JP2011102332A - 水溶性ナノ粒子複合体を形成するための両親媒性ポリマー - Google Patents
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Abstract
【課題】ナノ粒子を生化学的な目的で使用できるようにするための水溶性ナノ粒子複合体を提供する。
【解決手段】特定の３成分からなるポリエチレンイミン誘導体で示される両親媒性ポリマーと周期表第１２族元素及び周期表第１６族元素を含む半導体ナノ粒子、周期表第１１族元素、周期表第１３族元素及び周期表第１６族元素を含む半導体ナノ粒子あるいは周期表第１３族元素及び周期表第１５族元素を含む半導体ナノ粒子の複合体を形成することにより、複数のナノ粒子を集積し、かつ、均一性と安定性に優れた水溶性ナノ粒子複合体。
【選択図】なし
【解決手段】特定の３成分からなるポリエチレンイミン誘導体で示される両親媒性ポリマーと周期表第１２族元素及び周期表第１６族元素を含む半導体ナノ粒子、周期表第１１族元素、周期表第１３族元素及び周期表第１６族元素を含む半導体ナノ粒子あるいは周期表第１３族元素及び周期表第１５族元素を含む半導体ナノ粒子の複合体を形成することにより、複数のナノ粒子を集積し、かつ、均一性と安定性に優れた水溶性ナノ粒子複合体。
【選択図】なし
Description
本発明は、新規両親媒性ポリマー及び該ポリマーを用いた水溶性ナノ粒子複合体に関する。
近年、磁性、発光性、又はプラズモン吸収性のいずれかの特性を有するナノ粒子の合成と特性評価に関する研究が活発になされてきた。様々なサイズ、組成、極性及び溶解性、表面状態などを示すナノ粒子が開発されてきているが、中でも、生化学的な応用面から、半導体ナノ粒子や金属ナノ粒子はその独特な光学特性のため注目を浴びている。特に、既存のバイオツールの検出用標識体として使用される有機蛍光色素は発光強度や安定性などの面において問題があるため、最近、高発光かつ高安定性を有する半導体ナノ粒子を検出用標識体として用いる研究が注目されている(特許文献１参照)。また、ナノ粒子の複合体形成は、表面リガンドの一個当たりに多数のナノ粒子を包含できる仕組みから、ナノ粒子の特性を向上させる面において非常に有利であると期待されている。
前記ナノ粒子を生化学的な目的で使用するためには、表面親水性や生体適合性が優れ、かつ、ナノ粒子特性が水溶液中でも保持されなければならない。ナノ粒子の水溶化を促進する方法の一つとして、親水性部と疎水性部を併せ持つ両親媒性低分子化合物を用いる方法があるが、これは疎水性部がナノ粒子の疎水性表面と相互作用で結合することによって、ナノ粒子表面に親水性部を導入する仕組みである(非特許文献１参照)。しかし、低分子化合物などを用いるこの方法は、複数の交換反応を経ることが多く、最初のステップで導入された反応性官能基が外れたり、粒子表面への親水性基導入がナノ粒子の特性を低下させたりするなど、様々な問題点が指摘されていた(非特許文献２参照)。また、ナノ粒子がマイクロスフィア、リポソーム、ハイドロゲルなどの中に封入される方法もあるが、サイズが大きすぎるため、応用展開には制限があった(非特許文献３〜５参照)。
前述の課題を解決する手段としては、両親媒性ポリマーによってナノ粒子を被覆する方法が知られている（特許文献２、３及び非特許文献６参照）。親水性基（例えば、カルボキシル基）と、疎水性基（例えば、脂溶性化合物）からなる側鎖を持つ両親媒性ポリマーによって、ナノ粒子の疎水性表面との相互作用で安定に結合し、親水性基はナノ粒子の水溶化と生体分子の導入部位として用いることができる（非特許文献６参照）。しかし、この目的用のポリマーの殆どはラジカル重合機構から得られるため、その分子量や分子量分布などの構造制御には制限があることから、ポリマーの鎖長制御によって複数のナノ粒子が均一に包含された、所謂、水溶性ナノ粒子複合体の形成は困難であった。
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本発明は、ナノ粒子を生化学的な目的で使用できるようにするための水溶性ナノ粒子複合体を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を行った結果、線状型ポリエチレンイミンに親水性基と疎水性基を付加した新規両親媒性ポリマーによって、複数のナノ粒子を集積し、かつ、均一な粒径を持つ水溶性ナノ粒子複合体が形成できることを見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明は、以下の［１］〜［１０］を提供するものである。
［１］下記式（１）で表される繰り返し単位
（式中、Ｒ1は−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２又は（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｌＲ’（ここで、Ｒ’は−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＯＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ又はＮ３、ｌは１〜３０の整数である。）であり、ｍは１〜１０の整数である。）、
下記式（２）で表される繰り返し単位
下記式（２）で表される繰り返し単位
（式中、Ｒ2は炭素数１〜２０のアルキル基であり、ｎは１〜１０の整数である。）及び
下式（３）で表される繰り返し単位
下式（３）で表される繰り返し単位
を含み、式（１）の繰返し単位数ｘ、式（２）の繰返し単位数ｙ及び式（３）の繰返し単位数ｚが、ｘ／（ｘ＋ｙ＋ｚ）＝０．０５〜０．８０、ｙ／（ｘ＋ｙ＋ｚ）＝０．０５〜０．６５及びｚ／（ｘ＋ｙ＋ｚ）＝０．０１〜０．５０であることを特徴とする、両親媒性ポリマー。
［２］前記ｘ、ｙ及びｚが、ｘ／（ｘ＋ｙ＋ｚ）＝０．５０〜０．７５、ｙ／（ｘ＋ｙ＋ｚ）＝０．１０〜０．２０及びｚ／（ｘ＋ｙ＋ｚ）＝０．１０〜０．４０であることを特徴とする、［１］に記載の両親媒性ポリマー。
［３］前記ｘ、ｙ及びｚが、ｘ＋ｙ＋ｚ＝１０〜４００であることを特徴とする、［１］又は［２］に記載の両親媒性ポリマー。
［４］前記両親媒性ポリマー及びナノ粒子を含む、水溶性ナノ粒子複合体。
［５］平均粒径が５０〜５００ｎｍであることを特徴とする、［４］に記載の水溶性ナノ粒子複合体。
［６］前記ナノ粒子が磁性、発光性又はプラズモン吸収性を有することを特徴とする、［４］又は［５］に記載の水溶性ナノ粒子複合体。
［７］前記ナノ粒子が半導体ナノ粒子であることを特徴とする、［４］又は［５］に記載の水溶性ナノ粒子複合体。
［８］前記半導体ナノ粒子が発光性を有することを特徴とする、［７］に記載の水溶性ナノ粒子複合体。
［９］前記半導体ナノ粒子が、少なくとも周期表第１２族元素及び周期表第１６族元素を含む半導体ナノ粒子、周期表第１１族元素、周期表第１３族元素及び周期表第１６族元素を含む半導体ナノ粒子あるいは周期表第１３族元素及び周期表第１５族元素を含む半導体ナノ粒子であることを特徴とする、［７］又は［８］に記載の水溶性ナノ粒子複合体。
［１０］前記ナノ粒子を分散させた有機溶媒に、前記両親媒性ポリマーを水系溶媒に溶解させた両親媒性ポリマー溶液を混合し、水溶液層から前記水溶性ナノ粒子複合体を回収することを特徴とする、水溶性ナノ粒子複合体の製造方法。
