CN101959934B - 聚噁唑啉共聚物的多官能形式和包含它的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本公开提供了具有两个或三个反应性官能团的2-取代-2-噁唑啉的共聚物，其中所述反应性官能团还是化学上互不相关的。所述的共聚物可以是无规共聚物、嵌段共聚物、或无规共聚物与嵌段共聚物结构的混合物。此外，本公开提供了用于合成上述聚合物和用于与诸如靶向剂、诊断剂和治疗剂相结合的新方法。
Description
本公开要求美国临时专利申请No.61/020,684(2008年1月11日提交)和No.61/029,337(2008年2月16日提交)的权益。
技术领域
本公开涉及聚噁唑啉的多官能共聚物，用于制备这种聚噁唑啉衍生物的合成方法和中间体化合物，以及使用这种聚噁唑啉衍生物制备的这些聚噁唑啉类与治疗、诊断和生物学靶向分子的缀合物。
背景技术
已经证明了聚合物改性的治疗剂在现代药物科学中具有重要应用。由于聚合物改性的治疗剂的成功，人们感兴趣的是扩展适合于这些应用的聚合物的范围，特别是提供具有现有技术的聚合物所不具有的性质的聚合物。对于可用于制备所需的与靶分子的缀合物的水溶性无毒聚合物存在着需要。还存在着对于具有多官能度的这些聚合物的需求，它们用于制备所需的与多重(mutiple)分子(诸如但不限于靶向部分、治疗部分和诊断部分)的缀合物。使用这种具有多官能度的聚合物可以制备包含一种或多种诊断和/或治疗部分的缀合物、或包含不同的诊断和/或靶向部分的混合物的缀合物。本公开提供容易地与多种分子(诸如但不限于靶向部分、治疗部分和/或诊断部分)偶联的杂官能聚噁唑啉化合物。
详细说明
定义
如本文中使用的，术语“POZ”或“POZ聚合物”是指2-取代-2-噁唑啉的聚合物，其包含具有结构-[N(COR2)CH2CH2]n-的重复单元，其中对于每个重复单元，R2独立地选自未取代的或取代的烷基、烯基、芳烷基或杂环烷基基团，n为3-1000；在一个实施方案中，所述未取代的或取代的烷基、烯基、芳烷基或杂环烷基基团包括1-10个碳原子。
如本文中使用的，术语“PMOZ”是指具有结构-[N(COCH3)CH2CH2]n-的重复单元的POZ。
如本文中使用的，术语“PEOZ”是指具有结构-[N(COCH2CH3)CH2CH2]n-的重复单元的POZ。
如本文中使用的，术语“M-POZ”、“M-PMOZ”或“M-PEOZ”是指其中引发单体单元的氮与甲基结合的上述聚合物。
如本文中使用的，术语“POZ衍生物”或“聚噁唑啉衍生物”是指包括POZ聚合物的结构，所述POZ聚合物具有至少一个能够直接地或间接地与靶分子、连接基或支化部分上的化学基团形成键的官能团。
如本文中使用的，术语“靶分子”是指具有治疗或诊断应用或具有靶向功能的任何分子，其中所述靶分子能够与本公开的POZ聚合物或POZ衍生物上的官能团反应，包括但不限于药物、诊断剂、靶向分子、有机小分子、低聚核苷酸、多肽、抗体或抗体片段或蛋白质。
如本文中使用的，术语“靶分子-POZ缀合物”是指本公开的POZ衍生物与至少一种靶分子的缀合物。
如本文中使用的，术语“水解稳定的靶分子-POZ缀合物”是指本公开的POZ衍生物与至少一个靶分子的缀合物，使得所述缀合物中的所有化学键都是水解稳定的。
如本文中使用的，术语“水解稳定的”是指在生理学情况下在水溶液中稳定的键；在一个实施方案中，这种键在至少12小时、24小时、48小时、96小时、192小时或更长的时间内是稳定的；在替代实施方案中，这种键是永久稳定的。
如本文中使用的，术语“水解不稳定的”是指在生理学条件下在水溶液中不稳定的键。
如本文中使用的，术语“生理学条件”是指pH为6-8且温度为30-42℃的水溶液。
如本文中使用的，术语“官能团”是指会与相应基团反应的那些基团，包括容易地与亲电子基团或亲核基团反应的那些基团，与需要强催化作用或不可行的反应条件来进行反应的那些基团形成对比。
如本文中使用的，关于本文中所述的POZ衍生物或其组分而使用的术语“连接”、“连接的”、“键”或“连接基”是指通常由于化学反应所形成的基团或价键，且典型地是共价键。
如本文中使用的，关于羟基、胺基、巯基和其它活性基团而使用的术语“被保护的”是指这些官能团用本领域技术人员已知的保护基保护以免于不期望的反应的形式，所述保护基诸如在ProtectiveGroups in Organic Synthesis，Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.，JohnWiley & Sons，New York，N.Y.，(第三版，1999)中所述的那些，保护基可以使用其中所述的操作来添加或去除。被保护的羟基的实例包括但不限于甲硅烷基醚，诸如通过使羟基与以下试剂反应所得到的那些，所述试剂诸如但不限于叔丁基二甲基氯硅烷、三甲基氯硅烷、三异丙基氯硅烷、三乙基氯硅烷；被取代的甲基和乙基醚，诸如但不限于甲氧基甲基醚、甲硫基甲基醚、苄氧基甲基醚、叔丁氧基甲基醚、2-甲氧基乙氧基甲基醚、四氢吡喃基醚、1-乙氧基乙基醚、烯丙基醚、苄基醚；酯诸如但不限于苯甲酰基甲酸酯、甲酸酯、乙酸酯、三氯乙酸酯、和三氟乙酸酯。被保护的胺基团的实例包括但不限于各种烷氧基羰基类；酰胺，诸如甲酰胺、乙酰胺、三氟乙酰胺、和苯甲酰胺；酰亚胺类，诸如邻苯二甲酰亚胺、和二硫代琥珀酰亚胺；和其它基团。被保护的巯基基团的实例包括但不限于硫醚，诸如S-苄基硫醚、和S-4-吡啶甲基硫醚；取代的S-甲基衍生物，诸如半硫基(hemithio)、二硫基和氨硫基缩醛；和其它基团。
如本文中使用的，术语“烷基”，无论是单独使用或作为取代基或连接基团的一部分，包括具有1-20个碳原子的直链烃基团。因此，这个词组包括直链烷基基团，诸如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。该词组还包括直链烷基基团的支链异构体，包括但不限于作为示例提供的以下那些：-CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-CH(CH2CH3)2、-C(CH3)3、-C(CH2CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH(CH2CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2C(CH2CH3)3、-CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH(CH2CH3)2、-CH2CH2C(CH3)3、-CH2CH2C(CH2CH3)3、-CH(CH3)CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)，和其它此类基团。这个词组还包括环状的烷基基团，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、和环辛基，以及被上述定义的直链和支链烷基基团取代的这种环。这个词组还包括多环的烷基基团，诸如但不限于金刚烷基、降冰片基、和二环[2.2.2]辛基，以及被上述定义的直链和支链烷基基团取代的这种环。
如本文中使用的，术语“亚烷基”，无论是单独使用或作为取代基团的一部分，包括通过从烷基基团去掉一个氢原子所得到的任何基团；亚烷基基团与其它基团形成两个价键。
如本文中使用的，术语“烯基”，无论单独使用或作为取代基团的一部分，包括在任两个相邻碳原子之间具有至少一个双键的烷基基团。
如本文中使用的，术语“炔基”，无论单独使用或作为取代基团的一部分，包括在任两个相邻碳原子之间具有至少一个三键的烷基基团。
如本文中使用的，术语“未取代的烷基”、“未取代的烯基”、和“未取代的炔基”是指不含杂原子的烷基、烯基和炔基基团。
词组“取代的烷基”、“取代的烯基”、和“取代的炔基”是指如上定义的烷基、烯基和炔基基团，其中结合碳或氢的一个或多个键被结合非氢或非碳原子的价键所代替，所述非氢或非碳原子诸如但不限于在卤化物情况中的卤素原子，诸如F、Cl、Br、和I；在诸如羰基、羧基、羟基、烷氧基、芳氧基基团和酯基团的情况中的氧原子；在诸如硫醇基、烷基和芳基硫化物基团、砜基团、磺酰基基团、和亚砜基团的情况中的硫原子；在诸如胺、酰胺、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺、二芳基胺、N-氧化物、酰亚胺、烯胺、亚胺、肟、腙、和腈基团的情况中的氮原子；在诸如三烷基甲硅烷基基团、二烷基芳基甲硅烷基基团、烷基二芳基甲硅烷基基团、和三芳基甲硅烷基基团的情况中的硅原子；和各种其它基团中的其它杂原子。其它烷基基团包括其中结合碳或氢原子的一个或多个价键被结合氧原子的价键代替的那些，使得取代的烷基基团包含羟基、烷氧基、芳氧基基团、或杂环氧基基团。再其它烷基基团包括具有胺、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、(烷基)(芳基)胺、二芳基胺、杂环基胺、(烷基)(杂环基)胺、(芳基)(杂环基)胺、或二杂环基胺基团的烷基基团。
如本文中使用的，术语“未取代的芳基”是指在环部分中具有6-12个碳原子的不含杂原子的单环或双环芳烃基团，诸如但不限于苯基、萘基、蒽基、联苯基和苯基苯基团。尽管词组“未取代的芳基”包括含稠合环(诸如，萘)的基团，但是它不包括具有与环成员之一结合的其它基团诸如烷基或卤代基团的芳基基团，因为诸如甲苯基的芳基基团在本文中被认为是如下所述的取代的芳基基团。然而，未取代的芳基基团可与母体化合物中的一个或多个碳原子、氧原子、氮原子、和/或硫原子结合。
如本文中使用的，术语“取代的芳基基团”相对于未取代的芳基基团具有与取代的烷基基团相对于未取代的烷基基团相同的含义。然而，取代的芳基基团还包括其中一个芳族碳结合于一个非碳或非氢原子的芳基基团，所述非碳或非氢原子诸如但不限于上述关于取代的烷基所述的那些原子，并且取代的芳基基团还包括其中芳基基团的一个或多个芳族碳结合于本文中定义的取代的和/或未取代的烷基、烯基或炔基基团的芳基基团。这包括其中芳基基团的两个碳原子结合于烷基、烯基、或炔基基团的两个原子以形成稠合环体系(例如，二氢萘基或四氢萘基)的结合方案。因此，词组“取代的芳基”包括但不限于尤其是甲苯基、和羟基苯基。
如本文中使用的，术语“未取代的芳烷基”是指上述定义的未取代的或取代的烷基、烯基或炔基基团，其中所述未取代的或取代的烷基、烯基或炔基基团的氢或碳的价键被结合上述定义的芳基基团的价键所代替。例如，甲基(CH3)是一个未取代的烷基基团。如果甲基基团的一个氢原子被结合苯基基团的价键所代替，诸如如果甲基的碳结合于苯的碳，则该化合物是未取代的芳烷基基团(即，苄基基团)。
如本文中使用的，术语“取代的芳烷基”相对于未取代的芳烷基具有与取代的芳基基团相对于未取代的芳基基团相同的含义。然而，取代的芳烷基基团还包括其中该基团的烷基部分的碳或氢的价键被结合于非碳或非氢原子的价键所代替的基团。
