ES2661461T3 - Polímeros de polioxazolina y métodos para su preparación, conjugados de estos polímeros, y sus usos médicos - Google Patents

Polímeros de polioxazolina y métodos para su preparación, conjugados de estos polímeros, y sus usos médicos Download PDF

Info

Publication number
ES2661461T3
ES2661461T3 ES12821204.0T ES12821204T ES2661461T3 ES 2661461 T3 ES2661461 T3 ES 2661461T3 ES 12821204 T ES12821204 T ES 12821204T ES 2661461 T3 ES2661461 T3 ES 2661461T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
polymer
moiety
alkyl
polymers
optionally substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES12821204.0T
Other languages
English (en)
Inventor
Richard Hoogenboom
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Universiteit Gent
Original Assignee
Universiteit Gent
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/NL2012/050001 external-priority patent/WO2012057628A2/en
Application filed by Universiteit Gent filed Critical Universiteit Gent
Application granted granted Critical
Publication of ES2661461T3 publication Critical patent/ES2661461T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/06—Macromolecular compounds, carriers being organic macromolecular compounds, i.e. organic oligomeric, polymeric, dendrimeric molecules
    • A61K51/065—Macromolecular compounds, carriers being organic macromolecular compounds, i.e. organic oligomeric, polymeric, dendrimeric molecules conjugates with carriers being macromolecules
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G73/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing nitrogen with or without oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule, not provided for in groups C08G12/00 - C08G71/00
    • C08G73/02—Polyamines
    • C08G73/0233—Polyamines derived from (poly)oxazolines, (poly)oxazines or having pendant acyl groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/06—Macromolecular compounds, carriers being organic macromolecular compounds, i.e. organic oligomeric, polymeric, dendrimeric molecules
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L79/00—Compositions of macromolecular compounds obtained by reactions forming in the main chain of the macromolecule a linkage containing nitrogen with or without oxygen or carbon only, not provided for in groups C08L61/00 - C08L77/00
    • C08L79/02—Polyamines

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

Un conjugado de un polímero y al menos un resto activo seleccionado de un resto terapéutico, un resto seleccionador de una diana, y un resto de diagnóstico, comprendiendo dicho polímero unidades que se repiten que están representadas por la siguiente fórmula (I): -[N(R1)-(CHR2)m]- (I) en la que: - R1 es R3-(CHR4)n-CONH-R5; - R2 se selecciona de H y alquilo de C1-5 opcionalmente sustituido; - R3 es CO, C(O)O, C(O)NH o C(S)NH; - R4 se selecciona de H y alquilo de C1-5 opcionalmente sustituido; - R5 es H; un alquilo de C1-5; arilo; o un resto que comprende un grupo funcional que se puede usar para conjugación, seleccionándose dicho grupo funcional de un grupo que comprende un átomo de nitrógeno que está enlazado covalentemente a al menos un carbono, hidrógeno o heteroátomo; un tiol; una fosfina; un alquino; un alqueno; un arilo; un aldehído; una cetona; un acetal; un éster; un ácido carboxílico; un carbonato; un cloroformiato; un hidroxilo; un éter; una vinilsulfona; un epóxido; sulfonato; ácido haloacético y anhídrido; - m es 2 o 3; y - n es 1-5.

