목 구조체 또는 매트릭스의 존재를 특징으로 한다. 상기 고분자 망목 구조체는 호모폴리머, 코폴리머 중 어느 하나인, 폴리머 골격에 부착된 가교결합 가능한 기를 가교결합시킴으로써 얻어진다. 이러한 가교결합을 달성하기 위해, 다양한 가교결합 방법이 존재한다.
최신 기술의 가교결합 방법은 주로 2개의 카테고리, 즉 물리적 및 화학적 방법으로 나눌 수 있다. 이들 방법 중에서, 화학적 가교결합 방법은 폴리머 사슬 사이에 공유 결합의 형성을 제공하여, 보다 안정적인 하이드로겔 및 보다 제어 가능한 기계적 특성을 초래한다. 특히, 광-가교결합 전략의 사용은, 이러한 방법이 일반적으로, 예를 들어 하이드로겔에서의 세포 캡슐화를 가능케 하는 비교적 온화한 조건을 특징으로 하기 때문에 특히 중요하다. 광-가교결합은 다양한 유형의 광-반응성 관능기를 전자기 방사선, 예를 들어 UV 광에 노출시킴으로써 달성될 수 있다. 이용 가능한 다양한 화학 물질 중에서, 티올-엔 화학은 그의 범용성으로 인해 지난 수십년에 걸쳐 관심을 받았다.
티올-엔 화학은 탄소-황 결합을 생성하기 위한 다목적 도구로서, 상업적 및 연구 가치 모두를 지닌 가교결합 구조를 생성하는 데에 광범위하게 사용되어 왔다. 티올-엔 커플링 반응은 (1) 산소 억제에 덜 민감한 것으로 간주되기 때문에, (2) 수성 매질을 포함하여 광범위한 조건 하에서 단일 단계로 수행될 수 있고, (3) 유해한 영향 없이 세포의 존재 하에 수행될 수 있고, 임의의 범위의 유리 티올 및 접근 가능한 비닐기로 형성될 수 있는 장점이 있다.
하이드로겔의 형성을 위한 티올-엔 커플링 반응에서는, 중간 내지 높은 몰 질량의 거대분자 전구체로 시작하는 것이 유용하다. 이들은 티올기 또는 엔기(예를 들어, 알켄 또는 알릴 모이어티) 중 하나를 함유하여, 상응하는 반응성 티올기를 함유하는 제2 소분자 또는 거대분자와 가교결합해야 한다.
하이드로겔의 생성에 있어서, 가교결합된 고분자 망목 구조체의 폴리머 골격의 선택은 하이드로겔의 최종 특성을 결정한다. 하이드로겔의 목적하는 적용에 기초하면, 폴리머 골격이 다른 것보다 더 적합할 수 있다. 생의학 적용을 위한 새로운 가교결합성 폴리머를 개발할 때 목표로 하는 바람직한 특성 중 일부는 세포 적합성, 최소 이물 반응(FBR), 온화한 조건 하의 높은 수율의 급속 가교결합, 부반응이 거의 또는 전혀 없음, 간단한 제형 및 저렴하고 용이하게 입수 가능하거나 용이하게 합성되는 출발 물질의 가용성이다. 폴리머 골격은 천연 폴리머, 예컨대 콜라겐 및 젤라틴, 또는 합성 폴리머, 예컨대 PEG, 다당류, 단백질, 펩티드, 성장 인자 등을 함유할 수 있다.
후겐붐(Hoogenboom) 등, 2009에 의한 종래의 작업은 이들 많은 특성을 고려하여 폴리(2-알킬-2-옥사졸린)(PAOx)에 기초한 새로운 하이드로겔을 개발하는 것을 목표로 하였다. 다른 비-이온성, 친수성 물질보다 PAOx 사용을 뒷받침하는 근거는 그의 풍부한 화학적 특성, 상대적으로 간단한 합성 및 잠재적인 생체 적합성이다. 하이드로겔에 대한 기재 재료로서 PAOx의 매력을 강조하는 더 상세한 논의가 최근에 발표되었다(Dargaville 등, 2018). 또한 폴리(2-옥사진)(PAOzi)계 폴리머 재료가 약물 전달 시스템(DDS) 및 폴리머 치료제의 유망한 재료로 문헌에서 강조되어 왔다. PAOx로서, PAOzi는 더 넓은 합성 가변성을 제공하여, 폴리머 캐리어 구조를 보다 정확하게 설계하여 그의 생물학적 거동에 대한 제어를 달성할 수 있게 한다. PAOx 및 PAOzi 폴리머 둘 다, 특히 PMeOx 및 PMeOzi의 우수한 친수성은 PEG와 비교하여 더 양호한 방오 특성을 제공한다(Sedlacek, O 등, 2020 참조).
지난 수년간 후겐붐(Hoogenboom) 등은 2-메틸-2-옥사졸린(MeOx) 또는 2-에틸-2-옥사졸린(EtOx)과 공중합된 2-운데세닐-2-옥사졸린(DecenOx) 또는 2-부테닐-2-옥사졸린(ButenOx)을 사용하여 알켄-종결된 알킬 측쇄를 도입시킨 친수성 PAOx 코폴리머를 개발하였다. 이들 폴리머는 티올-엔 커플링을 통해 임의의 수의 디티올 분자에 의해 가교결합될 수 있다.
다가빌(Dargaville) 등, 2016에는 PAOx에 기초한 하이드로겔의 합성이 기술되어 있다. 이러한 하이드로겔은, 약물/유전자 전달 또는 생체조직 공학을 위한 시스템의 구축에서 핵심 역할을 하여, 많은 적용, 특히 생의학 적용에서 유리한 것으로 밝혀졌다. 특히, PAOx는 블록, 구배 및 별 모양의 구조를 포함하여 달성 가능한 폴리머 구조에 대한 완전한 제어를 제공한다. 또한, PAOx의 특성은 측쇄 기의 변화에 의할 뿐만 아니라 상이한 모노머의 공중합에 의해 크게 조정 가능하다. 다가빌(Dargaville) 등, 2016에는 말단 이중 결합을 함유하는 소수성 가교결합 가능한 기, 즉 데세닐(DecenOx를 제공)이, 더 짧고, 더 친수성인 기, 보다 구체적으로는 부테닐(ButenOx를 제공)을 갖는 것보다 더 빠르게 경화될 수 있다고 기술되어 있다. 또한, 다가빌(Dargaville) 등은 소수성 가교결합 가능한 기의 더 빠른 경화가 이러한 소수성 가교결합 가능한 기의 소수성 회합의 결과일 수 있고, 이는 보다 높은 국부적 이중 결합 농도를 결정하므로, 더 빠른 가교결합을 제공한다고 설명하고 있다.
다가빌(Dargaville) 등, 2016에는 더 빠른 경화가 가능한 기가 개시되어 있지만, 이들은 이의 소수성 특성으로 인하여 극성 용매, 예를 들어 물과의 상용성이 떨어지고, 따라서 상기 극성 용매에서의 직접 경화와의 상용성이 저하된다. 광-가교결합 가능한 관능기의 극성 용매와의 상용성이 더 높을수록, 물 또는 수용액이 생체 적합성 용매로 선택되는 생명공학 적용에 특히 바람직하다. 다시 말해서, 이러한 물질의 단점은, 알켄을 함유하는 소수성 측쇄가 폴리머의 전체 소수성에 상당히 기여한다는 것인데, 이는 수용성을 유지하기 위하여 더 친수성인 MeOx 모노머와 공중합되어야 하거나 또는 폴리머 중의 그의 농도가 낮게 유지되어야 한다는 것을 의미한다.
따라서, 종래 기술의 단점을 극복하는 하이드로겔, 이의 조성물 및 조합물 및 방법을 제공할 필요가 있다. 또한, 본 발명은 경화 특성이 개선되고 생체 적합성이 개선된 하이드로겔 및 이의 조성물 및 조합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
제1 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 알릴아미도 측쇄를 갖는 폴리머 또는 코폴리머; 및 가교결합제를 포함하는 조합물로서, 상기 폴리머 또는 코폴리머는 폴리(2-옥사졸린) 또는 폴리(2-옥사진)으로부터 선택되는 조합물을 제공한다. 놀랍게도, 본 발명에 따른 조합물은 더 빠른 가교결합을 제공한다는 것이 밝혀졌다. 이러한 발견은, 종래 기술에 기초하면 알릴 측쇄 모이어티가 데세닐 및 부테닐과 같은 증가된 길이의 말단 이중 결합을 함유하는 모이어티에 비해 더 느린 경화를 제공할 것으로 예상되는 사실에 있어서 놀라운 것이다. 다가빌(Dargaville) 등, 2016은, 데세닐과 같은 더 소수성인 가교결합 가능한 기의 더 빠른 경화가 이러한 소수성 가교결합 가능한 기의 소수성 회합의 결과일 수 있고, 이는 보다 높은 국부적 이중 결합 농도를 결정하므로, 더 빠른 가교결합을 제공한다고 설명하고 있다. 따라서, 예를 들어 데세닐(DecenOx를 제공)을 함유하는 폴리머가, 더 짧고, 더 친수성인 기, 보다 구체적으로는 부테닐(ButenOx를 제공)을 갖는 것보다 더 빠르게 경화될 수 있다.
추가의 실시양태에서, 가교결합제는 2개 이상의 티올기를 함유한다.
추가의 실시양태에서, 상기 폴리머 또는 코폴리머는 2-메틸-2-옥사졸린, 2-에틸-2-옥사졸린, 2-프로필-2-옥사졸린, 2-메틸-2-옥사진, 2-에틸-2-옥사진 및 2-프로필-2-옥사진으로부터 선택된 모노머 단위를 함유한다.
