JP6159973B2 - ポリオキサゾリンポリマー及びそれらの製造方法、これらのポリマーのコンジュゲート並びにそれらの医学的使用 - Google Patents

ポリオキサゾリンポリマー及びそれらの製造方法、これらのポリマーのコンジュゲート並びにそれらの医学的使用 Download PDF

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Description

発明の詳細な説明
発明の技術分野
本発明は、アミド基を有する１つ又は複数のペンダント単位を含むポリオキサゾリンポリマー及びそのようなポリマーを製造するための方法に関する。本発明は、さらに、治療部分、ターゲティング部分及び／又は診断部分などの少なくとも１つの活性部分を有するこれらのポリオキサゾリンポリマーのコンジュゲート、及び治療的処置若しくは予防的処置又は疾病若しくは障害の診断におけるこれらのコンジュゲートの使用法に関する。
発明の背景
ますます延びる人間の寿命のため、薬物の治療効果を改善するための医薬品及びバイオテクノロジー市場に対する絶え間ない需要が生じている。しかし、小分子薬物の速い腎クリアランスや生物製剤の酵素分解などの従来の剤形に関連する大きな欠点がある。
特に抗腫瘍治療用の、小分子薬物の使用で生じる共通の問題は、その低い溶解性、急速な排出及び重い毒性の副作用につながる非標的全身体内分布である。
生物製剤はますます開発されるようになっているが、これらの生物製剤の多くは、短い循環半減期、免疫原性、タンパク質分解、低い溶解性などの、ポリペプチド治療に典型的な問題を有する。
医薬品の薬物動態及び薬力学特性を改善する方法として、いくつかの戦略が提案された。そのような戦略の例には、免疫原性及びタンパク質分解開裂を減らす生物製剤のアミノ酸配列の操作；免疫グロブリン及び血清タンパク質、例えば、アルブミンへの小分子又は生物製剤の融合又はコンジュゲーション；保護及び徐放のための薬物送達ビークルへの医薬品の組み込み；並びに天然又は合成ポリマーへのコンジュゲーションがある。
最も一般に使用されるポリマーコンジュゲーション戦略は、小分子医薬品又は生物製剤へのポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）のカップリングである。ＰＥＧ化の重要な前例は、酵素、サイトカイン、抗体などのＰＥＧ化生物製剤、並びに抗がん剤ドキソルビシンのためのＰＥＧ化リポソームキャリアの商業的応用につながる、改善された治療効果をすでに示した。
ＰＥＧは、薬物の流体力学半径を増加させ、免疫系及びタンパク質分解酵素を含め、体との相互作用から少なくとも部分的にそれ（薬物）を遮蔽するので、ＰＥＧは、魅力的な薬物コンジュゲーション用ポリマーである。特にこの後者の遮蔽特性（ＰＥＧの優れた水和反応から生じると考えられる）は、多くの他の水溶性ポリマーに比べ、ＰＥＧの成功のための主な推進力である。ＰＥＧ化で分子の分子量を増加させることにより、非改質の形態に比べ、薬物溶解性の改良、循環半減期の拡大、免疫原性の低下、薬物安定性の増加及びタンパク質分解に対する保護の改善などの、いくつかの重要な薬理学的利点が生じる
ＰＥＧ化が一般に使用されているが、その使用はいくつかの欠点を伴う。時には、ＰＥＧ抗体の過敏性及び生成が観察される。大きい分子量のＰＥＧを使用する場合に、それが肝臓に蓄積し、いわゆる高分子症候群を引き起こすことも観察される。ＰＥＧ分子の鎖長は、Ｐ４５０やアルコール脱水素酵素などの酵素の影響下で減少し、有毒な副産物を生じる場合がある。
治療用小分子に関して、活性化することができるわずか１つ又は２つのヒドロキシル末端基の存在のため、ＰＥＧと共に比較的低い薬物ローディングのみが達成できることがしばしば観察される。さらに、治療部分、検出部分又はターゲティング部分を有するＰＥＧ又はＰＥＧ樹状突起の直角の官能基化は、すぐには可能でない。
さらに、爆発性で非常に有毒な濃縮エチレンオキサイドモノマーが必要なので、ＰＥＧを製造するのは比較的困難で危険である。さらに、ＰＥＧは、限定された貯蔵性を有し、すなわち、過酸化物生成を避けるために酸化防止剤が貯蔵用に必要である。
ＧＢ１１６４５８２は、主鎖として直鎖ポリイミンを有するポリアルキレンイミン／ポリカーボンアミドグラフトコポリマーを記載し、ここで、イミノ窒素原子は、平均で５個以内の炭素鎖原子分、分離し、アミド窒素原子とカルボニル基との間に３〜１８個の炭素原子の鎖を有するカーボンアミド２価基を繰り返し単位として有するかかる窒素原子ポリカーボンアミド側鎖の一部又はすべてからペンダントを有し、前記側鎖は、少なくとも５００の数平均分子量を有する。
国際公開第２００９／１１２４０２号パンフレットは、一般構造式：Ｒ１−｛［Ｎ（ＣＯＸ）ＣＨ２ＣＨ２］ｏ−［Ｎ（ＣＯＲ２）ＣＨ２−ＣＨ２）］ｎ−［Ｎ（ＣＯＹ）ＣＨ２−ＣＨ２）］ｍ｝ａ−Ｚ
（式中、
Ｒ２は、非置換若しくは置換アルキル、非置換若しくは置換アルケニル、非置換若しくは置換アラルキル又は非置換若しくは置換ヘテロシクリルアルキル基から各繰り返し単位に対し独立に選択され；
Ｘは、第一の官能基を含むペンデント部分であり；
Ｙは、第二の官能基を含むペンデント部分であり；
ｍは、それぞれ１〜５０から独立に選択される整数であり；
ｎは、０〜１０００から選択される整数である）
のヘテロ官能性ポリオキサゾリン誘導体を記載している。
国際公開第２００９／１１２４０２号パンフレットは、次式：−ＣＨ２ＣＨＲ１ＣＯＮＨＣＨＲａＲｂを有するペンダント部分を含むモノマー単位を含めて、２つのモノマー単位を含む直鎖ポリエチレンイミンのランダムコポリマーを記載している。ここで、
Ｒ１は、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、
Ｒａは、ＣＨ２−イミダゾールを表し、
Ｒｂは、ＣＯＯＲ２を表し、
Ｒ２は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール又はアラルキル基（この場合、アルキル基は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである）を表し、
ｎは、総モノマーの１〜９９％に含まれる数であり、
ｍは、総モノマーの１〜９９％に含まれる数である。
この国際特許出願は、標的分子（ここで、標的分子は、治療部分、診断部分又はターゲティング部分である）を含む標的分子−ポリオキサゾリンコンジュゲートについても記載している。
特開２００５１６１６９８号公報は、アシルヒドラジド化合物及びジアゾ化合物を含む記録層を提供することにより生成される記録材料を記載している。この日本出願は、２−置換オキサゾリンを表す式Ａ４０を含み、ここで、２−置換基は、−ＣＨ２−ＣＯＮＨ−ＮＨＸで表され、ここで、Ｘは、ｐ−置換ベンジル基である。
Ｚａｒｋａら（Ａｍｐｈｉｐｈｉｌｉｃ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｕｐｐｏｒｔｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄ Ｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓ ｉｎ Ｗａｔｅｒ、Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．２００３、９、３２２８−３２３４）は、疎水性ブロックのペンデント（２Ｓ，４Ｓ）−４−ジフェニルホスフィノ−２−（ジフェニルホスフィノメチル）ピロリジン単位を有する２−オキサゾリン誘導体に基づく両親媒性、水溶性ジブロックコポリマーの合成を記載している。合成戦略は、側鎖にエステル官能基を有するジブロックコポリマー前駆体の製造を含み；これは、ポリマー類似ステップでカルボン酸に変換し、最後にジシクロヘキシルカボルジイミド（ｃａｂｏｒｄｉｉｍｉｄｅ）の存在下でＰＰＭ配位子と反応して、ポリマーと配位子間に第３級アミド結合を生成した。