［１１］前記ナノ粒子を分散させた有機溶媒に、有機溶媒及び水系溶媒の両方に相溶性を有する溶媒を混合した後、前記両親媒性ポリマーを塩基性水系溶媒に溶解させた両親媒性ポリマー溶液を混合し、水溶液層から前記水溶性ナノ粒子複合体を回収することを特徴とする、［１０］に記載の水溶性ナノ粒子複合体の製造方法。
本発明の新規両親媒性ポリマーにより、ナノ粒子の特性を保持しつつ、複数のナノ粒子が会合し、かつ、均一な粒径を持つ水溶性ナノ粒子複合体の形成が可能となり、該水溶性ナノ粒子複合体は生化学的な用途に使用されうる。
以下に、本発明を実施するための好適な形態について説明する。
［両親媒性ポリマーの合成］
両親媒性ポリマーとは、少なくとも２種類以上のセグメントから構成され、そのうち少なくとも１種類以上のセグメントが親水性であり、更に少なくとも１種類以上のセグメントが疎水性であるポリマーのことをいう。ここで、親水性とは、任意のセグメントの水への溶解度が、他のセグメントより高いとき、そのセグメントを親水性であると言う。また、疎水性とは、任意のセグメントの水への溶解度が、他のセグメントより低いとき、そのセグメントを疎水性であるという。すなわち、疎水性セグメントは、水に不溶であることが望ましいが、可溶であっても他のセグメントと比較して、水への溶解度が低ければ良い。
両親媒性ポリマーとは、少なくとも２種類以上のセグメントから構成され、そのうち少なくとも１種類以上のセグメントが親水性であり、更に少なくとも１種類以上のセグメントが疎水性であるポリマーのことをいう。ここで、親水性とは、任意のセグメントの水への溶解度が、他のセグメントより高いとき、そのセグメントを親水性であると言う。また、疎水性とは、任意のセグメントの水への溶解度が、他のセグメントより低いとき、そのセグメントを疎水性であるという。すなわち、疎水性セグメントは、水に不溶であることが望ましいが、可溶であっても他のセグメントと比較して、水への溶解度が低ければ良い。
本発明の両親媒性ポリマーは、前記化学式（１）で表される繰り返し単位からなる親水性セグメント、前記化学式（２）で表される繰り返し単位からなる疎水性セグメント及び前記化学式（３）で表される繰り返し単位からなるセグメントを有することを特徴としている。
前記化学式（１）で表される繰り返し単位からなる親水性セグメントは、生体分子に対し結合能を持つ親水性反応基（Ｒ１）を含む部位を有し、両親媒性ポリマーの親水性セグメントに相当する。Ｒ1としては、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２又は（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｌＲ’（ここで、Ｒ’は−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＯＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ又はＮ３、ｌは１〜３０の整数である。）が挙げられるが、好ましくは−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２又は（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｌＲ’（ここで、Ｒ’は−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＯＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ又はＮ３、ｌは１〜５の整数である。）であり、より好ましくは−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２であり、さらに好ましくは、−ＣＯＯＨである。また、ｍは１〜１０の整数であるが、好ましくは、ｍは１〜３の整数である。
前記化学式（２）で表される繰り返し単位からなる疎水性セグメントは、疎水性表面を持つナノ粒子と相互作用するアルキル基（Ｒ２）を含む部位を有し、両親媒性ポリマーの疎水性セグメントに相当する。Ｒ２としては炭素数１〜２０のアルキル基が挙げられるが、好ましくは炭素数４〜１２のアルキル基（具体例としてブチルアミン、ペンチルアミン、ヘキシルアミン、ヘプチルアミン、オクチルアミン、ノニルアミン、デシルアミン、ウンデシルアミン、ドデシルアミン）である。また、ｎは１〜１０の整数であるが、好ましくは、ｎは１〜３の整数である。
前記化学式（３）で表される繰返し単位からなるセグメントは、ポリエチレンイミンで構成されるセグメントである。すなわち、本発明の両親媒性ポリマーは、ポリエチレンイミン骨格に親水性セグメントを構成する置換基と疎水性セグメントを構成する置換基が付与された構造になっている。
前記各セグメントの構成比は、前記化学式（１）で表される繰り返し単位数をｘ、前記化学式（２）で表される繰り返し単位数をｙ、前記化学式（３）で表される繰り返し単位数をｚとする場合（ｘ、ｙ及びｚは整数）、ｘ／（ｘ＋ｙ＋ｚ）＝０．０５〜０．８０、ｙ／（ｘ＋ｙ＋ｚ）＝０．０５〜０．６５及びｚ／（ｘ＋ｙ＋ｚ）＝０．０１〜０．５０であることを特徴とする。ｘ、ｙ、及びｚが本数値範囲を外れてしまうと、水溶性ナノ粒子複合体の水溶化効率が悪くなってしまうため、好ましくない。なお、ｘ、ｙ及びｚの好ましい数値範囲としては、ｘ／（ｘ＋ｙ＋ｚ）＝０．５０〜０．７５、ｙ／（ｘ＋ｙ＋ｚ）＝０．１０〜０．２０及びｚ／（ｘ＋ｙ＋ｚ）＝０．１０〜０．４０であり、より好ましい数値範囲としては、ｘ／（ｘ＋ｙ＋ｚ）＝０．５４〜０．７２、ｙ／（ｘ＋ｙ＋ｚ）＝０．１０〜０．１８及びｚ／（ｘ＋ｙ＋ｚ）＝０．１０〜０．３６である。なお、ｘ／（ｘ＋ｙ＋ｚ）、ｙ／（ｘ＋ｙ＋ｚ）及びｚ／（ｘ＋ｙ＋ｚ）は、両親媒性ポリマーの１Ｈ−ＮＭＲスペクトラムをもとに計算することができる（実施例参照）。
本発明の両親媒性ポリマーの大きさを表すｘ、ｙ及びｚの合計値、すなわち両親媒性ポリマーの重合度（ＤＰ）については特に制限はないが、産業的付加価値の高い生体物質の標識体などへ応用するには水溶性ナノ粒子複合体の平均粒径が５００ｎｍ以下であるのが好ましく、そして、水溶性ナノ粒子複合体の平均粒径がｘ、ｙ及びｚの合計値によって制御できるという観点から、好ましくは１０〜４００の範囲であり、より好ましくは２２〜３７３の範囲である。なお、両親媒性ポリマーの重合度（ＤＰ）については、１Ｈ−ＮＭＲスペクトラムにより測定することができる。
本発明の両親媒性ポリマーは、多分散度（ＰＤＩ：重量平均分子量（Ｍｗ）／数平均分子量（Ｍｎ））が１.３以下の線状型ポリエチレンイミンと親水性反応基を含む脂肪酸無水物又は脂肪酸ハライドを反応させて親水性反応基を導入する工程及び該線状型ポリエチレンイミンと疎水性反応基を含む脂肪酸ハライドを反応させて疎水性反応基を導入する工程により得ることができる。線状型ポリエチレンイミンの多分散度（ＰＤＩ）については、ＧＰＣダイアグラムにより測定することができる。
前記親水性反応基を導入する工程において、親水性反応基を含む脂肪酸無水物を用いる場合、所望の構造を線状型ポリエチレンイミンに導入することができるものであれば特に限定されないが、例えば、化学式（４）で表される直鎖脂肪酸無水物を挙げることができる。
（式中、Ｒ１及びｍは前記定義と同じ。）。