본 발명에 따른 실시양태에서, 조합물은 하나 이상의 알릴아미도 측쇄를 갖는 제1의 2-옥사졸린 또는 2-옥사진 모노머 및 알릴아미도 측쇄를 갖지 않는 제2의 2-옥사졸린 또는 2-옥사진 모노머를 약 95-5 내지 5-95, 바람직하게는 70-30 내지 10-90, 보다 바람직하게는 40-60 내지 10-90의 비로 함유하는 코폴리머를 포함한다.
본 발명의 추가의 실시양태에서, 상기 조합물 중의 상기 폴리머는 하기 화학식 (I)로 표시된다:
(X - Z)n - 골격 (I)
식 중:
X는 알릴아미도 측쇄를 나타내고;
Z는 직접 결합 또는 스페이서를 나타내고;
골격은 폴리(2-옥사졸린) 또는 폴리(2-옥사진) 폴리머 또는 코폴리머 골격이고;
n은 정수로서, n ≥ 2이다.
본 발명에 따른 특정 실시양태에서, 상기 조합물에서의 상기 폴리머 또는 코폴리머는 약 50 내지 1000, 바람직하게는 100 내지 800, 보다 바람직하게는 200 내지 500의 중합도를 갖는다.
제2 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른 조합물을 포함하는 조성물로서, 알릴아미도 측쇄 및 가교결합제가 서로 가교결합된 것인, 조성물을 제공한다.
제3 측면에서, 본 발명은 본 발명의 실시양태에 의해 기술된 조성물을 포함하는 하이드로겔을 제공한다.
제4 측면에서, 본 발명은 a) 본 발명에 의해 정의된 조합물을 제공하는 단계; 및 b) 폴리머를 가교결합제로 경화시켜 조성물을 얻는 단계를 포함하는, 본 발명에 따른 조성물을 제공하는 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른 조합물을 포함하는 (바이오)잉크, 및 추가로 3D 프린팅, 2-광자 중합, 바이오프린팅 또는 생체 재료를 위한 상기 (바이오)잉크의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 인체 의학 또는 수의학에서 사용되기 위한, 본 발명의 다른 실시양태에 의해 기술된 조합물, 또는 조성물, 또는 하이드로겔을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 식품 산업, 화장품, 약물 전달, 세포 전달, 생명공학 적용 중 하나에서의, 본 발명의 다른 실시양태에 의해 기술된 조합물, 또는 조성물, 또는 하이드로겔의 용도를 제공한다.
이제 도면을 구체적으로 참조하면, 도시된 세부 사항은 예시적인 것이며, 본 발명의 상이한 실시양태의 예시적인 논의만을 목적으로 하는 것임을 강조한다. 이들은 본 발명의 원리 및 개념적 측면에 대한 가장 유용하고 용이한 설명인 것으로 여겨지는 것을 제공하기 위해 제시된다. 이와 관련하여, 본 발명의 기본적인 이해에 필요한 것보다 더 상세하게 본 발명의 구조적 세부사항을 나타내려고는 하지 않는다. 도면과 함께 제공되는 설명으로부터 본 발명의 여러 형태가 실제로 어떻게 구현될 수 있는지는 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
도 1은 Fig. 1로도 약칭되며, 개시제로서 옥사졸리늄 염(2-페닐-2-옥사졸리늄 테트라플루오로보레이트(HPhOx-BF4)) 및 종결제로서 피페리딘을 사용하는 EtOx 및 C3MestOx의 양이온성 개환 중합(CROP) 메커니즘을 도시한다.
도 2는 Fig. 2로도 약칭되며, CH3CN에서의 6 당량의 알릴아민 및 TBD를 촉매로 사용하는 P(EtOx-C3MestOx)의 메틸 에스테르 측쇄의 알릴아미드화를 도시한다.
도 3은 Fig. 3으로도 약칭되며, 365 nm UV 광으로 조사하기 전 및 조사하는 동안의 상이한 티올:엔 비를 갖는 10% PEAOx 용액의 저장 모듈러스(G')의 곡선을 도시한다.
도 4는 Fig. 4로도 약칭되며, 최대 저장 모듈러스에 대한 티올-엔 비의 의존성을 도시한다.
도 5a는 Fig. 5a로도 약칭되며, 0 내지 500 s의 시간 프레임에서 동일한 조건 하의 데세닐 관능화된 폴리(2-옥사졸린)(P1DecenOx)의 광경화 거동 및 본 발명에 따른 알릴아미도 함유 폴리머(P2EAOx)의 광경화 거동을 도시하며, 이는 후자의 경화 거동이 훨씬 더 빠른 것을 명확하게 나타낸다. 도 5b는 Fig. 5b로도 약칭되며, 0 내지 200 s의 더 짧은 시간 프레임 동안, 도 5a에 기술된 것과 동일한 조건 하의 동일한 폴리머들의 광경화 거동을 도시한다.
도 6a는 Fig. 6a로도 약칭되며, P1DecenOx의 경화 거동 3개의 저장 모듈러스 값, 즉 경화 시작 시의 G'-A, 중간-곡선에서의 G'-B 및 플래토(plateau) G'(max)에 도달되기 전의 G'-C를 식별한다. 도 6b는 Fig. 6b로도 약칭되어, P1DecenOx 및 P2EAOx에 대해 도 6a에서 식별된 G'-A, G'-B 및 G'-C에 도달하기 위한 겔화 시간의 차이를 도시한다.
도 7a는 Fig. 7a로도 약칭되며, 알켄(알릴 또는 펜테닐)의 백분율이 3%인 폴리(알릴 아크릴아미드) 코폴리머 및 폴리(펜테닐 아크릴아미드) 코폴리머의 경화 특성을 비교한 실험 결과를 도시한다. 그 결과는 펜테닐 말단 이중 결합을 함유하는 폴리머가 알릴 모이어티를 함유하는 폴리머들보다 더 빠르게 가교결합된다는 것을 나타낸다. 도 7b는 Fig. 7b로도 약칭되며, 알켄(알릴 또는 펜테닐)의 백분율이 10%인 유사한 실험 결과를 도시한다.
도 1은 Fig. 1로도 약칭되며, 개시제로서 옥사졸리늄 염(2-페닐-2-옥사졸리늄 테트라플루오로보레이트(HPhOx-BF4)) 및 종결제로서 피페리딘을 사용하는 EtOx 및 C3MestOx의 양이온성 개환 중합(CROP) 메커니즘을 도시한다.
도 2는 Fig. 2로도 약칭되며, CH3CN에서의 6 당량의 알릴아민 및 TBD를 촉매로 사용하는 P(EtOx-C3MestOx)의 메틸 에스테르 측쇄의 알릴아미드화를 도시한다.
도 3은 Fig. 3으로도 약칭되며, 365 nm UV 광으로 조사하기 전 및 조사하는 동안의 상이한 티올:엔 비를 갖는 10% PEAOx 용액의 저장 모듈러스(G')의 곡선을 도시한다.
도 4는 Fig. 4로도 약칭되며, 최대 저장 모듈러스에 대한 티올-엔 비의 의존성을 도시한다.
도 5a는 Fig. 5a로도 약칭되며, 0 내지 500 s의 시간 프레임에서 동일한 조건 하의 데세닐 관능화된 폴리(2-옥사졸린)(P1DecenOx)의 광경화 거동 및 본 발명에 따른 알릴아미도 함유 폴리머(P2EAOx)의 광경화 거동을 도시하며, 이는 후자의 경화 거동이 훨씬 더 빠른 것을 명확하게 나타낸다. 도 5b는 Fig. 5b로도 약칭되며, 0 내지 200 s의 더 짧은 시간 프레임 동안, 도 5a에 기술된 것과 동일한 조건 하의 동일한 폴리머들의 광경화 거동을 도시한다.
도 6a는 Fig. 6a로도 약칭되며, P1DecenOx의 경화 거동 3개의 저장 모듈러스 값, 즉 경화 시작 시의 G'-A, 중간-곡선에서의 G'-B 및 플래토(plateau) G'(max)에 도달되기 전의 G'-C를 식별한다. 도 6b는 Fig. 6b로도 약칭되어, P1DecenOx 및 P2EAOx에 대해 도 6a에서 식별된 G'-A, G'-B 및 G'-C에 도달하기 위한 겔화 시간의 차이를 도시한다.
도 7a는 Fig. 7a로도 약칭되며, 알켄(알릴 또는 펜테닐)의 백분율이 3%인 폴리(알릴 아크릴아미드) 코폴리머 및 폴리(펜테닐 아크릴아미드) 코폴리머의 경화 특성을 비교한 실험 결과를 도시한다. 그 결과는 펜테닐 말단 이중 결합을 함유하는 폴리머가 알릴 모이어티를 함유하는 폴리머들보다 더 빠르게 가교결합된다는 것을 나타낸다. 도 7b는 Fig. 7b로도 약칭되며, 알켄(알릴 또는 펜테닐)의 백분율이 10%인 유사한 실험 결과를 도시한다.
이하, 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 다음의 단락들에서, 본 발명의 상이한 측면이 보다 상세하게 정의된다. 그와 같이 정의된 각 측면은, 반대로 명확히 나타내지 않는 한, 임의의 다른 측면 또는 측면들과 조합될 수 있다. 특히, 바람직하거나 유리한 것으로 나타낸 임의의 특징은 바람직하거나 유리한 것으로 나타낸 임의의 다른 특징 또는 특징들과 조합될 수 있다. 본 발명의 화합물을 설명할 때, 사용되는 용어는 문맥상 달리 지시를 하지 않는 한, 하기 정의에 따라 해석되어야 한다.
