JP5081623B2 - オキサゾリンのランダム共重合体 - Google Patents

Description

本発明は、２種のオキサゾリンに由来するランダム共重合体に関し、より具体的には、下部臨界共溶温度（Ｌｏｗｅｒ Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ：ＬＣＳＴ）を制御した単分散性のポリ（エチルオキサゾリン−ｒａｎ−イソプロピルオキサゾリン）及びその製造方法に関する。

ポリ（オキサゾリン）（以下、ＰＯ_ｘと略記することあり）は、それらが非イオン性界面活性剤、タンパク質改質剤、ハイドロゲル及び薬物の担体として作用するために、表面化学及び生体材料の技術分野で有用な材料であることが近年明らかになってきた。適当な条件下におけるオキサゾリンのカチオン開環重合は、リビング重合プロセスにより進行し、ポリ（Ｎ−アシルエチレンイミン）を提供することが知られている。出発オキサゾリンのアルキル置換基か、または末端基を変えることにより多様なＰＯ_ｘを製造できる。側鎖２−位に短鎖アルキル（例えば、メチルもしくはエチル基）を有するＰＯ_ｘは水溶性である。しかし、ＰＯ_ｘの親水性はアルキル置換基の長さが長くなるにつれて低下し、全ての温度もしくはある一定の温度において水に不溶性になる。ＰＯ_ｘの中でも、特に興味深いものとしては、側鎖２−位にイソプロピルカルボニル基を有するポリ（２−イソプロピル−２−オキサゾリン）（以下、Ｐ_ｉＰｒＯ_ｘと略記することあり）を挙げることができる。これらの重合体は冷水に可溶性であるが、それらの水溶液は生理的条件近辺に曇点を有する（下記にまとめて記載する、特許文献１または非特許文献１参照。この節で引用文献については、以下、同様。）。これは、多種多様な用途を有する代表的な温度応答性重合体のポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）に類する性質である。
ＰＯ_ｘ同族体であるＰ_ｉＰｒＯ_ｘの主たる利点は、生体適合温度応答性重合体であることが強く期待できるため、それ自体、生物医学的用途において極めて有用なことにある。例えば、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）で修飾したリポソームは、通常のポリ（エチレングリコール）リポポリマー（例えば、非特許文献２参照）に匹敵する高い生体適合性及び長い血液循環時間を示す（非特許文献３参照）。また、新たな用途分野を開拓することが期待される、温度応答性Ｐ_ｉＰｒＯ_ｘとして、α末端とω末端に異なる官能基を有し、上記の曇点として約３７℃を有する単分散性のヘテロテレケリック（ｈｅｔｅｒｏｔｅｌｅｃｈｅｌｉｃ）Ｐ_ｉＰｒＯ_ｘも提供されている（非特許文献４参照）。
（１） 特許文献１：特開平５−３１０９２９号公報
（２） 非特許文献１：Ｕｙａｍａ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９２，１６４３
（３） 非特許文献２：Ｋａｔａｏｋａ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓ １９９３，２４，１１９
（４） 非特許文献３：Ｗｏｏｄｌｅ，Ｉ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．１９９４，５，４９３
（５） 非特許文献４：Ｐａｒｋ Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｍａｃｒｏ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ２００４，３７，６７８６

特許文献１もしくは非特許文献１に記載のＰ_ｉＰｒＯ_ｘは一定の温度応答性を示すものの、必ずしも単分散性に近い分散度を示す重合体の集合物とはいえない。他方、非特許文献４によると、重合反応時間は長くなるものの、温和な反応条件を選ぶことにより分散度（Ｍ_Ｗ／Ｍ_Ｎ）が１．１５以下というほぼ単分散性と称すことができ、かつ、水溶液中の重合体濃度により若干変動させることのできる明確な曇点を示す重合体が提供されている。しかし、さらに広範囲に亙るいずれかの温度において明確な曇点もしくは下部臨界共溶温度（ＬＣＳＴ）を示すように温度応答性を制御した重合体が提供できると、ＰＯ_ｘの用途分野をさらに拡張できるであろう。
本発明者らは、非特許文献４に記載されているような温和な重合反応条件下であっても、異なるモノマー、２−イソプロピル−２−オキサゾリンと２−エチル−２−オキサゾリンが、それらの混合比に実質的に影響を受けることなく、換言すれば両モノマーに由来する、それぞれの、全体的もしくは部分的なブロックセグメント等が形成されることなく、広範囲に亙るいずれかの温度において明確な曇点またはＬＣＳＴを示す重合体を提供できることを見いだした。温和な反応条件下では、２−イソプロピル−２−オキサゾリンと２−エチル−２−オキサゾリンのリビング重合プロセスの進行速度が相当異なることが予測されるにも拘わらず、これらのモノマーを使用して上記のようにＬＣＳＴを制御した重合体が提供できることは驚くべきことである。
本発明は、以上のような知見に基づき完成した。したがって、本発明によれば、
下記式（Ａ）で表されるランダム共重合体が提供される。