なお、Ｒ１の一部は反応途中保護されてもよく、例えば、−ＣＯＯＨはメチル・エチルエステル、ベンジルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基の何れかで保護され、−ＯＨ、−ＳＨはメチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、メトキシメチル基 （ＭＯＭ）、２−テトラヒドロピラニル基（ＴＨＰ）、エトキシエチル基（ＥＥ）、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、トリメチルシリル （ＴＭＳ）、トリエチルシリル （ＴＥＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ又はＴＢＤＭＳ）、トリイソプロピルシリル （ＴＩＰＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）の何れかで保護され、−ＮＨ２はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、フタロイル基、ｐ−トルエンスルホニル基、２−ニトロベンゼンスルホニル基の何れかで保護され、−ＣＨＯはジメチルアセタール、環状アセタール、ジチオアセタールの何れかで保護されることができる。
特に、Ｒ１としてカルボキシル基を導入する場合、化学式（５）で表される二価カルボン酸の環状無水物、好ましくはコハク酸無水物、グルタル酸無水物又はアジピン酸無水物を使用することができる。
（式中、ｍは前記定義と同じ。）。
前記親水性反応基を導入する工程において、親水性反応基を含む脂肪酸ハライドを用いる場合、所望の構造を線状型ポリエチレンイミンに導入することができるものであれば特に限定されないが、好適には化学式（６）で表される化合物を挙げることができる。
（式中、Ｒ1及びｍは前記定義と同じ。）。なお、Ｒ１の一部は前記の通り反応途中に保護されてもよい。
前記疎水性反応基を導入する工程において、疎水性反応基を含む脂肪酸ハライドを用いる場合、所望の構造を線状型ポリエチレンイミンに導入することができるものであれば特に限定されないが、化学式（７）で表される化合物を好ましく使用することができる。
（式中、Ｒ２及びｎは前記定義と同じ。）。
特に、前記親水性反応基のＲ１としてカルボキシル基を導入する場合、該カルボキシル基とアルキルアミンを反応させる工程により疎水性反応基を導入することができる。具体的には、化学式（８）で表されるアルキルアミン、好ましくはヘプチルアミン、オクチルアミン又はノニルアミンをカルボキシル基と縮合反応させることにより、導入された親水性反応基の一部を疎水性反応基とすることができる。
（式中、Ｒ２は前記定義と同じ。）。
本発明の両親媒性ポリマーにおける各セグメントの構成比、すなわちｘ（前記化学式（１）で表される繰返し単位数）：ｙ（前記化学式（２）で表される繰返し単位数）：ｚ（前記化学式（３）で表される繰返し単位数）は、線状型ポリエチレンイミンの２級アミンに対し、親水性反応基を含む脂肪酸無水物又は脂肪酸ハライド及び疎水性反応基を含む脂肪酸ハライド又はアルキルアミンを所望とする割合に合わせて順次に反応させることによって調節することができる。詳細には、例えば、線状型ポリエチレンイミンの２級アミンに対し、前記化学式（４）で表される親水性官能基を含む直鎖脂肪酸無水物を反応させｘを導入した後、前記化学式（７）で表される疎水性官能基を含む脂肪酸ハライドを反応させｙを導入することによってｘ：ｙ：ｚの構成比を調節する方法、又は前記化学式（６）で表される親水性官能基を含む脂肪酸ハライドを反応させｘを導入した後、前記化学式（７）で表される疎水性官能基を含む脂肪酸ハライドを反応させｙを導入することによってｘ：ｙ：ｚの構成比を調節する方法、又は前記化学式（５）で表される二価カルボン酸の環状無水物を反応させｘを導入した後、前記化学式（８）で表される疎水性アルキルアミンを該カルボキシル基と反応させｙを導入することによってｘ：ｙ：ｚの構成比を調節する方法などが挙げられる。
［水溶性ナノ粒子複合体の調製］
前記両親媒性ポリマーは、水溶性ナノ粒子複合体を形成するために使用される。ナノ粒子とは、ナノメートルスケールでの寸法を有する物質の微細な粒子であり、産業上の種々の利用において特に有用となる特性を示すナノ粒子が存在することが知られている。本発明においては、磁性、発光性又はプラズモン吸収性の特性を示すナノ粒子が好ましく用いられ、発光性を有するナノ粒子がより好ましく用いられる。
前記両親媒性ポリマーは、水溶性ナノ粒子複合体を形成するために使用される。ナノ粒子とは、ナノメートルスケールでの寸法を有する物質の微細な粒子であり、産業上の種々の利用において特に有用となる特性を示すナノ粒子が存在することが知られている。本発明においては、磁性、発光性又はプラズモン吸収性の特性を示すナノ粒子が好ましく用いられ、発光性を有するナノ粒子がより好ましく用いられる。
また本発明においては、ナノ粒子として半導体ナノ粒子が好ましく用いられる。半導体ナノ粒子とは、ナノメートルオーダーの半導体からなる粒子で、バンドギャップエネルギーに相当する蛍光を発する。無機半導体であるため有機色素と比較し安定であることなど高い蛍光特性を有することが知られている。また、粒子が小さくなるにつれて材料中の電子の状態が変わって、より短い波長の光を吸収したり放出したりする量子サイズ効果という現象により、粒子径を変化させることにより様々な波長の発光を得ることが可能となる。そして、本発明においては少なくとも周期表第１２族元素と周期表第１６族元素を含むか、又は周期表第１１族元素と周期表第１３族元素と周期表第１６族元素を含むか、又は周期表第１３族元素と周期表第１５族元素を含む半導体ナノ粒子であることがより好ましい。
ナノ粒子の平均粒径については、量子サイズ効果が現れることを考慮し、１〜１００ｎｍが好ましく、１〜５０ｎｍがより好ましく、生体分子との反応を考慮すると１〜１０ｎｍが更に好ましい。なお、本発明で定義する水溶性ナノ粒子複合体の平均粒径は、動的光散乱（ＤＬＳ）法により測定後、ＣＵＭＵＬＡＮＴ法によって解析・算出することができる。
本発明における水溶性ナノ粒子複合体は、ナノ粒子表面と両親媒性ポリマー側鎖が疎水性相互作用による多点結合を通じて安定に会合されることによって形成される粒子であり、１つの水溶性ナノ粒子複合体に複数のナノ粒子を集積できることから、ナノ粒子の特性を向上させる効果を有しており、例えば、発光性ナノ粒子を水溶性ナノ粒子複合体に集積させた場合においては、粒子当たりの発光強度を向上させる効果が期待できる（図１参照）。
水溶性ナノ粒子複合体の平均粒径は、ナノ粒子の特性を向上させるという観点において５０〜５００ｎｍの範囲であるのが好ましい。水溶性ナノ粒子複合体の平均粒径は両親媒性ポリマーの構成成分の合計値（ｘ＋ｙ＋ｚ）、すなわち重合度（ＤＰ）によって制御することができる。なお、本発明で定義する水溶性ナノ粒子複合体の平均粒径は、動的光散乱（ＤＬＳ）法により測定後、ＣＵＭＵＬＡＮＴ法によって解析・算出することができる。
本発明の水溶性ナノ粒子複合体の調製方法としては、ナノ粒子を分散させた有機溶媒と、前記両親媒性ポリマーを水系溶媒に溶解させた両親媒性ポリマー溶液を混合し、水溶液層から水溶性ナノ粒子複合体を回収する方法が挙げられ、その具体的手順は以下の通りである。
まず、ナノ粒子を分散させた有機溶媒及び水系溶媒に溶解させた両親媒性ポリマー溶液を準備する。ナノ粒子を分散させる有機溶媒としては、ピリジン、ヘキサン、シクロへキサン、メチレンクロライド、クロロホルム又はテトラヒドロフランが挙げられるが、クロロホルムが好ましく用いられる。また、両親媒性ポリマーを溶解させる水系溶媒としては塩基性であることが好ましく、具体的には、水酸化バリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア、炭酸ナトリウム又は炭酸水素ナトリウムの水溶液をｐＨ９〜１０に調整したものが好ましく用いられる。