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
imagen5
imagen6
tal grupo funcional es que tales aminas terciarias son catiónicas cuando están presentes en una disolución acuosa, lo que les permite interaccionar con ARN y ADN de, por ejemplo, células tumorales. El grupo funcional, que comprende un átomo de nitrógeno que está enlazado covalentemente a al menos un carbono, hidrógeno o heteroátomo, se selecciona preferiblemente de maleimida, isocianato, isotiocianato, disulfuro de ortopiridilo y haloacetamida.
En una realización preferida de tal polímero, R5 representa R6NR7’R7”, en el que R6 representa un enlace covalente o un alquileno de C1-5 opcionalmente sustituido; y R7’ y R7” se seleccionan independientemente de H y C1-5.
Según una realización particularmente preferida, R6 se selecciona de un enlace covalente, metileno, etileno y propileno, debido a que estos polímeros presentan la solubilidad más elevada en agua.
Según otra realización preferida, R5 es H o alquilo de C1-3. Incluso más preferiblemente, R5 es H o metilo, lo más preferible, R5 es metilo.
En una realización preferida adicional de la presente invención, el número entero m en la fórmula (I) es 2.
El polímero según la presente invención tiene típicamente un peso molecular de al menos 1.000 g/mol. Incluso más preferiblemente, el polímero tiene un peso molecular en el intervalo de 2.000-100.000 g/mol, lo más preferible, de 5.000-50.000 g/mol.
En el caso de que R5 sea un resto que comprende un grupo funcional como se especifica aquí, las unidades que se repiten representadas por la fórmula (I) representan típicamente al menos 2% en moles, más preferiblemente 5-70% en moles, y lo más preferible, 10-30% en moles del polímero.
En el caso de que R5 sea H o alquilo de C1-5, las unidades que se repiten representadas por la fórmula (I) representan típicamente al menos 10-100% en moles, más preferiblemente 20-100% en moles, y lo más preferible, 40-100% en moles del polímero.
Además de las unidades que se repiten (monoméricas) representadas por la fórmula (I), el presente polímero puede contener adecuadamente otras unidades que se repiten, principalmente otras unidades de iminoéter cíclico, tales como 2-oxazolinas y 2-oxazinas. En una realización particularmente preferida de la presente invención, el polímero contiene 0-98% en moles, más preferiblemente 30-95% en moles, y lo más preferible, 70-90% en moles de unidades que se repiten representadas por la fórmula (Y)
-[N(Ra)-(CHR2)m]-(fórmula Y)
en la que las unidades que se repiten representadas por la fórmula (Y) son diferentes de las unidades que se repiten representadas por la fórmula (I); y en la que Ra representa C(O)H, C(O)Rk o Rk, y en el que Rk representa alquilo de C1-22 opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, o arilo opcionalmente sustituido, y en la que el número entero m es 2 o 3.
Preferiblemente, Rk, representa un alquilo de C1-22 opcionalmente sustituido, más preferiblemente alquilo de C1-10, y lo más preferible, alquilo de C1-5.
Las unidades que se repiten representadas por la fórmula (I) y las unidades que se repiten representadas por la fórmula (Y) representan juntas típicamente al menos 50% en peso del presente polímero. Incluso más preferiblemente, dichas unidades que se repiten representan juntas al menos 80% en peso, y lo más preferible, 100% en peso de las unidades que se repiten contenidas en el presente polímero.
El polímero según la presente invención puede ser un homopolímero o un copolímero. Lo más preferible, el presente polímero es un copolímero de polioxazolina.
Se prefiere además que el polímero según la presente invención sea un polímero lineal.
Un segundo aspecto de la presente invención se refiere a un conjugado de un polímero y al menos un resto activo seleccionado de un resto terapéutico, un resto seleccionador de una diana, y un resto de diagnóstico, comprendiendo dicho polímero unidades que se repiten que están representadas por la siguiente fórmula (I):
-[N(R1)-(CHR2)m]-(I)
en la que
 R1 es R3-(CHR4)n-CONH-R5;
 R2 se selecciona de H y alquilo de C1-5 opcionalmente sustituido;
 R3 es CO, C(O)O, C(O)NH o C(S)NH;
8 5
10
15
20
25
30
35
40
45
 R4 se selecciona de H y alquilo de C1-5 opcionalmente sustituido;