式中、Ｉｎはカチオン重合開始剤に由来する残基を表し、ＮＰは求核剤に由来する残基を表し、そしてｍ及びｎは、独立して５〜１００００の整数であり、かつ、ｍ＋ｎは１０〜２００００の整数であり、ｍ：ｎは、モル比で、１：９９〜９９：１である。
また、別の態様の本発明として、ａ）３０℃〜５０℃の不活性溶媒中のカチオン重合開始剤の存在下で、モル比として１：９９〜９９：１の２−エチル−２−オキサゾリンと２−イソプロピル−２−オキサゾリンのモノマー混合物を開環重合させる工程、ｂ）得られたランダム共重合体を求核剤と反応させる工程、ｃ）及び必要により、生成した重合体を単離する工程を、含んでなる前記ランダム共重合体の製造方法が提供される。
発明の詳細な記述
式（Ａ）で表されるランダム共重合体にいう、ランダム共重合体の語は、当該技術分野で共通して認識されている概念を表す用語として使用されている。
該ランダム共重合体を特定するのに使用されている、直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−２０アルキルは、炭素原子を１〜２０個有するアルキル基であって、限定されるものでないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ヘキシル、オクチル、ドデシル、オクタデシル、エイコシル、及び１８−メチルノナデカニル等を包含する。同様に、該ランダム共重合体を特定するのに使用されているＣ_１−５アルキル、並びにＣ_１−１０アルコキシ及びアリール−Ｃ_１−３アルキルにおけるアルキル部分も、上記に例示したアルキル基であって、それぞれ対応する炭素原子を有する基を意味する。また、アリールオキシに言う、アリールは、フェニル、トリル、ナフチル等の芳香族炭化水素の環に結合する水素が１個離脱して生じる基を意味する。
式（Ａ）における、Ｉｎを特定する、カチオン重合開始剤に由来する残基は、本発明の目的に沿うランダム共重合体を提供できる重合開始剤の残基であれば如何なる基であってもよい。限定されるものでないが、例えば、多種多様なトシラートを、一般式：ＴｓＯＲで表した場合の、Ｒ基に該当し、アルカノールまたは置換アルカノールにおける置換されていてもよいアルキル基、であることができる。また、ポリ（オキサゾリン）（またはポリ（Ｎ−アシルエチレンイミン））であることもできる。アルキル基は、式（Ａ）における、それぞれ、ｍ及びｎ個の繰り返した単位からなる、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン−ｒａｎ−２−イソプロピル−２−オキサゾリン）セグメントの温度応答性に悪影響を及ぼさない限り、炭素原子数や分岐の程度を限定する必要はないが、一般的に、Ｃ_１−２０アルキル基であることができる。好ましくは、所謂、低級アルキル基の範疇に入る基を挙げることができる。
置換されている場合の置換基は、本発明に従う、オキサゾリンのカチオン開環リビング重合に悪影響を及ぼさない置換基であれば、いかなる有機基もしくは部分であってもよい。置換基としては、例えば、ハロゲンン原子（好ましくは、フッ素、塩素、臭素）、低級アルコキシ基、エチレン性不飽和基含有基、アセチレン性不飽和基含有基（または、アルキニル）を挙げることができる。限定されるものでないが、好ましい置換基としては、式：