次に、ナノ粒子を分散させた有機溶媒と両親媒性ポリマー溶液を混合するが、その際、ナノ粒子を分散させた有機溶媒に、有機溶媒と水系溶媒の両方に相溶性を有する溶媒を加えて混合し、その後、両親媒性ポリマー溶液を混合することが好ましい。有機溶媒と水系溶媒の両方に相溶性を有する溶媒としては、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタンールなどのアルコール類が挙げられるが、２−プロパノールが好ましく用いられる。
ナノ粒子を分散させた有機溶媒と両親媒性ポリマー溶液の混合液を、室温下で１〜９時間攪拌し、次いで、水溶液層を回収し、水透析を行った後、フィルターを通し凝集物や沈殿物を取り除いてから、エバポレーションにより濃縮することにより水溶性ナノ粒子複合体を得ることができる。
以下、実施例に沿って本発明の特徴を更に具体的に説明するが、本発明は実施例に限定されるものではない。
実施例１ 両親媒性ポリマーの合成１
乾燥アルゴン雰囲気下、アセトニトリル（４０ｍＬ）の溶媒中、開始剤のメチルパラトシラート（０．３ｍｍｏＬ，０．０４５ｍＬ）とモノマーの２−エチル−２−オキサゾリン（ＥｔＯｘ）（１１６ｍｍｏＬ，１１．７ｍＬ）を加え、カチオン開環重合を行った。恒温槽５０℃で１０日間反応させた後、室温に冷却し、１Ｍ ＮａＯＨ・メタノール混合溶媒によって停止反応を行った。水透析により精製後、減圧乾燥にて８ｇの重合体を回収した。得られたポリ(２−エチル−２−オキサゾリン)（ＰＥｔＯｘ）の重合度と多分散度は、それぞれ１Ｈ−ＮＭＲスペクトラムとＧＰＣダイアグラムにより確認された（重合度（ＤＰ）＝３７３、多分散度（ＰＤＩ：Ｍｗ/Ｍｎ）＝１．３）。側鎖分解反応によって線状型ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）を得るため、ＰＥｔＯｘ（３ｇ）を３７％塩酸（３０ｍＬ）と水（２４ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、約１１０℃で２４時間還流させた。反応溶液が完全に透明になるまでＮａＯＨペレットを投入しながら、ｐＨ９〜１０に調整した後、水透析、凍結乾燥にて１．１ｇのＰＥＩを回収した。得られた重合体の組成は、１Ｈ−ＮＭＲスペクトラムにより確認した（図２）。
乾燥アルゴン雰囲気下、アセトニトリル（４０ｍＬ）の溶媒中、開始剤のメチルパラトシラート（０．３ｍｍｏＬ，０．０４５ｍＬ）とモノマーの２−エチル−２−オキサゾリン（ＥｔＯｘ）（１１６ｍｍｏＬ，１１．７ｍＬ）を加え、カチオン開環重合を行った。恒温槽５０℃で１０日間反応させた後、室温に冷却し、１Ｍ ＮａＯＨ・メタノール混合溶媒によって停止反応を行った。水透析により精製後、減圧乾燥にて８ｇの重合体を回収した。得られたポリ(２−エチル−２−オキサゾリン)（ＰＥｔＯｘ）の重合度と多分散度は、それぞれ１Ｈ−ＮＭＲスペクトラムとＧＰＣダイアグラムにより確認された（重合度（ＤＰ）＝３７３、多分散度（ＰＤＩ：Ｍｗ/Ｍｎ）＝１．３）。側鎖分解反応によって線状型ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）を得るため、ＰＥｔＯｘ（３ｇ）を３７％塩酸（３０ｍＬ）と水（２４ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、約１１０℃で２４時間還流させた。反応溶液が完全に透明になるまでＮａＯＨペレットを投入しながら、ｐＨ９〜１０に調整した後、水透析、凍結乾燥にて１．１ｇのＰＥＩを回収した。得られた重合体の組成は、１Ｈ−ＮＭＲスペクトラムにより確認した（図２）。
次いで、ＰＥＩ（０．０３１ｍｍｏＬ、５００ｍｇ）の水（２．５ｍＬ）/アセトニトリル（２．５ｍＬ）混合溶媒中に無水コハク酸（９．８ｍｍｏＬ、９８０ｍｇ）を入れて、室温で攪拌しながら２４時間反応させた後、メタノール透析、水透析を順次に行った。透析後に凍結乾燥にて側鎖にカルボキシル基が導入されたｍＰＥＩ−ＣＯＯＨ（１．３ｇ）を得た（図３、１Ｈ−ＮＭＲスペクトラムからの導入率は８０％）。その後、ｍＰＥＩ−ＣＯＯＨ（１００ｍｇ）の水（５ｍＬ）/ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１ｍＬ）混合溶液に、ｎ−オクチルアミン（ｎＯＡ）（０．１５ｍｍｏＬ、０．０１９ｍＬ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＡＣ）（０．２ｍｍｏＬ、３８．４ｍｇ）を投入し、室温で１２時間反応させた。メタノール透析、水透析を行った後、凍結乾燥にて側鎖のカルボキシル基の一部を疎水性反応基に変換した両親媒性ポリマー１１３ｍｇを回収した。
得られた両親媒性ポリマーの各構成成分の構成比を、１Ｈ−ＮＭＲスペクトラムのエチレンイミン（−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−）のメチレン水素（ａ，ｄ）、側鎖のカルボキシル基のメチレン水素（ｂ，ｃ，ｅ，ｆ）、ｎＯＡのアルキル水素（ｈ，ｉ，ｊ，ｋ，ｌ，ｍ，ｎ）の積分値比により計算したところ、得られた両親媒性ポリマーの構成比は、ｍＰＥＩ−ＣＯＯＨ（ｘ）−ｎＯＡ（ｙ）−ＥＩ（ｚ）（ｘ／（ｘ＋ｙ＋ｚ）＝０．６２、ｙ／（ｘ＋ｙ＋ｚ）＝０．１８及びｚ／（ｘ＋ｙ＋ｚ）＝０．２０）であることを確認した（図４、重合体２）。
実施例２ 両親媒性ポリマーの合成２
実施例１で得られた両親媒性ポリマーとは側鎖の構成比が異なるものについて、実施例１と同様の合成操作を行った。得られた両親媒性ポリマーの組成は以下に示す通りであった。
実施例１で得られた両親媒性ポリマーとは側鎖の構成比が異なるものについて、実施例１と同様の合成操作を行った。得られた両親媒性ポリマーの組成は以下に示す通りであった。
（重合体１）
［ＰＥｔＯｘの合成条件及び結果］
仕込み量：アセトニトリル（４０ｍＬ）、メチルパラトシラート（０．３ｍｍｏＬ，０．０４５ｍＬ）、ＥｔＯｘ（１１６ｍｍｏＬ，１１．７ｍＬ）、収量：８ｇ、重合度（ＤＰ）＝３７３、多分散度（ＰＤＩ：Ｍｗ/Ｍｎ）＝１．３）
［ＰＥＩの合成条件及び結果］
仕込み量：ＰＥｔＯｘ（３ｇ）、３７％塩酸（３０ｍＬ）/水（２４ｍＬ）、収量：１．１ｇ。
［ｍＰＥＩ−ＣＯＯＨの合成条件及び結果］
仕込み量：ＰＥＩ（０．０３１ｍｍｏＬ、５００ｍｇ）、水（２．５ｍＬ）/アセトニトリル（２．５ｍＬ）、無水コハク酸（６．４ｍｍｏＬ、６４０ｍｇ）、収量：１ｇ。
［ｍＰＥＩ−ＣＯＯＨ−ｎＯＡ−ＥＩの合成条件及び結果］
仕込み量：ｍＰＥＩ−ＣＯＯＨ（１００ｍｇ）、水（５ｍＬ）/ＤＭＦ（１ｍＬ）、ｎＯＡ（０．３ｍｍｏＬ、０．０３８ｍＬ）、ＥＤＡＣ（０．４ｍｍｏＬ、７６．８ｍｇ）、収量：１３０ｍｇ
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラムの積分値比により計算した両親媒性ポリマーの構成比は、ｍＰＥＩ−ＣＯＯＨ（ｘ）−ｎＯＡ（ｙ）−ＥＩ（ｚ）（ｘ／（ｘ＋ｙ＋ｚ）＝０．２２、ｙ／（ｘ＋ｙ＋ｚ）＝０．２８及びｚ／（ｘ＋ｙ＋ｚ）＝０．５０）（ＤＰ＝３７３、ＰＤＩ＝１．３）であった。
［ＰＥｔＯｘの合成条件及び結果］