如本文中使用的，术语“未取代的杂环基”是指包含3个或更多个环成员且其中的一个或多个环成员是诸如但不限于N、O、和S的杂原子的芳族和非芳族环状化合物，包括单环、双环、和多环的环状化合物，诸如但不限于奎宁基(quinuclidyl)。尽管词组“未取代的杂环基”包括稠合的杂环诸如苯并咪唑基，但是不包括有其它基团(诸如烷基或卤代基团)结合于一个环成员的杂环基基团，因为诸如2-甲基苯并咪唑基的化合物是如下定义的“取代的杂环基”基团。杂环基基团的实例包括但不限于：包含1-4个氮原子的不饱和的3-8元环，诸如但不限于吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、二氢吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基、四唑基；包含1-4个氮原子的饱和的3-8元环，诸如但不限于吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基；包含1-4个氮原子的稠合的不饱和杂环基团，诸如但不限于吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基、吲嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基；包含1-2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和的3-8元环，诸如但不限于噁唑基、异噁唑基、噁二唑基；包含1-2个氧原子和1-3个氮原子的饱和的3-8元环，诸如但不限于吗啉基；包含1-2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和的稠合杂环基团，例如苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噁嗪基(例如，2H-1，4-苯并噁嗪基等)；包含1-3个硫原子和1-3个氮原子的不饱和的3-8元环，诸如但不限于噻唑基、异噻唑基、噻二唑基(例如，1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基等)；包含1-2个硫原子和1-3个氮原子的饱和的3-8元环，诸如但不限于噻唑烷基；包含1-2个硫原子的饱和和不饱和的3-8元环，诸如但不限于噻吩基、二氢二噻吩基(dihydrodithiinyl)、二氢二硫酮基(dihydrodithionyl)、四氢噻吩、四氢噻喃基；包含1-2个硫原子和1-3个氮原子的不饱和的稠合杂环，诸如但不限于苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噻嗪基(例如，2H-1，4-苯并噻嗪基等)、二氢苯并噻嗪基(例如，2H-3，4-二氢苯并噻嗪基等)；包含氧原子的不饱和的3-8元环，诸如但不限于呋喃基；包含1-2个氧原子的不饱和的稠合杂环，诸如苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxoyl)(例如，1，3-苯并二氧杂环戊烯基等)；包含一个氧原子和1-2个硫原子的不饱和的3-8元环，诸如但不限于二氢氧杂噻吩基(dihydrooxathiinyl)；包含1-2个氧原子和1-2个硫原子的饱和的3-8元环，诸如1，4-氧硫杂环己烷；包含1-2个硫原子的不饱和稠环，诸如苯并噻吩基、苯并二噻吩基(benzodithiinyl)；和包含一个氧原子和1-2个硫原子的不饱和稠合杂环，诸如苯并氧杂噻吩基(benzoxathiinyl)。杂环基基团还包括其中环中的一个或多个S原子以双键结合一个或两个氧原子(亚砜和砜)的上述那些基团。例如，杂环基基团包括四氢噻吩、四氢噻吩氧化物、和四氢噻吩-1，1-二氧化物。优选的杂环基基团包含5或6个环成员。更优选的杂环基基团包括吗啉、哌嗪、哌啶、吡咯烷、咪唑、吡唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、硫代吗啉、其中硫代吗啉的S原子结合于一个或多个O原子的硫代吗啉、吡咯、高哌嗪、噁唑烷-2-酮、吡咯烷-2-酮、噁唑、奎宁环、噻唑、异噁唑、呋喃、和四氢呋喃。
如本文中使用的，术语“取代的杂环基”相对于未取代的杂环基具有与取代的烷基基团相对于未取代的烷基基团相同的含义。然而，取代的杂环基基团还包括其中一个碳结合于一个非碳或非氢原子的杂环基基团，所述非碳或非氢原子诸如但不限于上述关于取代的烷基和取代的芳基基团所述的那些原子，并且取代的杂环基基团还包括其中杂环基基团的一个或多个碳结合于本文中定义的取代的和/或未取代的烷基、烯基、炔基或芳基基团的杂环基基团。这包括其中杂环基基团的两个碳原子结合于烷基、烯基、或炔基基团的两个原子以形成稠合环体系的结合方案。实例包括但不限于尤其是2-甲基苯并咪唑基、5-甲基苯并咪唑基、5-氯苯并噻唑基、1-甲基哌嗪基、和2-氯吡啶基。
如本文中使用的，术语“未取代的杂环基烷基”是指上述定义的未取代的或取代的烷基、烯基或炔基基团，其中所述未取代的或取代的烷基、烯基或炔基基团的氢或碳的价键被结合上述定义的杂环基基团的价键所代替。例如，甲基(CH3)是一个未取代的烷基基团。如果甲基基团的一个氢原子被结合杂环基基团的价键所代替，诸如如果甲基的碳结合吡啶的2位碳(结合于吡啶的N的一个碳)或吡啶的3位碳或4位碳，则所述化合物是未取代的杂环基烷基基团。
如本文中使用的，术语“取代的杂环基烷基”相对于未取代的杂环基烷基基团具有与取代的芳基基团相对于未取代的芳基基团相同的含义。然而，取代的杂环基烷基基团还包括其中一个非氢原子结合杂环基烷基基团的杂环基基团中的杂原子(诸如但不限于在哌啶基烷基基团的哌啶环中的氮原子)的基团。
概述
聚噁唑啉(POZ)是从2-取代-2-噁唑啉单体制备的聚合物。这些聚合物是水溶性的并且已有报道在哺乳动物模型系统中是无毒的。POZ通常如下制备：使适当的化学计量量的2-烷基-2-噁唑啉与亲电子的引发剂(诸如三氟甲磺酸甲酯(CH3-OSO2-CF3)或强酸诸如三氟甲磺酸或对甲苯磺酸)反应，随后用亲核试剂来终止反应，所述亲核试剂诸如但不限于氢氧化物、硫醇或胺。所制备的聚合物方便地如下来简要描述：最左侧基团指定的是引发基团，最右侧基团指定的是封端基团，中间的是2-烷基-2-噁唑啉组分。因此，在本说明书中使用这种简要描述时，除非另有指定，意在所指定的左侧表示“引发剂端”，所指定的右侧表示“封端端”。
例如，在2-烷基-2-噁唑啉是2-甲基-2-噁唑啉、三氟甲磺酸甲酯用作引发剂和氢氧化物用作封端剂时，制备得到以下的POZ：
CH3-[N(COCH3)CH2CH2]n-OH
上述的聚合物方便地以简写符号描述为M-PMOZ-OH，其中甲基引发剂由最左侧的M指定，PMOZ表示聚甲基噁唑啉，重复单元的甲基由PMOZ的M指定，封端羟基由-OH指定。
另一个通常使用的单体是2-乙基-2-噁唑啉，其在三氟甲磺酸甲酯引发和氢氧化物封端的情况中得到以下的POZ聚合物：
CH3-[N(COCH2CH3)CH2CH2]n-OH
上述的聚合物方便地以简写符号描述为M-PEOZ-OH，其中甲基引发剂由最左侧的M指定，PEOZ表示聚乙基噁唑啉，重复单元的乙基由PEOZ的E指定，封端羟基由-OH指定。
对于很好表征的聚合物而言，聚合度n可为大约3-约1000。
聚合过程称为活性阳离子聚合，因为用亲电子试剂进行引发产生噁唑啉鎓阳离子，其随后在链式反应中与另外的单体单元反应，产生生长的“活性”阳离子。
可以通过假定所述活性阳离子可以表示为以下的非环状形式(对于用三氟甲磺酸甲酯引发的2-甲基-2-噁唑啉聚合过程而言)来预测封端的产物，尽管实际上环状形式当然是最重要的：
CH3-[N(COCH3)CH2CH2]n-N(COCH3)CH2CH2 +
在本文的讨论中，我们将这个阳离子表示为M-PMOZ+。如上指出的，可以通过与亲核试剂诸如氢氧化物、硫醇或胺反应来“封端”这个POZ阳离子。
噁唑啉聚合还可以用功能性亲电子试剂来引发。例如，已经使用亲电子的引发剂3-溴丙酸乙酯来引发2-乙基-2-噁唑啉聚合。用氢氧化物进行封端得到以下聚合物：
HO2C-CH2CH2-[N(COCH2CH3)CH2CH2]n-OH
制备带有官能团的聚噁唑啉的再一个途径是使诸如2-乙基-2-噁唑啉的单体与在2位具有官能团的噁唑啉单体共聚合(F.C.Gaertner、R.Luxenhofer、B.Blechert、R.Jordan和M.Essler，J.ControlledRelease，2007，119，291-300)。例如，Jordan和同事制备了在2位具有炔和被保护的醛、羧酸和胺的噁唑啉。这些功能性单体与2-乙基-2-噁唑啉的共聚作用得到具有多重侧基(pendent)或侧链官能团的无规共聚物。例如，用三氟甲磺酸甲酯引发2-乙基-2-噁唑啉和2-戊炔基-2-噁唑啉的聚合，随后用哌嗪(NHC4H8NH)进行封端，得到以下的无规共聚物：
CH3-{[N(COCH2CH3)CH2CH2]n-[N(COCH2CH2CH2-CCH)CH2CH2]m}ran-NC4H8NH
下标“ran”表示该聚合物是无规共聚物。n的数值典型地为约20-30，m为约2-5。
这些带有侧基官能团和末端官能团的共聚物是有用的，因为所述侧官能团和末端官能团可以是“化学上互不相关的(orthogonal)”的官能团。化学上互不相关的官能团是彼此不会反应但是会选择性地与其它官能团反应的那些官能团。例如，上述分子具有两种官能团，末端的仲胺和侧基的炔。所述炔不会与胺反应，但是会与例如叠氮基(-N3)反应。同样地，所述胺不会与炔或叠氮化物反应，但是会与例如异硫氰酸酯基团(-NCS)反应。Jordan已经使用这个共聚物来使叠氮化物官能化的RGD肽与炔基团偶联，使异硫氰酸酯官能化的金属螯合剂与胺偶联。已知RGD肽靶向肿瘤，且可以使诊断或治疗用放射性核素与螯合基团结合。最终的缀合物可用于使肿瘤成像或治疗肿瘤(R.Luxenhofer、M.Lopez-Garcia、A.Frannk、H.Kessler和R.Jordan，Proceedings of the American Chemical Society，PMSE Prepr.2006，95，283-284)。
妨碍上述以哌嗪或哌啶封端的聚噁唑啉的应用的一个问题在于它们难以纯化。这个困难源于在封端过程中存在的污染性水导致水的亲核攻击并随后形成仲胺杂质(O.Nuyken，G.Maier，A.Gross，Macromol.Chem.Phys.197，83-95，1996)。因为得自哌嗪和哌啶封端的产物总是包含叔胺，所以不能使用离子交换色谱法来除去污染性仲胺。
上述举例说明的侧链的聚噁唑啉的在一个局限性在于这些化合物具有单个的末端官能团。因此，这种结构构造限制了可以连接于末端的药物或靶向部分的数目，而这种化合物对于治疗、诊断和靶向应用的有效使用可能需要这些部分的多重加载。本公开的聚合物通过提供两个具有化学反应性且化学上互不相关的官能团的每个的多重拷贝避免了这种局限性。
新的杂官能聚噁唑啉衍生物