 R5 es H; un alquilo de C1-5; arilo; o un resto que comprende un grupo funcional que se puede usar para conjugación, seleccionándose dicho grupo funcional de un grupo que comprende un átomo de nitrógeno que está enlazado covalentemente a al menos un carbono, hidrógeno o heteroátomo; un tiol; una fosfina; un alquino; un alqueno; un arilo; un aldehído; una cetona; un acetal; un éster; un ácido carboxílico; un carbonato; un cloroformiato; un hidroxilo; un éter; una vinilsulfona; un epóxido; sulfonato; ácido haloacético y anhídrido;
 m es 2 o 3; y
n es 1-5.
El número entero n es preferiblemente 1-4, y lo más preferible, 1-2.
Preferiblemente, el conjugado se obtiene permitiendo que el resto activo, tal como un resto terapéutico, un resto seleccionador de una diana, y/o un resto de diagnóstico, reacciona con al menos uno de los grupos funcionales en R5 del polímero. Ventajosamente, el resto activo está enlazado covalentemente al polímero.
Como alternativa, el conjugado es un montaje no covalente basado en múltiples interacciones no covalentes tales como enlazamiento de hidrógeno o interacciones electrostáticas (por ejemplo, que implican aminas terciarias en el polímero), con enlazamiento de hidrógeno complementario o con macromoléculas cargadas opuestamente, incluyendo polímeros sintéticos, biopolímeros y sustancias biofarmacéuticas. En una realización preferida, el conjugado es un montaje capa a capa del polímero y una macromolécula. En otra realización preferida, el conjugado es un montaje en forma de un vector no viral para el suministro de genes.
El resto terapéutico que está contenido en el presente conjugado es capaz preferiblemente de inhibir una cascada de transducción de señales en un sistema celular, interfiere con el citoesqueleto, o se intercala en la doble hélice del ADN. Se prefiere además que el resto terapéutico, unido a o separado del polímero, tenga actividad antifibrótica, antiangiogénica, antitumoral, inmunoestimulante o inductora de la apoptosis. Los restos terapéuticos particularmente preferidos son doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina, paclitaxel, mesoclorina, 5-fluorouracilo y cis-platino.
El resto seleccionador de una diana que está contenido en el conjugado comprende preferiblemente un grupo folato, puesto que se sabe que el folato tiene una elevada afinidad natural por la proteína receptora de folato, que es expresada habitualmente en la superficie de muchos cánceres humanos. Otro resto seleccionador de una diana preferido es la secuencia de arginina-glicina-aspartato (RGD), ya que selecciona como diana a la integrina, que también está sobreexpresada en tejidos cancerosos. Los restos seleccionadores de una diana según la presente invención pueden comprender también anticuerpos, fragmentos de la unión de fragmento-antígeno (FABs), anticuerpos de un solo dominio (nanocuerpos), péptidos o nucleótidos, tales como ARN, ADN y ARNpi.
El resto de diagnóstico se selecciona preferiblemente de radiomarcadores (radionúclidos), agentes que se pueden presentar en imágenes mediante PET, agentes que se pueden presentar en imágenes mediante SPECT, agentes que se pueden presentar en imágenes mediante MRI, y sondas fluorescentes.
Un tercer aspecto de la presente invención se refiere al conjugado mencionado anteriormente para uso en el tratamiento terapéutico, tratamiento profiláctico o diagnóstico de enfermedades o trastornos, particularmente cáncer.
Según una realización particularmente preferida de dicho uso, el conjugado se administra intravenosamente, subcutáneamente u oralmente. Lo más preferible, el conjugado se administra subcutáneamente u oralmente.
Un cuarto aspecto de la presente invención se refiere a un método para preparar un polímero como se describe anteriormente, en el que el método comprende:
 proporcionar un polímero que comprende unidades que se repiten que están representadas por la siguiente fórmula (II)
-[N(R1)-(CHR2)m]-(fórmula II)
en la que:
- R1 es R3-(CHR4)n-COOR8;
- R2, R3, R4, m y n tienen el mismo significado como se describe aquí anteriormente;
-R8 se selecciona de alquilo de C1-22 opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, y arilo opcionalmente sustituido,
 hacer reaccionar dicho polímero con un compuesto amínico representado por la siguiente fórmula (III)
NH2-R5 (fórmula III)
9
imagen7
imagen8
imagen9
5
10
15
20
25
30
35
40
Amina
RMN 1H (ppm) 1 Mw(x104) 2 Mn(x104) 2 Ð 2
1-amino-3-butino
8,4 1,79 1,67 1,1
N,N'-dimetiletilendiamina
8,2 1,81 1,66 1,1