파라미터, 양, 시간적 지속시간 등의 측정 가능한 값을 언급하는 경우에 본 명세서에서 사용되는 용어 "약(about)" 또는 "대략(approximately)"은, 해당 변형이 개시된 발명에서 수행하기에 적합한 한, 명시된 값의 또는 그 값으로부터의 +/- 10% 이하, 바람직하게는 +/- 5% 이하, 보다 바람직하게는 +/- 1% 이하, 더욱 더 바람직하게는 +/- 0.1% 이하의 변형을 포함하는 것을 의미한다. 수식어 "약(about)" 또는 "대략(approximately)"이 지칭하는 값 자체도 또한 구체적으로, 그리고 바람직하게 개시된 것으로 이해되어야 한다.
명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는, 단수 형태 "a", "an", 및 "the"는 문맥상 명확하게 달리 지시를 하지 않는 한 복수의 지시 대상을 포함한다. 예로서, "폴리머(a polymer)"는 하나의 폴리머 또는 하나 초과의 폴리머를 의미한다.
본 발명의 화합물은 이후의 실시예에서 제공된 반응 도식에 따라 제조될 수 있지만, 당업자는 이들이 단지 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐이며, 본 발명의 화합물은 유기 화학 분야의 숙련자들에 의해 일반적으로 사용되는 여러 표준 합성 방법 중 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
제1 측면에서, 본 발명은 2개 이상의 알릴아미도 측쇄를 갖는 폴리(2-옥사졸린) 폴리머 또는 코폴리머; 및 가교결합제를 포함하는 조합물을 제공한다. 본 발명의 맥락에서, 본 명세서에서 사용되는 용어 "조합물(combination)"은 둘 이상의 화학적 조성 또는 화합물의 선택인 것을 의미한다. 그러므로, 본 발명의 조합물은 가교결합제와 함께 본 명세서에서 정의된 폴리머 또는 코폴리머를 포함할 수 있다.
본 발명의 맥락에서, 폴리(2-옥사졸린) 폴리머 또는 코폴리머는 2-옥사졸린 또는 그의 2-옥사졸린 유도체의 개환 중합(ROP) 생성물로부터 유도된 폴리머 골격을 함유하는 폴리머 또는 코폴리머이다. 본 발명의 맥락에서, 2-옥사졸린 유도체는 2-알킬-2-옥사졸린(AOx)일 수 있다.
본 발명의 맥락에서, 폴리(2-옥사진) 폴리머 또는 코폴리머는 5,6-디하이드로-4H-1,3-옥사진 또는 그의 5,6-디하이드로-4H-1,3-옥사진 유도체의 개환 중합(ROP)으로부터 유도된 폴리머 골격을 함유하는 폴리머 또는 코폴리머이다. 본 명세서에서 5,6-디하이드로-4H-1,3-옥사진은 간단히 2-옥사진으로도 지칭된다. 본 발명의 맥락에서, 2-옥사졸린 유도체는 2-알킬-2-옥사진(AOzi)일 수 있다.
따라서, 본 발명의 특정 실시양태에서, 폴리(2-옥사졸린) 또는 폴리(2-옥사진) 골격은 또한 하기 화학식으로 표시될 수 있다:`
여기서, 상기 화학식은 본 화학식 Y로 통합될 수 있다:
주 폴리머 사슬에 속하는 모노머 단위의 탄소 원자는 2 또는 3개일 수 있고, 상기 원자가 2개의 탄소 원자인 경우 폴리(2-옥사졸린) 골격이 표시되고, 상기 원자가 3개의 탄소 원자인 경우 폴리(2-옥사진) 골격이 표시되며, 화학식 Y에 도시된 파상 결합은 임의의 다른 원자 또는 분자, 예컨대 스페이서에 부착된다.
본 발명의 맥락에서, 본 명세서에서 사용되는 용어 "측쇄(side chain)"는 골격에 부착된 화학기인 것을 의미한다.
본 발명의 맥락에서, 본 명세서에서 사용되는 용어 "알릴아미도(allylamido)"는 아래 도시된 화학식을 갖는 모이어티인 것을 의미한다:
여기서 파형 결합은 임의의 다른 원자 또는 분자, 예컨대 폴리머 또는 코폴리머 골격, 또는 스페이서에 부착된다.
본 발명의 맥락에서, 본 명세서에서 사용되는 용어 "가교결합제(cross-linker)"는 다양한 가교결합 방법론, 예를 들어, 그에 한정되지 않지만, 티올-엔 가교결합에 따라 가교결합될 수 있는 모이어티를 함유하는 하나 이상의 분자인 것을 의미한다. 티올-엔 가교결합은 공유 결합 고분자 망목 구조체의 형성을 위해 티올-엔 화학을 이용하는 폴리머 가교결합 기술을 지칭한다. 티올-엔 화학은 넓은 의미로는 티올 함유 화합물과 알켄 또는 '엔(enes)'과의 반응을 지칭한다. 티올-엔 화학은 이의 복수의 장점을 고려하면 바람직하고, 예를 들어 i) 세포 및 다른 생물학적 분자와 상용 가능하도록 할 수 있는, 온화한 조건 하에서 급속하게 진행하는 것; ii) 잘-정의되고 잘-특성화된 반응 메커니즘 및 생성물을 갖는 것; 및 iii) 다른 관능기와 비교하여, 폴리머에 티올 및 알켄 관능기의 도입의 용이성의 장점이 있는데, 이에 제한되지 않는다.
추가의 실시양태에서, 가교결합제는 2개 이상의 티올기를 함유한다. 예를 들어, 디티오트레이톨이 사용될 수 있고, 본 실시양태에 따라 사용될 수 있는 가교결합제를 함유하는 추가의 티올은: PEG-디티올, 올리고PEG-디티올, 2개 이상의 시스테인기를 함유하는 (올리고)펩티드, PEG-트리티올 및 PEG-테트라티올과 같은 티올-측쇄를 갖는 추가의 폴리머, 티올화된 젤라틴, 티올 측쇄를 갖는 PAOx이다.
한 실시양태에서, 본 발명은, 상기 폴리머 또는 코폴리머가 2-메틸-2-옥사졸린, 2-에틸-2-옥사졸린, 2-프로필-2-옥사졸린, 2-메틸-2-옥사진, 2-에틸-2-옥사진 및 2-프로필-2-옥사진 중에서 선택된 모노머 단위를 함유하고, 2-프로필-2-옥사졸린은 2-n-프로필-2-옥사졸린, 2-i-프로필-2-옥사졸린 및 2-c-프로필-2-옥사졸린으로부터 선택될 수 있고, 2-프로필-2-옥사진은 2-n-프로필-2-옥사진, 2-i-프로필-2-옥사진 및 2-c-프로필-2-옥사진으로부터 선택될 수 있는, 본 명세서에서 정의된 조합물을 제공한다.
따라서, 추가의 실시양태에서, 본 발명은, 상기 코폴리머가 하나 이상의 알릴아미도 측쇄를 갖는 제1의 2-옥사졸린 또는 2-옥사진 모노머 및 알릴아미도 측쇄를 갖지 않는 제2의 2-옥사졸린 또는 2-옥사진 모노머를 약 95-5 내지 5-95, 바람직하게는 70-30 내지 10-90, 보다 바람직하게는 40-60 내지 10-90의 비로 함유하는, 본 명세서에서 정의된 조합물을 제공한다.
본 발명이 코폴리머를 제공하는 경우, 상기 알릴아미도 함유 2-옥사졸린 모노머는 "제1(first)" 모노머로서 간주될 수 있다. 따라서, 본 발명의 맥락에서, 본 명세서에서 사용되는 용어 "제1 모노머(first monomer)"는 측쇄에 알릴아미도 모이어티를 함유하는 폴리머의 모노머라는 것을 의미한다.
본 발명의 맥락에서, 본 명세서에서 사용되는 용어 "제2 모노머(second monomer)"는 측쇄에 알릴아미도 모이어티를 함유하지 않는 폴리머의 모노머라는 것을 의미한다.
보다 구체적으로, 본 발명에 따른 폴리머는 제2 모노머를 반드시 함유하는 것은 아니며, 따라서 코폴리머이지만, 또한 알릴아미도 함유 모노머로만 이루어진 호모폴리머일 수 있다.
본 발명의 추가의 실시양태에서, 상기 조합물 중의 상기 폴리머는 하기 화학식 (I)로 표시된다:
(X - Z)n - Y (I)
식 중:
X는 알릴아미도 측쇄를 나타내고;
Z는 직접 결합 또는 스페이서를 나타내고;
Y는 폴리(2-옥사졸린) 또는 폴리(2-옥사진) 골격; 특히 코폴리머의 폴리(2-옥사졸린) 폴리머를 나타내고;
n은 정수로서, n ≥ 2 이며, 이는 알릴아미도 모이어티를 함유하는 적어도 2개의 측쇄가 존재할 것임을 의미한다.
본 발명의 맥락에서, 본 명세서에서 사용되는 용어 "골격(backbone)"은 폴리머 또는 코폴리머 골격인 것을 의미하며, 즉, 골격은 폴리머 또는 코폴리머의 연속 사슬을 함께 생성하는 가장 긴 일련의 공유 결합된 원자이다. 본 발명의 골격은 특히 폴리(2-옥사졸린) 또는 폴리(2-옥사진) 골격이다.