Ｃｅｓａｎａら（Ｆｉｒｓｔ Ｐｏｌｙ（２−ｏｘａｚｏｌｉｎｅ）ｓ ｗｉｔｈ Ｐｅｎｄａｎｔ Ａｍｉｎｏ Ｇｒｏｕｐｓ、Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．２００６、２０７、１８３−１９２）は、Ｂｏｃ保護アミノ機能を有する２−オキサゾリンモノマー、２−［Ｎ−Ｂｏｃ−５−アミノペンチル］−２−オキサゾリン（Ｂｏｃ−ＡｍＯｘ）から出発するペンダントアミノ基を有するポリ（２−オキサゾリン）の製造を記載している。このモノマーは、生体カチオン開環重合を介してホモポリマーに変換することができた。定量的脱保護の後、ペンダントアミノ機能を有するポリ（２−オキサゾリン）を得た。Ｂｏｃ−ＡｍＯｘ及び２−エチル−２−オキサゾリン（ＥｔＯｘ）の様々なモノマー比で共重合を実施した。二官能価イソチオシアネート（Ｐｈ（ＮＣＳ）２）との架橋反応により、ポリ（２−オキサゾリン）ヒドロゲルが得られた。
Ｌｕｘｅｎｈｏｆｅｒ（Ｔｈｅｓｉｓ：Ｎｏｖｅｌ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｐｏｌｙ（２−ｏｘａｚｏｌｉｎｅ）ｓ ａｓ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｆｏｒ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、Ｔｅｃｈｎｉｓｃｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔａｔ Ｍｕｎｃｈｅｎ （２００７））は、２−メチル−２−オキサゾリン２０単位及び２−アミノエチル−２−オキサゾリン５単位を含むポリ（２−オキサゾリン）を記載している。このポリマーは、ヘキサメチレンジイソシアネートと架橋して、アミンヒドロゲルを生成した。
Ｌｉｕら（Ｓｈｅｌｌ Ｃｒｏｓｓ−Ｌｉｎｋｅｄ Ｍｉｃｅｌｌｅ−Ｂａｓｅｄ Ｎａｎｏｒｅａｃｔｏｒｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ−Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｈｙｄｒｏｌｙｔｉｃ Ｋｉｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ Ｅｐｏｘｉｄｅｓ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１１、１３３、１４２６０−１４２６３）は、両親媒性ポリ（２−オキサゾリン）トリブロックコポリマーを記載している。これらのコポリマーは、５ステップ合成手順により製造したケイ皮酸エステル−官能化オキサゾリンモノマーを含むモノマー混合物から製造され、モノマー環とケイ皮酸エステルの間のＣ１１スペーサーを有する２−オキサゾリンモノマーを生成する。
Ｃｅｓａｎａら及びＬｕｘｅｎｈｏｆｅｒにより報告されたペンダントアミン含有単位を有するポリオキサゾリンポリマーは、アミン基が保護される必要があるという欠点を有する。さらに、これらの保護アミン基は、重合プロセスを妨げる傾向があり、むしろ不十分に画定されたポリマーを生成する。この後者の欠点は、通常の開始剤を予め形成したオキサゾリニウムトリフレート開始部分で置き換えることにより克服することができ、重合プロセスをさらに複雑にしている。
前述のポリオキサゾリンポリマー中のペンダントアミンのアミド部分への変換により、Ｌｉｕらにより記載されたものと同様な官能化リマーが生成する。これらのアミド含有ポリマーの欠点は、第１級アミンが、加水分解、すなわち、生分解後に保持され、有毒なポリマーを生じることである。
上述の問題に鑑みて、副作用が少なく、関連する組織に治療用小分子及び生物製剤を上手く送達する、優れたコンジュゲーション特性を有するポリマーが必要である。さらに、これらのポリマーを高収率で良く画定された形態で合成するための簡便なプロセスが必要である。
発明の概要
本発明は、治療用小分子や生物製剤などの薬物のキャリア及び／又は送達ビークル（コンジュゲート）として非常に適する、官能化ポリ（２−オキサゾリン）ポリマーに関する。
これらのポリマーは、次式
−［Ｎ（Ｒ１）−（ＣＨＲ２）ｍ］−
（式中、
Ｒ１は、Ｒ３−（ＣＨＲ４）ｎ−ＣＯＮＨ−Ｒ５であり、
Ｒ２は、Ｈ及び場合により置換Ｃ１−５アルキルから選択され、
Ｒ３は、ＣＨ２、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ又はＣ（Ｓ）ＮＨであり、
Ｒ４は、Ｈ及び場合により置換Ｃ１−５アルキルから選択され、
Ｒ５は、Ｈ；Ｃ１−５アルキル；アリール；又はコンジュゲーションのために使用することができる官能基を含む部分であり、
ｍは、２又は３であり、
ｎは１−５であり、又はｎは、０であり、及びＲ３は、ＣＨ２である）
により表される繰り返し単位を含むことを特徴とする。
本発明のポリマーは、いくつかの有益な特性を提供する：
多数の反応性部分が側鎖Ｒ１を介してポリマーに組み込まれ得る、
親水性アミド基が、他の側鎖官能化ポリオキサゾリンに比べ、ポリマーの溶解度を高める側鎖に導入される、
鎖末端並びにポリマーの側鎖を直角に官能化することが可能であり、これは、薬物、ターゲティング部分及び／又は造影用標識を同時に備えるコンジュゲートを調合することが可能であることを意味する、
側鎖Ｒ１の濃度及び性質を操作することにより、ポリマーの機械的特性を効果的に制御することができる、
その親水性／疎水性バランスのため、ポリマーが、エタノール及びジクロロメタンのような有機流体並びに水に可溶性であり得る、
ポリマーが、例えば、ポリエチレングリコールに比べて顕著に高いガラス転移温度を有する優れたアモルファス特性を有する、
ポリマーは、膜形成能力を有し、限定された量の可塑剤で可塑化しやすい、
ＰＥＧと違い、ポリマーは、共重合可能であり、広範囲の特性を有するポリマーの製造が可能になる；
Ｒ５が、Ｈ又はＣ１−５アルキルであるポリマーは、水溶性が高く、コンジュゲートの血液半減期を改善するために有利に使用することができる；
第２級アミド側鎖の生分解性により、側鎖コンジュゲート部分の放出が可能になる。
本発明のポリマーは、活性部分を有するポリマーの溶解度、機械的特性、生分解性及びローディングが、広い範囲内で操作することができるという重要な利点を提供する。したがって、本ポリマーにより、広範囲のポリマーキャリア及びポリマーコンジュゲートの製造が可能になる。
本発明は、さらに、治療用小分子や生物製剤などの薬物を有する前述のポリマーのコンジュゲートに関する。また、ターゲティング部分及び診断部分は、有利なことに提示されたポリマーとコンジュゲートしていてもよい。本発明によるコンジュゲートは、とりわけ非常に優れた溶解性、調節可能な血液クリアランスプロファイルを有し、タンパク質分解に対する優れた保護を提供する。