1 Desplazamiento químico del protón de amida resultante en DMSO-d6 2 Determinado por medio de cromatografía de exclusión de tamaños calculado frente a patrones de PMMA 3 Las medidas llevadas a cabo en metanol-d4 o en CDCl3 no mostraron esta señal de amida.
Ejemplo 7
Se preparó un polímero de polioxazolina según la presente invención mediante un método que comprende las siguientes etapas.
Poli(2-etil-2-oxazolina) (PEtOx, Mw 10.000, grado de polimerización 100), preparada mediante polimerización de apertura de anillo catiónica viviente bajo irradiación de microondas (140ºC, concentración de monómero 4 M en acetonitrilo, tosilato de metilo como iniciador), se sometió a hidrólisis ácida controlada para producir un copolímero de poli[2-etil-2-oxazolina/etilenimina]. Se hidrolizó dieciocho por ciento de las unidades de 2-etil-oxazolina iniciales.
Esta poli[2-etil-2-oxazolina/etilenimina] se funcionalizó en un enfoque de dos etapas mediante el acoplamiento en primer lugar 3-isocianatopropionato de metilo (3 eq; reacción llevada a cabo en cloroformo seco durante 5 minutos a 150ºC en un horno de microondas), produciendo el copolímero funcionalizado de cadena lateral de éster metílico, en el que la cadena lateral está unida a la cadena principal vía un enlace de urea. La espectroscopía infrarroja (IR) reveló claramente la aparición de la banda característica de éster metílico en 1732 cm-1 , mientras que la espectroscopía de resonancia magnética nuclear de protón (RMN 1H) mostró claramente la señal de éster metílico en 3,7 ppm. SEC reveló un Mw de 1,98 x 104, Mn de 1.83 x 104 y una Ð de 1.1.
Este polímero se puede modificar además mediante reacción del éster metílico con diversas aminas, como se ejemplifica en el Ejemplo 6. Esto se demostró mediante reacción del polímero con etilamina disolviendo 0,3 g de polímero en 2 ml de etilamina, y calentando toda la noche a 70ºC. El éxito de la reacción se demostró mediante espectroscopía de RMN 1H en DMSO-d6, que revela la señal de amida específica en 7,9 ppm. La espectroscopía IR también confirmó la reacción por la desaparición de la banda en 1732 cm-1. SEC también confirmó un incremento en la masa molar tras la reacción hasta un Mw de 2,14 x 104, Mn de 1,98 x 104 y una Ð de 1,1.
Ejemplo 8
Se preparó un polímero de polioxazolina según la presente invención mediante un método que comprende las siguientes etapas.
Poli(2-etil-2-oxazolina) (PEtOx, Mw 10.000, grado de polimerización 100), preparada mediante polimerización de apertura de anillo catiónica viviente bajo irradiación de microondas (140ºC, concentración de monómero 4 M en acetonitrilo, tosilato de metilo como iniciador), se sometió a hidrólisis ácida controlada para producir un copolímero de poli[2-etil-2-oxazolina/etilenimina]. Se hidrolizó dieciocho por ciento de las unidades de 2-etil-oxazolina iniciales.
Esta poli[2-etil-2-oxazolina/etilenimina] se funcionalizó en un enfoque de dos etapas mediante el acoplamiento en primer lugar 3-isotiocianatopropanoato de metilo (3 eq; reacción llevada a cabo en cloroformo seco durante 5 minutos a 150ºC en un horno de microondas), produciendo el copolímero funcionalizado de cadena lateral de éster metílico, en el que la cadena lateral está unida a la cadena principal vía un enlace de urea. La espectroscopía infrarroja (IR) reveló claramente la aparición de la banda característica de éster metílico en 1732 cm-1, mientras que la espectroscopía de resonancia magnética nuclear de protón (RMN 1H) mostró claramente la señal de éster metílico en 3,7 ppm. SEC reveló un Mw de 2,28 x 104, Mn de 2,05 x 104 y una Ð de 1,1.
Este polímero se puede modificar además mediante reacción del éster metílico con diversas aminas, como se ejemplifica en el Ejemplo 6. Esto se demostró mediante reacción del polímero con etilamina disolviendo 0,3 g de polímero en 2 ml de etilamina, y calentando toda la noche a 70ºC. El éxito de la reacción se demostró mediante espectroscopía de RMN 1H en DMSO-d6, que revela la señal de amida específica en 8,1 ppm. La espectroscopía IR también confirmó la reacción por la desaparición de la banda en 1732 cm-1. SEC también confirmó un incremento en la masa molar tras la reacción hasta un Mw de 2,26 x 104, Mn de 2,08 x 104 y una Ð de 1,1.
Ejemplo 9
El homopolímero de poli(2-(2-metoxicarboniletil)-2-oxazolina), preparado en el ejemplo 4, se hizo reaccionar con hidrazina para producir el homopolímero de poli(hidrazona etil-2-oxazolina).
13
imagen10

Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
ES12821204.0T 2012-01-02 2012-12-28 Polímeros de polioxazolina y métodos para su preparación, conjugados de estos polímeros, y sus usos médicos Active ES2661461T3 (es)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/NL2012/050001 WO2012057628A2 (en) 2011-01-04 2012-01-02 Cross-linked polymers and implants derived from electrophilically activated polyoxazoline
WOPCT/NL2012/050001 2012-01-02
EP12159986 2012-03-16
EP12159986 2012-03-16
PCT/NL2012/050933 WO2013103297A1 (en) 2012-01-02 2012-12-28 Polyoxazoline polymers and methods for their preparation, conjugates of these polymers and medical uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2661461T3 true ES2661461T3 (es) 2018-04-02

Family

ID=48745312

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES12821204.0T Active ES2661461T3 (es) 2012-01-02 2012-12-28 Polímeros de polioxazolina y métodos para su preparación, conjugados de estos polímeros, y sus usos médicos

Country Status (7)

Country Link
US (1) US9180202B2 (es)
EP (1) EP2800773B1 (es)
JP (1) JP6159973B2 (es)
CN (1) CN104024306B (es)
BR (1) BR112014016338B1 (es)
ES (1) ES2661461T3 (es)
WO (1) WO2013103297A1 (es)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2015011743A (es) * 2013-03-15 2016-04-04 Basf Se Un agente quelante de polioxazolina.
US10118991B2 (en) 2014-07-18 2018-11-06 Universiteit Gent Method for the preparation of uniform, high molar mass cyclic imino ether polymers
JP6652808B2 (ja) 2014-10-16 2020-02-26 キヤノン株式会社 重合体、前記重合体を有する光音響イメージング用造影剤
WO2017180174A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Fairhaven Health, Llc Compositions and methods for maintaining or enhancing homeostasis or function of female lower reproductive tract
WO2018002382A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 Universiteit Gent Poly(cyclic imino ether)s
EP3510080A1 (en) * 2016-09-12 2019-07-17 Dow Global Technologies, LLC Polymer including troger's base and isatin moieties and having intrinsic microporosity
WO2019175434A1 (en) 2018-03-16 2019-09-19 Universiteit Gent Drug formulations comprising polyoxazolines as matrix excipient
WO2019224356A1 (en) * 2018-05-24 2019-11-28 Universiteit Gent Amidation of polymers containing ester side chains using functionalized amines
WO2019236858A1 (en) 2018-06-06 2019-12-12 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Zwitterionic biocompatible polymers, methods, and uses thereof
CN114206988B (zh) 2019-07-30 2024-06-21 加特技术公司 包含钙结合基团的聚噁唑啉共聚物
EP4222190A1 (en) 2020-09-30 2023-08-09 Universiteit Gent Amorphous thermoresponsive polymers
WO2022069618A1 (en) 2020-09-30 2022-04-07 Universiteit Maastricht 3d structures for cell growth
WO2022084351A1 (en) * 2020-10-19 2022-04-28 Universiteit Gent Cross-linkable allylamido polymers
WO2023144228A1 (en) 2022-01-25 2023-08-03 Susos Ag Azide-functionalized copolymers
CZ2022167A3 (cs) * 2022-04-22 2023-11-01 Ústav makromolekulární chemie AV ČR, v. v. i. Polymerní konjugát pro blokování nespecifických interakcí v imunochemických stanoveních, způsob jeho výroby a jeho použití