본 발명의 맥락에서, 용어 "스페이서(spacer)"는 그것이 포함되는 분자의 2개의 다른 요소 사이에 (가요성) 힌지를 제공하도록 의도된 모이어티인 것을 의미하며, 이에 의해 상기 요소를 공간적으로 분리한다. 가능한 스페이서에는 알킬 스페이서, 및 엘틸렌옥사이드(PEG) 스페이서가 포함된다. 그 자체로 또는 다른 치환체의 일부로서 용어 "알킬(alkyl)"은 화학식 CxH2x+1의 완전 포화 탄화수소를 지칭하며, 여기서 x는 1 이상의 수이다. 일반적으로, 본 발명의 알킬기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 함유한다. 알킬기는 선형 또는 분지형일 수 있고, 본 명세서에 나타낸 바와 같이 치환될 수 있다. 아래 첨자가 본 명세서에서 탄소 원자 뒤에 사용되는 경우, 아래 첨자는 명명된 기가 함유할 수 있는 탄소 원자의 수를 지칭한다. 즉, 예를 들어, C1-4 알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자의 알킬을 의미한다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 부틸 및 이의 이성질체(예를 들어, n-부틸, i-부틸 및 t-부틸); 펜틸 및 이의 이성질체, 헥실 및 이의 이성질체, 헵틸 및 이의 이성질체, 옥틸 및 이의 이성질체, 노닐 및 이의 이성질체; 데실 및 이의 이성질체이다. C1-C6 알킬에는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 모든 선형, 분지형 또는 환형 알킬기가 포함되며, 따라서 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 부틸 및 이의 이성질체(예를 들어, n-부틸, i-부틸 및 t-부틸); 펜틸 및 이의 이성질체, 헥실 및 이의 이성질체, 사이클로펜틸, 2-, 3-, 또는 4-메틸사이클로펜틸, 사이클로펜틸메틸렌, 및 사이클로헥실이 포함된다.
예를 들어, 본 발명에 따른 폴리머/코폴리머에 있어서, Z는 알킬 스페이서, 예컨대 C2 알킬 또는 C3 알킬 스페이서일 수 있다. 다양한 스페이서가 본 발명의 맥락에서 사용될 수 있고, 이의 선택은 사용되는 모노머 및 제공되는 알릴아미도 측쇄에 의존할 것이라는 것이 당업자에게는 명백할 것이다. 예를 들어, 본 발명에 따른 폴리머가 폴리(2-옥사졸린) 골격인 골격을 가지며, 따라서 상기 정의된 화학식 Y에 포함되는 경우, 제1 모노머는 하기에 도시된 알릴 아미드화된 2-메톡시카르복시프로필-2-옥사졸린(C3MestOx)이고, 제2 모노머는 도시되지 않은 2-에틸-2-옥사졸린(EtOx)이며, 아래 식에서 m은 모노머 단위의 수를 나타낸다. 본 발명에 따른 폴리머/코폴리머는, 이 특정 경우에 제1 모노머 내에 존재하는, 알릴아미도 측쇄를 적어도 함유한다. 상기 제1 모노머에서, X는 알릴아미도 측쇄이고, Z는 스페이서이고, 보다 구체적으로는 아래와 같다:
본 발명에 따른 특정 실시양태에서, 상기 조합물 중의 상기 폴리머 또는 코폴리머는 약 50 내지 1000, 바람직하게는 100 내지 800, 보다 바람직하게는 200 내지 500의 중합도를 갖는다. 전형적으로는, 중합도는 절대 분자량 값을 측정하기 위한 다각 광 산란 검출기를 사용하는 크기 배제 크로마토그래피에 의해 측정된다.
제2 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른 조합물을 포함하는 조성물로서, 알릴아미도 측쇄 및 가교결합제가 서로 가교결합된 것인, 조성물을 제공한다.
제3 측면에서, 본 발명은 본 발명의 실시양태에 의해 기술된 조합물 또는 조성물을 포함하는 하이드로겔을 제공한다. 상기 하이드로겔은 상기 조합물을 가교결합시켜 조성물을 얼고, 상기 조성물을 상기 조성물에 의해 흡수되는 팽윤제와 접촉시킴으로써 얻어질 수 있다. 즉, 본 발명에 따라 정의된 가교결합된 조성물을 팽윤제로 팽윤시키는 단계를 포함하는, 하이드로겔의 제공 방법이 본 명세서에 기재된다. 본 발명의 맥락에서, 여러 팽윤제가 사용될 수 있으며, 예를 들면, 물, 혈청, 정맥내 유체, 글루코스 용액, 하트만 용액, 줄기 세포 용액, 혈장, 포스페이트 완충제, HEPES, 식염수가 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 맥락에서, 본 명세서에서 사용되는 용어 "하이드로겔(hydrogel)"은 고분자 망목 구조체를 포함하여 상기 망목 구조체 내에 액체를 흡수 또는 보유할 수 있는 폴리머 조성물인 것을 의미한다.
제4 측면에서, 본 발명은 a) 본 발명에 의해 정의된 조합물을 제공하는 단계; b) 폴리머를 가교결합제로 경화시켜 조성물을 얻는 단계를 포함하는, 본 발명에 따른 조성물의 제공 방법을 제공한다. 상기 가교결합제를 이용하여 폴리머를 경화시켜 상기 가교결합된 조성물을 얻는 단계 b)는 최신 기술의 일부인 다양한 기술로 수행될 수 있다. 본 발명의 특정 실시양태에 따르면, 상기 경화 단계 b)는 UV-경화 또는 열경화, 바람직하게는 UV-경화에 의해 수행된다.
또한, 본 발명의 특정 실시양태에서, 경화 단계 b)는 광개시제, 예를 들어 2-하이드록시-1-[4-(2-하이드록시에톡시)페닐]2-메틸-1-프로파논(Irgacure 2959), 메틸 디에탄올아민이 있는 (4-벤조일페녹시)-2-하이드록시-N,N,N-트리메틸-1-프로판아미늄-클로라이드(Q-BPQ+MDEA), 하이드록시알킬프로파논(APi-180), 모노아실포스핀옥사이드의 나트륨 및 리튬염(Na-TPO 및 Li-TPO), 비스아실포스핀옥사이드의 나트륨 및 리튬염(BAPO-OLi 및 BAPO-ONa)을 포함하는 비제한적인 리스트로부터 선택된 광개시제의 존재 하에 달성된다. 본 명세서에 기재되지 않은 추가의 적합한 광개시제는 당업자에게 명백할 것이다.
다른 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른 조합물을 포함하는 (바이오)잉크, 및 추가로 3D 프린팅, 2-광자 중합, 바이오프린팅 또는 생체 재료를 위한 상기(바이오)잉크의 용도를 제공한다.
본 발명의 맥락에서, 본 명세서에서 사용되는 용어 "(바이오)잉크((bio)ink)"는 예를 들어 인쇄 노즐 또는 니들을 통한 압출에 의해 필라멘트 또는 액적으로 성형되기에 적합하여, 가능하게는 침착 후에 형상 충실도를 유지할 수 있는 재료인 것을 의미한다.
상기 재료가 액적 형태인 경우, 압전 분사, 열 분사, 마이크로밸브 분사, 음향 분사와 같은 분사 유형의 인쇄 기술이 사용될 수 있다. 이와는 달리, 폴리머의 용액은 2-광자 중합 공정을 통해 가교결합된 3D 물체로 변환될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 인체 의학 또는 수의학에서 사용되기 위한, 본 발명의 다른 실시양태에 의해 기술된 조합물, 또는 조성물, 또는 하이드로겔을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 식품 산업, 화장품, 약물 전달, 세포 전달, 생명공학 적용 중 하나에서의, 본 발명의 다른 실시양태에 의해 기술된 조합물, 또는 조성물, 또는 하이드로겔의 용도를 제공한다.
보다 구체적으로, 본 발명에 따른 조합물, 또는 조성물, 또는 하이드로겔은 심미적 절차, 부피가 큰 조직의 재구성, 부피가 작은 조직의 재구성, 지방 그래프팅, 지방 충전, 화상 상처, 치과 적용, 콘택트 렌즈, 연골 및 골 조직 공학, 연조직 공학, 예를 들어 지방, 척추, 심장 조직 공학, 근육 및 힘줄 조직 공학에서, 크림 또는 연고 또는 겔화제 또는 증점제로서, 세포외 매트릭스 모방체로서, 사용될 수 있다.
실시예 1
본 실시예에서는, PEAOx로 지칭되는 본 발명에 따른 신규 알릴 아미드화 폴리머를 기술한다. PEAOx의 합성은 2-메톡시카르복시프로필-2-옥사졸린(C3MestOx)으로부터 출발하여, 2-에틸-2-옥사졸린(EtOx)과 공중합하고, 이어서 C3MestOx의 메틸 에스테르의 직접 알릴 아미드화를 수행하여 가교결합을 위한 알릴기를 함유하는 고수용성 폴리머를 생성하였다. 폴리에틸렌 글리콜 하이드로겔로 벤치-마킹된 PEAOx 하이드로겔에 대한 FBR(foreign body response; 이물 반응)의 첫 번째 생체 내 평가와 함께, 전구체의 광-하이드로겔화 및 세포 독성의 동역학을 설명하여, 중요한 동물 안전 데이터를 제공하고, 이를 통해 추가의 생체 재료 적용의 토대를 마련하였다.