本発明は、治療的処置、予防的処置又は診断における前述のコンジュゲートの使用法にも関する。本発明は、特にがんの処置、予防的処置又は診断における使用に関する。
最後に、本発明は、上述のポリマー及びコンジュゲートを製造するための方法も提供する。
定義
本明細書で使用される「アミン」という用語は、少なくとも１個の炭素、水素又はヘテロ原子と共有結合する窒素原子を含む基を指す。
本明細書で使用される「オキシアミン」という用語は、互いに並びに少なくとも１個の炭素、水素又はヘテロ原子と共有結合する窒素原子及び酸素原子を含む基を指す。
本明細書で使用される「チオール」という用語は、少なくとも１個の炭素又は水素原子と共有結合する硫黄原子を含む基を指す。
本明細書で使用される「ホスフィン」という用語は、少なくとも１個の炭素、酸素又は水素原子と共有結合するリン原子を含む基を指す。
本明細書で使用される「アルキン」という用語は、炭素−炭素三重結合を含む基を指す。
本明細書で使用される「アルケン」という用語は、炭素−炭素二重結合を含む基を指す。
本明細書で使用される「アリール」という用語は、０〜４個のヘテロ原子を含み得る５員及び６員の単環芳香基、例えば、フェニル、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアオゾール（ｉｓｏｔｈｉａｏｚｏｌｅ）、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、トリアジン、ジクロロトリアジン、テトラジン、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、及びピリミジンを含む、芳香族基を指す。
本明細書で使用される「アルデヒド」という用語は、末端にＣＯＨ部分を有する基を指す。
本明細書で使用される「ケトン」という用語は、ＣＣ（Ｏ）Ｃ部分を有する基を指す。
本明細書で使用される「アセタール」という用語は、例えば、ケタール基などの同じ炭素原子に結合する２個の単結合酸素原子を有する基を指す。
本明細書で使用される「エステル」という用語は、ＣＣ（Ｏ）ＯＣ部分を有する基を指す。
本明細書で使用される「カルボン酸」という用語は、ＣＣ（Ｏ）Ｈ部分を有する基を指す。
本明細書で使用される「カーボネート」という用語は、ＣＯＣ（Ｏ）ＯＣ部分を有する基を指す。
本明細書で使用される「ヒドロキシル」という用語は、ＯＨ部分を有する基を指す。
本明細書で使用される「エーテル」という用語は、ＣＯＣ部分を有する基を指す。
本明細書で使用される「クロロホルメート」という用語は、ＣＯＣ（Ｏ）Ｃｌ部分を有する基を指す。
本明細書で使用される「アジド」という用語は、ＮＮＮ部分を有する基を指す。
本明細書で使用される「ビニルスルホン」という用語は、Ｓ（Ｏ２）Ｃ＝Ｃ部分を有する基を指す。
本明細書で使用される「マレイミド」という用語は、２，５−ピロールジオン部分を有する基を指す。
本明細書で使用される「イソシアネート」という用語は、Ｎ＝Ｃ＝Ｏ部分を有する基を指す。
本明細書で使用される「イソチオシアネート」という用語は、Ｎ＝Ｃ＝Ｓ部分を有する基を指す。
本明細書で使用される「エポキシド」という用語は、例えば、グリシジル基などの、２個の炭素原子及び１個の酸素原子を含む３員環構造を有する基を指す。
本明細書で使用される「オルトピリジルスルフィド」という用語は、Ｓ−Ｓ−２−ピリジン部分を有する基を指す。
本明細書で使用される「スルホネート」という用語は、Ｓ（Ｏ）２Ｏ部分を有する基を指す。
本明細書で使用される「ハロアセトアミド」という用語は、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｘ部分を有する基を指す（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）。
本明細書で使用される「ハロ酢酸エステル」という用語は、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｘ部分を有する基を指す（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）。
本明細書で使用される「ヒドラゾン」という用語は、Ｃ（Ｏ）Ｎ−Ｎ部分を有する基を指す。
本明細書で使用される「無水物」という用語は、Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）部分を有する基を指す。
アルキル基などの特定の基を参照する場合、別段の指定がない限り、この基は、常に直鎖であっても分枝であってもよい。
本明細書で使用される「治療部分」という用語は、ポリマーと結合又は分離しているかに関わらず、薬学的に活性な特性を有する化合物を指す。
本明細書で使用される「ターゲティング部分」という用語は、ポリマーと結合又は分離しているかに関わらず、体内の特定の受容体又はタンパク質に結合することができる部分を指す。
本明細書で使用される「診断部分」という用語は、ポリマーと結合又は分離しているかに関わらず、体外で検出することができる化合物を指す。
本明細書で使用される「小分子」、「治療用小分子」又は「小分子薬物」という用語は、一般に８００ドルトン未満である分子量を有する薬学的に活性な化合物を指し、化合物は、タンパク質、ペプチド、オリゴヌクレオチド又はそれらのフラグメントではない。
本明細書で使用される「生物製剤」という用語は、一般に８００ドルトンより大きい分子量を有する薬学的に活性な化合物を指す。しかし、これらの用語は、８００ドルトン未満の分子量を有するタンパク質、ペプチド、オリゴヌクレオチド及びそれらのフラグメントも包含する。
発明の詳細な説明
本発明の第一の態様は、次式（Ｉ）
−［Ｎ（Ｒ１）−（ＣＨＲ２）ｍ］− （式Ｉ）
（式中、
Ｒ１は、Ｒ３−（ＣＨＲ４）ｎ−ＣＯＮＨ−Ｒ５であり、
Ｒ２は、Ｈ及び場合により置換Ｃ１−５アルキルから選択され、
Ｒ３は、ＣＨ２、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ又はＣ（Ｓ）ＮＨであり、
Ｒ４は、Ｈ及び場合により置換Ｃ１−５アルキルから選択され、
Ｒ５は、Ｈ；Ｃ１−５アルキル；アリール；又はアミン、オキシアミン、チオール、ホスフィン、アルキン、アルケン、アリール、アルデヒド、ケトン、アセタール、エステル、カルボン酸、カーボネート、クロロホルメート、ヒドロキシル、エーテル、アジド、ビニルスルホン、マレイミド、イソシアネート、イソチオシアネート、エポキシド、オルトピリジルジスルフィドから選択される官能基を含む部分；スルホネート；ハロアセトアミド；ハロ酢酸；ヒドラゾン；及び無水物であり、
ｍは、２又は３であり、
ｎは、１〜５であり、又はｎは、０であり、及びＲ３はＣＨ２である）
で表される繰り返し単位を含むポリマーに関する。
本発明の好ましい実施形態では、Ｒ２は、Ｈ又はＣ１−２アルキルである。Ｒ２は、Ｈであるのが最も好ましい。
本発明の一実施形態によれば、Ｒ３は、ＣＯである。Ｒ３がＣＯであるポリマーは、２−オキサゾリンモノマーのカチオン重合により適切に生成することができる。或いは、そのようなポリマーは、側鎖を除去して、ポリ［２−アルキル−２−オキサゾリン／エチレンイミン］を生成し、次に酸塩化物、又は無水物などの活性化エステルとの反応により、ポリオキサゾリンから適切に生成することができる。
別の実施形態によれば、Ｒ３は、ＣＨ２である。これらのポリマーは、側鎖を除去して、ポリ［２−アルキル−２−オキサゾリン／エチレンイミン］を生成し、次にアルキル化により、ポリオキサゾリンから適切に生成することができる。