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB760311A (en) 1951-10-06 1956-10-31 Allied Colloids Mfg Company Lt Improvements in and relating to derivatives of ethylene imine
US3442975A (en) 1967-01-11 1969-05-06 Allied Chem Polyimine/polycarbonamide graft polymers
US3996237A (en) * 1974-07-17 1976-12-07 The Dow Chemical Company Oxazoline- or oxazine-substituted acrylic esters
US5635571A (en) 1995-06-30 1997-06-03 Cornell Research Foundation, Inc. Polymerizable macromonomers and polymers prepared therefrom
US6833408B2 (en) 1995-12-18 2004-12-21 Cohesion Technologies, Inc. Methods for tissue repair using adhesive materials
US6458889B1 (en) 1995-12-18 2002-10-01 Cohesion Technologies, Inc. Compositions and systems for forming crosslinked biomaterials and associated methods of preparation and use
US6703047B2 (en) 2001-02-02 2004-03-09 Incept Llc Dehydrated hydrogel precursor-based, tissue adherent compositions and methods of use
EP1137373A4 (en) 1998-12-04 2004-05-19 Chandrashekhar P Pathak BIOCOMPATIBLE, CROSSLINKED POLYMERS
JP2003500500A (ja) * 1999-05-19 2003-01-07 ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト 架橋した縮合塩基性アミノ酸含有ポリマーおよびその製法
DE10152407A1 (de) 2001-10-24 2003-05-08 Aesculap Ag & Co Kg Zusammensetzung aus mindestens zwei biokompatiblen chemisch vernetzbaren Komponenten
US7300738B2 (en) 2003-02-10 2007-11-27 Fujifilm Corporation Azolinyl acetic acid derivative and azolinyl acetic acid derivative containing recording material
JP2005161698A (ja) 2003-12-03 2005-06-23 Fuji Photo Film Co Ltd 記録材料
KR101148445B1 (ko) 2004-04-28 2012-07-05 안지오디바이스 인터내셔널 게엠베하 가교된 생합성물질을 형성하기 위한 조성물 및 시스템, 및 이와 관련된 제조 및 사용 방법
US8303973B2 (en) 2004-09-17 2012-11-06 Angiotech Pharmaceuticals (Us), Inc. Multifunctional compounds for forming crosslinked biomaterials and methods of preparation and use
US8088884B2 (en) 2007-09-27 2012-01-03 Serina Therapeutics, Inc. Multi-armed forms of activated polyoxazoline and methods of synthesis thereof
DK3042922T3 (en) 2008-01-11 2017-10-23 Serina Therapeutics Inc MULTIFUNCTIONAL FORMS OF POLYOXAZOLINE COLPOLYMERS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS INCLUDING THE SAME
FR2928373B1 (fr) 2008-03-05 2010-12-31 Centre Nat Rech Scient Polymere derive de la polyethylenimine lineaire pour le transfert de gene.
KR101647334B1 (ko) * 2008-07-10 2016-08-10 세리나 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드 불활성 말단기를 가진 폴리옥사졸린, 보호된 개시기로부터 제조된 폴리옥사졸린 및 그와 관련된 화합물
MX2011003117A (es) 2008-09-19 2011-04-21 Nektar Therapeutics Conjugados polimericos de peptidos terapeuticos.
EP2358412B1 (en) 2008-10-17 2012-07-11 Sofradim Production Auto-sealant matrix for tissue repair
JP2011102332A (ja) * 2009-11-10 2011-05-26 Toray Ind Inc 水溶性ナノ粒子複合体を形成するための両親媒性ポリマー
WO2011162366A1 (ja) * 2010-06-25 2011-12-29 東レ株式会社 水溶性ポリマー及び水溶性ナノ粒子複合体