で表され、ここで、Ｒ^１及びＲ^２が、独立して、Ｃ_１−１０アルコキシ、アリールオキシもしくはアリール−Ｃ_１−３アルキルオキシ基を表すか、またはＲ^１及びＲ^２が、一緒になって、Ｃ_１−５アルキルで置換されていてもよいエチレンジオキシ（−Ｏ−ＣＨ（Ｒ’）−ＣＨ_２−Ｏ−，ここでＲ’は水素原子もしくはＣ_１−５アルキルである）を表す基を挙げることができる。また、別の、好ましい置換基としては、式：
Ｒ^３Ｃ≡Ｃ−
で表され、ここで、Ｒ^３が水素原子またはＣ_１−５アルキルを表すアルキニル基を挙げることができる。
このような置換基は、上記アルキル基が、結合する繰り返し単位との結合部位からなるべく離れた位置に、好ましくは、式（Ａ）を参照すると、α−末端の水素原子を置換していることができる。このような置換基は、アセタール残基に相当し、温和な条件下での加水分解により、機能性の高いホルミルもしくはアルデヒド基（−ＣＨＯ）へ容易に転換できることからも好ましい。他方、アルキニル基は、簡単かつ効率よく複数の化合物を結合させることのできるシンプルな末端官能基であり、アジド基を有する種々の化合物（例えば、葉酸、ペプチド（ＲＧＤペプチドなど）、酵素、ポリ（エチレングリコール）やポリアミノ酸などの生体適合性高分子）さえ合成しておけば、副反応なしにその部位に選択的にトリアゾール結合が形成でき、標的指向性リガンドの導入やバイオコンジュゲートなどのクリックケミストリーへの応用に好ましい。最近では、クリックケミストリーを用いて酵素やウイルスの表面に様々な化学修飾や、デンドリマー開発などが報告されており、バイオ医薬品としての人工機能性蛋白質開発への応用も期待されている。
式（Ａ）における、ＮＰを特定する、求核剤に由来する残基は、式（Ａ）で表されるランダム共重合体の前駆体となり得る、リビング重合体と直接反応して導入できるか、また、一旦導入した残基を介するさらなる反応により、導入できる基もしくは部分であり得る。限定されるものでないが、このような残基としては、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ_２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯＣ（ＣＨ_３）＝ＣＨ_２、−ＯＣＯＣＨ＝ＣＨ_２、−ＯＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、−ＯＣＨ_２−Ｐｈ−ＣＨ＝ＣＨ_２を挙げることができる。したがって、求核剤として好ましいものは、上記残基に対応するアニオノイドを生じるアニオノイド試薬を挙げることができる。
式（Ａ）における、ｍ及びｎは、該ランダム共重合体を構成する２−エチル−２−オキサゾリンに由来する繰り返し単位の数及び２−イソプロピル−２−オキサゾリンに由来する繰り返し単位の数であり、それぞれ独立して、５〜１００００の整数を表す。明確なＬＣＳＴを示す観点からは、ｍ＋ｎは１０〜２００であることが好ましいが、一般的なＰＯ_ｘの用途に向けることを意図する場合は、これらの整数より遥かに大きな整数であることができる。ランダム共重合体におけるｍとｎの割合は、ｍ対ｎが１：９９〜９９：１のいずれであってもよい。しかし、共重合体であることの特性をより明確にもたらすには、ｍ：ｎが１０：９０〜９０：１０であることが好ましく、さらに２０：８０〜８０：２０にあることがより好ましい。
以上により特定できる、本発明の共重合体からなる分子集合物は、単分散性であることが好ましいが、しかし、これに限定されない。本発明に言う共重合体からなる分子集合物とは、通常、共重合反応により得られる反応生成物中に含まれる各共重合体分子の集団を意味し、反応生成物から特定の分子量分画等を通じて調製したものを意図していない。単分散性とは、厳密には、分散度（Ｍ_Ｗ／Ｍ_Ｎ）が１であることを意味するが、本発明についていう場合、単分散性とは、分散度が１．２以下、好ましくは、１．１５以下である、分子量分布の狭い、ほぼ単分散である共重合体の性質を意味する。また、所望により、共重合体の１重量％水溶液の曇点が約３７℃〜６７℃の範囲内のいずれかに制御された共重合体または該共重合体からなる分子集合物が提供できる。
したがって、本発明により提供される共重合体または該共重合体からなる分子集合物は、温度応答性を有することのみならず、単分散性等の特性を有することから、品質に一定性が求められる医用材料として特に適している。勿論のこと、既知の一般的なＰＯ_ｘが使用される表面化学及び生体材料の技術分野等でも広範に使用できることに変わりない。
また、本発明によれば、下記式で表される単独重合体も提供できる。