本公开通过提供包括至少两个官能团的两种2-取代-2-噁唑啉的杂官能聚噁唑啉衍生物避免了现有技术的局限性，所述至少两个官能团具有化学反应性并且彼此是化学上互不相关的。所述杂官能聚噁唑啉衍生物可以同时包含另外的官能团。在某些实施方案中，所有的官能团都是彼此化学上互不相关的，而在其它实施方案中，另外的官能团可以是相对于杂官能聚噁唑啉衍生物上存在的至少一种其它官能团为化学上互不相关的。
单臂型杂官能聚噁唑啉衍生物
在一个实施方案中，杂官能聚噁唑啉衍生物由以下通式结构表示：
R1-{[N(COX)CH2CH2]o-[N(COY)CH2-CH2)]m}a-Z
其中：
R1是引发基团；
X是包含第一官能团的侧基部分；
Y是包含第二官能团的侧基部分；
Z是封端的亲核试剂；在某些实施方案中，Z是惰性的(即，不包含官能团)；在其它实施方案中，Z包含第三官能团；
a是ran或block，ran表示无规共聚物，block表示嵌段共聚物；和
o和m各自是独立地选自1-50的整数。
示例性的引发基团包括但不限于氢、烷基、取代的烷基、芳烷基、或取代的芳烷基基团。在一个特定的实施方案中，引发基团是甲基基团。选择R1基团以不含官能团。另外的示例性引发基团公开在PCT申请号PCT/US2008/078159中，其关于这种教导的部分被并入本文作为参考。
如上述通式结构所示的，杂官能聚噁唑啉衍生物包括至少两个官能团。第一和第二官能团分别存在于侧基部分X和Y上。在某些实施方案中，第三官能团存在于Z基团上；然而，第三官能团的存在是可选的，且在一些实施方案中，Z可以是惰性的(即，不含第三官能团)。
X和Y分别是带有第一和第二官能团的侧基部分。在某些实施方案中，X和Y可以包含将所述第一和第二官能团连接于聚噁唑啉衍生物的连接部分。示例性的连接部分包括亚烷基基团。在某些情况中，亚烷基基团是C1-C5亚烷基基团。X和Y的连接部分可以相同，或者可以不同。例如，X和Y可以都包含C5亚烷基基团作为连接部分，或者X可以包含C5亚烷基基团作为连接部分而Y可以包含C8亚烷基基团作为连接部分。
第一和第二官能团彼此是化学上互不相关的。所述第一和第二官能团包括但不限于炔、胺、羟基胺、醛、酮、缩醛、缩酮、马来酰亚胺、酯、羧酸、活化的羧酸(诸如但不限于N-羟基琥珀酰亚胺基(NHS)和1-苯并三嗪基活性酯)、活性碳酸酯、氯甲酸酯、醇、叠氮化物、乙烯基砜、或邻吡啶基二硫化物(OPSS)，条件是对于X和Y的选择使得第一和第二官能团彼此是化学上互不相关的。
如上述讨论的，Z可以包含第三官能团，或者可以是惰性的。在其中Z包含第三官能团的那些实施方案中，所述第三官能团可以与所述第一和第二官能团之一或其二者是化学上互不相关的。示例性的第三官能团包括但不限于炔、胺、羟基胺、醛、酮、缩醛、缩酮、马来酰亚胺、酯、羧酸、活化的羧酸(诸如但不限于N-羟基琥珀酰亚胺基(NHS)和1-苯并三嗪基活性酯)、活性碳酸酯、氯甲酸酯、醇、叠氮化物、乙烯基砜、或邻吡啶基二硫化物(OPSS)。
在特定的实施方案中，Z包含第三官能团，且由结构-S-U-W表示，其中S是硫原子，U是连接基团，W是第三官能团。在这个实施方案中，代表性的U基团包括亚烷基基团。在特定的实施方案中，U是-(CH2)p-，其中p是选自1-10的整数。在特定的实施方案中，W可以是羧酸、被保护的羧酸、活性酯、胺或被保护的胺。此外，W可以选自上述对于Z所述的基团。如本文中所述的，所述第三官能团可以与所述第一官能团之一或其二者是化学上互不相关的。
上述的实施方案包括但不限于：
R1-{[N(COX)CH2CH2]o-[N(COY)CH2-CH2)]m}a-S-(CH2)p-NH2和
R1-{[N(COX)CH2CH2]o-[N(COY)CH2-CH2)]m}a-S-(CH2)p-CO2H。
在替代实施方案中，Z不含第三官能团且由结构-S-T-V表示，其中S是硫原子，T是连接基团，V是惰性的基团。在这个实施方案中，代表性的T基团包括亚烷基基团。在特定的实施方案中，T是-(CH2)p-，其中p是选自1-10的整数。V可以是任何惰性的基团。在特定的实施方案中，V是-CO2CH3或-C6H5。
上述的实施方案包括但不限于：
R1-{[N(COX)CH2CH2]o-[N(COY)CH2-CH2)]m}a-S-(CH2)p-C6H5和
R1-{[N(COX)CH2CH2]o-[N(COY)CH2-CH2)]m}a-S-(CH2)p-CO2CH3。
在替代的实施方案中，杂官能聚噁唑啉衍生物由以下通式结构表示。
R1-{[N(COX)CH2CH2]o-[N(COR2)CH2-CH2)]n-[N(COY)CH2-CH2)]m}a-Z
其中：
R1、X、Y、Z、o、m和a如上述定义的；
R2不含官能团，且对于每个重复单元独立地选自未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的烯基、未取代的或取代的芳烷基或未取代的或取代的杂环基烷基基团。
在这个实施方案中，引入另外的2-烷基-2-噁唑啉作为第三共聚单体。这个2-烷基-2-噁唑啉第三共聚单体不含官能团且提供了分别存在于X和Y上的第一和第二官能团之间的化学上无反应性的间隔基。这种构造防止第一和第二官能团受到空间位阻。
在某些实施方案中，o和m不是零，且所述杂官能聚噁唑啉衍生物包含分别在X和Y上的第一和第二官能团。所述第一和第二官能团可以选自上述的基团。如上所述，第一和第二官能团是彼此化学上互不相关的。
如上述讨论的，Z基团可以包含第三官能团，或者可以是惰性的。在其中Z包含第三官能团的那些实施方案中，所述第三官能团可以与所述第一和第二官能团之一或其二者是化学上互不相关的。在Z包含第三官能团时，所述第三官能团可以选自上述的基团。
在特定的实施方案中，Z包含第三官能团，且由结构-S-U-W表示，其中S是硫原子，U是连接基团，W是第三官能团。在这个实施方案中，代表性的U基团包括亚烷基基团。在特定的实施方案中，U是-(CH2)p-，其中p是选自1-10的整数。在特定的实施方案中，W可以是羧酸、被保护的羧酸、活性酯、胺或被保护的胺。此外，W可以选自上述对于Z所述的基团。如本文中所述的，所述第三官能团可以与所述第一官能团之一或其二者是化学上互不相关的。
上述的实施方案包括但不限于：
R1-{[N(COX)CH2CH2]o-[N(COR2)CH2-CH2)]n-[N(COY)CH2-CH2)]m}a-S-(CH2)p-NH2和
R1-{[N(COX)CH2CH2]o-[N(COR2)CH2-CH2)]n-[N(COY)CH2-CH2)]m}a-S-(CH2)p-CO2H。
在替代实施方案中，Z不含第三官能团且由结构-S-T-V表示，其中S是硫原子，T是连接基团，V是惰性的基团。在这个实施方案中，代表性的T基团包括亚烷基基团。在特定的实施方案中，T是-(CH2)p-，其中p是选自1-10的整数。V可以是任何惰性的基团。在特定的实施方案中，V是-CO2CH3或-C6H5。
上述的实施方案包括但不限于：
R1-{[N(COX)CH2CH2]o-[N(COR2)CH2-CH2)]n-[N(COY)CH2-CH2)]n}a-S-(CH2)p-C6H5和
R1-{[N(COX)CH2CH2]o-[N(COR2)CH2-CH2)]n-[N(COY)CH2-CH2)]n}a-S-(CH2)p-CO2CH3。
在又一个替代的实施方案中，杂官能聚噁唑啉衍生物由以下通式结构限定：
R1-{[N(COX)CH2CH2]o-[N(COR2)CH2-CH2)]n}a-S-U-W
其中：
R1、X、R2、o、n和a如上述定义的；
S是硫原子；
U是连接基团；和
W是第三官能团。
在这个实施方案中，代表性的U基团包括亚烷基基团。在特定的实施方案中，U是-(CH2)p-，其中p是选自1-10的整数。在这个实施方案中，不含第二官能团。在这些实施方案中，Z包含第三官能团，且第三官能团与X上的第一官能团是化学上互不相关的。所述第一官能团可以选自上述的基团。第三官能团W可以选自上述对于X所述的基团。在特定的实施方案中，W可以是羧酸、被保护的羧酸、活性酯、胺或被保护的胺。
上述的实施方案包括但不限于：
R1-{[N(COX)CH2CH2]o-[N(COR2)CH2-CH2)]n}a-S-(CH2)p-CO2H和
R1-{[N(COX)CH2CH2]o-[N(COR2)CH2-CH2)]n}a-S-(CH2)p-NH2。
本文中所述的这些杂官能聚噁唑啉衍生物可以通过用巯基-酯(诸如，-S-CH2CH2-CO2CH3)或巯基-保护的胺(诸如，-S-CH2CH2-NH-tBoc)封端POZ阳离子来制备。这些杂官能聚噁唑啉衍生物能提供通过离子交换色谱法进行有效的大规模纯化(以除去仲胺)，且它们提供用于连接一种或多种靶分子(诸如，靶向、诊断或治疗部分)的化学上互不相关的官能团X和W(-CO2H或-NH2)。
多臂型杂官能聚噁唑啉衍生物
本公开还提供多臂型杂官能聚噁唑啉衍生物。所述多臂型杂官能聚噁唑啉衍生物可以包含2-8个聚噁唑啉链。在特定的实施方案中，所述多臂型杂官能聚噁唑啉衍生物包含2或4个聚噁唑啉链。所述多臂型杂官能聚噁唑啉衍生物可以由以下通式表示：
{R1-{[N(COX)CH2CH2]o-[N(COR2)CH2-CH2)]n-[N(COY)CH2-CH2)]m}a-Kk-}d-R-Qq-Z
其中：
R1是引发基团；
R2不1含官能团且对于每个聚噁唑啉链独立地选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳烷基或取代的或未取代的杂环基烷基基团；
X是带有第一官能团的侧基部分；
Y是带有第二官能团的侧基部分；
K是将各聚噁唑啉链连接于支化部分R的连接部分；
Q是将支化部分R连接于Z的连接部分；
R是支化部分，其能够直接地或通过连接基团Q地与Z形成键以及直接地或通过连接基团K地与各聚噁唑啉链形成键；
Z是包含第三官能团的部分或是惰性的基团；
A对于每个聚噁唑啉链独立地选自ran或block，ran表示无规共聚物，block表示嵌段共聚物；
d是选自2-8的整数；
k对于每个聚噁唑啉链是独立地选自1或0的整数；
q是独立地选自1或0的整数；
o对于每个聚噁唑啉链是独立地选自1-50的整数；
m对于每个聚噁唑啉链是独立地选自0-50的整数；
n对于每个聚噁唑啉链是独立地选自0-1000的整数；且
其中第一、第二和第三官能团中的至少两个可以彼此是化学上互不相关的。
在上述通式结构中，各POZ链可以相同，或者可以不同。
此外，对于各POZ链，侧基部分X和Y可以相同，或者可以不同。
示例性的R1基团包括但不限于氢、烷基、取代的烷基、芳烷基、或取代的芳烷基基团。在一个特定的实施方案中，引发基团是甲基基团。选择R1基团以使不含官能团。另外的示例性引发基团公开在PCT申请号PCT/US2008/078159中，关于这种教导的部分被并入本文作为参考。
如上述通式结构所示的，杂官能聚噁唑啉衍生物包括至少两个官能团。第一和第二官能团分别存在于侧基部分X和Y上。在某些实施方案中，第三官能团存在于Z基团上；然而，第三官能团的存在是可选的，且在一些实施方案中，Z可以是惰性的(即，不含第三官能团)。