재료 및 방법
폴리머 합성을 위한 모든 재료는 달리 언급되지 않는 한 머크(Merck)로부터 입수하였다. 폴리머 케미스트리 이노베이션즈(Polymer Chemistry Innovations)로부터 2-에틸-2-옥사졸린을 친절하게 기증 받아, 사용 전에 BaO 및 닌하이드린으로 증류하고, 불활성 및 건조 조건 하에서 글로브 박스에 보관하였다. 2-페닐-2-옥사졸리늄 테트라플루오로보레이트(HPhOx-BF4)의 합성을 모네리(Monnery) 등, 2018의 문헌 절차에 따라 수행하였다. 피페리딘을 사용 전에 CaH2로 증류하였다. 산화알루미늄 건조 컬럼 및 질소 흐름을 이용하여, 제이씨 마이어(J.C. Meyer)의 용매 정제 시스템으로부터 건조 용매를 얻었다. 1H NMR 분광법을 위한 중수소화 용매, 즉 클로로포름-d(CDCl3, ≥99.8% D, 물 <0.01%)를 유리소-탑(Euriso-top)에서 구입하였다. 이르가큐어(Irgacure) 2959(2-하이드록시-4'-(2-하이드록시에톡시)-2-메틸프로피오페논)은 바스프(BASF)로부터 선물 받은 그대로 사용하였다. C3MestOx는 이전에 보고된 절차(P.J.M Bouten 등, 2015)에 따라 준비하였다.
합성
C
3
MestOx 및 EtOx의 공중합
변형된 문헌 방법을 사용하여, 그리고 도 1에 도시된 합성 도식에 따라, 2-에틸-2-옥사졸린(EtOx)과 10 mol% C3MestOx와의 공중합을 수행하였다. 모든 유리 기구를 세정하고, 클로로트리메틸실란(TMS-Cl)으로 실란화시키기 전에 200℃ 오븐에서 건조시켜, 폴리머 사슬의 조기 종결을 초래하고 그에 따라 폴리머 분산도를 증가시킬 수 있는 반응으로부터 임의의 물을 배제하였다. 다음으로, 개시제로서 2-페닐-2-옥사졸리늄 테트라플루오로보레이트 염(a, 60.6 mg, 0.258 mmol, 0.003 당량)을 플라스크에 첨가하고, 활성 진공(1.6×10-1 mbar) 하에서 용융시켰다. 실란화된 플라스크를 불활성 및 건조 분위기 하에서 글로브 박스로 옮기고, 9:1의 EtOx:C3MestOx 비가 사용되는 것을 의미하는, EtOx(7.85 mL, 77.76 mmol, 0.9 당량) 및 C3MestOx(1.29 mL, 8.64 mmol, 0.1 당량)의 단량체와, 건조 용매(아세토니트릴, 8.87 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 견고하게 교반하고, t=0 샘플을 가스 크로마토그래피(GC) 및 1H-NMR 분광법을 통해 전환을 추적하기 위한 출발점으로 선택하였다. 91.5% 전환에서 300의 표적 DP를 갖는 P(EtOx-C3MestOx) 코폴리머를 얻기 위해, 반응 혼합물을 60℃에서 60시간 동안 오일 배스에 넣었다. 반응 후, 51 μL의 피페리딘을 0℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 빙냉시킨 디에틸 에테르 중의 코폴리머의 침전에 이어서 투석(MWCO = 3.5 kDa)으로 정제를 수행하고, 그 후에 동결 건조하여 P(EtOx-C3MestOx)(b 참조)를 무색의 푹신한 분말로 얻었다(MW = 23 kDa, Ð = 1.35). 전체 특성 평가는 기체 크로마토그래피, 크기 배제 크로마토그래피 및 1H-NMR 분광법을 사용하여 수행하였다.
알릴아민과의 직접 아미드화에 의한 P(EtOx90-stat-C
3
MestOx10)의 중합 후 변형
본 발명에 의해 개시되는 알릴 아미드화 폴리옥사졸린의 합성은 도 2에 나타내었다. 합성된 P(EtOx-C3MestOx) 코폴리머는 알릴아민과의 아미드화에 의해 중합 후 변형 단계에서 관능화된 메틸 에스테르 측쇄 10 몰%(30 단위)를 함유하였다. 2.156 mmol의 관능성 메틸 에스테르기(1 당량)를 함유하는 앞에서 합성된 P(EtOx-C3MestOx) 코폴리머(a, 2 g, 0.0719 mmol)를, 촉매로서 1,5,7-트리아자비사이클로[4.4.0]데스-5-엔(TBD, 0.5 당량, 1.078 mmol, 150 mg)과 함께 15.4 mL의 아세토니트릴에 용해시켰다. 이어서, 알릴아민(6 당량, 12.9 mmol, 0.97 mL)을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 30시간 동안 반응시켜, PEAOx, b로 완전 전환시켰다. 빙냉시킨 디에틸 에테르 중의 침전에 이어서 투석(MWCO = 1 kDa)으로 정제를 수행하고, 그 후에 동결 건조하였다. 1H-NMR 분광법 및 크기 배제 크로마토그래피를 사용하여, 메틸 에스테르 측쇄의 알릴아미드 측쇄로의 완전한 변형을 확인하였다(MW = 29 kDa, Ð = 1.22).
특성 평가
계기
샘플을 가스 크로마토그래피(GC)로 측정하여 모노머 및 반응 용매로부터 적분의 비율에 기초하여 모노머 전환율을 결정하였다. GC는 VWR 캐리어(Carrier)-160 수소 발생기 및 30 m 길이와 0.320 mm 직경의 애질런트 테크놀러지스(Agilent Technologies) HP-5 컬럼이 장착된 애질런트 테크놀러지스(Agilent Technologies) 7890A 시스템 상에서 수행하였다. FID 검출기를 사용하였고, 입구를 비율 25:1의 분할 주입으로 250℃로 설정하였다. 캐리어 가스로서 2 mL/분의 유속으로 수소를 사용하였다. 오븐 온도를 50℃에서 120℃로 20℃ min-1로 상승시키고, 이어서 50℃ min-1의 가열 램프로 120℃에서 300℃로 상승시켰다.
크기 배제 크로마토그래피(SEC)는 1260 온라인 탈가스기, 1260 ISO-펌프, 1260 자동 액체 샘플러(ALS), 2개의 PLgel 5 μm 혼합-D 컬럼 및 프리컬럼이 직렬로 장착된 50℃의 열상 컬럼 격실(TCC), 1260 다이오드 어레이 검출기(DAD) 및 1260 굴절률 검출기(RID)가 장착된 애질런트(Agilent) 1260-시리즈 HPLC 시스템으로 수행하였다. 사용된 용리액은 0.5 mL min-1의 유속으로 50 mM의 LiCl을 함유하는 N,N-디메틸아세트아미드(DMA)이었다. SEC 엘루오그램(eluograms)을 GPC가 부가된 애질런트 켐스테이션(Agilent Chemstation) 소프트웨어를 사용하여 분석하였다. 몰 질량 값 및 Ð 값은 PSS로부터 PMMA 표준에 대해 계산하였다.
동결 건조는 마틴 크라이스트(Martin Christ) 동결 건조기, 모델 알파(Alpha) 2-4 LSCplus로 수행하였다.
모노머 및 중합 혼합물을, 비고 사이-랩(VIGOR Sci-Lab) SG 1200/750 글로브 박스 시스템(Glovebox System)에서, 물 및 산소 함량 둘 다에 대해 얻어진 순도 1 ppm 미만의 수준으로 저장 및 제조하였다.
핵자기 공명(NMR) 스펙트럼을 실온에서 브루커 애번스(Bruker Avance) 400 MHz 분광계에 기록하였다. 1H NMR 스펙트럼은 유리소-탑(Euriso-top)에서 구입한 클로로포름-d(CDCl3) 중에서 측정하였다.
광-리올로지
30℃에서 10 mm 평행 플레이트-플레이트 형상을 갖는 안톤 파아(Anton Paar) MCR302 레오미터(Rheometer)로 작은 변형 진동 전단 실험을 수행하여 겔화 동역학을 연구하였다. 레오미터의 석영 저부 플레이트 아래에 끼워진 광섬유 프로브 및 365 nm 필터를 갖는 옴니큐어 시리즈(Omnicure Series) 1000 자외선 광원을 사용하여 샘플을 조사하였다. 폴리머 샘플이 어떻게 제조되는지에 대한 일례로서: 10% PEAOx 하이드로겔을 1:1 티올 대 엔 화학량론으로 만들기 위해, 물 중의 PEAOx의 12% wt/vol 용액 75 μL을 10% DTT 용액 6.4 μL, 2% I2959 용액 4.5 μL, 및 증류수 4.1 μL와 혼합하여, 총 90 μL로 만들었다. 분취량의 이 용액(28 μL)을 석영 플레이트 상에 피펫팅하고, 기준선 데이터 수집 30초 또는 60초 후에 UV 광원을 켜서 시험을 시작하였다. 조사 후 샘플을 회수하고, 물로 세척하고, 동결 건조시키고, 칭량하여 팽윤비를 결정하였다.
세포 독성
10% 태아 소 혈청(FBS) 및 L-글루타민(2 mM)이 보충된 둘베코의 모디파이드 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle's Medium (DMEM))에 인간 태아 섬유아세포를 50,000으로 접종하였다. 37℃에서 5% CO2에서 밤새 배양한 후, 배양 배지를 신선한 DMEM으로 교체하고, FBS를 0.1% 소 혈청 알부민(BSA)으로 대체하였다. H2O2(200 mM; 음성 대조군) 또는 가용성 폴리머(0.25 내지 2 mg/mL)를 이 배지 내의 세포에 첨가하고, 6시간 동안 배양하였다. 배지를 폐기하고 세포를 PBS 중에서 세척한 후, 깨끗한 DMEM에 1:10 희석한 셀타이터(CellTiter) 96® 에이큐어스(AQueous) MTS 용액(Promega, Cat# G3582)을 첨가하였다. 490 nm에서의 흡광도를 1시간 배양 후 측정하였다. 데이터: MTS 용액 단독의 백그라운드 보정 후 대조군으로부터의 흡광도의 백분율 변화로 표현되는 s.e.m의 평균.