仕込み量：アセトニトリル（４０ｍＬ）、メチルパラトシラート（０．３ｍｍｏＬ，０．０４５ｍＬ）、ＥｔＯｘ（１１６ｍｍｏＬ，１１．７ｍＬ）、収量：８ｇ、重合度（ＤＰ）＝３７３、多分散度（ＰＤＩ：Ｍｗ/Ｍｎ）＝１．３）
［ＰＥＩの合成条件及び結果］
仕込み量：ＰＥｔＯｘ（３ｇ）、３７％塩酸（３０ｍＬ）/水（２４ｍＬ）、収量：１．１ｇ。
［ｍＰＥＩ−ＣＯＯＨの合成条件及び結果］
仕込み量：ＰＥＩ（０．０３１ｍｍｏＬ、５００ｍｇ）、水（２．５ｍＬ）/アセトニトリル（２．５ｍＬ）、無水コハク酸（６．４ｍｍｏＬ、６４０ｍｇ）、収量：１ｇ。
［ｍＰＥＩ−ＣＯＯＨ−ｎＯＡ−ＥＩの合成条件及び結果］
仕込み量：ｍＰＥＩ−ＣＯＯＨ（１００ｍｇ）、水（５ｍＬ）/ＤＭＦ（１ｍＬ）、ｎＯＡ（０．３ｍｍｏＬ、０．０３８ｍＬ）、ＥＤＡＣ（０．４ｍｍｏＬ、７６．８ｍｇ）、収量：１３０ｍｇ
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラムの積分値比により計算した両親媒性ポリマーの構成比は、ｍＰＥＩ−ＣＯＯＨ（ｘ）−ｎＯＡ（ｙ）−ＥＩ（ｚ）（ｘ／（ｘ＋ｙ＋ｚ）＝０．２２、ｙ／（ｘ＋ｙ＋ｚ）＝０．２８及びｚ／（ｘ＋ｙ＋ｚ）＝０．５０）（ＤＰ＝３７３、ＰＤＩ＝１．３）であった。
（重合体３）
［ＰＥｔＯｘの合成条件及び結果］
仕込み量：アセトニトリル（３６ｍＬ）、メチルパラトシラート（０．３ｍｍｏＬ，０．０４５ｍＬ）、ＥｔＯｘ（９６ｍｍｏＬ，９．７ｍＬ）、収量：７ｇ、重合度（ＤＰ）＝３０２、多分散度（ＰＤＩ：Ｍｗ/Ｍｎ）＝１．１）
［ＰＥＩの合成条件及び結果］
仕込み量：ＰＥｔＯｘ（３ｇ）、３７％塩酸（３０ｍＬ）/水（２４ｍＬ）、収量：１．２ｇ
［ｍＰＥＩ−ＣＯＯＨの合成条件及び結果］
仕込み量：ＰＥＩ（０．０３８ｍｍｏＬ、５００ｍｇ）、水（２．５ｍＬ）/アセトニトリル（２．５ｍＬ）、無水コハク酸（８．６ｍｍｏＬ、８６０ｍｇ）、収量：１．３ｇ
［ｍＰＥＩ−ＣＯＯＨ−ｎＯＡ−ＥＩの合成条件及び結果］
仕込み量：ｍＰＥＩ−ＣＯＯＨ（１００ｍｇ）、水（５ｍＬ）/ＤＭＦ（１ｍＬ）、ｎＯＡ（０．５８ｍｍｏＬ、０．０７５ｍＬ）、ＥＤＡＣ（０．６５ｍｍｏＬ、１２４．６ｍｇ）、収量：１７０ｍｇ
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラムの積分値比により計算した両親媒性ポリマーの構成比は、ｍＰＥＩ−ＣＯＯＨ（ｘ）−ｎＯＡ（ｙ）−ＥＩ（ｚ）（ｘ／（ｘ＋ｙ＋ｚ）＝０．０５、ｙ／（ｘ＋ｙ＋ｚ）＝０．６５及びｚ／（ｘ＋ｙ＋ｚ）＝０．３０）（ＤＰ＝３０２、ＰＤＩ＝１．１）であった。
［ＰＥｔＯｘの合成条件及び結果］
仕込み量：アセトニトリル（３６ｍＬ）、メチルパラトシラート（０．３ｍｍｏＬ，０．０４５ｍＬ）、ＥｔＯｘ（９６ｍｍｏＬ，９．７ｍＬ）、収量：７ｇ、重合度（ＤＰ）＝３０２、多分散度（ＰＤＩ：Ｍｗ/Ｍｎ）＝１．１）
［ＰＥＩの合成条件及び結果］
仕込み量：ＰＥｔＯｘ（３ｇ）、３７％塩酸（３０ｍＬ）/水（２４ｍＬ）、収量：１．２ｇ
［ｍＰＥＩ−ＣＯＯＨの合成条件及び結果］
仕込み量：ＰＥＩ（０．０３８ｍｍｏＬ、５００ｍｇ）、水（２．５ｍＬ）/アセトニトリル（２．５ｍＬ）、無水コハク酸（８．６ｍｍｏＬ、８６０ｍｇ）、収量：１．３ｇ
［ｍＰＥＩ−ＣＯＯＨ−ｎＯＡ−ＥＩの合成条件及び結果］
仕込み量：ｍＰＥＩ−ＣＯＯＨ（１００ｍｇ）、水（５ｍＬ）/ＤＭＦ（１ｍＬ）、ｎＯＡ（０．５８ｍｍｏＬ、０．０７５ｍＬ）、ＥＤＡＣ（０．６５ｍｍｏＬ、１２４．６ｍｇ）、収量：１７０ｍｇ
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラムの積分値比により計算した両親媒性ポリマーの構成比は、ｍＰＥＩ−ＣＯＯＨ（ｘ）−ｎＯＡ（ｙ）−ＥＩ（ｚ）（ｘ／（ｘ＋ｙ＋ｚ）＝０．０５、ｙ／（ｘ＋ｙ＋ｚ）＝０．６５及びｚ／（ｘ＋ｙ＋ｚ）＝０．３０）（ＤＰ＝３０２、ＰＤＩ＝１．１）であった。
（重合体４）
［ＰＥｔＯｘの合成条件及び結果］
仕込み量：アセトニトリル（３６ｍＬ）、メチルパラトシラート（０．３ｍｍｏＬ，０．０４５ｍＬ）、ＥｔＯｘ（９６ｍｍｏＬ，９．７ｍＬ）、収量：７ｇ、重合度（ＤＰ）＝３０２、多分散度（ＰＤＩ：Ｍｗ/Ｍｎ）＝１．１）
［ＰＥＩの合成条件及び結果］
仕込み量：ＰＥｔＯｘ（３ｇ）、３７％塩酸（３０ｍＬ）/水（２４ｍＬ）、収量：１．２ｇ
［ｍＰＥＩ−ＣＯＯＨの合成条件及び結果］
仕込み量：ＰＥＩ（０．０３８ｍｍｏＬ、５００ｍｇ）、水（２．５ｍＬ）/アセトニトリル（２．５ｍＬ）、無水コハク酸（９ｍｍｏＬ、９００ｍｇ）、収量：１．３５ｇ
［ｍＰＥＩ−ＣＯＯＨ−ｎＯＡ−ＥＩの合成条件及び結果］
仕込み量：ｍＰＥＩ−ＣＯＯＨ（１００ｍｇ）、水（５ｍＬ）/ＤＭＦ（１ｍＬ）、ｎＯＡ（０．１ｍｍｏＬ、０．０１３ｍＬ）、ＥＤＡＣ（０．１５ｍｍｏＬ、２８．８ｍｇ）、収量：１０５ｍｇ
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラムの積分値比により計算した両親媒性ポリマーの構成比は、ｍＰＥＩ−ＣＯＯＨ（ｘ）−ｎＯＡ（ｙ）−ＥＩ（ｚ）（ｘ／（ｘ＋ｙ＋ｚ）＝０．６１、ｙ／（ｘ＋ｙ＋ｚ）＝０．１２及びｚ／（ｘ＋ｙ＋ｚ）＝０．２７）（ＤＰ＝３０２、ＰＤＩ＝１．１）であった。
［ＰＥｔＯｘの合成条件及び結果］
仕込み量：アセトニトリル（３６ｍＬ）、メチルパラトシラート（０．３ｍｍｏＬ，０．０４５ｍＬ）、ＥｔＯｘ（９６ｍｍｏＬ，９．７ｍＬ）、収量：７ｇ、重合度（ＤＰ）＝３０２、多分散度（ＰＤＩ：Ｍｗ/Ｍｎ）＝１．１）
［ＰＥＩの合成条件及び結果］
仕込み量：ＰＥｔＯｘ（３ｇ）、３７％塩酸（３０ｍＬ）/水（２４ｍＬ）、収量：１．２ｇ
［ｍＰＥＩ−ＣＯＯＨの合成条件及び結果］
仕込み量：ＰＥＩ（０．０３８ｍｍｏＬ、５００ｍｇ）、水（２．５ｍＬ）/アセトニトリル（２．５ｍＬ）、無水コハク酸（９ｍｍｏＬ、９００ｍｇ）、収量：１．３５ｇ
［ｍＰＥＩ−ＣＯＯＨ−ｎＯＡ−ＥＩの合成条件及び結果］
仕込み量：ｍＰＥＩ−ＣＯＯＨ（１００ｍｇ）、水（５ｍＬ）/ＤＭＦ（１ｍＬ）、ｎＯＡ（０．１ｍｍｏＬ、０．０１３ｍＬ）、ＥＤＡＣ（０．１５ｍｍｏＬ、２８．８ｍｇ）、収量：１０５ｍｇ
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラムの積分値比により計算した両親媒性ポリマーの構成比は、ｍＰＥＩ−ＣＯＯＨ（ｘ）−ｎＯＡ（ｙ）−ＥＩ（ｚ）（ｘ／（ｘ＋ｙ＋ｚ）＝０．６１、ｙ／（ｘ＋ｙ＋ｚ）＝０．１２及びｚ／（ｘ＋ｙ＋ｚ）＝０．２７）（ＤＰ＝３０２、ＰＤＩ＝１．１）であった。
（重合体５）
［ＰＥｔＯｘの合成条件及び結果］
仕込み量：アセトニトリル（３０ｍＬ）、メチルパラトシラート（２ｍｍｏＬ，０．３ｍＬ）、ＥｔＯｘ（８８．４ｍｍｏＬ，８．９２ｍＬ）、収量：８ｇ、重合度（ＤＰ）＝４３、多分散度（ＰＤＩ：Ｍｗ/Ｍｎ）＝１．０８）
［ＰＥＩの合成条件及び結果］
仕込み量：ＰＥｔＯｘ（３ｇ）、３７％塩酸（３０ｍＬ）/水（２４ｍＬ）、収量：１．１ｇ
［ｍＰＥＩ−ＣＯＯＨの合成条件及び結果］
仕込み量：ＰＥＩ（０．２６ｍｍｏＬ、５００ｍｇ）、水（２．５ｍＬ）/アセトニトリル（２．５ｍＬ）、無水コハク酸（６．２ｍｍｏＬ、６２０ｍｇ）、収量：１ｇ。
［ｍＰＥＩ−ＣＯＯＨ−ｎＯＡ−ＥＩの合成条件及び結果］
仕込み量：ｍＰＥＩ−ＣＯＯＨ（１００ｍｇ）、水（５ｍＬ）/ＤＭＦ（１ｍＬ）、ｎＯＡ（０．０３ｍｍｏＬ、０．００４ｍＬ）、ＥＤＡＣ（０．１ｍｍｏＬ、１９．２ｍｇ）、収量：１０３ｍｇ