上記式中、Ｒ^３は、水素原子またはＣ_１−５アルキルを表し、ｍは１〜２０、好ましくは１〜３の整数を表し、そしてｎは、５〜１００００、好ましくは１０〜１０００、特に好ましくは１０〜２００の整数を表す。
式（Ａ）で表される共重合体または該共重合体からなる分子集合物は、都合よくは、もう１つの態様の本発明として提供されるカチオン開環リビング重合によって製造できる。この製造方法では、カチオン重合開始剤の存在する不活性溶媒、例えば、アセトニトリル、ニトロメタン等の非プロトン性極性溶媒の溶液に２−エチル−２−オキサゾリンと２−イソプロピル−２−オキサゾリンのモノマー混合物を溶解し、反応温度３０℃〜５０℃にて、重合反応を行う。モノマー混合物は、所望の温度応答性を示す共重合体に応じて、２−エチル−２−オキサゾリン対２−イソプロピル−２−オキサゾリンのモル比を１：９９〜９９：１、好ましくは１０：９０〜９０：１０、さらに好ましくは２０：８０〜８０：２０の範囲内で選ぶことができる。本発明の方法によると、リビング重合様式で重合プロセスが進行するので、反応させるために仕込んだ、これらのモノマーの全量が反応できる時間反応させると、得られる共重合体中の各モノマーに由来する繰り返し単位の数は、それぞれ仕込み量比にほぼ匹敵させることができる。
反応温度は、３０℃未満にすることもできるが、仕込んだモノマーが完全に反応してしまうまでに工業的製造にとって必ずしも実用的とはいえない長時間を要し、逆に、５０℃を超えると副反応が起こり分子量分布の広い共重合体が得られる傾向がある。したがって、より好ましくは、３５℃〜４５℃の反応温度を選ぶのがよい。反応液中のモノマー濃度は、それらが溶媒中に溶解できる濃度であれば、如何なる濃度であってもよいが、１５〜５０重量％、好ましくは３０〜４０重量％であることができる。反応液は撹拌しながら行うことが好ましい。反応時間は、必要に応じて、反応液中のモノマーの残存量をそれ自体の既知の分析方法によりトレースしながら、実質的に全てのモノマーが消費される時間とすることが好ましい。反応時間は、通常、約２００時間〜約５００時間である。
こうして得られる反応液に、求核剤を添加し、そのまま式（Ａ）のＮＰを導入することができる。また、例えば、求核剤またはアニオノイドを生じるアニオノイド試薬として水酸化ナトリウム等でリビング共重合体を処理して、ＮＰとして、ＯＨ基を導入した後、必要があれば、共重合体を採取した後、更なる反応により他の所望の官能基に転化してもよい。こうして、式（Ａ）で表される共重合体を製造することができる。共重合体の採取、単離は、当該技術分野で周知の方法により実施できる。
また、上記の単独重合体または該重合体からなる分子集合物も、共重合体の製造における、２種のモノマーを使用することに代え、２−イソプロピル−２−オキサゾリンを用い、カチオン重合開始剤として、特に、アルキニル−アルキルトシレートを用いること以外は、共重合体の製造と同様な条件下で製造することができる。

図１は、製造例（本発明）１〜３で得られたω−末端に水酸基を有する３種類のランダム共重合体（ＰＥｔＯｘ_２５％ｉＰｒＯｘ_７５％、ＰＥｔＯｘ_５０％ｉＰｒＯｘ_５０％、ＰＥｔＯｘ_７５％ｉＰｒＯｘ_２５％）のＧＰＣダイアグラムである。図中、Ａは、３１０時間反応（重合完了）後のＰＥｔＯｘ_２５％ｉＰｒＯｘ_７５％を表し、Ｂは、４０７時間反応（重合完了）後のＰＥｔＯｘ_５０％ｉＰｒＯｘ_５０％を表し、Ｃは、２８８時間反応（重合完了）後のＰＥｔＯｘ_７５％ｉＰｒＯｘ_２５％を表す。
図２は、製造例（本発明）１で得られたω−末端に水酸基を有するランダム共重合体ＰＥｔＯｘ_２５％ｉＰｒＯｘ_７５％の^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨ_ｚ）スペクトラムである。
図３は、製造例（本発明）２で得られたω−末端に水酸基を有するランダム共重合体ＰＥｔＯｘ_５０％ｉＰｒＯｘ_５０％の^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨ_ｚ）スペクトラムである。
図４は、製造例（本発明）３で得られたω−末端に水酸基を有するランダム共重合体ＰＥｔＯｘ_７５％ｉＰｒＯｘ_２５％の^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨ_ｚ）スペクトラムである。
図５は、製造例（本発明）１〜３で得られたω−末端に水酸基を有する３種類のランダム共重合体のＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳスペクトルである。図中、Ａは、ＰＥｔＯｘ_２５％ｉＰｒＯｘ_７５％のスペクトルを表し、Ｂは、ＰＥｔＯｘ_５０％ｉＰｒＯｘ_５０％のスペクトルを表し、Ｃは、ＰＥｔＯｘ_７５％ｉＰｒＯｘ_２５％のスペクトルを表す。
図６のＡは、１ｗｔ％（１０ｍｇ／ｍＬ）の重合体濃度、０．５ｄｅｇ／ｍｉｎの昇温速度において、透過率が低下する温度（曇点、Ｔ_ｃｐ）を測定した図である。図６のＢは、ランダム共重合体中の２−エチル−２−オキサゾリン（ＥｔＯｘ）の割合（２５％、５０％、７５％）に対する曇点の変化を測定した図である。図中、◆（１５０ｍＭ塩共存）、◇（塩無し）は、ω−末端に水酸基を有するｉＰｒＯｘの単一重合体（ＰｉＰｒＯｘ_１００％）を表し、●（１５０ｍＭ塩共存）、○（塩無し）は、ω−末端に水酸基を有するランダム共重合体ＰＥｔＯｘ_２５％ｉＰｒＯｘ_７５％を表し、▲（１５０ｍＭ塩共存）、△（塩無し）は、ω−末端に水酸基を有するランダム共重合体ＰＥｔＯｘ_５０％ｉＰｒＯｘ_５０％を表し、■（１５０ｍＭ塩共存）、□（塩無し）は、ω−末端に水酸基を有するランダム共重合体ＰＥｔＯｘ_７５％ｉＰｒＯｘ_２５％を表す。
図７は、製造例（本発明）４で得られたＰｒｏｐａｒｇｙｌ−ＰｉＰｒＯｘ−ＯＨのＧＰＣダイアグラムである。
図８は、製造例（本発明）４で得られたＰｒｏｐａｒｇｙｌ−ＰｉＰｒＯｘ−ＯＨの^１Ｈ−ＮＭＲスペクトラムである。（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）
図９は、製造例（本発明）４で得られたＰｒｏｐａｒｇｙｌ−ＰｉＰｒＯｘ−ＯＨのＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳスペクトルである。