X和Y分别是带有第一和第二官能团的侧基部分。在某些实施方案中，X和Y可以包含将所述第一和第二官能团连接于聚噁唑啉衍生物的连接部分。示例性的连接部分包括亚烷基基团。在某些情况中，亚烷基基团是C1-C15亚烷基基团。X和Y的连接部分可以相同，或者可以不同。例如，X和Y可以都包含C5亚烷基基团作为连接部分，或者X可以包含C5亚烷基基团作为连接部分而Y可以包含C8亚烷基基团作为连接部分。
Z可以包含第三官能团，或者可以是惰性的。在其中Z包含第三官能团的那些实施方案中，所述第三官能团可以与所述第一和第二官能团之一或其二者是化学上互不相关的。
第一、第二和第三官能团包括但不限于炔、胺、羟基胺、醛、酮、缩醛、缩酮、马来酰亚胺、酯、羧酸、活化的羧酸(诸如但不限于N-羟基琥珀酰亚胺基(NHS)和1-苯并三嗪基活性酯)、活性碳酸酯、氯甲酸酯、醇、叠氮化物、乙烯基砜、或邻吡啶基二硫化物(OPSS)，条件是所述选择使得第一、第二和第三官能团中的至少两个彼此是化学上互不相关的。
Q是可选的，并且可以是能够与R和Z二者形成价键的任何基团，并且取决于R和Z的化学性质而不同。代表性的Q基团包括但不限于取代的和未取代的亚烷基基团。在具体的实施方案中，Q是-(CH2)p-，其中p独立地选自1-10。
K是可选的，并且可以是能够与POZ链和R二者形成价键的任何基团，并且取决于POZ链和R的化学性质而不同。代表性的K基团包括取代的和未取代的烷基、烯基、或炔基基团。在具体的实施方案中，K是-(CH2)pO-、-(CH2)p-CO-、-S-(CH2)pCONH-、-S-(CH2)pCO、-(CH2)p-NHCSO-、-(CH2)p-NHCO2-、-NH-(CH2)p、或-NHCO2-，其中p是0-10的整数。K对于各POZ链来说可以相同或不同。
R是能够直接地或分别通过连接基团K和Q地与POZ链和Z二者形成价键的支化部分。R可以选自氮、芳基基团、或-CR3-，其中R3是氢或取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、或取代的或未取代的芳烷基基团。在具体的实施方案中，R是-NH-CH-(CH2)3-CH2-NH-或-(CH2)4-CH-CO-NH-(CH2)4-CH-NH-CO-CH-(CH2)4-。
在上述通式结构中，必须存在所述第一、第二和第三官能团中的至少两个。因此，在对于各POZ链的m或n是0时，Z不能是惰性的。
以下提供落入上述通式结构范围内的多臂型杂官能聚噁唑啉衍生物的几个实施方案。
实例1
在这个实例中，d是2，k是1，K是-S-(CH2)p-CO-，其中p是1-10的整数，对于每个聚噁唑啉链来说，q是0，R是NH-CH-(CH2)3-CH2-NH，且第一和第二官能团彼此是化学上互不相关的；Z可以与第一和第二官能团之一或其二者是化学上互不相关的。
实例2
在这个实例中，d是2，k是1，K是-S-(CH2)p-CO-，其中p是1-10的整数，对于每个聚噁唑啉链来说，q是0，R是NH-CH-(CH2)3-CH2-NH，m是0，Z是CO2H，且第一和第三官能团可以彼此是化学上互不相关的。
实例3
在这个实例中，d是4，k是1，对于每个聚噁唑啉链来说，K是-S-(CH2)2-CO-NH，q和m是0，R是-(CH2)4-CH-CO-NH-(CH2)4-CH-NH-CO-CH-(CH2)4-，且第一和第三官能团可以彼此是化学上互不相关的。
实例4
在这个实例中，d、k、K、q、m和R为如实例3中定义的，且Z是CO2H，且第一和第三官能团可以彼此是化学上互不相关的。
在所有上述实施方案中，在杂官能聚噁唑啉衍生物中所包含的聚噁唑啉聚合物可以是无规共聚物或嵌段共聚物。如本文中使用的，嵌段共聚物包括具有由无规共聚物序列分开的嵌段结构的那些共聚物。这种无规共聚物和嵌段共聚物可以通过在如下所述的合成方法过程中控制各种中间体的引入来制备。
此外，在上述讨论的所有实施方案中，一个或多个官能团可以是带电的。例如，一个或多个官能团可以是具有负电荷的羧酸或具有正电荷的胺。因而，官能团可以与一种或多种靶分子形成离子键。
合成方法
在一个实施方案中，通过使适合的包含官能团的2-取代-2-噁唑啉共聚来制备本公开的聚合物。例如，除了简单的2-烷基-2-噁唑啉以外，可以使用以下噁唑啉单体合成带有炔基团和缩醛基团的水溶性共聚物：
聚合由亲电子试剂引发，所述亲电子试剂诸如但不限于三氟甲磺酸甲酯、甲苯磺酸甲酯、对甲苯磺酸、或三氟甲磺酸。所述共聚反应可以通过本文中讨论的亲核试剂来终止。如果需要末端官能度，则可以使用诸如但不限于硫醇乙酸甲酯的官能化的封端试剂。对于无反应性的终止末端，可以使用诸如烷基硫醇的亲核试剂。类似地，封端的羟基对于许多试剂也是无反应性的，因此可用于这种应用。用于聚合的优选溶剂是氯苯或乙腈。优选的温度范围为约40℃-约120℃。聚合所需的时间取决于温度、所需的分子量、和溶剂，并且可以是约1小时-约100小时。在某些实施方案中，期望将聚合反应限制在基本上完成所述聚合反应所需的时间。在一个实施方案中，使用MALDI和/或GPC监视聚合反应的进程。
聚合可以以几种方式进行。在一个实施方案中，可以使适合的噁唑啉组分的混合物与引发剂在优选的溶剂中在搅拌下反应。在噁唑啉组分彼此是同等反应性时，反应得到无规共聚物，或者在一个或多个噁唑啉组分针对彼此是较低反应性时，反应得到嵌段共聚物。在替代实施方案中，可以通过在优选的溶剂中使用单独一个噁唑啉组分用适合的引发剂引发聚合反应而呈嵌段形式地合成聚合物。可以使用MALDI或GPC监视反应，以便确定反应何时基本上完成。在完成第一嵌段的聚合时，加入第二噁唑啉组分以便再引发与聚合物链末端上的初期的活性阳离子进行的聚合反应；可以如所述那样监视聚合反应。溶剂可以与第一聚合反应中的相同或不同；反应温度和其它变量可以根据需要加以调节。在完成第二嵌段的聚合时，加入第三噁唑啉组分以便再引发与聚合物链末端上的活性阳离子进行的聚合反应；可以如所述那样监视聚合反应。溶剂可以与第一或第二聚合反应中的相同或不同；反应温度和其它变量也可以根据需要加以调节。在完成第三聚合步骤时，可以通过添加终止剂终止聚合反应。噁唑啉组分可以包含官能团，或者可以不含官能团。所述序列聚合可以以任何顺序进行。在另一个实施方案中，还可以进行两个噁唑啉单体的无规共聚、随后进行第三嵌段的继续聚合，以产生同时具有无规结构和嵌段结构的聚合物。在一个实施方案中，噁唑啉单体之一不含官能团。
一旦完成所需的聚合过程，将聚合物在诸如乙醚中沉淀几次并真空干燥。聚合物可以通过诸如但不限于MALDI、NMR、和GPC的标准技术进一步加以表征。
使用聚乙二醇进行的工作已经表明，经常需要对靶分子进行改性以便利用分子量(MW)为20,000Da或更高且分子量分布(或多分散性(PD))低于1.1的聚合物。已有许多工作表明了对于POZ链不能使用常规技术得到在上述范围内的MW和PD。如本领域中已知的，PD值随着MW而变化；通常，随着分子量增加，PD值也增加。通常的情况是，随着生长的POZ链的分子量达到大约5,000Da，多分散性明显增加。包括但不限于链转移的副反应开始显示出重要影响。在用于生成高MW的POZ链时，上述的现有技术产生具有不能接受的PD值的POZ衍生物。本公开的聚噁唑啉衍生物可以使用聚噁唑啉链来制备，所述聚噁唑啉链是使用新的方法生产的，所述新方法得到具有低PD值和由于诸如但不限于链转移的不需要的副反应所产生的杂质量减少的聚噁唑啉衍生物。在一个实施方案中，聚噁唑啉链的生产使得诸如但不限于链转移的不需要的副反应最小化，允许生产具有低PD值的纯度得到提高的POZ衍生物。因此，可以生产适合用于药物领域的纯度得到提高且PD值低的本公开的POZ衍生物。这种方法描述在PCT申请号PCT/US2008/078159中，所述申请的关于这种教导的部分被并入本文作为参考。
杂官能聚噁唑啉衍生物的用途
本公开的杂官能聚噁唑啉衍生物具有两种或更多种化学上互不相关的官能团，因此允许将两种或更多种不同的靶分子连接于聚合物。
如上所述制备的新的杂官能聚噁唑啉衍生物设计用于与诸如但不限于治疗、诊断和靶向部分的多种靶分子形成缀合物。靶分子包括但不限于多肽，诸如但不限于干扰素(包括α、β和γ)、生长激素、白细胞介素、酶、抗体(包括抗体片段和单克隆抗体)、血液因子(包括GCSF、红细胞生成素、和第八因子)和胰岛素。另外，意在将本公开的POZ衍生物与碳水化合物、低聚核苷酸和小分子治疗剂偶联。
本公开的杂官能聚噁唑啉衍生物具有化学上互不相关的官能团，理想地适合于制备连接于不同功能的靶分子的聚噁唑啉衍生物。这种方法是可能的，因为在聚噁唑啉衍生物上存在有彼此化学上互不相关的两种或更多种官能团。结果，可以以受控的、直接的方式将具有不同键接化学性质的靶分子结合到聚噁唑啉衍生物中。这种方法能够制备靶向的聚噁唑啉治疗和/或诊断用缀合物。示例性的活性基团、靶分子上的结合配偶体(partner)和其间所形成的键公开在PCT申请号PCT/US2008/078159中，关于这种教导的部分被并入本文作为参考。
在一个实施方案中，靶分子可以是治疗和/或诊断试剂和靶向试剂。与靶分子形成的键可以是水解稳定的或水解不稳定的或其组合。然而，在一个实施方案中，聚噁唑啉衍生物自身中的所有的键都是水解稳定的。例如，连接于靶分子的酯键在体内是水解不稳定的，而酰胺键可以在延长的时间段内是稳定的。所述的聚噁唑啉衍生物在将靶分子连接于所述聚合物结构方面提供了多种选择。取决于存在的官能团数，连接于聚噁唑啉衍生物的靶分子数可以从1到至少100变化。
实施例
试剂
试剂得自EM Science、Oakwood Products、Fluka、Calbiochem、Chevron Phillips Chemicals International、或Aldrich，并在使用前经过蒸馏。氯苯和噁唑啉经过用氢化钙进行的蒸馏。GPC在AgilentTechnologies机器上进行，使用1100四元泵和RI检测器。在柱加热器(60℃)中串连使用两个PhenogelTM GPC柱(Phenomenex，5μ，500A°和1000A°，300×7.8mm)。流动相是100％N，N′-二甲基甲酰胺(DMF)，流速为1mL/min。用通过MALDI测定的不同分子量(750、1K、2K、5K、10K、20K、30K和40K)的M-PEOZ-OH和H-PEOZ-COOH样品生成校准曲线。用Bruker，MicroflexTM机器进行MALDI-TOF MS，使用地蒽酚作为基质。NMR在Varian 500MHz机器上进行。
实施例1.制备具有两个侧基基团的无规共聚物
在氯苯(10mL)中制备单体的溶液，所述单体包括2-(4-戊炔基)-2-噁唑啉(PtynOZ-0.274g，0.002mol)、T-丙酸甲酯-2-噁唑啉(TMPOZ-0.463g，0.002mol)、和2-乙基-2-噁唑啉(EOZ-1.62mL，0.016mol)。在室温向这个溶液中加入三氟甲磺酸甲酯(MeOTf-0.113mL，0.001mol)。在搅拌30分钟之后，将混合物加热到110℃，保持45分钟。将混合物冷却到0℃，然后使用哌啶(0.30mL，0.003mol)终止。在室温下搅拌2小时之后，将混合物滴入到二乙醚中，倾析，并真空干燥，以定量收率得到2.4g的白色粉末。