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラムの積分値比により計算した両親媒性ポリマーの構成比は、ｍＰＥＩ−ＣＯＯＨ（ｘ）−ｎＯＡ（ｙ）−ＥＩ（ｚ）（ｘ／（ｘ＋ｙ＋ｚ）＝０．４５、ｙ／（ｘ＋ｙ＋ｚ）＝０．０５及びｚ／（ｘ＋ｙ＋ｚ）＝０．５０）（ＤＰ＝４３、ＰＤＩ＝１．０８）であった。
［ＰＥｔＯｘの合成条件及び結果］
仕込み量：アセトニトリル（３０ｍＬ）、メチルパラトシラート（２ｍｍｏＬ，０．３ｍＬ）、ＥｔＯｘ（８８．４ｍｍｏＬ，８．９２ｍＬ）、収量：８ｇ、重合度（ＤＰ）＝４３、多分散度（ＰＤＩ：Ｍｗ/Ｍｎ）＝１．０８）
［ＰＥＩの合成条件及び結果］
仕込み量：ＰＥｔＯｘ（３ｇ）、３７％塩酸（３０ｍＬ）/水（２４ｍＬ）、収量：１．１ｇ
［ｍＰＥＩ−ＣＯＯＨの合成条件及び結果］
仕込み量：ＰＥＩ（０．２６ｍｍｏＬ、５００ｍｇ）、水（２．５ｍＬ）/アセトニトリル（２．５ｍＬ）、無水コハク酸（６．２ｍｍｏＬ、６２０ｍｇ）、収量：１ｇ。
［ｍＰＥＩ−ＣＯＯＨ−ｎＯＡ−ＥＩの合成条件及び結果］
仕込み量：ｍＰＥＩ−ＣＯＯＨ（１００ｍｇ）、水（５ｍＬ）/ＤＭＦ（１ｍＬ）、ｎＯＡ（０．０３ｍｍｏＬ、０．００４ｍＬ）、ＥＤＡＣ（０．１ｍｍｏＬ、１９．２ｍｇ）、収量：１０３ｍｇ
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラムの積分値比により計算した両親媒性ポリマーの構成比は、ｍＰＥＩ−ＣＯＯＨ（ｘ）−ｎＯＡ（ｙ）−ＥＩ（ｚ）（ｘ／（ｘ＋ｙ＋ｚ）＝０．４５、ｙ／（ｘ＋ｙ＋ｚ）＝０．０５及びｚ／（ｘ＋ｙ＋ｚ）＝０．５０）（ＤＰ＝４３、ＰＤＩ＝１．０８）であった。
（重合体６）
［ＰＥｔＯｘの合成条件及び結果］
仕込み量：アセトニトリル（３０ｍＬ）、メチルパラトシラート（２ｍｍｏＬ，０．３ｍＬ）、ＥｔＯｘ（８８．４ｍｍｏＬ，８．９２ｍＬ）、収率：８ｇ、重合度（ＤＰ）＝４３、多分散度（ＰＤＩ：Ｍｗ/Ｍｎ）＝１．０８）
［ＰＥＩの合成条件及び結果］
仕込み量：ＰＥｔＯｘ（３ｇ）、３７％塩酸（３０ｍＬ）/水（２４ｍＬ）、収量：１．１ｇ
［ｍＰＥＩ−ＣＯＯＨの合成条件及び結果
仕込み量：ＰＥＩ（０．２６ｍｍｏＬ、５００ｍｇ）、水（２．５ｍＬ）/アセトニトリル（２．５ｍＬ）、無水コハク酸（７．７ｍｍｏＬ、７７０ｍｇ）、収量：１．２ｇ
［ｍＰＥＩ−ＣＯＯＨ−ｎＯＡ−ＥＩの合成条件及び結果］
仕込み量：ｍＰＥＩ−ＣＯＯＨ（１００ｍｇ）、水（５ｍＬ）/ＤＭＦ（１ｍＬ）、ｎＯＡ（０．１ｍｍｏＬ、０．０１３ｍＬ）、ＥＤＡＣ（０．１５ｍｍｏＬ、２８．８ｍｇ）、収量：１１１ｍｇ
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラムの積分値比により計算した両親媒性ポリマーの構成比は、ｍＰＥＩ−ＣＯＯＨ（ｘ）−ｎＯＡ（ｙ）−ＥＩ（ｚ）（ｘ／（ｘ＋ｙ＋ｚ）＝０．５４、ｙ／（ｘ＋ｙ＋ｚ）＝０．１０及びｚ／（ｘ＋ｙ＋ｚ）＝０．３６）（ＤＰ＝４３、ＰＤＩ＝１．０８）であった。
［ＰＥｔＯｘの合成条件及び結果］
仕込み量：アセトニトリル（３０ｍＬ）、メチルパラトシラート（２ｍｍｏＬ，０．３ｍＬ）、ＥｔＯｘ（８８．４ｍｍｏＬ，８．９２ｍＬ）、収率：８ｇ、重合度（ＤＰ）＝４３、多分散度（ＰＤＩ：Ｍｗ/Ｍｎ）＝１．０８）
［ＰＥＩの合成条件及び結果］
仕込み量：ＰＥｔＯｘ（３ｇ）、３７％塩酸（３０ｍＬ）/水（２４ｍＬ）、収量：１．１ｇ
［ｍＰＥＩ−ＣＯＯＨの合成条件及び結果
仕込み量：ＰＥＩ（０．２６ｍｍｏＬ、５００ｍｇ）、水（２．５ｍＬ）/アセトニトリル（２．５ｍＬ）、無水コハク酸（７．７ｍｍｏＬ、７７０ｍｇ）、収量：１．２ｇ
［ｍＰＥＩ−ＣＯＯＨ−ｎＯＡ−ＥＩの合成条件及び結果］
仕込み量：ｍＰＥＩ−ＣＯＯＨ（１００ｍｇ）、水（５ｍＬ）/ＤＭＦ（１ｍＬ）、ｎＯＡ（０．１ｍｍｏＬ、０．０１３ｍＬ）、ＥＤＡＣ（０．１５ｍｍｏＬ、２８．８ｍｇ）、収量：１１１ｍｇ
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラムの積分値比により計算した両親媒性ポリマーの構成比は、ｍＰＥＩ−ＣＯＯＨ（ｘ）−ｎＯＡ（ｙ）−ＥＩ（ｚ）（ｘ／（ｘ＋ｙ＋ｚ）＝０．５４、ｙ／（ｘ＋ｙ＋ｚ）＝０．１０及びｚ／（ｘ＋ｙ＋ｚ）＝０．３６）（ＤＰ＝４３、ＰＤＩ＝１．０８）であった。
（重合体７）
［ＰＥｔＯｘの合成条件及び結果］
仕込み量：アセトニトリル（３０ｍＬ）、メチルパラトシラート（４ｍｍｏＬ，０．６ｍＬ）、ＥｔＯｘ（８８．４ｍｍｏＬ，８．９２ｍＬ）、収量：７ｇ、重合度（ＤＰ）＝２２、多分散度（ＰＤＩ：Ｍｗ/Ｍｎ）＝１．１）
［ＰＥＩの合成条件及び結果］
仕込み量：ＰＥｔＯｘ（３ｇ）、３７％塩酸（３０ｍＬ）/水（２４ｍＬ）、収量：１．２ｇ
［ｍＰＥＩ−ＣＯＯＨの合成条件及び結果］
仕込み量：ＰＥＩ（０．５３ｍｍｏＬ、５００ｍｇ）、水（２．５ｍＬ）/アセトニトリル（２．５ｍＬ）、無水コハク酸（１１．１ｍｍｏＬ、１．１ｇ）、収量：１．５ｇ
［ｍＰＥＩ−ＣＯＯＨ−ｎＯＡ−ＥＩの合成条件及び結果］
仕込み量：ｍＰＥＩ−ＣＯＯＨ（１００ｍｇ）、水（５ｍＬ）/ＤＭＦ（１ｍＬ）、ｎＯＡ（０．１４ｍｍｏＬ、０．０１８ｍＬ）、ＥＤＡＣ（０．２ｍｍｏＬ、３８．３ｍｇ）、収量：１１５ｍｇ
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラムの積分値比により計算した両親媒性ポリマーの構成比は、ｍＰＥＩ−ＣＯＯＨ（ｘ）−ｎＯＡ（ｙ）−ＥＩ（ｚ）（ｘ／（ｘ＋ｙ＋ｚ）＝０．７２、ｙ／（ｘ＋ｙ＋ｚ）＝０．１８及びｚ／（ｘ＋ｙ＋ｚ）＝０．１０）（ＤＰ＝２２、ＰＤＩ＝１．１）であった。
［ＰＥｔＯｘの合成条件及び結果］
仕込み量：アセトニトリル（３０ｍＬ）、メチルパラトシラート（４ｍｍｏＬ，０．６ｍＬ）、ＥｔＯｘ（８８．４ｍｍｏＬ，８．９２ｍＬ）、収量：７ｇ、重合度（ＤＰ）＝２２、多分散度（ＰＤＩ：Ｍｗ/Ｍｎ）＝１．１）
［ＰＥＩの合成条件及び結果］
仕込み量：ＰＥｔＯｘ（３ｇ）、３７％塩酸（３０ｍＬ）/水（２４ｍＬ）、収量：１．２ｇ
［ｍＰＥＩ−ＣＯＯＨの合成条件及び結果］
仕込み量：ＰＥＩ（０．５３ｍｍｏＬ、５００ｍｇ）、水（２．５ｍＬ）/アセトニトリル（２．５ｍＬ）、無水コハク酸（１１．１ｍｍｏＬ、１．１ｇ）、収量：１．５ｇ
［ｍＰＥＩ−ＣＯＯＨ−ｎＯＡ−ＥＩの合成条件及び結果］
仕込み量：ｍＰＥＩ−ＣＯＯＨ（１００ｍｇ）、水（５ｍＬ）/ＤＭＦ（１ｍＬ）、ｎＯＡ（０．１４ｍｍｏＬ、０．０１８ｍＬ）、ＥＤＡＣ（０．２ｍｍｏＬ、３８．３ｍｇ）、収量：１１５ｍｇ
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラムの積分値比により計算した両親媒性ポリマーの構成比は、ｍＰＥＩ−ＣＯＯＨ（ｘ）−ｎＯＡ（ｙ）−ＥＩ（ｚ）（ｘ／（ｘ＋ｙ＋ｚ）＝０．７２、ｙ／（ｘ＋ｙ＋ｚ）＝０．１８及びｚ／（ｘ＋ｙ＋ｚ）＝０．１０）（ＤＰ＝２２、ＰＤＩ＝１．１）であった。
（重合体８）
［ＰＥｔＯｘの合成条件及び結果］
仕込み量：アセトニトリル（３０ｍＬ）、メチルパラトシラート（４ｍｍｏＬ，０．６ｍＬ）、ＥｔＯｘ（８８．４ｍｍｏＬ，８．９２ｍＬ）、収量：７ｇ、重合度（ＤＰ）＝２２、多分散度（ＰＤＩ：Ｍｗ/Ｍｎ）＝１．１）
［ＰＥＩの合成条件及び結果］
仕込み量：ＰＥｔＯｘ（３ｇ）、３７％塩酸（３０ｍＬ）/水（２４ｍＬ）、収量：１．２ｇ
［ｍＰＥＩ−ＣＯＯＨの合成条件及び結果］
仕込み量：ＰＥＩ（０．５３ｍｍｏＬ、５００ｍｇ）、水（２．５ｍＬ）/アセトニトリル（２．５ｍＬ）、無水コハク酸（１２．２ｍｍｏＬ、１．２ｇ）、収量：１．６ｇ
［ｍＰＥＩ−ＣＯＯＨ−ｎＯＡ−ＥＩの合成条件及び結果］