以下、具体例を挙げ、本発明をより具体的に説明する。
参考製造例１： ２−イソプロピル−２−オキサゾリン（ｉＰｒＯｘ）のカチオン開環重合から、ポリ（２−イソプロピル−２−オキサゾリン）（ＰｉＰｒＯｘ）ホモポリマーの合成

乾燥アルゴン雰囲気下、アセトニトリル３０ｍＬの溶媒中、開始剤メチルトシラート０．１８６ｇ（１ｍｍｏｌ）とモノマーｉＰｒＯｘ１０ｇ（８８．４ｍｍｏｌ）を加え、カチオン開環重合を行った。（仕込み分子量＝１００００、仕込み重合度＝［ｉＰｒＯｘ］／［メチルトシラート］＝８８．４）恒温槽４２℃という最適反応温度にて約５０６時間反応させた後、室温に冷却した。ポリマーの停止末端に水酸基を導入するため、１Ｍ ＮａＯＨ・メタノール混合溶媒を１０ｍＬ入れて３０分間停止反応をさせた。そして、水透析により精製後、減圧乾燥にてポリマー約９ｇ（収率９０％）を回収した。最終的に得られたポリマーの分子量（Ｍｎ＝９７００）は仕込み量とよく一致しており、かつ、分子量分布（Ｍｗ／Ｍｎ＝１．０２）は非常に狭かった。ポリマーの構造解析は、^１Ｈ−ＮＭＲスペクトラムを用い、また、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳスペクトルを用いた末端分析から、上記式で示されるような構造を有することが確認された。
参考製造例２： ２−エチル−２−オキサゾリン（ＥｔＯｘ）のカチオン開環重合から、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）（ＰＥｔＯｘ）ホモポリマーの合成