产物具有2400Da的计算Mn和2440的Mn(通过GPC测定)，多分散指数(PDI)为1.14。样品表现出低于3％的高分子量肩峰。1H NMR谱显示具有适当比例的对应于侧基基团(炔和甲基酯)的峰。
实施例2.通过逐步添加单体和单体混合物制备嵌段共聚物
在室温向PtynOZ(0.274g，0.002mol，2eq)的氯苯(7.5mL)溶液加入MeOTf(0.113mL，0.001mol，1eq)。将混合物搅拌15分钟，然后添加乙基噁唑啉(EOZ，0.5mL，0.005mol，5eq)。将混合物加热到110℃并搅拌17分钟。为了引入第二嵌段(EOZ的均聚物)，添加EOZ(1.01mL，0.01mol，10eq)并将得到的混合物在110℃搅拌10分钟。如下引入第三嵌段：添加T-丙酸甲酯噁唑啉(TMPOZ，0.463g，0.002mol，2eq)和EOZ(0.5mL，0.005mol，5eq)的溶液。在110℃搅拌10分钟之后，使用冰/水浴将混合物冷却到室温并通过添加哌啶(0.4mL，0.004mol)终止。将得到的混合物搅拌过夜，并通过加入到二乙醚中进行沉淀。将溶液倾析，并将剩余的材料真空干燥，得到1.8g的期望产物，为白色粉末，收率67％。
1H NMR(Varian，500MHz，10mg/mL CDCl3)显示在1.12ppm(m，3H，CH3CH2CO-)；2.30ppm(m)和2.41(s)(总面积为2H，CH3CH2CO-)；和3.46ppm(m，4H，-NCH2CH2N-)的常见的主链峰。戊炔基侧基基团峰出现在1.86ppm(m，2H，-CH2CH2C≡CH)、1.98ppm(s，1H，-CH2CH2C≡CH)、和2.04ppm(br s，1H，-CH2CH2C≡CH)。TMP侧基基团峰出现在2.60-2.88ppm(m，7H，-C(＝O)CH(CH3)CH2SCH2CH2CO2Me)和3.67ppm(s，3H，CH2CO2Me)。测定的Ptyn、TMP和EOZ的比例为2∶1.7∶20。GPC得到Mn＝2510Da，PDI为1.14。MALDI测定Mn＝2725，PDI为1.04。
实施例3.合成无规的H-(Ptyn)
4
(EOZ)
20
-T-CO
2
H
将三氟甲磺酸(HOTf，0.177mL，0.002mol)加入到2-戊炔基-2-噁唑啉(PtynOZ，1.097g，0.008mol，4eq)和2-乙基-2-噁唑啉(EOZ，4.04mL，0.04mol，20eq)的氯苯(20mL)溶液中。在室温下搅拌5分钟之后，将混合物加热到110℃，保持30分钟，随后使用冰/水浴冷却到室温。在单独的烧瓶中，通过在室温下将3-巯基丙酸甲酯(0.87mL，0.008mol)滴加到氢化钠(60％在矿物油中，0.24g，0.006mol)在氯苯(60mL)中的悬浮液中制备封端试剂。将这个混合物搅拌2小时，然后缓慢加入H-(Ptyn)4(EOZ)20 +的氯苯溶液。然后将得到的混合物在室温下搅拌18小时。用旋转蒸发器蒸发有机溶剂并将白色的残余物溶解于水中，调节pH到12.0。在搅拌1小时之后，将混合物酸化(pH～3)并使用SPSepharose FF和DEAE Sepharose FF通过离子交换色谱法进行纯化，得到期望的产物，为白色粉末(收率2.2g，42％)。
1H NMR(Varian，500MHz，10mg/mL CDCl3)显示在1.13ppm(m，3H，CH3CH2CO-)；2.32ppm(m)和2.41(s)(总面积为2H，CH3CH2CO-)；和3.47ppm(m，4H，-NCH2CH2N-)的常见的主链峰。封端基团峰出现在2.63ppm(m，2H，-SCH2CH2CO2H)、2.74ppm(m，2H，-CH2SCH2CH2CO2H)、和2.85ppm(m，2H，-SCH2CH2CO2H)。侧基的戊炔基基团峰出现在1.85ppm(m，2H，-CH2CH2C≡CH)和2.03ppm(br s，1H，-CH2CH2C≡CH)。Ptyn和EOZ的比例是4∶20。GPC得到Mn＝3100Da，Mp＝3140Da，PDI为1.05。MALDI得到Mn＝2900Da，PDI为1.03。
实施例4.合成无规的H-(Ptyn)
4
(EOZ)
20
-T-NH
2
将三氟甲磺酸(HOTf，0.177mL，0.002mol)加入到2-戊炔基-2-噁唑啉(PtynOZ，1.097g，0.008mol，4eq)和2-乙基-2-噁唑啉(EOZ，4.04mL，0.04mol，20eq)的氯苯(20mL)溶液中。在室温下搅拌5分钟之后，将混合物加热到110℃，保持30分钟，随后使用冰/水浴冷却到室温。在单独的烧瓶中，通过在室温下将N-Boc半胱胺(1.01mL，0.006mol)滴加到氢化钠(60％在矿物油中，0.24g，0.006mol)在氯苯(60mL)中的悬浮液中制备封端试剂。将这个混合物搅拌2小时，然后滴加H-(Ptyn)4(PEOZ)20 +的氯苯溶液。将得到的混合物在室温下搅拌18小时。使用旋转蒸发器除去挥发物并将残余物溶解于水中。将溶液的pH调节到3.0。将得到的水溶液通过Amberlite柱，然后通过使用SPSepharose FF的离子交换柱。向水溶液添加NaCl(15％w/w)并用二氯甲烷萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并使用旋转蒸发器浓缩，得到4.73g的H-(Ptyn)4(EOZ)20-T-NHBoc，为白色粉末，收率87％。
1H NMR(Varian，500MHz，10mg/mL CDCl3)显示在1.12ppm(m，3H，CH3CH2CO-)、2.28ppm(m)和2.41(s)(总面积为2H，CH3CH2CO-)、和3.47ppm(m，4H，-NCH2CH2N-)的常见的主链峰。封端基团峰出现在1.44ppm(s，9H，-NHBoc)、2.63ppm(m，2H，-SCH2CH2NHBoc)、2.71ppm(m，2H，-CH2SCH2CH2NHBoc)、和3.30ppm(m，2H，-SCH2CH2NHBoc)。侧基基团峰出现在1.84ppm(m，2H，-CH2CH2C≡CH)和2.04ppm(br s，1H，-CH2CH2C≡CH)。测定的Ptyn和EOZ的比例为4∶20。GPC得到Mn＝3900Da，Mp＝4505Da，PDI为1.07。
将H-(Ptyn)4(EOZ)20-T-NHBoc(4.4g)溶解于3N HCl-甲醇中，然后在室温下搅拌1小时。使用旋转蒸发器除去大部分的挥发物，并将残余物溶解在水中，调节pH到～12.5。向水溶液添加NaCl(15％w/w)并用二氯甲烷萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，并使用旋转蒸发器浓缩，得到3.9g的H-(Ptyn)4(EOZ)20-T-NH2，为白色粉末。通过SP Sepharose FF柱介质上的AKTA和通过1H NMR谱显示在1.44ppm的-Boc基团峰的消失和-CH2NH2从3.30ppm到2.92ppm的移动来证实-NHBoc的脱保护。另外，积分的比较表明聚合物包含四个侧基基团。GPC得到Mn＝3067Da，Mp＝3927Da，PDI为1.16。
实施例5.合成无规的H-(NHBoc)
4
(EOZ)
20
-T-CO
2
H
将三氟甲磺酸(HOTf，0.177mL，0.002mol)加入到T-NHBoc-2-噁唑啉(NHBocOZ，1.097g，0.008mol，4eq)和2-乙基-2-噁唑啉(EOZ，4.04mL，0.04mol，20eq)的氯苯(20mL)溶液中。在室温下搅拌5分钟之后，将混合物加热到110℃，保持30分钟，随后使用冰/水浴冷却到室温。在单独的烧瓶中，通过在室温下将3-巯基丙酸甲酯(0.87mL，0.008mol)滴加到氢化钠(60％在矿物油中，0.24g，0.006mol)在氯苯(60mL)中的悬浮液中制备封端试剂。将这个混合物搅拌2小时，然后向其中缓慢加入H-(NHBoc)4(EOZ)20 +的氯苯溶液。将得到的混合物在室温下搅拌18小时。使用旋转蒸发器除去有机溶剂和其它挥发物，并将残余物溶解于水中，调节水溶液的pH到12.0。在搅拌1小时之后，将混合物酸化(pH～3)并使用SP Sepharose FF和DEAE Sepharose FF通过离子交换色谱法进行纯化，得到期望的产物，为白色粉末(收率1.4g，22％)。
1H NMR(Varian，500MHz，10mg/mL CDCl3)显示在1.13ppm(m，3H，CH3CH2CO-)、2.31ppm(m)和2.41(s)(总面积为2H，CH3CH2CO-)、和3.47ppm(m，4H，-NCH2CH2N-)的常见的主链峰。封端基团峰出现在2.63ppm(m，2H，-SCH2CH2CO2H)、2.73ppm(m，2H，-CH2SCH2CH2CO2H)、和2.84ppm(m，2H，-SCH2CH2CO2H)。显著的侧基基团峰出现在1.43ppm(s，9H，-NHBoc)和3.28ppm(m，2H，-CH2NHBoc)。测定的NHBoc和EOZ的比例是4∶20。GPC得到Mn＝3760Da，Mp＝3550Da，PDI为1.09。MALDI得到Mn＝3130，PDI为1.03。
实施例6.合成无规的H-(TPA)
4
(EOZ)
20
-T-NHBoc
将三氟甲磺酸(HOTf，0.177mL，0.002mol)加入到T-丙酸甲酯-2-噁唑啉(TMPOZ，1.85g，0.008mol，4eq)和2-乙基-2-噁唑啉(EOZ，4.04mL，0.04mol，20eq)的氯苯(20mL)溶液中。在室温下搅拌5分钟之后，将混合物加热到110℃，保持30分钟，随后使用冰/水浴冷却到室温。在单独的烧瓶中，通过在室温下将N-Boc半胱胺(1.01mL，0.006mol)滴加到氢化钠(60％在矿物油中，0.24g，0.006mol)在氯苯(60mL)中的悬浮液中制备封端试剂。将混合物搅拌2小时，然后向其中缓慢加入H-(TMP)4(EOZ)20 +的氯苯溶液。将得到的混合物在室温下搅拌18小时。然后使用旋转蒸发器除去挥发物并将残余物溶解于水(pH～3)中。使得到的水溶液通过Amberlite柱，然后通过具有SP Sepharose FF介质的离子交换柱。向水溶液添加NaCl(15％w/w)并用二氯甲烷萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，并使用旋转蒸发器浓缩，得到4.8g的H-(TMP)4(EOZ)20-T-NHBoc，为白色粉末(收率78％)。