Also Published As

Publication number Publication date
US20150025196A1 (en) 2015-01-22
JP6159973B2 (ja) 2017-07-12
CN104024306B (zh) 2017-06-13
BR112014016338B1 (pt) 2021-01-26
JP2015503556A (ja) 2015-02-02
EP2800773B1 (en) 2017-12-13
BR112014016338A8 (pt) 2017-07-04
US9180202B2 (en) 2015-11-10
CN104024306A (zh) 2014-09-03
EP2800773A1 (en) 2014-11-12
BR112014016338A2 (pt) 2017-06-13
WO2013103297A1 (en) 2013-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2661461T3 (es) Polímeros de polioxazolina y métodos para su preparación, conjugados de estos polímeros, y sus usos médicos
Islam et al. Major degradable polycations as carriers for DNA and siRNA
Li et al. Copolymer of poly (ethylene glycol) and poly (L-lysine) grafting polyethylenimine through a reducible disulfide linkage for siRNA delivery
Cai et al. Effective gene delivery using stimulus-responsive catiomer designed with redox-sensitive disulfide and acid-labile imine linkers
Salameh et al. Polymer‐mediated gene therapy: Recent advances and merging of delivery techniques
Lee et al. Super pH-sensitive multifunctional polymeric micelle for tumor pHe specific TAT exposure and multidrug resistance
Medina et al. Dendrimers as carriers for delivery of chemotherapeutic agents
US7261875B2 (en) Dendritic poly (amino acid) carriers and methods of use
US10030103B2 (en) Stable helical ionic polypeptides
Lim et al. Design, synthesis, characterization, and biological evaluation of triazine dendrimers bearing paclitaxel using ester and ester/disulfide linkages
KR101912978B1 (ko) 페닐보론산기가 도입된 블록 공중합체 및 그의 용도
WO2009020270A1 (en) Delivery system for nucleic acids using cationic polymer conjugates
Pan et al. Monoclonal antibody 2C5-modified mixed dendrimer micelles for tumor-targeted codelivery of chemotherapeutics and siRNA
Zavradashvili et al. Library of cationic polymers composed of polyamines and arginine as gene transfection agents
Song et al. Multifunctional disulfide-based cationic dextran conjugates for intravenous gene delivery targeting ovarian cancer cells
CN104004196A (zh) 一种可降解超支化聚酰胺胺的制备方法及其应用
Liu et al. Degradable polyethylenimine derivate coupled to a bifunctional peptide R13 as a new gene-delivery vector
Cao et al. Divalent folate modification on PEG: an effective strategy for improving the cellular uptake and targetability of PEGylated polyamidoamine–polyethylenimine copolymer
US8975079B2 (en) Reducible polymers for nonviral gene delivery
Dai et al. Cationic polycarbonates via ring-opening polymerization: design, synthesis, and applications
Hersh et al. Peptide-modified biopolymers for biomedical applications
ES2458841T3 (es) Portadores de fármacos de polímero de alto peso molecular dendrítico y sus conjugados con fármacos especialmente para el tratamiento de tumores sólidos
Sun et al. Versatile Supermolecular Inclusion Complex Based on Host–Guest Interaction for Targeted Gene Delivery
US11890347B2 (en) PH-responsive polymer and drug delivery system
Xie et al. ε-Caprolactone-modified polyethylenimine as efficient nanocarriers for siRNA delivery in vivo