乾燥アルゴン雰囲気下、アセトニトリル３０ｍＬの溶媒中、開始剤メチルトシラート０．１８６ｇ（１ｍｍｏｌ）とモノマーＥｔＯｘ８．９２ｍＬ（８８．４ｍｍｏｌ）を加え、カチオン開環重合を行った。（仕込み分子量＝８８００、仕込み重合度＝［ＥｔＯｘ］／［メチルトシラート］＝８８．４）恒温槽４２℃という最適反応温度にて約３１５時間反応させた後、室温に冷却した。ポリマーの停止末端に水酸基を導入するため、１Ｍ ＮａＯＨ・メタノール混合溶液を１０ｍＬ入れて３０分間停止反応をさせた。そして、水透析により精製後、減圧乾燥にてポリマー約８．３ｇ（収率９５％）を回収した。最終的に得られたポリマーの分子量（Ｍｎ＝８３００）は仕込み量とよく一致しており、かつ、分子量分布（Ｍｗ／Ｍｎ＝１．０１）は非常に狭かった。ポリマーの構造解析は、^１Ｈ−ＮＭＲスペクトラムを用い、また、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳスペクトルを用いた末端分析から、停止末端には定量的に水酸基が導入されていることも確認され、上記の構造式で示される重合体が得られたことが確認できる。
参考製造３： ３，３−ジエトキシ−１−プロピルトシレート（ＡｃｅＯＴｓ）開始による２−イソプロピル−２−オキサゾリン（ｉＰｒＯｘ）のカチオン開環重合から、α−アセタール、ω−ヒドロキシ基を有するポリ（２−イソプロピル−２−オキサゾリン）（Ａｃｅｔａｌ−ＰｉＰｒＯｘ−ＯＨ）ホモポリマーの合成
乾燥アルゴン雰囲気下、アセトニトリル３０ｍＬの溶媒中、開始剤メチルトシラート０．３ｇ（１ｍｍｏｌ）とモノマーｉＰｒＯｘ９．７４ｇ（８６ｍｍｏｌ）を加え、カチオン開環重合を行った。（仕込み分子量＝１００００、仕込み重合度＝［ｉＰｒＯｘ］／［メチルトシレート］＝８６）恒温槽４５℃という最適反応温度にて約２４０時間反応させた後、室温に冷却した。ポリマーの停止末端に水酸基を導入するため、１Ｍ ＮａＯＨ・メタノール混合溶媒を２０ｍＬ入れて３０分間停止反応をさせた。そして、水透析により精製後、減圧乾燥にてポリマー約８ｇ（収率８０％）を回収した。最終的に得られたポリマーの分子量（Ｍｎ＝９６００）は仕込み量とよく一致しており、かつ、分子量分布（Ｍｗ／Ｍｎ＝１．１５）は非常に狭かった。ポリマーの構造解析は、^１Ｈ−ＮＭＲスペクトラムを用い、また、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳスペクトラムを用いた末端分析から、停止末端には定量的に水酸基が導入されていることも確認された。
製造例（本発明）１〜３： ｉＰｒＯｘとＥｔＯｘの混合モノマーのカチオン開環重合から、３種類のランダム共重合体（ＰｉＰｒＯｘ−ｒａｎ−ＰＥｔＯｘ）の合成

ｉＰｒＯｘ（モノマー）とＥｔＯｘ（親水性コモノマー）を様々な割合（ＥｔＯｘ_Ａ：ｉＰｒＯｘ_Ａ＝２５％：７５％、ＥｔＯｘ_Ｂ：ｉＰｒＯｘ_Ｂ＝５０％：５０％、ＥｔＯｘ_Ｃ：ｉＰｒＯｘ_Ｃ＝７５％２５％）で混ぜ、それぞれの混合モノマーを精密にランダムイオン共重合させた。乾燥アルゴン雰囲気下、アセトニトリル３０ｍＬの溶媒中、開始剤メチルトシラート０．１５ｍＬ（１ｍｍｏｌ）と混合モノマー（ＥｔＯｘ_Ａ＋ｉＰｒＯｘ_Ａ＝２．１９ｇ＋７．５０２ｇ＝９．６９２ｇ、ＥｔＯｘ_Ｂ＋ｉＰｒＯｘ_Ｂ＝４．３８１５ｇ＋５ｇ＝９．３８１５ｇ、ＥｔＯｘ_Ｃ＋ｉＰｒＯｘ_Ｃ＝６．５７ｇ＋２．５ｇ＝９．０７ｇ）をそれぞれ加え、カチオン開環重合を行った。（仕込み重合度_ｍ＋ｎ＝［混合モノマー］_{Ａ，Ｂ，Ｃ}／［メチルトシラート］＝８８．４）恒温槽４２℃という最適反応温度にて、それぞれ３１０時間（Ａ）、４０７時間（Ｂ）及び２８８時間（Ｃ）反応させた後、室温に冷却した。ポリマーの停止末端に水酸基を導入するため、１Ｍ ＮａＯＨ・メタノール混合溶液を１０ｍＬ入れて３０分間停止反応をさせた。そして、水透析により精製後、減圧乾燥にてポリマー（ＰＥｔＯｘ_ＡｉＰｒＯｘ_Ａ：約８．４ｇ（収率８７％）、ＰＥｔＯｘ_ＢｉＰｒＯｘ_Ｂ：約８．５ｇ（収率９１％）、ＰＥｔＯｘ_ＣｉＰｒＯｘ_Ｃ：約７．７ｇ（収率８５％））を回収した。重合時間に対するポリマーの分子量が経時的に変化していることがＧＰＣダイアグラム（図１）から確認された。最終的に得られたポリマーの重合度（ｍ＋ｎ）（ＰＥｔＯｘ_ＡｉＰｒＯｘ_Ａ：８１．８、ＰＥｔＯｘ_ＢｉＰｒＯｘ_Ｂ：８８、ＰＥｔＯｘ_ＣｉＰｒＯｘ_Ｃ：８５．９）は仕込み量とよく一致しており、かつ、分子量分布（Ｍｗ／Ｍｎ）（ＰＥｔＯｘ_ＡｉＰｒＯｘ_Ａ：１．００、ＰＥｔＯｘ_ＢｉＰｒＯｘ_Ｂ：１．０１、ＰＥｔＯｘ_ＣｉＰｒＯｘ_Ｃ：１．０１）は非常に狭かった。ポリマーの構造解析は、^１Ｈ−ＮＭＲスペクトラムを用いた（図２、３及び４参照）。また、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳスペクトルを用いた末端分析から、各ポリマーはランダムに共重合されたことが確認された（図５参照）。
製造例４（本発明）：開始末端にプロパギル基と停止末端に水酸基を有するポリ（２−プロパルギルイソプロピル−２−オキサゾリン）（Ｐｒｏｐａｒｇｙｌ−ＰｉＰｒＯｘ−ＯＨ）ホモポリマーの合成