仕込み量：ｍＰＥＩ−ＣＯＯＨ（１００ｍｇ）、水（５ｍＬ）/ＤＭＦ（１ｍＬ）、ｎＯＡ（０．１５ｍｍｏＬ、０．０１９ｍＬ）、ＥＤＡＣ（０．２ｍｍｏＬ、３８．３ｍｇ）、収量：１１７ｍｇ
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラムの積分値比により計算した両親媒性ポリマーの構成比は、ｍＰＥＩ−ＣＯＯＨ（ｘ）−ｎＯＡ（ｙ）−ＥＩ（ｚ）（ｘ／（ｘ＋ｙ＋ｚ）＝０．７９、ｙ／（ｘ＋ｙ＋ｚ）＝０．２０及びｚ／（ｘ＋ｙ＋ｚ）＝０．０１）（ＤＰ＝２２、ＰＤＩ＝１．１）であった。
［ＰＥｔＯｘの合成条件及び結果］
仕込み量：アセトニトリル（３０ｍＬ）、メチルパラトシラート（４ｍｍｏＬ，０．６ｍＬ）、ＥｔＯｘ（８８．４ｍｍｏＬ，８．９２ｍＬ）、収量：７ｇ、重合度（ＤＰ）＝２２、多分散度（ＰＤＩ：Ｍｗ/Ｍｎ）＝１．１）
［ＰＥＩの合成条件及び結果］
仕込み量：ＰＥｔＯｘ（３ｇ）、３７％塩酸（３０ｍＬ）/水（２４ｍＬ）、収量：１．２ｇ
［ｍＰＥＩ−ＣＯＯＨの合成条件及び結果］
仕込み量：ＰＥＩ（０．５３ｍｍｏＬ、５００ｍｇ）、水（２．５ｍＬ）/アセトニトリル（２．５ｍＬ）、無水コハク酸（１２．２ｍｍｏＬ、１．２ｇ）、収量：１．６ｇ
［ｍＰＥＩ−ＣＯＯＨ−ｎＯＡ−ＥＩの合成条件及び結果］
仕込み量：ｍＰＥＩ−ＣＯＯＨ（１００ｍｇ）、水（５ｍＬ）/ＤＭＦ（１ｍＬ）、ｎＯＡ（０．１５ｍｍｏＬ、０．０１９ｍＬ）、ＥＤＡＣ（０．２ｍｍｏＬ、３８．３ｍｇ）、収量：１１７ｍｇ
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラムの積分値比により計算した両親媒性ポリマーの構成比は、ｍＰＥＩ−ＣＯＯＨ（ｘ）−ｎＯＡ（ｙ）−ＥＩ（ｚ）（ｘ／（ｘ＋ｙ＋ｚ）＝０．７９、ｙ／（ｘ＋ｙ＋ｚ）＝０．２０及びｚ／（ｘ＋ｙ＋ｚ）＝０．０１）（ＤＰ＝２２、ＰＤＩ＝１．１）であった。
実施例３ 水溶性ナノ粒子複合体の調整
（半導体ナノ粒子の調整）
Ｚｎ（ＮＯ３）２、Ｉｎ（ＮＯ３）３、ＡｇＮＯ３を（１−２ｘ）：ｘ：ｘの割合（ここで合成したのはｘ＝０．２）で含む水溶液（金属イオン濃度０．１ｍｏｌ・ｄｍ３）に、０．１ｍｏｌ・ｄｍ−３のＮ，Ｎ−ジエチルジチオカルバミド酸ナトリウム水溶液を添加することにより、ジエチルジチオカルバミド酸塩（Ｚｎ（１−２ｘ）ＩｎｘＡｇｘ（Ｓ２ＣＮ（Ｃ２Ｈ５）２）２、以下、原料錯体とする）の沈殿を得た。得られた錯体は、水で洗浄し、更にメタノールで洗浄した後に減圧乾燥し、粉末とした。この粉末５０ｍｇとマグネチックスターラーバーを試験管に入れてセプタムキャップで封をし、内部をアルゴンガス置換した。続いて、オイルバスを用い、攪拌しながら１８０℃で３分間加熱することにより、錯体を熱分解させた。室温まで冷却し、アルキルアミンとしてアルゴン雰囲気下にてオレイルアミン３ｍＬを添加した後、再びオイルバスを用い、攪拌しながら１８０℃で３分間加熱した。室温まで冷却した後、遠心分離により上澄みを回収した。この上澄みは、オレイルアミンで修飾された半導体ナノ粒子がオレイルアミン自身を溶媒として分散している状態と考えられる。ここに等量のメタノールを加えて半導体ナノ粒子を沈殿させ、遠心分離により余剰のオレイルアミンを除去する操作を三回繰り返した。得られた固形物をクロロホルムに分散させ、オレイルアミン修飾半導体ナノ粒子（ＺｎＡｇＩｎＳ）のクロロホルム溶液を調製した。
（半導体ナノ粒子の調整）
Ｚｎ（ＮＯ３）２、Ｉｎ（ＮＯ３）３、ＡｇＮＯ３を（１−２ｘ）：ｘ：ｘの割合（ここで合成したのはｘ＝０．２）で含む水溶液（金属イオン濃度０．１ｍｏｌ・ｄｍ３）に、０．１ｍｏｌ・ｄｍ−３のＮ，Ｎ−ジエチルジチオカルバミド酸ナトリウム水溶液を添加することにより、ジエチルジチオカルバミド酸塩（Ｚｎ（１−２ｘ）ＩｎｘＡｇｘ（Ｓ２ＣＮ（Ｃ２Ｈ５）２）２、以下、原料錯体とする）の沈殿を得た。得られた錯体は、水で洗浄し、更にメタノールで洗浄した後に減圧乾燥し、粉末とした。この粉末５０ｍｇとマグネチックスターラーバーを試験管に入れてセプタムキャップで封をし、内部をアルゴンガス置換した。続いて、オイルバスを用い、攪拌しながら１８０℃で３分間加熱することにより、錯体を熱分解させた。室温まで冷却し、アルキルアミンとしてアルゴン雰囲気下にてオレイルアミン３ｍＬを添加した後、再びオイルバスを用い、攪拌しながら１８０℃で３分間加熱した。室温まで冷却した後、遠心分離により上澄みを回収した。この上澄みは、オレイルアミンで修飾された半導体ナノ粒子がオレイルアミン自身を溶媒として分散している状態と考えられる。ここに等量のメタノールを加えて半導体ナノ粒子を沈殿させ、遠心分離により余剰のオレイルアミンを除去する操作を三回繰り返した。得られた固形物をクロロホルムに分散させ、オレイルアミン修飾半導体ナノ粒子（ＺｎＡｇＩｎＳ）のクロロホルム溶液を調製した。
（水溶性ナノ粒子複合体の調整）
サンプル管の中に半導体ナノ粒子（ＺｎＡｇＩｎＳ）のクロロホルム溶液（３ｍＬ）と２−プロパノール（１ｍＬ）を混合した後、５０ｍｇ/ｍＬの両親媒性ポリマー水溶液（重合体１〜８）（３ｍＬ）を注入・攪拌した。同時に、１Ｍ ＮａＯＨを滴下することによって混合溶液のｐＨを９〜１０に調整しながら、ナノ粒子の水溶化を行った。クロロホルム層のナノ粒子が水層に移動しない時点をもって、水層の溶液を回収し、水透析を行った。次いで、０．２μｍフィルターを通し凝集物や沈殿物を取り除いてから、エバポレーションにて濃縮させた。
サンプル管の中に半導体ナノ粒子（ＺｎＡｇＩｎＳ）のクロロホルム溶液（３ｍＬ）と２−プロパノール（１ｍＬ）を混合した後、５０ｍｇ/ｍＬの両親媒性ポリマー水溶液（重合体１〜８）（３ｍＬ）を注入・攪拌した。同時に、１Ｍ ＮａＯＨを滴下することによって混合溶液のｐＨを９〜１０に調整しながら、ナノ粒子の水溶化を行った。クロロホルム層のナノ粒子が水層に移動しない時点をもって、水層の溶液を回収し、水透析を行った。次いで、０．２μｍフィルターを通し凝集物や沈殿物を取り除いてから、エバポレーションにて濃縮させた。
実施例４ 水溶性ナノ粒子複合体の評価１
（水溶化効率）
実施例３で得られた水溶性ナノ粒子複合体の水溶化効率は、他の混合条件一定下で、同じ濃度に調製した半導体ナノ粒子（ＺｎＡｇＩｎＳ）のクロロホルム溶液（３ｍＬ）に対し、５０ｍｇ/ｍＬの両親媒性ポリマー水溶液（３ｍＬ）を注入・攪拌した場合、オレンジ色を示す半導体ナノ粒子が下部有機系溶媒層から上部水系溶媒層へ完全に移動可能かの可否により評価した。結果を表１に示す。
（水溶化効率）
実施例３で得られた水溶性ナノ粒子複合体の水溶化効率は、他の混合条件一定下で、同じ濃度に調製した半導体ナノ粒子（ＺｎＡｇＩｎＳ）のクロロホルム溶液（３ｍＬ）に対し、５０ｍｇ/ｍＬの両親媒性ポリマー水溶液（３ｍＬ）を注入・攪拌した場合、オレンジ色を示す半導体ナノ粒子が下部有機系溶媒層から上部水系溶媒層へ完全に移動可能かの可否により評価した。結果を表１に示す。
以上の結果、実施例３で調整した全ての水溶性ナノ粒子複合体において水溶化することが確認された。特に、両親媒性ポリマーの構成比が、ｘ／（ｘ＋ｙ＋ｚ）＝０．５０〜０．７５、ｙ／（ｘ＋ｙ＋ｚ）＝０．１０〜０．２０及びｚ／（ｘ＋ｙ＋ｚ）＝０．１０〜０．４０の範囲を満たすもの（重合体２、４、６、７）から得られる水溶性ナノ粒子複合体については、良好な水溶性を示した。
実施例５ 水溶性ナノ粒子複合体の評価２