別の実施形態によれば、Ｒ３は、Ｃ（Ｏ）Ｏである。これらのポリマーは、側鎖を除去して、ポリ［２−アルキル−２−オキサゾリン／エチレンイミン］を生成し、次にクロロホルメートなどの活性化カーボネートとの反応により、ポリオキサゾリンから適切に生成することができる。
別の実施形態によれば、Ｒ３は、Ｃ（Ｏ）ＮＨである。これらのポリマーは、側鎖を除去して、ポリ［２−アルキル−２−オキサゾリン／エチレンイミン］を生成し、次にイソシアネートとの反応により、ポリオキサゾリンから適切に生成することができる。
別の実施形態によれば、Ｒ３は、Ｃ（Ｓ）ＮＨである。これらのポリマーは、側鎖を除去して、ポリ［２−アルキル−２−オキサゾリン／エチレンイミン］を生成し、次にイソチオシアネートとの反応により、ポリオキサゾリンから適切に生成することができる。
Ｒ４は、好ましくはＨ及びＣ１−３アルキルから選択される。Ｒ４はＨであるのが最も好ましい。
別の好ましい実施形態によれば、Ｒ５は、アミン、チオール、ヒドラジン、アルデヒド、活性化エステル、マレイミド又はオルトピリジルジスルフィドから選択される官能基を含む部分である。これらの官能基は、治療部分、小分子と生物製剤の両方に共有結合することができるので、特に好ましいが、酸性腫瘍微小環境のため、がん組織に到達した後、開裂することになり、それによって治療部分を放出する。
アミンを官能基として使用するのが特に好ましい。アミンを官能基として使用する主な利点の１つは、そのような第３級アミンが、水溶液中に存在する場合、カチオン性であることであり、このことにより、第３級アミンが、例えば腫瘍細胞のＲＮＡ及びＤＮＡと相互作用することが可能になる。アミンが官能基として使用される場合、Ｒ３がＣＨ２である場合が特に有利である。
そのようなポリマーの好ましい実施形態では、Ｒ５は、Ｒ６ＮＲ７’Ｒ７’’（式中、Ｒ６は、共有結合又は場合により置換されているＣ１−５アルキレンを表し；Ｒ７’及びＲ７’’は、独立にＨ及びＣ１−５から選択される）を表す。
特に好ましい実施形態によれば、Ｒ６は、共有結合、メチレン、エチレン及びプロピレンから選択され、その理由は、これらのポリマーが、水中で最高の溶解性を示すためである。
別の好ましい実施形態によれば、Ｒ５は、Ｈ又はＣ１−３アルキルである。さらにより好ましくは、Ｒ５は、Ｈ又はメチルであり、最も好ましくはＲ５は、メチルである。
本発明のさらなる好ましい実施形態では、式（Ｉ）の整数ｍは、２である。
整数ｎは、好ましくは１〜５であり、さらにより好ましくは１〜４、最も好ましくは１〜２である。
本発明によるポリマーは、通常、少なくとも１，０００ｇ／ｍｏｌの分子量を有する。さらにより好ましくは、ポリマーは、２，０００〜１００，０００ｇ／ｍｏｌ、最も好ましくは５，０００〜５０，０００ｇ／ｍｏｌの範囲の分子量を有する。
Ｒ５が、本明細書で指定される官能基を含む部分である場合、式（Ｉ）により表される繰り返し単位は、ポリマーの少なくとも２ｍｏｌ％、より好ましくは５〜７０ｍｏｌ％、最も好ましくは１０〜３０ｍｏｌ％を通常表す。
Ｒ５が、Ｈ又はＣ１−５アルキルである場合、式（Ｉ）により表される繰り返し単位は、ポリマーの少なくとも１０〜１００ｍｏｌ％、より好ましくは２０〜１００ｍｏｌ％、最も好ましくは４０〜１００ｍｏｌ％を通常表す。
式（Ｉ）で表される（モノマー性）繰り返し単位を除き、本ポリマーは、他の繰り返し単位、特に２−オキサゾリンや２−オキサジンなどの他の環式イミノエーテル単位を適切に含み得る。本発明の特に好ましい実施形態では、ポリマーは、式（Ｙ）
−［Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨＲ２）ｍ］− （式Ｙ）
（式中、Ｒａは、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒｋ又はＲｋを表し、ここで、Ｒｋは、場合により置換されているＣ１−２２アルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているアラルキル又は場合により置換アリールを表し、ここで、整数ｍは、２又は３である）により表される繰り返し単位を０〜９８ｍｏｌ％、より好ましくは３０〜９５ｍｏｌ％、最も好ましくは７０〜９０ｍｏｌ％を含む。
Ｒｋは、場合により置換されているＣ１−２２アルキルを表すのが好ましく、より好ましくはＣ１−１０アルキル、最も好ましくはＣ１−５アルキルを表す。
式（Ｉ）により表される繰り返し単位及び式（Ｙ）により表される繰り返し単位は合計で、通常、本ポリマーの少なくとも５０重量％に相当する。前記繰り返し単位は合計で、本ポリマーに含まれる繰り返し単位の少なくとも８０重量％に相当するのがさらにより好ましく、最も好ましくは１００重量に相当する。
本発明によるポリマーは、ホモポリマーであってもコポリマーであってもよい。本ポリマーは、ポリオキサゾリンコポリマーであるのが最も好ましい。
さらに好ましくは、本発明によるポリマーは、直鎖ポリマーであるのがさらに好ましい。
本発明の第２の態様は、上述のポリマーと、治療部分、ターゲティング部分及び診断部分から選択される少なくとも１つの活性部分とのコンジュゲートに関する。
コンジュゲートは、治療部分、ターゲティング部分及び／又は診断部分などの活性部分をポリマーのＲ５中の官能基の少なくとも１つと反応させることにより得るのが好ましい。活性部分は、ポリマーに共有結合していることが有利である。
或いは、コンジュゲートは、多重非共有性相互作用、例えば、水素結合、又は相補的水素結合若しくは反対に荷電した高分子、例えば、合成ポリマー、バイオポリマー及び生物製剤のいずれかとの静電相互作用（例えば、ポリマー内の第３級アミンを含む）に基づく非共有性集合である。好ましい実施形態では、コンジュゲートは、ポリマー及び高分子の多層集合である。別の好ましい実施形態では、コンジュゲートは、遺伝子送達のための非ウイルス性ベクターの形態の集合である。
本コンジュゲートに含まれる治療部分は、好ましくは、細胞系中のシグナル伝達カスケードを阻害することができ、ＤＮＡ二重らせん中の細胞骨格又はインターカレートを妨げる。ポリマーに結合した、又はポリマーから分離した治療部分が、抗線維性、抗血管新生性、抗腫瘍、免疫刺激又はアポトーシス誘導活性を有するのがさらに好ましい。特に好ましい治療部分は、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、パクリタキセル、メソクロリン（ｍｅｓｏｃｈｌｏｒｉｎ）、５−フルオロウラシル及びシスプラチンである。
葉酸塩は、多くのヒトがんの表面において一般に発現される葉酸塩受容体タンパク質に対する親和性が生来高いことが知られているので、コンジュゲートに含まれるターゲティング部分は、好ましくは葉酸塩基を含む。がん組織において同様に過剰発現されるインテグリンを標的とするので、別の好ましいターゲティング部分は、アルギニン−グリシン−アスパラギン酸（ＲＧＤ）配列である。本発明によるターゲティング部分は、抗体、フラグメント抗原結合性フラグメント（ＦＡＢ）、シングルドメイン抗体（ナノボディ）、ペプチド又はＲＮＡ、ＤＮＡ、ｓｉＲＮＡなどのオリゴヌクレオチドを含むこともできる。
診断部分は、好ましくは、放射標識（放射性核種）、ＰＥＴ−造影剤、ＳＰＥＣＴ−造影剤、ＭＲＩ−造影剤及び蛍光プローブから選択される。