乾燥アルゴン雰囲気下、アセトニトリル５ｍＬの溶媒中、プロパルギルトシレート（開始剤）０．０４８６ｇ（０．２３１ｍｍｏｌ）と２−イソプロピル−２−オキサゾリン（モノマー）１．２５ｇ（１１ｍｍｏｌ）を加え、カチオン開環重合を行った。（仕込み分子量＝５４００、仕込み重合度＝［ｉＰｒＯｘ］／［メチルトシレート］＝４７．６）恒温槽４２℃という最適反応温度にて約２２７時間反応させた後、室温に冷却した。ポリマーの停止末端には水酸基を導入するため、１Ｍ ＮａＯＨ・メタノール混合溶媒を５ｍＬ入れて３０分間停止反応をさせた。そして、水透析により精製後、減圧乾燥にてポリマー約１．１３ｇ（収率９０％）を回収した。最終的に得られたポリマーの分子量（Ｍｎ＝５５００）は仕込み量とよく一致しており、かつ、分子量分布（Ｍｗ／Ｍｎ＝１．０４）は非常に狭いことをＧＰＣダイアグラムから確認した（図７）。ポリマーの構造解析は、^１Ｈ−ＮＭＲスペクトラムを用いた（図８）。また、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳスペクトルを用いた末端分析から、開始末端のプロパルギル基と停止末端の水酸基が両方とも定量的に導入されたことが確認できた（図９）。
試験例１： 濁度変化に伴う透過率測定から、ポリマーの曇点（Ｃｌｏｕｄ Ｐｏｉｎｔ Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ；Ｔｃｐ）決定
製造例（本発明）１〜３によって製造したポリマーを用い、温度変化による水中でのポリマーの曇点を測定し、評価した。合成したｉＰｒＯｘの単一重合体（ＰｉＰｒＯｘ_１００％）と３種類のランダム共重合体（ＰＥｔＯｘ_２５％ｉＰｒＯｘ_７５％、ＰＥｔＯｘ_５０％ｉＰｒＯｘ_５０％、ＰＥｔＯｘ_７５％ｉＰｒＯｘ_２５％）の曇点をそれぞれ測定した〔図６−（Ａ）、（Ｂ）〕。その結果、ｉＰｒＯｘとＥｔＯｘの混合比のバリエーションに伴い、温度応答性ＰｉＰｒＯｘの曇点の精確なコントロールが、広い温度範囲（約３７℃〜６７℃）にわたって達成されることが確認できる。

本発明によれば、広範囲に亙るいずれかの温度において明確な曇点もしくは下部臨界共溶温度（ＬＣＳＴ）を示すように温度応答性を制御した重合体が提供できるので、表面化学及び生体材料の技術分野で有用な材料を製造または使用する産業で利用できる。

Claims (12)

1. 下記式（Ａ）で表される各ランダム共重合体の分子の集合物であって、分散度（Ｍ_W／Ｍ_N）が１．１５以下であり、かつ、１重量％水溶液の曇点が３７℃〜６７℃の範囲内のいずれかにある、集合物：
   

   

   式中、Ｉｎはカチオン重合開始剤に由来する残基を表し、ＮＰは求核剤に由来する残基を表し、そしてｍ及びｎは、独立して５〜１００００の整数であり、かつ、ｍ＋ｎは１０〜２００００の整数であり、ｍ：ｎは、モル比で、１０：９０〜９０：１０である。
2. ｍ＋ｎが１０〜２００の整数である、請求項１記載の集合物。
3. カチオン重合開始剤に由来する残基が、置換されたもしくは非置換の直鎖もしくは分岐鎖Ｃ_1-20アルキルであり、そして求核剤に由来する残基が、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ₂、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯＣ（ＣＨ₃）＝ＣＨ₂、−ＯＣＯＣＨ＝ＣＨ₂、及び−ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂からなる群より選ばれる、請求項１記載の集合物。
4. 置換された直鎖もしくは分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル基の置換基が、式
   