1H NMR(Varian，500MHz，10mg/mL CDCl3)显示在1.12ppm(m，3H，CH3CH2CO-)、2.30ppm(m)和2.41(s)(总面积为2H，CH3CH2CO-)、和3.46ppm(m，4H，-NCH2CH2N-)的常见的主链峰。封端基团峰出现在1.44ppm(s，9H，-NHBoc)、2.61ppm(m，2H，-SCH2CH2NHBoc)、2.79ppm(m，2H，-CH2SCH2CH2NHBoc)、和3.31ppm(m，2H，-SCH2CH2NHBoc)。侧基基团峰出现在2.60-2.90ppm(m，7H，-C(＝O)CH(CH3)CH2SCH2CH2CO2Me)和3.67ppm(s，3H，CH2CO2Me)。测定的TMP和EOZ的比例为3.3∶20。GPC得到Mn＝2340Da，Mp＝2200Da，PDI为1.08。
将H-(TMP)4(EOZ)20-T-NHBoc(4.4g)溶解于水中并调节pH到～12.5。在室温下搅拌1小时之后，使用DEAE Sepharose FF通过离子交换色谱法进行纯化。向水溶液添加NaCl(15％w/w)并用二氯甲烷萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并使用旋转蒸发器浓缩，得到2.0g的H-(TPA)4(EOZ)20-T-NHBoc，为白色粉末，收率32％。通过DEAE Sepharose FF上的AKTA prime和通过1H NMR谱证实-CO2Me的水解(在3.67ppm的-CO2Me基团峰消失)。
实施例7.合成H-[(TPA)
4
(EOZ)
20
][(NHBoc)
4
(EOZ)
20
]-T-Bz
将三氟甲磺酸(HOTf，88.5μL，0.001mol)加入到T-丙酸甲酯-2-噁唑啉(TMPOZ，0.925g，0.004mol，4eq)和2-乙基-2-噁唑啉(EOZ，2.02mL，0.02mol，20eq)的氯苯(12mL)溶液中。在室温下搅拌5分钟之后，将混合物加热到110℃，保持30分钟，然后添加T-NHBoc-2-噁唑啉(NHBocOZ，1.154g，0.004mol，4eq)和2-乙基-2-噁唑啉(EOZ，2.02mL，0.02mol，20eq)的氯苯(12mL)溶液。在加热另外的30分钟之后，使用冰/水浴将混合物冷却到室温。如下在单独的烧瓶中制备封端试剂：在室温下将苄基硫醇(0.35mL，0.003mol)缓慢加入到氢化钠(60％在矿物油中，0.08g，0.002mol)在氯苯(10mL)中的悬浮液中。在将混合物搅拌2小时之后，将活性聚合物种(species)的氯苯溶液滴加到封端混合物中。将得到的混合物在室温下搅拌18小时，然后通过加入到二乙醚中进行沉淀。将经过沉淀的溶液过滤并干燥，得到4.8g具有甲基酯和-NHBoc作为侧基基团的聚合物。将聚合物溶解于水中，通过Amberlite柱，然后通过具有SP Sepharose FF填充的离子交换柱。向得到的水溶液添加NaCl(15％w/w)并用二氯甲烷萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到3.72g的H-[(TMP)4(EOZ)20][(NHBoc)4(EOZ)20]-T-Bz，为白色粉末，收率78％。
1H NMR(Varian，500MHz，10mg/mL CDCl3)显示在1.12ppm(m，3H，CH3CH2CO-)、2.30ppm(m)和2.41(s)(总面积为2H，CH3CH2CO-)、和3.47ppm(m，4H，-NCH2CH2N-)的常见的主链峰。封端基团峰出现在2.56ppm(m，2H，-CH2SCH2Ar)、3.74ppm(s，2H，-SCH2Ar)，7.27ppm(m，1H，-Ar)，7.34ppm(m，5H，-Ar)。TMP侧基基团峰出现在2.60-2.88ppm(m，7H，-C(＝O)CH(CH3)CH2SCH2CH2CO2Me)和3.67ppm(s，3H，CH2CO2Me)。-NHBoc侧基基团峰出现在1.42ppm(s，9H，-NHBoc)和3.28ppm(m，2H，-CH2NHBoc)。测定TMP、NHBoc和EOZ的比例为3.5∶2∶40。GPC得到Mn＝4050Da，Mp＝4690Da，PDI为1.16。
将H-[(TMP)4(EOZ)20][(NHBoc)4(EOZ)20]-T-Bz(0.8g)溶解于水中，并使用0.5M NaOH溶液调节pH到～13.0。在搅拌1小时之后，将混合物用二氯甲烷萃取并将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并使用旋转蒸发器浓缩。通过添加到二乙醚中使得到的溶液沉淀。将二乙醚溶液倾析掉并将剩余的白色粉末材料真空干燥，以定量的收率得到期望的产物H-[(TPA)4(EOZ)20][(NHBoc)4(EOZ)20]-T-Bz。通过使用DEAE Sepharose FF进行的离子交换色谱法证实水解。GFC和1HNMR显示-CO2Me基团的水解。
实施例8.合成M-(PPtyn)
2
(PEOZ)
18
-T-CO
2
H
将三氟甲磺酸甲酯(MeOTf，0.556mL，0.005mol)加入到2-戊炔基-2-噁唑啉(PtynOZ，1.37g，0.01mol，2eq)的氯苯(20mL)溶液中。在室温下搅拌10分钟之后，加入2-乙基-2-噁唑啉(9.09mL，0.09mol，18eq)并将混合物加热到110℃，保持30分钟，随后冷却到0℃。为了得到封端试剂，在0℃将3-巯基丙酸甲酯(2.17mL，0.02mol)滴加到叔丁醇钾(1.12g，0.01mol)在氯苯(10mL)中的悬浮液中。在将混合物在冷却下搅拌2小时之后，滴加M-(PPtyn)(PEOZ)+的氯苯溶液。将混合物在冷却下搅拌4小时，然后在室温下搅拌18小时。加入水(100mL)并通过添加5％的盐酸水溶液将混合物酸化(pH～3)。使用旋转蒸发除去大部分的包括氯苯在内的挥发物。得到的水溶液用NaOH(1.0g，0.025mol)处理。在搅拌1小时之后，将混合物用5％盐酸水溶液酸化，然后用二氯甲烷萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并通过加入到醚中进行沉淀。将醚倾析掉，并将残余物真空干燥。GFC显示粗产物包含以羟基封端的聚合物(20％)和期望的以酸封端的聚合物(80％)。通过用DEAE Sepharose FF的离子交换色谱法进行经一步纯化，得到5.6g产物，收率61％。NMR(Varian，500MHz，20mg/mLCDCL3)显示在1.85ppm(m，2H，-CH2CH2C≡CH)、和1.98ppm(m，1H，-CH2CH2C≡CH)处的侧基的戊炔基基团的峰。GPC和GFC显示单个的主峰，Mn为1830Da，PD为1.10。
实施例9.合成{M-(PPtyn)
2
(PEOZ)
18
}
2
-Lys-CO
2
H
通过旋转蒸发将M-(PPtyn)2(PEOZ)18-T-CO2H(Mn＝1830Da，2.0g，1.09mmol)和1-HOBT(0.351g，2.60mmol)的乙腈(40mL)溶液浓缩，以便共沸干燥。将残余物溶解于无水CH2Cl2(20mL)中，添加DCC(0.322g，1.56mmol)。在将混合物在室温下搅拌3小时之后，添加L-赖氨酸乙酯二盐酸盐(0.129g，0.520mmol)和DMAP(0.318g，2.60mmol)。在室温下搅拌18小时之后，将混合物加入到醚(150mL)中，得到白色沉淀。将化合物过滤并真空干燥，得到{M-(PPtyn)2(PEOZ)18}2-Lys-乙酯，为白色粉末。GPC和GFC显示为主要产物(98％，Mn＝4540Da，PD＝1.04)和过量的酸聚合物(2的混合物。使粗产物通过DEAE Sepharose FF柱以除去过量酸聚合物。得到的水溶液用NaOH(0.104g，2.60mmol)处理1小时。混合物用5％盐酸水溶液酸化，然后用二氯甲烷萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并通过加入到醚中进行沉淀。将醚倾析掉并将残余物真空干燥，得到2.0g的白色粉末，收率92％。根据乙基基团峰的消失和在1.42ppm(br s，2H，-C(＝O)NHCH2CH2CH2-)、1.54ppm(br s，2H，-C(＝O)NHCH2CH2-)、1.85ppm(m，2H，-CH2CH(CO2H)NH-)、和4.52ppm(m，1H，-CH2CH(CO2H)NH-)的赖氨酸核的峰，1H NMR显示水解完全。MALDI确定Mn＝4240Da，PD为1.01。
实施例10.合成{M-(PPtyn)(PEOZ)}
2
Lys-NHS
在0℃将N-羟基琥珀酰亚胺(0.0235g，0.204mmol)和DCC(0.0421g，0.204mmol)加入到{M-(PPtyn)2(PEOZ)18}2-Lys-CO2H(Mn 4200Da，0.832g，0.198mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中。在冷却下搅拌2小时之后，使混合物回温到室温并搅拌过夜。通过过滤除去白色沉淀，并将溶液加入到二乙醚中，得到白色粉末。过滤收集粉末并真空干燥(0.8g，88％收率)。通过1H NMR谱显示马来酰亚胺的连接，1H NMR谱示出了在2.86ppm(s，2H)的琥珀酰亚胺基质子以及常见的主链峰。GPC显示97％的期望产物(Mn＝4550Da，PD＝1.04)和3％的酸聚合物。
为了确认产物，将产物(Mn 4550Da，0.103g，0.023mmol)用含苯基乙基胺(0.009mL，0.068mmol)和三乙胺(0.009mL，0.068mmol)的二氯甲烷(3mL)处理。在搅拌过夜之后，将混合物过滤并加入到二乙醚中。将白色粉末过滤分离并真空干燥，以定量收率得到产物。根据GFC，转化收率是99.7％。
实施例11.合成POZ-4[{M-(PPtyn)
2
(PEOZ)
18
}
2
-Lys]
2
-Lys-乙酯
使用旋转蒸发将M-{(PPtyn)2(PEOZ)18}2Lys-T-CO2H(Mn＝4200Da，0.415g，0.0988mmol)和1-HOBT(0.0318g，0.235mmol)的乙腈(15mL)溶液浓缩。将残余物溶解于无水CH2Cl2(3mL)，然后添加DCC(0.0291g，0.141mmol)。在将混合物在室温下搅拌3小时之后，添加L-赖氨酸乙酯二盐酸盐(0.0116g，0.047mmol)和DMAP(0.0287g，0.235mmol)。在室温下搅拌18小时之后，将混合物过滤并加入到醚(40mL)中，得到白色沉淀。通过过滤分离沉淀并真空干燥，以定量收率得到期望的四臂型[{M-(PPtyn)2(PEOZ)18}2-Lys]2-Lys-乙酯，为白色粉末。1H NMR(Varian，500MHz，10mg/mL CDCL3)显示了在1.28ppm(t，3H，CH3CH2O-)、1.42ppm(m，6H，-C(＝O)NHCH2CH2CH2-)、1.54ppm(m，6H，-C(＝O)NHCH2CH2-)、1.85ppm(m，6H，-CH2CH(CO2H)NH-)、4.14ppm(br s，2H，-CO2CH2CH3)和4.45ppm(m，3H，-CH2CH(CO2H)NH-)的Lys-Lys-Lys核心分子的峰以及在1.85ppm(m，2H，-CH2CH2C≡CH)、和2.02ppm(m，1H，-CH2CH2C≡CH)的侧基的戊炔基基团的峰。GPC和GFC显示为主要产品(96％，Mn＝7970Da，PD＝1.06)和过量的酸聚合物(4％)的混合物。