本発明の第３の態様は、治療的処置、予防的処置又は疾病若しくは障害、特にがんの診断での使用のための上述のコンジュゲートに関する。
前記使用法の特に好ましい実施形態によれば、コンジュゲートは、静脈内に、皮下に又は経口的に投与される。コンジュゲートは、皮下に又は経口的に投与されるのが最も好ましい。
本発明の第４の態様は、上述したポリマーの製造方法であって、
次式（ＩＩ）
−［Ｎ（Ｒ１）−（ＣＨＲ２）ｍ］− （式ＩＩ）
（式中、
Ｒ１は、Ｒ３−（ＣＨＲ４）ｎ−ＣＯＯＲ８であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ及びｎは、前に本明細書で記載したのと同じ意味を有し、
Ｒ８は、場合により置換されているＣ１−２２アルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているアラルキル、及び場合により置換されているアリールから選択される）
により表される繰り返し単位を含むポリマーを提供するステップと、
前記ポリマーを、次式（ＩＩＩ）
ＮＨ２−Ｒ５ （式ＩＩＩ）
（式中、Ｒ５は、上記と同じ意味を有する）
により表されるアミン化合物と反応させるステップと
を含む方法に関する。
この方法の好ましい実施形態では、Ｒ８は、Ｃ１−３アルキルである。Ｒ８はメチル基であるのが最も好ましい。
本方法の一実施形態によれば、Ｒ３は、ＣＯ又はＣ（Ｏ）Ｏであり、式（ＩＩ）により表される繰り返し単位を含むポリマーは、
次式（ＩＶ）
−［Ｎ（ＣＯＲｂ）−（ＣＨＲ２）ｍ］− （式ＩＶ）
により表される繰り返し単位を含むポリマーを加水分解して、次式（Ｖ）
−［ＮＨ−（ＣＨＲ２）ｍ］− （式Ｖ）
により表される加水分解した繰り返し単位を含むポリマーを生成ステップと、
加水分解した繰り返し単位を含むポリマーを次式（ＶＩａ）
Ｃ（Ｏ）Ｘ’−（ＣＨＲ４）ｎ−ＣＯＯＲ８ （式ＶＩａ）
又は次式（ＶＩｂ）
Ｃ（Ｏ）Ｘ’−Ｏ−（ＣＨＲ４）ｎ−ＣＯＯＲ８ （式ＶＩｂ）
（式中、Ｘ’は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ又はＯＲ９から選択され、Ｒ９は、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、パラ−ニトロフェニル又はペンタフルオロフェニルなどの活性化部分である）
により表されるエステルと反応させるステップと
により得られる。
本方法の別の有利な実施形態によれば、Ｒ３は、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ又はＣ（Ｓ）ＮＨであり、式（ＩＩ）により表される繰り返し単位を含むポリマーは、
次式（ＩＶ）
−［Ｎ（ＣＯＲｂ）−（ＣＨＲ２）ｍ］− （式ＩＶ）
により表される繰り返し単位を含むポリマーを加水分解して、次式（Ｖ）
−［ＮＨ−（ＣＨＲ２）ｍ］− （式Ｖ）
により表される加水分解した繰り返し単位を含むポリマーを生成するステップと、
加水分解した繰り返し単位を含むポリマーを次式（ＶＩＩａ）
ＣＨ２＝ＣＲ４−ＣＯＯＲ８ （式ＶＩＩａ）、
又は次式（ＶＩＩｂ）
ＣＨＸ”−（ＣＨＲ４）ｎ−ＣＯＯＲ８ （式ＶＩＩｂ）、
（式中、Ｘ”は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はトリフレート、トシレート、メシレート、ノシレート（ｎｏｓｙｌａｔｅ）などの活性化アルコールから選択される）、
又は次式（ＶＩＩｃ）
Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−（ＣＨＲ４）ｎ−ＣＯＯＲ８ （式ＶＩＩｃ）、
又は次式（ＶＩＩｄ）
Ｓ＝Ｃ＝Ｎ−（ＣＨＲ４）ｎ−ＣＯＯＲ８ （式ＶＩＩｄ）
により表されるエステルと反応させるステップと
により得られる。
本方法のさらに別の実施形態によれば、Ｒ３は、ＣＯであり、式（ＩＩ）により表される繰り返し単位を含むポリマーは、
次式（ＶＩＩＩ）
Ｒｃ−（ＣＨＲ４）ｎ−ＣＯＯＲ８ （式ＶＩＩＩ）
（式中、Ｒｃは、２−置換オキサゾリン又は２−置換ジヒドロ（ｄｉｈｙｒｏ）−１，３−オキサジンを表す）
で表される２−置換２−オキサゾリン又は２−置換ジヒドロ（ｄｉｈｙｒｏ）−１，３−オキサジンを開環重合するステップにより得られる。
本発明のさらに別の実施形態によれば、Ｒ３は、ＣＯであり、式（ＩＩ）により表される繰り返し単位を含むポリマーは、次式（ＩＸ）
Ｒｃ−（ＣＨＲ４）ｎ−ＣＯＮＨＲ５’ （ＩＸ）
（式中、Ｒｃは、２−オキサゾリン又は２−ジヒドロ−１，３−オキサジンを表し、ここで、Ｒ５’は、前に本明細書で定義した基Ｒ５であり、前記基は、保護基により保護される）
により表される２−置換オキサゾリン又は２−置換ジヒドロ−１，３−オキサジンを開環重合するステップと、
Ｒ５’から保護基を除去するステップと
により、得られる。
本発明の別の態様は、２−置換オキサゾリン又は２−置換ジヒドロ−１，３−オキサジンであって、２−置換基が、次式（Ｘ）
−（ＣＨＲ４）ｎ−ＣＯＮＨＲ５ （Ｘ）
（式中、Ｒ４、Ｒ５及びｎは、本明細書で前記において定義される）
で表されるものに関する。
前述の２−置換オキサゾリン又は２−置換ジヒドロ−１，３−オキサジンの特に好ましい実施形態によれば、Ｒ５は、Ｈ又はＣ１−５アルキルである。
本発明を、以下の非限定な例によりさらに例示する。
実施例
実施例１
本発明によるポリオキサゾリンポリマーを、以下のステップを含む方法により製造した。
Ａｑｕａｚｏｌ５０（ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）（ＰＥｔＯｘ）、Ｍｗ５０，０００）に、制御された酸性加水分解を行い、ポリ［２−エチル−２−オキサゾリン／エチレンイミン］コポリマーを生成した。初期の２−エチル−オキサゾリン単位の１２％が加水分解した。
このポリ［２−エチル−２−オキサゾリン／エチレンイミン］を、最初にメチルスクシニルクロリドのカップリング、次にメチルエステルとエチレンジアミン（３０当量、溶媒なし）との反応の２段階アプローチで官能化し、アミン−側鎖活性化ポリ［２−（エチル／アミノ−エチル−アミド−エチル）−２−オキサゾリン］コポリマーを生成した。
実施例２
本発明によるポリオキサゾリンポリマーを、以下のステップを含む方法により製造した。
Ａｑｕａｚｏｌ５０（ＰＥｔＯｘ、Ｍｗ５０，０００）に制御された酸性加水分解を行い、ポリ［２−エチル−２−オキサゾリン／エチレンイミン］コポリマーを生成した。初期の２−エチル−オキサゾリン単位の１０％が加水分解した。
このポリ［２−エチル−２−オキサゾリン／エチレンイミン］を、最初にメチルブロモ酢酸のカップリング、次にメチルエステルとエチレンジアミン（３０当量、溶媒なし）との反応の２段階アプローチで官能化し、アミン−側鎖活性化ポリ［（２−エチル−２−オキサゾリン）／（アミノ−エチル−アミド−メチル）］コポリマーを生成した。
実施例３
本発明によるポリオキサゾリンポリマーを、以下のステップを含む方法により製造した。
Ａｑｕａｚｏｌ５０（ＰＥｔＯｘ、Ｍｗ５０，０００）に制御された酸性加水分解を行い、ポリ［２−エチル−２−オキサゾリン／エチレンイミン］コポリマーを生成した。初期の２−エチル−オキサゾリン単位の１０％が加水分解した。
このポリ［２−エチル−２−オキサゾリン／エチレンイミン］を、最初にメチルアクリレートのカップリング、次にメチルエステルとエチレンジアミン（３０当量、溶媒なし）との反応の２段階アプローチで官能化し、アミン−側鎖活性化ポリ［（２−エチル−２−オキサゾリン）／（アミノ−エチル−アミド−エチル）］コポリマーを生成した。