하이드로겔 미소구체 생성
PEAOx(60 mg, 1.684 mmol), 디티오트레이톨(DTT)(3.9 mg, 25.2 mmol, PEAOx의 알켄에 대해 0.5 당량)을 함유하는 원액(stock solution)을 510 μL의 PBS(pH 7.3)에서 제조하였고, 용액을 주사기에 로딩하기 직전에 물 중의 2% w/v I2959 30 μL를 첨가하였다. 이어서, 25 mL 둥근 바닥 플라스크 내의 1.5 cm 자석 교반기 바(magnetic stirrer bar)로 400 rpm으로 교반되는 10 mL의 폴리(디메틸실록산) 오일 중에 폴리머 용액을 29G 니들을 통해 적가하였다. 이어서, 현탁액을 계속 교반하면서 600초 동안 UV 광(Omnicure S2000, 365 nm)으로 조사하였다. 생성된 하이드로겔 구체를 200 mL의 디클로로메탄으로 세척하고, 5회 여과한 다음, 아세톤(5x) 및 에탄올(5x)로 순차적으로 세척하였다. 마우스에 이식하기 전에 하이드로젤을 마지막으로 초순수 에탄올(1x) 및 멸균된 PBS(5x)로 층류 후드 내의 무균 조건 하에서 세척하였다.
이물 반응의 생체내 측정
동물을 수반하는 실험은 과학적 목적을 위한 동물 관리 및 이용에 대한 호주 강령 및 퀸즈랜드 유니버시티 오브 테크놀로지 연구 행동 강령(Queensland University of Technology Code of Conduct for Research)에 따라 수행하였고, 대학 동물 윤리 위원회(University Animal Ethics Committee)에 의해 승인받았다. 총 6마리의 8주령 수컷 C57BL/6 마우스(체중, 23±1 g)를 애니멀 리소시즈 센터(Animal Resources Center)(WA, 호주)에서 구입하였다. 동물에게 물을 임의로 제공하고 조사된(irradiated) 설치류 식이를 공급하였다. 마우스는 메디컬 엔지니어링 리서치 퍼실리티(Medical Engineering Research Facility)(Queensland University of Technology, Australia)에서 12시간 명/암 주기로 특정 병원균이 없는 조건(필터링된 랙, Tecniplast)에 수용하였다. 마우스를 이소플루란(Laser Animal Health)으로 마취시키고, 선제적 진통제로서 멜록시캄(Meloxicam)(1 mg/kg) 및 부프레노르핀(buprenorphine)(0.05 mg/kg)의 피하 투여를 사용하였다. 복와 눕기에서, 등쪽 상부와 하부를 잘라내고 10% 포비돈-요오드(Betadine)로 도색한 다음, 둔기 절제를 통해 4개 세로 절개(대략 3mm) 및 피하 포켓을 형성하였다. 2개의 하이드로겔 샘플 - 2세트의 10x PEAOx 구체를 포셉을 사용하여 포켓 내에 배치하였다. 상처는 봉합사로 봉합하였다. 수술 후 진통제로서 트라마돌(Tramadol)(25 mg/L)을 수술 후 5일 동안 식수에 제공하였다. 적절한 챔버에서 CO2 질식으로 안락사가 시행된 때 28일 동안 마우스를 매일 모니터링하였고, 하이드로겔 샘플을 수집하여 조직학적 분석을 위해 처리하여 생체내 FBR을 조사하였다.
조직학
조직 외식편을 4% 파라포름알데히드에 밤새 침지시키고 표준 매립 프로토콜을 사용하여 파라핀에 매립하였다. 매립된 각 조직 샘플을 5 μm 슬라이스로 절단하고 표준 프로토콜을 사용하여 H&E로 염색하였다.
결과 및 논의
9:1 몰비(9:1 EtOx:C3MestOx)의 상업적으로 입수 가능한 2-에틸-2-옥사졸린(EtOx)과 C3MestOx 모노머의 공중합은 개시제로서 2-페닐-2-옥사졸리늄 테트라플루오로보레이트 염을 사용하면서 300의 표적 DP로 60℃에서 통상적인 가열에 의해 달성되었고, 이에 의해 P(EtOx90-stat-C3MestOx10) 코폴리머를 제공하였다(도 1의 합성 도식 참조). 코폴리머의 크기 배제 크로마토그래피(SEC)는 1.35의 분산도를 나타냈다.
티올-엔 가교결합을 위한 측쇄에 알릴기를 도입하기 위해, 과량의 알릴아민을 사용하는 간단한 아미드화 반응을 선택하였다(도 2의 합성 도식 참조). 1H NMR 분광법으로 메틸-에스테르의 소모 및 알릴기와 2차 아민의 존재를 확인하였다.
디티오트레이톨(DTT)과의 티올-엔 광-가교결합을 통한 PEAOx의 하이드로-겔화는 리올로지를 사용하여 실시간으로 조사하였다. 겔화 동역학은 UV 광의 조사 후 15초 정도의 신속한 가교결합을 나타냈지만(도 3 참조), 티올을 사용하지 않았을 때 겔화는 없었다. 도 3에 365 nm UV 광으로 조사 전 및 조사하는 동안의 상이한 티올:엔 비를 갖는 10% PEAOx 용액의 저장 모듈러스(G')의 대표적인 곡선을 나타냈다. 이는 비닐기의 호모중합이 티올이 존재하지 않아도 겔화를 초래한 폴리(2-메틸-2-옥사졸린-코-2-데세닐-2-옥사졸린) 코폴리머의 하이드로-겔화를 조사한 본 발명자들의 종전의 발견과 상반된 것이었다. 이는 소수성 데세닐 측쇄의 응집에 의해 설명되었다. 더 많은 극성 알릴-아미독스(allyl-amidOx) 모노머로 인해 PEAOx에 유사한 응집이 존재하지 않아야 하며, 이에 의해 호모중합이 감소되었다. 알릴-아미독스를 사용하는 다른 장점은, 이를 EtOx 코폴리머가 수불용성인 2-데세닐-2-옥사졸린 코폴리머와 비교하면; EtOx와의 코폴리머가 수용성인 것이고, 따라서 수성 시스템에서 사용되는 경우 높은 친수성 모노머(예를 들어, MeOx)와의 공중합으로 제한된다는 것이다. PEAOx는 또한 물 속에서 (수초 내에) 급속하게 용해되고, 계면활성제-유사 성질이 낮은데, 이는 기포를 발생시키지 않으면서 피펫팅이 용이하며, 결함이 없는 하이드로겔을 초래한다는 것을 의미한다. 티올 대 엔의 비를 변화시킴으로써, 최대값은 0.5의 몰비 주위에서 발생하였지만, 최종 모듈러스가 티올의 사용량에 상대적으로 둔감한 것이 관찰되었다. 또한, 도 4에 최대 저장 모듈러스에 대한 티올-엔 비의 의존성을 나타냈다. 아마도 더 높은 티올 비에서 상당한 디-설파이드 결합 형성이 존재하여, 저장 모듈러스가 감소된 것으로 추측된다.
PEAOx의 독성을 시험하기 위해, 인간 태아 섬유아세포를 2 mg/mL 이하의 농도로 용액에 노출시켰다. 표준 MTS 대사 검정(데이터 미도시)에 기초하면, 용액은 이들 농도에서 무독성인 것으로 밝혀졌다. 이는 넓은 농도 범위에 걸쳐 무독성인 것으로 알려진 PEtOx에 대한 PEAOx의 구조적 유사성에 기인할 수 있었다. 또한, 가교결합된 PEAOx의 FBR 반응을 평가하기 위해, 폴리머를 구형의 기하학적 구조로 제형화하였다. 이 연구를 위해, PEAOx, DTT 및 I2959의 용액을 교반된 실리콘 오일에 떨어뜨리고 안정한 구체가 형성될 때까지 UV 광을 조사하여 구체를 제조하는 것을 선택하였다. 모든 구체를 에탄올로 철저하게 세척하여, NMR 분광법에 의해 어떠한 실리콘도 검출 가능하지 않게 하였다.
구체의 크기 분포는 광학 현미경을 사용하여 측정하였으며, PEAOx 구체(데이터 미도시)에 대해 0.75-1.75 mm의 범위이었다. 평균 직경은 PEAOx에 대해 1.3 mm이었다. 본 실시예의 PEAOx는 9:1 몰비(9:1 EtOx:C3MestOx)로 알릴화된 코폴리머로 구성되었다. PEAOx 구체의 평형 팽윤비는 10.0±0.8(n=3)이었다.
대략 10개의 PEAOx 하이드로겔 구체를, 동물 당 4개의 이식 부위 - 어깨 및 엉덩이 당 1 그룹으로 면역력이 있는 C57BL/6 마우스에 피하 이식하였다. 28일 후, 동물을 희생시키고 하이드로겔 구체 주변의 조직을 체외 이식하였다. 하나를 제외한 모든 경우에, 하이드로겔은 시각적으로 분해의 징후가 없이 회수되었다(23 또는 24 하이드로겔 임플란트). 이와 같이 분해가 없는 것은, 28일 후 마우스로부터 PEG-아크릴레이트의 5×1 mm 디스크 중에서 20%만이 회수된, 린(Lynn) 등, 2010과는 대조적이었다. 그들의 경우에는, 아크릴레이트기에 절단 가능한 에스테르가 존재함으로써, 대식세포 동원 및 후속의 완전 분해를 초래하는 초기 분해 생성물의 공급원이 되었던 것으로 가정되었다. PEOAx 하이드로겔은 분해 부위가 없었다. 시뮬레이션된 생물학적 산화 응력을 검사한 종전의 연구는 반응성 산소종이 폴리(2-에틸-2-옥사졸린)을 분해할 수 있었음을 나타냈었다. 그러나, 회수된 PEAOx 구체에 있어서 양호한 보전성은 이 실험의 시간 경과에 따라 실질적인 분해가 없었음을 암시하였다.