实施例12.将葡糖胺和齐多夫定结合到
H-(Ptyn)
4
(EOZ)
20
-T-CO
2
H上
在用乙腈共沸干燥之后，将H-(Ptyn)4(EOZ)20-T-CO2H(0.18g，0.0619mmol，MALDI测定的Mn为2100Da)溶解于二氯甲烷(2mL)中。在室温下添加NHS(0.0071g，0.0619mmol)和DCC(0.0128g，0.0619mmol)。在室温下搅拌过夜之后，将混合物过滤并通过加入到二乙醚中进行沉淀。将二乙醚溶液倾析掉并将残余物真空干燥，以定量收率得到期望的N-羟基琥珀酰亚胺酯，即H-(Ptyn)4(EOZ)20-T-SPA，为白色粉末。GFC显示≥95％纯度，通过显示在2.86ppm(s，4H)的琥珀酰亚胺基质子的1H NMR证明NHS的连接。
将D(+)-葡糖胺盐酸盐(0.137g，0.0663mmol)溶解于2mL的0.1N硼酸溶液中，随后使用0.1N NaOH溶液调节pH到8.5。将H-(Ptyn)4(EOZ)20-T-SPA(0.19g，0.0663mmol，Mn 3000Da)以固体形式加入。将混合物在室温下搅拌3小时，同时使用0.1N NaOH维持pH在8.5。
将混合物酸化(pH～3)并用二氯甲烷萃取。合并有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并真空干燥，得到0.14g的浅黄色粉末。通过1H NMR(Varian，500MHz，10mg/mL DMSO-d6)显示在4.92ppm(s，1H)的葡糖胺的2-位质子，证实葡糖胺的结合。离子交换色谱法显示取代收率为83％。
将H-(Ptyn)4(EOZ)20-T-Gluco(0.05g，0.0156mmol，Mn 3200Da)和抗病毒核苷类齐多夫定(AZT，0.0167g，0.0625mmol，4eq)溶解于水(2mL)中。在室温下添加抗坏血酸钠(0.0012g，0.00625mmol)和CuS04·5H2O(0.0008g，0.00313mmol)。在搅拌18小时之后，使用旋转蒸发器除去水。将残余物溶解于MeOH和CHCl3的1∶1混合物中，然后通过加入到二乙醚中进行沉淀。将二乙醚溶液倾析掉，并将残余物真空干燥，以定量收率得到期望的产物，为白色粉末。通过NMR证实齐多夫定上的叠氮基对聚合物链上的各乙炔侧基的对点偶联(‘click’coupling)。1H NMR(Varian，500MHz，10mg/mL DMSO-d6)显示聚合物链包含平均≥3.5单位的胸苷，胸苷基质子峰在11.3ppm(br s，1H，-OH)、8.05ppm(s，1H，三唑)、7.81ppm(s，1H)、6.41ppm(t，1H)、5.31ppm(m，1H)、5.26ppm(m，1H)、4.18ppm(br s，1H)、和1.80(s，3H)。葡糖酰胺的2-位质子显示在4.92ppm(s，1H)。GPC测定Mn＝4700Da，Mp＝4830Da，PDI为1.07。
实施例13.将伊立替康结合于POZ。
将伊立替康·HCl·3H2O(0.200g，0.295mmol)溶解于乙腈(15mL)并通过共沸蒸馏进行干燥。将残余物溶解于二氯甲烷(6mL)中并添加6-叠氮基己酸(0.0928g，0.591mmol)。在添加二甲氨基吡啶(DMAP)(0.0722g，0.591mmol)和二环己基碳二亚胺(DCC)(0.122g，0.591mmol)之后，将得到的混合物在室温下搅拌过夜。通过加入到二乙醚中使混合物沉淀。将醚溶液倾析掉并将剩余的沉淀物干燥，得到0.144g的期望的产物，为浅黄色粉末(67％收率)。1H NMR(Varian，500MHz，10mg/mL CDCl3)δ0.98(t，3H，C-9H)，1.41(m，2H，C-3H)，1.41(m，3H，C-18H)，1.41(m，2H，联哌啶基H)，1.58(m，2H，C-4H)，1.58(2H，联哌啶基H)，1.70(m，2H，C-2H)，1.93(m，4H，联哌啶基H)，2.16(m，1H，C-1H)，2.28(m，1H，C-1H)，2.32(m，1H，联哌啶基H)，2.50(m，2H，C-5H)，2.50(m，2H，联哌啶基H)，2.75(m，2H，C-17H)，2.94(m，1H，联哌啶基C-3′H)，3.17(m，3H，联哌啶基H)，3.25(t，2H，C-1H，-CH2N3)，3.55(br s，2H，联哌啶基C-1′H和C-5′H)，4.56(m，2H，联哌啶基C-1′H和C-5′H)，5.25(s，2H，C-14H)，5.41(d，1H，C-11H)，5.68(d，1H，C-11H)，7.19(s，1H，C-27H)，7.60(d，1H，C-22H)，7.87(s，1H，C-20H)，8.23(d，1H，C-23H)。
无规的H-(Ptyn)
4
(EOZ)
20
-T-NH
2
和伊立替康叠氮基己酸酯的结合
将得自前述实施例的H-(Ptyn)4(EOZ)20-T-NH2(0.05g，0.0163mmol，1eq.，Mn 3070Da)和伊立替康叠氮基己酸酯(0.0473g，0.0652mmol，4eq)溶解于水(2mL)中。在室温下添加抗坏血酸钠(0.0013g，0.00652mmol，0.4eq)和CuSO4·5H2O(0.0008g，0.00326mmol，0.2eq)。在搅拌22小时之后，使用旋转蒸发器除去水。将残余物溶解于二氯甲烷中，然后通过加入到二乙醚中进行沉淀。将二乙醚溶液倾析掉并将残余物真空干燥，得到0.7g的期望产物，为灰白色粉末(72％收率)。通过NMR证实(伊立替康叠氮基己酸酯上的)叠氮基对(POZ上的)乙炔侧基的对点偶联。1H NMR(Varian，500MHz，10mg/mL CDCl3)显示聚合物链包含平均4单位的伊立替康，伊立替康的芳族质子峰在7.14ppm(t，1H)、7.57ppm(br s，1H)、和7.85ppm(br s，1H)、8.16ppm(br s，1H)，以及在4.27ppm(br s，2H，与三唑-CH2NR相邻)和7.40ppm(br s，1H，三唑)的新信号。GPC得到Mn＝4160Da，Mp＝4900Da，PDI为1.19。
Claims (84)
1.以下通式结构的杂官能聚噁唑啉衍生物：
R1-{[N(COX)CH2CH2]o-[N(COR2)CH2-CH2)]n-[N(COY)CH2-CH2)]m}a-Z
其中：
R1是引发基团，包括但不限于氢、烷基、取代的烷基、芳烷基、或取代的芳烷基基团；
R2对于每个重复单元独立地选自未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的烯基、未取代的或取代的芳烷基或未取代的或取代的杂环基烷基基团；
X是包含第一官能团的侧基部分；
Y是包含第二官能团的侧基部分；
其中所述的第一和第二官能团各自独立地为炔、胺、羟基胺、醛、酮、缩醛、缩酮、酯、羧酸、活化的羧酸、活性碳酸酯、氯甲酸酯、醇、叠氮化物、乙烯基砜、马来酰亚胺或邻吡啶基二硫化物；
Z是终止性亲核试剂，其中Z是惰性的，或者其中Z包含第三官能团；所述的第三官能团，在存在时，是炔、胺、羟基胺、醛、酮、缩醛、缩酮、酯、羧酸、活化的羧酸、活性碳酸酯、氯甲酸酯、醇、叠氮化物、乙烯基砜、马来酰亚胺或邻吡啶基二硫化物；
a是ran或block，ran表示无规共聚物，block表示嵌段共聚物；
o和m各自是独立地选自1-50的整数；
n是选自0-1000的整数；和
其中第一和第二官能团彼此是化学上互不相关的，且第三官能团，在存在时，与第一或第二官能团中的至少一个相同或不同。
2.权利要求1的杂官能聚噁唑啉衍生物，其中R1是氢、取代的或未取代的烷基或取代的或未取代的芳烷基基团。
3.权利要求1的杂官能聚噁唑啉衍生物，其中X和Y包含亚烷基部分。
4.权利要求3的杂官能聚噁唑啉衍生物，其中X和Y的亚烷基部分各自独立地选自C1-C15亚烷基。
5.权利要求1的杂官能聚噁唑啉衍生物，其中活化的羧酸是N-羟基琥珀酰亚胺基或1-苯并三嗪基1-苯并三嗪活性酯。
6.权利要求1的杂官能聚噁唑啉衍生物，其中所述羧酸是带负电的物质。
7.权利要求1的杂官能聚噁唑啉衍生物，其中所述胺是带正电的物质。
8.权利要求1的杂官能聚噁唑啉衍生物，其中Z包含第三官能团。
9.权利要求8的杂官能聚噁唑啉衍生物，其中Z是-S-U-W，其中U是连接基团，W是羧酸、被保护的羧酸、活性酯、胺或被保护的胺。
10.权利要求9的杂官能聚噁唑啉衍生物，其中U是亚烷基连接基团。
11.权利要求9的杂官能聚噁唑啉衍生物，其中U是-(CH2)p-，且p是选自1-10的整数。
12.权利要求11的杂官能聚噁唑啉衍生物，其中W是-CO2H或-NH2。
13.权利要求8的杂官能聚噁唑啉衍生物，其中第一和第二官能团各自与第三官能团是化学上互不相关的。
14.权利要求8的杂官能聚噁唑啉衍生物，其中第一和第二官能团中的至少一个与第三官能团是化学上互不相关的。
15.权利要求1的杂官能聚噁唑啉衍生物，其中Z是惰性的。
16.权利要求15的杂官能聚噁唑啉衍生物，其中Z是-S-T-V，其中T为连接基团，以及V是惰性的基团。
17.权利要求16的杂官能聚噁唑啉衍生物，其中T是亚烷基连接基团。
18.权利要求16的杂官能聚噁唑啉衍生物，其中T是-(CH2)p-，且p是选自1-10的整数。
19.权利要求18的杂官能聚噁唑啉衍生物，其中V是-CO2CH3或-C6H5。
20.权利要求11的杂官能聚噁唑啉衍生物，结构为：R1-{[N(COX)CH2CH2]o-[N(COR2)CH2-CH2)]n-[N(COY)CH2-CH2)]m}a-S-(CH2)p-W。
21.权利要求12的杂官能聚噁唑啉衍生物，结构为：R1-{[N(COX)CH2CH2]o-[N(COR2)CH2-CH2)]n-[N(COY)CH2-CH2)]m}a-S-(CH2)p-NH2，其中第一和第二官能团各自独立地为炔、胺、羟基胺、醛、酮、缩醛、缩酮、酯、羧酸、活化的羧酸、活性碳酸酯、氯甲酸酯、醇、叠氮化物、乙烯基砜、马来酰亚胺或邻吡啶基二硫化物。
22.权利要求12的杂官能聚噁唑啉衍生物，结构为：R1-{[N(COX)CH2CH2]o-[N(COR2)CH2-CH2)]n-[N(COY)CH2-CH2)]m}a-S-(CH2)p-CO2H，其中第一和第二官能团各自独立地为炔、胺、羟基胺、醛、酮、缩醛、缩酮、酯、羧酸、活化的羧酸、活性碳酸酯、氯甲酸酯、醇、叠氮化物、乙烯基砜、马来酰亚胺或邻吡啶基二硫化物。
23.权利要求18的杂官能聚噁唑啉衍生物，结构为：R1-{[N(COX)CH2CH2]o-[N(COR2)CH2-CH2)]n-[N(COY)CH2-CH2)]m}a-S-(CH2)p-V。