実施例４
本発明によるポリオキサゾリンポリマーを、以下のステップを含む方法により製造した。
文献の手順（Ａ．Ｌｅｖｙ、Ｍ．Ｌｉｔｔ、Ｊ．Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ．Ａ １９６８、６、１８８３）、次にカチオン開環重合により、２−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−オキサゾリンを製造して、対応するメチルエステル官能化ホモポリマー、ポリ（２−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−オキサゾリン）を生成した。
２−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−オキサゾリンモノマーと２−エチル−２−オキサゾリン（５０％）又は２−メチル−２−オキサゾリン（５０％）との共重合により、統計的コポリマーを生成した。
これらのポリマーを、メチルエステル側鎖とエチレンジアミン（３０当量、溶媒なし）との反応により官能化して、アミン−側鎖活性化ポリ［アミノ−エチル−アミド−エチル］コポリマーを生成した。
実施例５
実施例４からのポリ（２−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−オキサゾリン）ホモポリマーを、Ｎ−ｂｏｃアミノエタンアミン２．５ｍＬにポリマー０．８ｇを溶解させ、次に８０℃で２３時間撹拌することにより、Ｎ−ｂｏｃアミノエタンアミンと反応させた。メチルエステル単位の約９０％がＢｏｃ−アミノエチルアミド側鎖に変換したことをＣＤＣｌ３中での１Ｈ ＮＭＲ分光法により確認した。ジクロロメタン（３０ｍＬ）にポリマー８５０ｍｇを溶解し、これを酢酸エチル（０．１７５ｍＬ、２．９８ｍｍｏｌ）中のＨＣｌ溶液に滴下することにより、このポリマーを、さらに塩酸（ＨＣｌ）と反応させた。添加が完了した後、溶液を室温で６時間撹拌した。１Ｈ ＮＭＲは、１．４ｐｐｍのＢｏｃシグナルの消失により、アミノ−エチルアミド側鎖官能化ポリマーの塩酸塩生成が成功したことを示した。
実施例６
本発明によるポリオキサゾリンポリマーを、以下のステップを含む方法により製造した。
マイクロ波照射下での生体カチオン開環重合（１４０℃、４Ｍモノマー濃度／アセトニトリル、開始剤としてメチルトシレート）により製造したポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）（ＰＥｔＯｘ、Ｍｗ１０，０００、重合度１００）に、制御された酸性加水分解を行い、ポリ［２−エチル−２−オキサゾリン／エチレンイミン］コポリマーを生成した。初期の２−エチル−オキサゾリン単位の１８％が加水分解した。
このポリ［２−エチル−２−オキサゾリン／エチレンイミン］を、最初にメチルスクシニルクロリドのカップリングによる２段階アプローチにより官能化して、メチルエステル側鎖官能化コポリマーを生成した。赤外（ＩＲ）分光法は、１７３２ｃｍ−１に特有のメチルエステルバンドの出現を明確に示し、他方、プロトン核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）分光法は、３．７ｐｐｍにメチルエステルシグナルを明確に示した。
このポリマーを、密閉反応容器内で７０℃においてヒドラジン一水和物として添加したヒドラジンを除き、種々のアミン（少なくとも１０倍過剰）（大量）との反応により、さらに改質した。アミンのカップリング及び側鎖アミド置換基の生成の成功は、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルでの３．７ｐｐｍのメチルエステルピークの消失により示された。さらに、測定をＤＭＳＯ−ｄ６中で実施した時に、組み込まれたアミド側鎖の新しいシグナルを７〜９ｐｐｍの間で検出した。さらに、得られたポリマーは、サイズ排除クロマトグラフィーにより、出発ポリマーに比べより大きいモル質量を示し、重量平均モル質量（Ｍｗ）１．７８×１０４、数平均モル質量（Ｍｎ）１．６７×１０４及び分散度（Ｄ）１．１を有した。最後に、ＩＲ分光法は、１７３２ｃｍ−１のバンドの消失を示し、他方、第２級アミドバンド（Ｎ−Ｈ変角振動）が１５７０−１５１５ｃｍ−１に出現した。これらの反応の概要を表１に示す。
Figure 0006159973
実施例７
本発明によるポリオキサゾリンポリマーを、以下のステップを含む方法により製造した。
マイクロ波照射下で生体カチオン開環重合（１４０℃、４Ｍモノマー濃度／アセトニトリル、開始剤としてメチルトシレート）により製造した、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）（ＰＥｔＯｘ、Ｍｗ１０，０００、重合度１００）に、制御した酸性加水分解を行い、ポリ［２−エチル−２−オキサゾリン／エチレンイミン］コポリマーを生成した。初期の２−エチル−オキサゾリン単位の１８％が加水分解した。
このポリ［２−エチル−２−オキサゾリン／エチレンイミン］を、最初はメチル−３−イソシアネートプロピオネート（３当量；反応は電子レンジ内の乾燥クロロホルム中で１５０℃で５分間行う）のカップリングによる２段階アプローチで官能化して、側鎖が尿素結合を介して主鎖に結合するメチルエステル側鎖官能化コポリマーを生成した。赤外（ＩＲ）分光法は、１７３２ｃｍ−１に特有のメチルエステルバンドの出現を明確に示し、他方、プロトン核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）分光法は、３．７ｐｐｍにメチルエステルシグナルを明確に示した。ＳＥＣは、Ｍｗ１．９８ｘ１０４、Ｍｎ１．８３ｘ１０４及びＤ１．１を示した。
このポリマーを、実施例６で例示されるようにメチルエステルと種々のアミンとの反応によりさらに改質することができる。これは、エチルアミン２ｍＬにポリマー０．３ｇを溶解し、７０℃で一晩加熱することによる、ポリマーとエチルアミンとの反応により実証された。反応の成功は、７．９ｐｐｍの特定のアミドシグナルを示すＤＭＳＯ−ｄ６中での１Ｈ ＮＭＲ分光法により実証された。ＩＲ分光法でも、１７３２ｃｍ−１のバンドの消失により、反応が確認された。ＳＥＣも、反応後のモル質量の増加を認め、Ｍｗ２．１４ｘ１０４、Ｍｎ１．９８ｘ１０４及びＤ１．１であった。
実施例８
本発明によるポリオキサゾリンポリマーを、以下のステップを含む方法により製造した。
マイクロ波照射下での生体カチオン開環重合（１４０ｏＣ、４Ｍモノマー濃度／アセトニトリル、開始剤としてメチルトシレート）により製造したポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）（ＰＥｔＯｘ、Ｍｗ１０，０００、重合度１００）に、制御された酸性加水分解を行い、ポリ［２−エチル−２−オキサゾリン／エチレンイミン］コポリマーを生成した。初期の２−エチル−オキサゾリン単位の１８％が加水分解した。