회수된 하이드로겔 구체를 둘러싸는 조직의 분석은 구체의 형광 및 명시야 입체 현미경 이미지, 및 동일한 구체의 z-적층된 공초점 현미경 이미지에 기초하였다. 구체는 세포 핵(DAPI), 근섬유아세포 마커(α-평활근 액틴, α-SMA) 및 F-액틴에 대해 염색하였다. PEAOx 구체의 염색 후, 형광 입체 현미경 및 공초점 현미경 분석은 근섬유아세포(α-평활근 액틴, α-SMA)에 대한 마커 및 세포 침착(DAPI, F-액틴)의 존재를 나타냈다. α-SMA의 존재는 섬유아세포가 섬유화(데이터 미도시)가 되었음을 암시하였다. 이러한 결과는 PEAOx 하이드로겔 비드의 생체 적합성을 명확하게 입증하였다.
도 5 및 도 6에 본 발명에 따른 조성물의 경화 거동이 종래 기술과 어떻게 비교되는지를 나타냈다. 보다 구체적으로, 도 5 및 도 6에는, P2EAOx로서 도면에서 식별되는 PEAOx(9:1 EtOx:C3MestOx에 기초함)의 경화 거동과, P1DecenOx로서 식별되는 데세닐 관능화된 폴리(2-옥사졸린)의 경화 거동 간의 비교를 제공하였다. 광경화 거동은 동일한 조건 하에서, 보다 구체적으로는 폴리머 농도 10 중량%, 알켄 대 DDT비 1:1, 및 이르가큐어(Irgacure) 2959(I-2959) 0.1%의 광개시제 농도에서 연구하였다.
또한, 샘플을 팁(tips)으로부터 석영 플레이트까지 10 mm 거리에서 옴니큐어(Omnicure) 80%로 조사하였다. 이어서, 사용된 레오미터를 5℃, 속도 8 rad/s 및 변형률 = 0.2%로 설정하였다.
구체적으로, 도 5a에 0 내지 500 s의 시간 프레임에서 동일한 조건 하의 데세닐 관능화된 폴리(2-옥사졸린)(P1DecenOx)의 광경화 거동 및 본 발명에 따른 알릴아미도 함유 폴리머(P2EAOx)의 광경화 거동을 도시하였으며, 이는 후자의 경화 거동이 훨씬 더 빠른 것을 명확하게 드러냈다. 그 다음, 도 5b에 0 내지 200 s의 더 짧은 시간 프레임 동안, 도 5a에 기술된 것과 동일한 조건 하의 동일한 폴리머들의 광경화 거동을 도시하였다. 또한, 도 6a에는 P1DecenOx의 경화 거동에 대해 3개의 저장 모듈러스 값, 즉 경화 시작 시의 G'-A, 중간-곡선에서의 G'-B 및 플래토(plateau) 최대 저장 모듈러스 G'(max)에 도달되기 전의 G'-C가 식별되어 있다. 도 6a에 제시한 곡선은 도 5a에도 도시되어 있다.
도 6b에 P1DecenOx 및 P2EAOx에 대해 도 6a에서 식별된 G'-A, G'-B 및 G'-C에 도달하기 위한 겔화 시간의 차이를 도시하였다. 도 6b에 도시된 정보에 근거하면, 동일한 저장 모듈러스 값 G'-A, G'-B 및 G'-C에 도달하기 위해 P2EAOx에 의해 요구되는 겔화 시간이 P1DecenOx에 대한 대응하는 겔화 시간보다 항상 더 짧다는 것이 명백해졌다.
실시예 2
실시예 1에 더하여, 본 발명자들은 실시예 1에 기재된 것과 유사한 과정을 이용하여 2-메톡시카르보닐에틸-2-옥사졸린(C2MestOx)과 EtOx와의 코폴리머 및 C2MestOx와 2-n-프로필-2-옥사졸린(nPrOx)과의 코폴리머를 제조하였다. 알릴아민을 사용하는 이들 코폴리머의 아미드화 후에, 각각 P(EtOx-co-C2AamOx) 및 P(nPrOx-co-C2AamOx)로 표시되는 하기 알릴아미도 관능화된 코폴리머를 얻었다:
실시예 1에 기재된 것과 유사한 과정을 사용하여, 광라디칼 발생제로서 이르가큐어2959(Irgacure2959)(DTT와 비교하여 10 몰%)의 존재 하에, 가교결합제로서 DTT 또는 2,2'-(에틸렌디옥시)디에탄티올(알릴기와 비교하여 0.5 당량)의 존재 하에, 물 중의 코폴리머의 10 중량% 용액의 조사(365 nm)에 의해 P(EtOx-co-C2AamOx)를 성공적으로 사용하여 투명한 하이드로겔을 제조하였다.
P(PrOx-co-C2AamOx)를 성공적으로 사용하여 약 15℃의 부피 상전이 온도를 갖는 열반응성 하이드로겔을 제조하였다. 이들 하이드로겔은, 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 이르가큐어2959(Irgacure2959)(DTT와 비교하여 10 몰%)의 존재 하에, 가교결합제로서 DTT(알릴기와 비교하여 0.5 당량) 또는 펜타에리트리톨 테트라키스(3-머캅토프로피오네이트)(알릴기와 비교하여 0.25 당량)의 존재 하에, 에탄올 중의 코폴리머의 10 중량% 용액의 조사(365 nm)에 의해 제조하였다. 이어서, 에탄올을 물로 교환하여 하이드로겔을 얻었다.
실시예 3 - 비교예
본 발명자들은 추가로 폴리(2-옥사졸린); 보다 구체적으로는 폴리(알릴 아크릴아미드)에 연결된 알릴 아미도 측기를 함유하는 다른 폴리머의 경화 특성을 조사하였다. 폴리(알릴 아크릴아미드) 코폴리머(왼쪽 화학식 A 참조) 및 폴리(펜테닐 아크릴아미드) 코폴리머(오른쪽 화학식 B 참조)의 경화 특성을 비교하기 위해 실험을 수행하였다. 보다 구체적으로 하기 화학식을 갖는 코폴리머들이었다.
그 결과는 펜테닐 말단 이중 결합을 함유하는 폴리머가 알릴 모이어티를 함유하는 폴리머보다 더 빠르게 가교결합하는 것으로 나타났다. 본 발견은 이와 같은 소수성 가교결합 가능한 기(펜테닐)의 소수성 회합의 결과로 설명되며, 이는 보다 높은 국부적 이중 결합 농도를 결정하며, 따라서 보다 빠른 가교결합을 제공하였다. 동시에, 이러한 발견은, 폴리머가 알릴아미도 측쇄를 함유하고; 가교결합제를 포함하고, 상기 폴리머가 상기 알릴아미도 측쇄를 갖는 제1 모노머를 함유하고, 제1 모노머가 2-옥사졸린인, 본 발명에 따른 조합물에 의해 달성되는 놀라운 기술적 효과가 존재함을 예시하였다. 특히, 폴리(알릴 아크릴아미드)의 발견 및 폴리(2-데세닐-2-옥사졸린) 함유 폴리머에 대한 종전의 문헌에 따른다면, 보다 친수성인 알릴아미도 함유 폴리머에 대해 더 느린 가교결합 속도가 예상될 것이었다. 그에 반해, 본 발명자들은 이러한 알릴아미도 함유 폴리(2-옥사졸린) 폴리머에 대해 훨씬 더 빠른 가교결합 속도를 확인하였다(실시예 1 참조).
재료 및 방법
재료
하기 화학 물질들은 다양한 제공자로부터 구입하여, 받은 그대로 사용하였는데: 이들은 트리아자비사이클로데센(TBD, 98%, TCI), 에탄올아민(99%, TCI), 알릴아민(99%, Sigma-Aldrich), DL-디티오트레이톨(DTT)(≥98%, Sigam-Aldrich), 다우엑스(Dowex®) 50W X8 수소형 강산성 50-100 메쉬(Sigma-Aldrich), 아세톤(>99% Sigma-Aldrich)이었다. 이르가큐어(Irgacure®) 2959는 친절하게도 바스프(BASF)에 의해 기증받았다. PMA는 사이언티픽 폴리머 프로덕츠(Scientific Polymer Products)에서 구입하였다(톨루엔 중의 40.08% 용액, 대략 Mw: 40,000 g.mol-1). 4-펜테닐아민은 발간된 방법에 따라 합성하였다(Byrne, J. 등, 2016 참조), 중수소수(D2O)는 유리소탑(Eurisotop)에서 구입하였다.