   

   または式
   Ｒ³Ｃ≡Ｃ−
   で表され、ここで、Ｒ¹及びＲ²は、独立して、Ｃ_1-10アルコキシ、アリールオキシもしくはアリール−Ｃ_1-3アルキルオキシ基を表すか、またはＲ¹及びＲ²は、一緒になって、Ｃ_1-5アルキルで置換されていてもよいエチレンジオキシ（−Ｏ−ＣＨ（Ｒ'）−ＣＨ₂−Ｏ−，ここでＲ'は水素原子もしくはＣ_1-5アルキルである）もしくはオキシ（＝Ｏ）基を表し、そして
   Ｒ³は、水素原子またはＣ_1-5アルキルを表す、請求項３記載の集合物。
5. カチオン重合開始剤に由来する残基が、置換された直鎖もしくは分岐鎖のＣ ₁ 〜Ｃ ₂₀ アルキル基であって、置換基が、式
   

   

   または式
   Ｒ ³ Ｃ≡Ｃ−
   で表され、ここで、Ｒ ¹ 及びＲ ² は、独立して、Ｃ _1-10 アルコキシ、アリールオキシもしくはアリール−Ｃ _1-3 アルキルオキシ基を表すか、またはＲ ¹ 及びＲ ² は、一緒になって、Ｃ _1-5 アルキルで置換されていてもよいエチレンジオキシ（−Ｏ−ＣＨ（Ｒ'）−ＣＨ ₂ −Ｏ−，ここでＲ'は水素原子もしくはＣ _1-5 アルキルである）もしくはオキシ（＝Ｏ）基を表し、そして
   Ｒ ³ は、水素原子またはＣ _1-5 アルキルを表す、請求項３記載の集合物。
6. 置換基が、式Ｒ ³ Ｃ≡Ｃ−で表わされる、請求項５記載の集合物。
7. 共重合体の分散度（Ｍ_W／Ｍ_N）が１．０４であり、かつ、ｍ：ｎのモル比が２０：８０〜８０：２０である、請求項１記載の集合物。
8. 共重合体の分散度（Ｍ _W ／Ｍ _N ）が１．０１であり、かつ、ｍ：ｎのモル比が２０：８０〜８０：２０である、請求項１記載の集合物。
9. 式（Ａ）：
   

   

   （式中、Ｉｎはカチオン重合開始剤に由来する残基を表し、ＮＰは求核剤に由来する残基を表し、そしてｍ及びｎは、独立して５〜１００００の整数であり、かつ、ｍ＋ｎは１０〜２００００の整数であり、ｍ：ｎは、モル比で、１０：９０〜９０：１０である）で表され、分散度（Ｍ _W ／Ｍ _N ）が１．１５以下である各ランダム共重合体の分子の集合物の製造方法であって、
   ３０℃〜５０℃の不活性溶媒中の置換されたもしくは非置換の直鎖もしくは分岐鎖Ｃ _1-20 アルキルトシラートであるカチオン重合開始剤の存在下で、モル比として１０：９０〜９０：１０の２−エチル−２−オキサゾリンと２−イソプロピル−２−オキサゾリンのモノマー混合物を２００時間〜５００時間開環重合させる工程、得られたランダム共重合体を求核剤と反応させる工程、及び必要により、生成した重合体を単離する工程を、含んでなる前記製造方法。
10. カチオン重合開始剤に由来する残基が、置換されたもしくは非置換の直鎖もしくは分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル基であって、置換基が、式
    

    

    または式
    Ｒ^３Ｃ≡Ｃ−
    で表され、ここで、Ｒ^１及びＲ^２は、独立して、Ｃ_1-10アルコキシ、アリールオキシもしくはアリール−Ｃ_1-3アルキルオキシ基を表すか、またはＲ^１及びＲ^２は、一緒になって、Ｃ_1-5アルキルで置換されていてもよいエチレンジオキシ（−Ｏ−ＣＨ（Ｒ'）−ＣＨ_２−Ｏ−，ここでＲ'は水素原子もしくはＣ_1-5アルキルである）もしくはオキシ（＝Ｏ）基を表し、そして
    Ｒ^３は、水素原子またはＣ_1-5アルキルを表す、請求項９記載の製造方法。
11. カチオン重合開始剤に由来する残基が、置換された直鎖もしくは分岐鎖のＣ ₁ 〜Ｃ ₂₀ アルキル基である、請求項１０記載の製造方法。
12. 置換基が、式
    Ｒ ³ Ｃ≡Ｃ−
    で表される、請求項１１記載の製造方法。

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