実施例４で評価した水溶性ナノ粒子複合体のうち、良好な水溶性を示したもの（重合体２、６、７）について、平均粒径及び粒径分布を動的光散乱（ＤＬＳ）法により測定した。ＤＬＳ法による測定は大塚電子社製のゼータ電位・粒径測定システムＥＬＳ−Ｚ１／Ｚ２を用いて行い、解析はＣＵＭＵＬＡＮＴ法によって解析し、平均粒径と粒径分布の情報を算出した。結果を表２に示す。
実施例４で評価した水溶性ナノ粒子複合体のうち、良好な水溶性を示したもの（重合体２、６、７）について、平均粒径及び粒径分布を動的光散乱（ＤＬＳ）法により測定した。ＤＬＳ法による測定は大塚電子社製のゼータ電位・粒径測定システムＥＬＳ−Ｚ１／Ｚ２を用いて行い、解析はＣＵＭＵＬＡＮＴ法によって解析し、平均粒径と粒径分布の情報を算出した。結果を表２に示す。
重合体２を用いた場合、水溶性ナノ粒子複合体の平均粒径（ｄ（ｎｍ））は、２２６．５ｎｍであり、粒径分布は約５ｍｇ／ｍＬの水溶液濃度において、２．３８３ｅ−００１でユニモーダルであることから、全体的によく揃っている複合体が形成されたことを確認した（図５）。
重合体６を用いた場合、水溶性ナノ粒子複合体の平均粒径（ｄ（ｎｍ））は、１８６．１ｎｍであり、粒径分布は約５ｍｇ／ｍＬの水溶液濃度において、１．８１４ｅ−００１でユニモーダルであることから、全体的によく揃っている複合体が形成されたことを確認した（図６）。
重合体７を用いた場合、水溶性ナノ粒子複合体の平均粒径（ｄ（ｎｍ））は、１５５．０ｎｍであり、粒径分布は約５ｍｇ／ｍＬの水溶液濃度において、１．７８３ｅ−００１でユニモーダルであることから、全体的によく揃っている複合体が形成されたことを確認した（図７）。
実施例６ 水溶性ナノ粒子複合体の透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）測定
実施例３で調整した水溶性ナノ粒子複合体（重合体２）及び集積されなかったナノ粒子の有無、ならびに水溶性ナノ粒子複合体の形態を確認する目的で、分散法（試料をクロロホルムで２０倍希釈し、ＴＥＭ用メッシュに載せて乾燥する方法）により透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）によって観察した結果、複数のナノ粒子を集積した水溶性ナノ粒子複合体が形成されたことが確認された（図８）。
実施例３で調整した水溶性ナノ粒子複合体（重合体２）及び集積されなかったナノ粒子の有無、ならびに水溶性ナノ粒子複合体の形態を確認する目的で、分散法（試料をクロロホルムで２０倍希釈し、ＴＥＭ用メッシュに載せて乾燥する方法）により透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）によって観察した結果、複数のナノ粒子を集積した水溶性ナノ粒子複合体が形成されたことが確認された（図８）。
実施例７ 水溶性ナノ粒子複合体の発光量測定
実施例３の重合体２を用いて調製された水溶性ナノ粒子複合体について、発光スペクトルを測定した。測定は蛍光分光測定装置（ＦｌｕｏｒｏＭａｘ−３、ＨＯＲＩＢＡ ＪＯＢＩＮ ＹＶＯＮ製）を用い行った。常温下、波長４８８ｎｍの光を照射することにより測定（スペクトル収集波長：５００−９００ｎｍ）を行ったところ、図９に示したようにナノ粒子の水溶化反応後においても発光が確認された。この結果から、両親媒性ポリマーによって集積された半導体ナノ粒子は、発光能を保持しまま水溶化できたことが明らかとなった。
実施例３の重合体２を用いて調製された水溶性ナノ粒子複合体について、発光スペクトルを測定した。測定は蛍光分光測定装置（ＦｌｕｏｒｏＭａｘ−３、ＨＯＲＩＢＡ ＪＯＢＩＮ ＹＶＯＮ製）を用い行った。常温下、波長４８８ｎｍの光を照射することにより測定（スペクトル収集波長：５００−９００ｎｍ）を行ったところ、図９に示したようにナノ粒子の水溶化反応後においても発光が確認された。この結果から、両親媒性ポリマーによって集積された半導体ナノ粒子は、発光能を保持しまま水溶化できたことが明らかとなった。
本発明に係る水溶性ナノ粒子複合体は、精密制御された組成を持つ両親媒性ポリマーを用いることにより、水溶液中で効率良く水溶化され、かつ、複数の発光性ナノ粒子を均一な粒径で集積できることから、生体診断及び生体治療に応用することができる。
Claims (11)
- 下記式（１）で表される繰り返し単位
下記式（２）で表される繰り返し単位
下式（３）で表される繰り返し単位
- 前記ｘ、ｙ及びｚが、ｘ／（ｘ＋ｙ＋ｚ）＝０．５０〜０．７５、ｙ／（ｘ＋ｙ＋ｚ）＝０．１０〜０．２０及びｚ／（ｘ＋ｙ＋ｚ）＝０．１０〜０．４０であることを特徴とする、請求項１に記載の両親媒性ポリマー。
- 前記ｘ、ｙ及びｚが、ｘ＋ｙ＋ｚ＝１０〜４００であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の両親媒性ポリマー。
- 前記両親媒性ポリマー及びナノ粒子を含む、水溶性ナノ粒子複合体。
- 平均粒径が５０〜５００ｎｍであることを特徴とする、請求項４に記載の水溶性ナノ粒子複合体。
- 前記ナノ粒子が磁性、発光性又はプラズモン吸収性を有することを特徴とする、請求項４又は５に記載の水溶性ナノ粒子複合体。
- 前記ナノ粒子が半導体ナノ粒子であることを特徴とする、請求項４又は５に記載の水溶性ナノ粒子複合体。
- 前記半導体ナノ粒子が発光性を有することを特徴とする、請求項７に記載の水溶性ナノ粒子複合体。
- 前記半導体ナノ粒子が、少なくとも周期表第１２族元素及び周期表第１６族元素を含む半導体ナノ粒子、周期表第１１族元素、周期表第１３族元素及び周期表第１６族元素を含む半導体ナノ粒子あるいは周期表第１３族元素及び周期表第１５族元素を含む半導体ナノ粒子であることを特徴とする、請求項７又は８に記載の水溶性ナノ粒子複合体。
- 前記ナノ粒子を分散させた有機溶媒に、前記両親媒性ポリマーを水系溶媒に溶解させた両親媒性ポリマー溶液を混合し、水溶液層から前記水溶性ナノ粒子複合体を回収することを特徴とする、水溶性ナノ粒子複合体の製造方法。
- 前記ナノ粒子を分散させた有機溶媒に、有機溶媒及び水系溶媒の両方に相溶性を有する溶媒を混合した後、前記両親媒性ポリマーを塩基性水系溶媒に溶解させた両親媒性ポリマー溶液を混合し、水溶液層から前記水溶性ナノ粒子複合体を回収することを特徴とする、請求項１０に記載の水溶性ナノ粒子複合体の製造方法。
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|---|---|---|---|---|
| WO2011162366A1 (ja) * | 2010-06-25 | 2011-12-29 | 東レ株式会社 | 水溶性ポリマー及び水溶性ナノ粒子複合体 |
| JP2015503556A (ja) * | 2012-01-02 | 2015-02-02 | ユニヴェルシテイト ヘントＵｎｉｖｅｒｓｉｔｅｉｔ Ｇｅｎｔ | ポリオキサゾリンポリマー及びそれらの製造方法、これらのポリマーのコンジュゲート並びにそれらの医学的使用 |
| KR20160059090A (ko) * | 2014-11-17 | 2016-05-26 | (주)에코플럭스 | 표면 개질된 나노 입자 및 그 제조방법 |
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-
2009
- 2009-11-10 JP JP2009256611A patent/JP2011102332A/ja active Pending
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