このポリ［２−エチル−２−オキサゾリン／エチレンイミン］を、最初にメチル−３−イソチオシアネートプロパノエート（３当量；反応は電子レンジ内で乾燥クロロホルム中、１５０℃で５分間行う）のカップリングによる２段階アプローチで官能化して、側鎖が尿素結合を介して主鎖に結合するメチルエステル側鎖官能化コポリマーを生成した。赤外（ＩＲ）分光法は、１７３２ｃｍ−１に特有のメチルエステルバンドの出現を明確に示し、他方、プロトン核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）分光法は、３．７ｐｐｍにメチルエステルシグナルを明確に示した。ＳＥＣは、Ｍｗ２．２８ｘ１０４、Ｍｎ２．０５ｘ１０４及びＤ１．１を示した。
このポリマーを、実施例６に例示されるように、メチルエステルと種々のアミンとの反応によりさらに改質することができる。これは、エチルアミン２ｍＬにポリマー０．３ｇを溶解し、７０℃で一晩加熱することによる、ポリマーとエチルアミンとの反応により実証された。反応の成功は、８．１ｐｐｍの特定のアミドシグナルを示すＤＭＳＯ−ｄ６中での１Ｈ ＮＭＲ分光法により実証された。ＩＲ分光法でも、１７３２ｃｍ−１のバンドの消失により、反応が確認された。ＳＥＣも、反応後のモル質量の増加を認め、Ｍｗ２．２６ｘ１０４、Ｍｎ２．０８ｘ１０４及びＤ１．１であった。
実施例９
実施例４で製造されたポリ（２−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−オキサゾリン）ホモポリマーは、ヒドラジンと反応して、ポリ（ヒドラゾンエチル−２−オキサゾリン）ホモポリマーを生じる。
実施例１０
ポリマーとドキソルビシンのコンジュゲートが、リンカーが酸開裂性であるイミン結合（以下、ＰＯＸ−ＤＯＸ−コンジュゲート）を介して生成するように、実施例１のポリマー、ポリ［２−（エチル／アミノ−エチル−アミド−エチル）−２−オキサゾリン］コポリマーは、ドキソルビシンと有機溶媒中で両者を混合することにより反応する。腫瘍組織は、一般に非腫瘍組織よりより酸性であるので、そのような酸開裂性リンカーにより、腫瘍の間質空間へのコンジュゲートの移動後すでに、すなわち、標的腫瘍細胞の近傍の細胞外で、ポリマーからドキソルビシンの急速な部分開裂が可能になる。したがって、腫瘍へのコンジュゲート薬物の保存送達後、薬物は、腫瘍組織でその作用を実施するために腫瘍で又は腫瘍の近傍で解放される。
実施例１１
実施例９からのポリマー、ポリ（ヒドラゾンエチル−２−オキサゾリン）ホモポリマーは、ＤＯＸと反応して、ＰＯＸ−ＤＯＸコンジュゲートを生じ、この場合、ＤＯＸは、ｐＨ開裂性ヒドラゾン結合を経由してポリマーに結合している。
実施例１２
メチルエステル側鎖とヒドラジンとの反応により得られる、実施例６からのエチル及びヒドラジド側鎖からなるコポリマーをＤＯＸと反応させて、ＤＯＸが、ｐＨ開裂性ヒドラゾン結合を介してポリマーに結合するＰＯＸ−ＤＯＸコンジュゲートを生成した。
実施例１３
実施例１１及び１２のコンジュゲートオキサゾリンポリマー（ＰＯＸ−ＤＯＸ−コンジュゲート）をがん性組織に向けるために、ポリマーにターゲティング部分が提供される。非常に適したターゲティング部分は、葉酸塩である。葉酸塩ターゲティングは、多くのヒトがんの表面に通常発現する葉酸塩受容体タンパク質（ＦＲ）に対する葉酸塩のもともと高い親和性に基づいている。したがって、葉酸塩−薬物コンジュゲートも葉酸塩受容体に強く結合し、コンジュゲートポリマーの細胞取り込みを誘発する。腫瘍組織内で、治療部分は、ヒドラゾンリンカーの開裂のため、放出される。
葉酸塩部分は、フタルイミドカルシウムを用いるポリマーのエンドキャッピング、次にヒドラジンとの反応によるアミンの放出により導入されるオキサゾリンポリマー（ＤＯＸ）のアミン末端への葉酸塩カルボン酸基のカップリングによりＰＯＸ−ＤＯＸ−コンジュゲートに結合する。
実施例１４
葉酸塩以外に、いわゆるＲＧＤ−配列も、がん性組織で過剰発現するインテグリンを活発に標的にするので、ターゲティング部分として非常に有用である。この場合、実施例１１及び１２のコンジュゲートオキサゾリン（ＰＯＸ−ＤＯＸコンジュゲート）は、開始剤としてプロペントシレートを使用して導入されるポリオキサゾリンのアルケン鎖末端官能基へのラジカルチオーレンカップリングを使用して、ＣＲＧＤのシステイン部分と反応する。
実施例１５
アミノ−官能化ポリオキサゾリンの１８Ｆラベル化は、アミン部分と４−ニトロフェニル２−［１８Ｆ］フルオロプロピオネートとの反応により実施し、それによって、ニトロフェニル活性化エステルは、アミンに結合する。

Claims (16)

  1. ポリマー並びに治療部分、ターゲティング部分及び診断部分から選択される少なくとも１つの活性部分のコンジュゲートであって、前記ポリマーが、次式（Ｉ）
    −［Ｎ（Ｒ１）−（ＣＨＲ２）ｍ］− （Ｉ）
    （式中、
    Ｒ１は、Ｒ３−（ＣＨＲ４）ｎ−ＣＯＮＨ−Ｒ５であり、
    Ｒ２は、Ｈ及び場合により置換されているＣ１−５アルキルから選択され、
    Ｒ３は、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ又はＣ（Ｓ）ＮＨであり、
    Ｒ４は、Ｈ及び場合により置換されているＣ１−５アルキルから選択され、
    Ｒ５は、Ｈ；Ｃ１−５アルキル；アリール；又はコンジュゲーションのために使用することができる官能基を含む部分であり、当該官能基は、アミン、オキシアミン、チオール、ホスフィン、アルキン、アルケン、アリール、アルデヒド、ケトン、アセタール、エステル、カルボン酸、カーボネート、クロロホルメート、ヒドロキシル、エーテル、アジド、ビニルスルホン、マレイミド、イソシアネート、イソチオシアネート、エポキシド、オルトピリジルジスルフィド、スルホネート、ハロアセトアミド、ハロ酢酸、ヒドラジン、及び無水物から選択され、
    ｍは、２又は３であり、
    ｎは、１〜５である）
    により表される繰り返し単位を含み、
    前記コンジュゲートが、前記活性部分を前記ポリマーのＲ ５ 内の前記官能基の少なくとも１つと反応させることにより得られる、コンジュゲート。
  2. Ｒ５が、アミンを含む部分である、請求項１に記載のコンジュゲート。
  3. Ｒ５が、Ｒ６ＮＲ７’Ｒ７”（式中、Ｒ６は、共有結合又は場合により置換されているＣ１−５アルキレンを表し、Ｒ７’及びＲ７”は、独立にＨ及びＣ１−５から選択される）を表す、請求項２に記載のコンジュゲート。
  4. 前記ポリマーが、２，０００〜５０，０００ｇ／ｍｏｌの分子量を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
  5. 式（Ｉ）により表される前記繰り返し単位が、前記ポリマーの少なくとも５ｍｏｌ％に相当する、請求項１〜４のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
  6. 前記ポリマーが、式（Ｘ）
    −［Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨＲ２）ｍ］− （Ｘ）
    （式中、Ｒａは、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒｋ又はＲｋを表し、Ｒｋは、場合により置換されているＣ１−２２アルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているアラルキル又は場合により置換されているアリールを表す。）
    で表される繰り返し単位（但し、前記式（Ｘ）で表される繰り返し単位は、前記式（Ｉ）で表される繰り返し単位と異なる）を０〜８０重量％含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