계기
브루커 애번스(Bruker Avance) 300 MHz 울트라쉴드(Ultrashield)를 사용하여 실온에서 1H-핵자기 공명(1H-NMR) 스펙트럼을 측정하였고, 화학적 이동을 테트라메틸실란에 대해 백만분율(δ)로 나타냈다. 크기 배제 크로마토그래피(SEC)는 1260 온라인 탈가스기, 1260 ISO-펌프, 1260 자동 액체 샘플러(ALS), 2개의 PLgel 5 μm 혼합-D 컬럼(7.5 mm X 300 mm) 및 프리컬럼이 직렬로 장착된 50℃로 설정된 열상 컬럼 격실(TCC), 1260 다이오드 어레이 검출기(DAD) 및 1260 굴절률 검출기(RID)가 장착된 애질런트(Agilent) 1260-시리즈 HPLC 시스템으로 수행하였다. 사용된 용리액은 0.5 mL/min의 유속으로 50 mM의 LiCl을 함유하는 N,N-디메틸아세트아미드(DMA)이었다. 몰 질량 값 및 몰 질량 분포, 즉 분산도(Ð) 값은 PSS로부터 폴리메틸메타크릴레이트 표준에 대해 계산하였다. FT-IR 스펙트럼은 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer) 1600 시리즈 FT-IR 분광계로 측정하여 파수(cm-1)로 보고하였다. 원심분리는 VWR의 스크류 캡 또는 팔콘(Falcon)의 15 ml 고선명도 폴리프로필렌 원추형 튜브가 있는 50 ml 원심분리 튜브를 사용하여 써모 사이언티픽(Thermo Scientific)의 ALC 다중속도 냉장 원심분리기 PK 121R로 수행하였다. UV 램프 광원을 구비한 안톤 파아 레오미터(Anton Paar Rheometer) MCR302를 사용하여 현장 광가교결합 리올로지에 의해 광개시된 티올-엔 포(for)를 수행하였다.
합성
A 및 B의 제조 과정
PMA(0.5 g, 40 kDa, 대략 5.81 mmol의 메틸 에스테르기에 해당하는 0.0125 mmol)를 5 mL 플라스크(5 mL 마이크로파 튜브)에서 칭량하였다. 미리결정된 비(몰비 1:1 또는 2:1)로 아민 적정량(메틸 에스테르기 당 아민 총 6당량이 되는 양)을 플라스크에 도입하고 용액을 0℃로 냉각시키고 10분 동안 아르곤 버블링에 의해 탈가스시켰다. 플라스크 1A, 몰비 2:1, 에탄올아민(23.25 mmol, 1.39 mL) / 알릴아민(11.6 mmol, 1.03 mL). 플라스크 2A, 몰비 1:1, 에탄올아민(17.43 mmol, 1.04 mL) / 알릴아민(17.43 mmol, 1.54 mL). 플라스크 1B, 몰비 2:1, 에탄올아민(23.25 mmol, 1.39 mL) / 4-펜테닐아민(11.6 mmol, 1.16 g). 플라스크 2B, 몰비 1:1, 에탄올아민 (17.43 mmol, 1.04 mL) / 4-펜테닐아민(17.43 mmol, 1.75 g). 이어서, TBD(81 mg, 0.58 mmol, 메틸 에스테르 당 0.1 당량)를 혼합물에 첨가하고, 플라스크를 아르곤으로 플러싱하고, 캡핑하고, 24시간에 걸쳐 80℃에서 가열하였다. 실온으로 되돌린 후, 혼합물을 30 mL의 냉각 아세톤에 부어 폴리머를 침전시켰다. 용액을 원심분리하여, 액체 상청액은 버렸다. 폴리머를 최소량의 메탄올(2-3 mL)에 용해시키고 냉각 아세톤(30 mL)에 부어서 3회 더 침전시켰다. TBD 및 잔류하는 미량의 아민을 제거하기 위해, 생성된 폴리머를 물에 용해시키고, 각 샘플에 대해 다우엑스(Dowex)(160 mg, TBD의 2배 질량)를 첨가하였다. 5시간 동안 교반한 후, 여과하여 다우엑스(Dowex)를 제거한 후, 동결 건조에 의해 물을 제거하고, 생성된 고상물을 40℃의 진공 오븐에서 밤새 건조시켜, 목적한 순수한 폴리머를 백색 분말로서 얻었다.
경화 실험
DDT 당 10 몰% 농도의 광개시제(Irgacure2959), 및 이중 결합(알릴, 펜테닐 기) 당 0.5 당량의 DDT를 함유하는, 용매로서 물 중의 폴리머 10 중량% 용액을 사용하여 현장 광-가교결합 실험을 수행하였다. 용액(약 0.4 mL)을 레오미터 유리 플레이트 상에 침착시키고, 갭을 0.4 mm(25 mm 직경 상부 프로필)로 고정시켰다. 저장 및 손실 모듈러스는 0.1%에서의 (진동) 전단 변형에 대한 감마 진폭 및 1 Hz의 변형 주파수로 665초 동안의 총 기간에 걸쳐 측정하였다. 기준선을 1분 동안 측정하였고, 이어서 용액을 UV 램프로 실온에서 조사하였다(365 nm에서 필터, 광섬유를 통해 유리 플레이트의 하부에서 조사).
결과 및 논의
도 7a 및 도 7b에 폴리(알릴 아크릴아미드) 코폴리머 및 폴리(펜테닐 아크릴아미드) 코폴리머의 경화 특성을 비교하는 경화 실험 결과를 나타냈다. 보다 구체적으로, 도 7a 및 도 7b에 폴리(알릴 아크릴아미드) 코폴리머 및 폴리(펜테닐 아크릴아미드) 코폴리머에 대한 저장 모듈러스 G' 및 손실 모듈러스 G"의 값을 도시하였다. 도 7a에서, 시험된 알켄(알릴 또는 펜테닐)은 NMR로 측정된 3%의 폴리머 내의 농도를 갖는 반면, 도 7b에서, 시험된 알켄(알릴 또는 펜테닐)은 NMR에 의해 또한 측정된 3%의 폴리머 내의 농도를 갖는다.
도 7a 및 도 7b에 도시된 경화 실험은 용매인 물, 알릴 당 DDT 0.5 당량, 및 DDT 당 10 몰%의 농도의 광개시제(Irgacure)를 사용하여 10 중량%의 코폴리머의 농도로 수행하였다.
도 7a 및 도 7b에 도시된 결과에 근거하면, 펜테닐 모이어티의 존재는 알릴 모이어티를 보유하는 코폴리머에 비해 더 빠른 경화 및 더 높은 최종 G'를 제공한다는 것이 명백해졌다.
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Claims (14)
- 조성물로서,
- 아래에 도시된 화학식을 갖는 2개 이상의 알릴아미도 측쇄를 갖는 폴리머 또는 코폴리머:
; 및
-가교결합제를 포함하며,
상기 폴리머 또는 코폴리머가 폴리(2-옥사졸린) 또는 폴리(2-옥사진) 골격을 갖고; 상기 폴리머 또는 코폴리머의 알릴아미도 측쇄와 상기 가교결합제가 서로 가교결합된 것인, 조성물. - 청구항 1에 있어서, 상기 가교결합제가 2개 이상의 티올기를 함유하는 것인 조성물.
- 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, 상기 폴리(2-옥사졸린) 또는 폴리(2-옥사진) 골격이 하기 화학식 Y로 표시되는 것인 조성물.
- 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리머 또는 코폴리머가 2-메틸-2-옥사졸린, 2-에틸-2-옥사졸린, 2-프로필-2-옥사졸린, 2-메틸-2-옥사진, 2-에틸-2-옥사진 및 2-프로필-2-옥사진으로부터 선택된 모노머 단위를 함유하는 것인 조성물.
- 청구항 4에 있어서, 상기 코폴리머가 하나 이상의 알릴아미도 측쇄를 갖는 제1의 2-옥사졸린 또는 2-옥사진 모노머 및 알릴아미도 측쇄를 갖지 않는 제2의 2-옥사졸린 또는 2-옥사진 모노머를 95-5 내지 5-95, 바람직하게는 70-30 내지 10-90, 보다 바람직하게는 40-60 내지 10-90의 비로 함유하는 것인 조성물.
- 청구항 3 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리머 또는 코폴리머가 하기 화학식 (I)로 표시되는 것인 조성물:
(X - Z)n - Y (I)
식 중:
X는 알릴아미도 측쇄를 나타내고;
Z는 직접 결합 또는 스페이서, 특히 스페이서를 나타내고;
Y는 청구항 3에 정의된 폴리(2-옥사졸린) 또는 폴리(2-옥사진) 골격을 나타내고;
n은 정수로서, n ≥ 2 이다. - 청구항 1 내지 청구항 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리머 또는 코폴리머가 50 내지 1000, 바람직하게는 100 내지 800, 보다 바람직하게는 200 내지 500의 중합도를 갖고, 중합도는 절대 분자량 값을 측정하기 위한 다각 광 산란 검출기를 사용하는 크기 배제 크로마토그래피에 의해 측정된 것인 조성물.
- 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항에 기재된 조성물을 포함하는 하이드로겔.
- 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항에 정의된 조성물을 제공하는 방법으로서,
a) - 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항에 정의된 폴리머 또는 코폴리머; 및
- 청구항 1 또는 청구항 2에 정의된 가교결합제를 제공하는 단계;
b) 상기 폴리머 또는 상기 코폴리머를 상기 가교결합제로 경화시켜 상기 조성물을 얻는 단계를 포함하는, 방법. - - 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항에 정의된 폴리머 또는 코폴리머; 및
- 청구항 1 또는 청구항 2에 정의된 가교결합제
의 조합물을 포함하는 (바이오)잉크. - 3D 프린팅, 2-광자 중합, 바이오프린팅 또는 생체 재료를 위한 잉크로서 청구항 10에 따른 (바이오)잉크의 용도
- 인체 의학 또는 수의학에서 사용되기 위한, 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항에 정의된 조성물, 청구항 8에 정의된 하이드로겔, 또는 청구항 10에 정의된 조합물의 용도.
- 약물 전달, 세포 전달, 생명공학 적용 중 어느 하나에서 사용되기 위한, 청구항 12에 따른 조성물 하이드로겔, 또는 조합물의 용도.
- 식품 산업, 화장품 중 어느 하나에서의, 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항에 정의된 조성물, 청구항 8에 정의된 하이드로겔, 또는 청구항 10에 정의된 조합물의 용도.
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