  7. 治療的処置、予防的処置又は診断における使用のための、請求項１〜６のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
  8. 次式（Ｉ）
    −［Ｎ（Ｒ１）−（ＣＨＲ２）ｍ］− （Ｉ）
    （式中、
    Ｒ１は、Ｒ３−（ＣＨＲ４）ｎ−ＣＯＮＨ−Ｒ５であり、
    Ｒ２は、Ｈ及び場合により置換されているＣ１−５アルキルから選択され、
    Ｒ３は、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ又はＣ（Ｓ）ＮＨであり、
    Ｒ４は、Ｈ及び場合により置換されているＣ１−５アルキルから選択され、
    Ｒ５は、Ｒ ６ ＮＲ ７’ Ｒ ７’’ （式中、Ｒ ６ は、共有結合又は場合により置換されているＣ １−５ アルキレンを表し、Ｒ ７’ 及びＲ ７” は、独立にＨ及びＣ １−５ アルキルから選択される）を表し、
    ｍは、２又は３であり、
    ｎは１〜２である）
    により表される繰り返し単位を含むポリマー。
  9. 前記ポリマーが、２，０００〜５０，０００ｇ／ｍｏｌの分子量を有する、請求項８に記載のポリマー。
  10. 式（Ｉ）により表される前記繰り返し単位が、前記ポリマーの少なくとも５ｍｏｌ％に相当する、請求項８又は９に記載のポリマー。
  11. 前記ポリマーが、式（Ｙ）
    −［Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨＲ２）ｍ］− （Ｙ）
    （式中、Ｒａは、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒｋ又はＲｋを表し、Ｒｋは、場合により置換されているＣ１−２２アルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているアラルキル又は置換されていてもよいアリールを表す）
    により表される繰り返し単位（但し、前記式（Ｙ）により表される繰り返し単位は、前記式（Ｉ）により表される繰り返し単位と異なる）をさらに含み、式（Ｉ）により表される繰り返し単位及び式（Ｙ）により表される繰り返し単位が、合計で前記ポリマーの少なくとも５０重量％に相当する、請求項８〜１０のいずれか一項に記載のポリマー。
  12. 請求項１〜７のいずれか一項で定義された又は請求項８〜１１のいずれか一項に記載のポリマーの製造方法であって、
    次式（ＩＩ）
    −［Ｎ（Ｒ１）−（ＣＨＲ２）ｍ］− （ＩＩ）
    （式中、
    −Ｒ１は、Ｒ３−（ＣＨＲ４）ｎ−ＣＯＯＲ８であり、
    −Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ及びｎは、請求項１と同じ意味を有し、
    −Ｒ８は、場合により置換されているＣ１−２２アルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているアラルキル、及び場合により置換されているアリールから選択される）、
    により表される繰り返し単位を含むポリマーを提供するステップと、
    前記ポリマーを次式（ＩＩＩ）
    ＮＨ２−Ｒ５ （ＩＩＩ）
    （式中、Ｒ５は、請求項１と同じ意味を有する）
    で表されるアミン化合物と反応させるステップと
    を含む、方法。
  13. Ｒ３が、ＣＯ又はＣ（Ｏ）Ｏであり、
    式（ＩＩ）により表される繰り返し単位を含む前記ポリマーが、
    次式（ＩＶ）
    −［Ｎ（ＣＯＲｂ）−（ＣＨＲ２）ｍ］− （ＩＶ）
    により表される繰り返し単位を含むポリマーを加水分解して、次式（Ｖ）
    −［ＮＨ−（ＣＨＲ２）ｍ］− （Ｖ）
    により表される加水分解した繰り返し単位を含むポリマーを生成するステップと、
    加水分解した繰り返し単位を含む前記ポリマーを、次式（ＶＩａ）
    Ｃ（Ｏ）Ｘ’−（ＣＨＲ４）ｎ−ＣＯＯＲ８ （ＶＩａ）
    又は次式（ＶＩｂ）
    Ｃ（Ｏ）Ｘ’−Ｏ−（ＣＨＲ４）ｎ−ＣＯＯＲ８ （ＶＩｂ）
    （式中、Ｘ’は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ又はＯＲ９から選択され、ここで、Ｒ９は、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、パラ−ニトロフェニル及びペンタフルオロフェニルから選択される活性化基である）
    により表されるエステルと反応させるステップと
    により得られる、請求項１２に記載の方法。
  14. Ｒ３が、Ｃ（Ｏ）ＮＨ又はＣ（Ｓ）ＮＨであり、
    式（ＩＩ）で表される繰り返し単位を含む前記ポリマーが、
    次式（ＩＶ）
    −［Ｎ（ＣＯＲｂ）−（ＣＨＲ２）ｍ］− （ＩＶ）
    により表される繰り返し単位を含むポリマーを加水分解して、次式（Ｖ）
    −［ＮＨ−（ＣＨＲ２）ｍ］− （Ｖ）
    により表される加水分解した繰り返し単位を含むポリマーを生成するステップと、
    加水分解した繰り返し単位を含む前記ポリマーを次式（ＶＩＩａ）
    ＣＨ２＝ＣＲ４−ＣＯＯＲ８ （ＶＩＩａ）、
    又は次式（ＶＩＩｂ）
    ＣＨＸ”−（ＣＨＲ４）ｎ−ＣＯＯＲ８ （ＶＩＩｂ）
    （式中、Ｘ”は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又は活性化アルコール、例えば、トリフレート、トシレート、メシレート及びノシレートから選択される）、
    又は次式（ＶＩＩｃ）
    Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−（ＣＨＲ４）ｎ−ＣＯＯＲ８ （ＶＩＩｃ）、
    又は次式（ＶＩＩｄ）
    Ｓ＝Ｃ＝Ｎ−（ＣＨＲ４）ｎ−ＣＯＯＲ８ （ＶＩＩｄ）
    により表されるエステルと反応させるステップと
    により得られる、請求項１２に記載の方法。
  15. Ｒ３が、ＣＯであり、
    式（ＩＩ）により表される繰り返し単位を含む前記ポリマーが、次式（ＶＩＩＩ）
    Ｒｃ−（ＣＨＲ４）ｎ−ＣＯＯＲ８ （ＶＩＩＩ）
    （式中、Ｒｃは、２−オキサゾリン又は２−ジヒドロ−１，３−オキサジンを表す）
    により表される２−置換２−オキサゾリン又は２−置換ジヒドロ−１，３−オキサジンを開環重合するステップにより得られる、請求項１２に記載の方法。
  16. 請求項１〜７のいずれか一項で定義された又は請求項８〜１１のいずれか一項に記載のポリマーの製造方法であって、
    Ｒ３がＣＯであり、
    式（ＩＩ）により表される繰り返し単位を含む前記ポリマーが、
    次式（ＩＸ）
    Ｒｃ−（ＣＨＲ４）ｎ−ＣＯＮＨＲ５’ （ＩＸ）
    （式中、Ｒｃは、２−オキサゾリン又は２−ジヒドロ−１，３−オキサジンを表し、Ｒ５’は、Ｒ ５ を保護基により保護した基であり、Ｒ ５ は請求項１と同じ意味を有する）
    により表される２−置換オキサゾリン又は２−置換ジヒドロ−１，３−オキサジンを開環重合するステップと、
    Ｒ５’から保護基を除去するステップと
    により得られる、方法。
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