24.权利要求19的杂官能聚噁唑啉衍生物，结构为：R1-{[N(COX)CH2CH2]o-[N(COR2)CH2-CH2)]n-[N(COY)CH2-CH2)]n}a-S-(CH2)p-C6H5，其中第一和第二官能团各自独立地为炔、胺、羟基胺、醛、酮、缩醛、缩酮、酯、羧酸、活化的羧酸、活性碳酸酯、氯甲酸酯、醇、叠氮化物、乙烯基砜、马来酰亚胺或邻吡啶基二硫化物。
25.权利要求19的杂官能聚噁唑啉衍生物，结构为：R1-{[N(COX)CH2CH2]o-[N(COR2)CH2-CH2)]n-[N(COY)CH2-CH2)]n}a-S-(CH2)p-CO2CH3，其中第一和第二官能团各自独立地为炔、胺、羟基胺、醛、酮、缩醛、缩酮、酯、羧酸、活化的羧酸、活性碳酸酯、氯甲酸酯、醇、叠氮化物、乙烯基砜、马来酰亚胺或邻吡啶基二硫化物。
26.连接于靶分子的权利要求20-25中任一项的杂官能聚噁唑啉衍生物。
27.以下通式结构的杂官能聚噁唑啉衍生物：
R1-{[N(COX)CH2CH2]o-[N(COR2)CH2-CH2)]n}a-S-U-W
其中：
R1是引发基团；
R2是未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的烯基、未取代的或取代的芳烷基或未取代的或取代的杂环基烷基基团；
U是连接基团；
X是包含第一官能团的侧基部分，其中所述第一官能团是炔、胺、羟基胺、醛、酮、缩醛、缩酮、酯、羧酸、活化的羧酸、活性碳酸酯、氯甲酸酯、醇、叠氮化物、乙烯基砜、马来酰亚胺或邻吡啶基二硫化物；
W包括带有第二官能团的部分，所述第二官能团选自羧酸、被保护的羧酸、活性酯、胺或被保护的胺；
a是ran或block，ran表示无规共聚物，block表示嵌段共聚物；
o是选自1-50的整数；
n是选自0-1000的整数；和
第一和第二官能团彼此是化学上互不相关的。
28.权利要求27的杂官能聚噁唑啉衍生物，其中X包含亚烷基部分。
29.权利要求28的杂官能聚噁唑啉衍生物，其中所述亚烷基部分是C1-C15亚烷基。
30.权利要求27的杂官能聚噁唑啉衍生物，其中所述活化的羧酸是N-羟基琥珀酰亚胺基或1-苯并三嗪基活性酯。
31.权利要求27的杂官能聚噁唑啉衍生物，其中所述羧酸是带负电的物质。
32.权利要求27的杂官能聚噁唑啉衍生物，其中所述胺是带正电的物质。
33.权利要求27的杂官能聚噁唑啉衍生物，其中R1是氢、取代的或未取代的烷基或取代的或未取代的芳烷基基团。
34.权利要求27的杂官能聚噁唑啉衍生物，其中U是亚烷基连接基 团。
35.权利要求34的杂官能聚噁唑啉衍生物，其中U是-(CH2)p-，且p是选自1-10的整数。
36.权利要求34的杂官能聚噁唑啉衍生物，其中W是-CO2H或-NH2。
37.权利要求36的杂官能聚噁唑啉衍生物，结构为：R1-{[N(COX)CH2CH2]o-[N(COR2)CH2-CH2)]n}a-S-(CH2)p-CO2H其中第一官能团为炔、胺、羟基胺、醛、酮、缩醛、缩酮、酯、羧酸、活化的羧酸、活性碳酸酯、氯甲酸酯、醇、叠氮化物、乙烯基砜、马来酰亚胺或邻吡啶基二硫化物。
38.权利要求36的杂官能聚噁唑啉衍生物，结构为：R1{[N(COX)CH2CH2]o-[N(COR2)CH2-CH2)]n}a-S-(CH2)p-NH2，其中第一官能团是炔、胺、羟基胺、醛、酮、缩醛、缩酮、酯、羧酸、活化的羧酸、活性碳酸酯、氯甲酸酯、醇、叠氮化物、乙烯基砜、马来酰亚胺或邻吡啶基二硫化物。
39.连接于靶分子的权利要求37-38中任一项的杂官能聚噁唑啉衍生物。
40.以下通式结构的多臂型杂官能聚噁唑啉衍生物：
{R1-{[N(COX)CH2CH2]o-[N(COR2)CH2-CH2)]n-[N(COY)CH2-CH2)]m}a-Kk-}d-R-Qq-Z
其中：
R1是引发基团；
R2对于每个聚噁唑啉链独立地选自取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的芳烷基或取代的或未取代的杂环基烷基基团；
X是带有第一官能团的侧基部分；
Y是带有第二官能团的侧基部分；
所述的第一和第二官能团对于每个聚噁唑啉链独立地选自炔、胺、羟基胺、醛、酮、缩醛、缩酮、酯、羧酸、活化的羧酸、活性碳酸酯、氯甲酸酯、醇、叠氮化物、乙烯基砜、马来酰亚胺或邻吡啶基二硫化 物；
K是将每个聚噁唑啉链连接于支化部分R的连接部分；
Q是将支化部分R连接于Z的连接部分；
R是支化部分，其能够直接地或通过连接基团Q地与Z形成键以及直接地或通过连接基团K地与每个聚噁唑啉链形成键；
Z是包含第三官能团的部分或是惰性的基团，所述的第三官能团是炔、胺、羟基胺、醛、酮、缩醛、缩酮、酯、羧酸、活化的羧酸、活性碳酸酯、氯甲酸酯、醇、叠氮化物、乙烯基砜、马来酰亚胺或邻吡啶基二硫化物；
a对于各聚噁唑啉链独立地选自ran或block，ran表示无规共聚物，block表示嵌段共聚物；
d是选自2-8的整数
k对于每个聚噁唑啉链是独立地选自1或0的整数；
q是独立地选自1或0的整数；
o对于每个聚噁唑啉链是独立地选自1-50的整数；
m对于每个聚噁唑啉链是独立地选自0-50的整数；
n是选自0-1000的整数；和
其中第一、第二和第三官能团中的至少两个彼此是化学上互不相关的。
41.权利要求40的多臂型杂官能聚噁唑啉衍生物，其中Z包含第三官能团，d是2，且第一和第二官能团彼此是化学上互不相关的，具有以下通式结构：{R1-{[N(COX)CH2CH2]o-[N(COR2)CH2-CH2)]n-[N(COY)CH2-CH2)]m}a-Kk-}2-R-Qq-Z。
42.权利要求41的多臂型杂官能聚噁唑啉衍生物，其中R1对于每个聚噁唑啉链独立地选自氢、取代的或未取代的烷基或取代的或未取代的芳烷基基团。
43.权利要求41的多臂型杂官能聚噁唑啉衍生物，其中X和Y包含亚烷基部分。
44.权利要求43的多臂型杂官能聚噁唑啉衍生物，其中X和Y的亚烷基部分各自独立地选自C1-C15亚烷基。
45.权利要求41的多臂型杂官能聚噁唑啉衍生物，其中第一、第二和第三官能团彼此是化学上互不相关的。
46.权利要求41的多臂型杂官能聚噁唑啉衍生物，其中第三官能团与第一或第二官能团中的至少一个是化学上互不相关的。
47.权利要求40的多臂型杂官能聚噁唑啉衍生物，其中所述活化的羧酸是N-羟基琥珀酰亚胺基或1-苯并三嗪基活性酯。
48.权利要求40的多臂型杂官能聚噁唑啉衍生物，其中所述羧酸是带负电的物质。
49.权利要求40的多臂型杂官能聚噁唑啉衍生物，其中所述胺是带正电的物质。
50.权利要求41的多臂型杂官能聚噁唑啉衍生物，其中Q是取代的或未取代的亚烷基。
51.权利要求41的多臂型杂官能聚噁唑啉衍生物，其中Q是-(CH2)p，其中p是选自1-10的整数。
52.权利要求41的多臂型杂官能聚噁唑啉衍生物，其中K对于每个聚噁唑啉链独立地选自-(CH2)pO-、-(CH2)p-CO-、-S-(CH2)pCONH-、-S-(CH2)pCO、-(CH2)p-NHCSO-、-(CH2)p-NHCO2-、-NH-(CH2)p、或-NHCO2-，其中p是选自0-10的整数。
53.权利要求41的多臂型杂官能聚噁唑啉衍生物，其中K基团对于每个聚噁唑啉链是相同的，或者对于每个聚噁唑啉链是不同的。
54.权利要求41的多臂型杂官能聚噁唑啉衍生物，其中R是氮、芳基基团、或-CR3-，其中R3是氢或取代的或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、或取代的或未取代的芳烷基基团。
55.权利要求41的多臂型杂官能聚噁唑啉衍生物，其中R是-NH-CH-(CH2)3-CH2-NH-。
56.连接于靶分子的权利要求41的多臂型杂官能聚噁唑啉衍生物。
57.权利要求40的多臂型杂官能聚噁唑啉衍生物，其中Z包含第三官能团，d是2，k是1，K是-S-(CH2)p-CO-，其中p是1-10的整数，对于各聚噁唑啉链来说，q是0，R是NH-CH-(CH2)3-CH2-NH，且第一和第二官能团彼此是化学上互不相关的，其通式结构如下：
58.权利要求57的多臂型杂官能聚噁唑啉衍生物，其中R1对于每个聚噁唑啉链独立地选自氢、取代的或未取代的烷基或取代的或未取代的芳烷基基团。
59.权利要求57的多臂型杂官能聚噁唑啉衍生物，其中X和Y包含亚烷基部分。
60.权利要求59的多臂型杂官能聚噁唑啉衍生物，其中X和Y的所述亚烷基部分各自独立地选自C1-C15亚烷基。
61.权利要求57的多臂型杂官能聚噁唑啉衍生物，其中第一和第二官能团对于每个聚噁唑啉链来说各自独立地选自炔、胺、羟基胺、醛、酮、缩醛、缩酮、酯、羧酸、活化的羧酸、活性碳酸酯、氯甲酸酯、醇、叠氮化物、乙烯基砜、马来酰亚胺或邻吡啶基二硫化物，且Z是CO2H。
62.权利要求57的多臂型杂官能聚噁唑啉衍生物，其中第一和第二官能团与第三官能团是化学上互不相关的。
63.权利要求57的多臂型杂官能聚噁唑啉衍生物，其中第一或第二官能团中的至少一个与第三官能团是化学上互不相关的。
64.权利要求61的多臂型杂官能聚噁唑啉衍生物，其中活化的羧酸是N-羟基琥珀酰亚胺基或1-苯并三嗪基活性酯。
65.权利要求61的的多臂型杂官能聚噁唑啉衍生物，其中所述羧酸是带负电的物质。
66.权利要求61的多臂型杂官能聚噁唑啉衍生物，其中所述胺是带 正电的物质。
67.权利要求57的多臂型杂官能聚噁唑啉衍生物，其结构如下：
其中第一官能团独立地为炔、胺、羟基胺、醛、酮、缩醛、缩酮、酯、活性碳酸酯、氯甲酸酯、醇、叠氮化物、乙烯基砜、马来酰亚胺或邻吡啶基二硫化物。
68.连接于靶分子的权利要求67的多臂型杂官能聚噁唑啉衍生物。
69.权利要求40的多臂型杂官能聚噁唑啉衍生物，其中Z包含第三官能团，d是4，k是1，且K是-S-(CH2)2-CO-NH，对于每个聚噁唑啉链而言，q和m是0，R是-(CH2)4-CH-CO-NH-(CH2)4-CH-NH-CO-CH-(CH2)4-，且第一和第三官能团彼此是化学上互不相关的，其通式结构如下：
70.权利要求69的多臂型杂官能聚噁唑啉衍生物，其中R1对于每个聚噁唑啉链来说独立地选自氢、取代的或未取代的烷基或取代的或未取代的芳烷基基团。
71.权利要求69的多臂型杂官能聚噁唑啉衍生物，其中X包含亚烷基部分。
72.权利要求69的多臂型杂官能聚噁唑啉衍生物，其中X的亚烷基部分是C1-C15亚烷基。
73.权利要求69的多臂型杂官能聚噁唑啉衍生物，其中Z是CO2H，第一官能团是炔、胺、羟基胺、醛、酮、缩醛、缩酮、酯、醇、叠氮化物、乙烯基砜、马来酰亚胺或邻吡啶基二硫化物，或者Z是NH2且第一官能团是炔、羟基胺、醛、酮、缩醛、缩酮、酯、羧酸、活化的羧酸、活性碳酸酯、氯甲酸酯、醇、叠氮化物、乙烯基砜、马来酰亚胺或邻吡啶基二硫化物。
74.权利要求73的多臂型杂官能聚噁唑啉衍生物，其中所述活化的羧酸是N-羟基琥珀酰亚胺基或1-苯并三嗪基活性酯。
75.权利要求73的多臂型杂官能聚噁唑啉衍生物，其中所述羧酸是带负电的物质。
76.权利要求73的多臂型杂官能聚噁唑啉衍生物，其中所述胺是带正电的物质。
77.连接于靶分子的权利要求73的多臂型杂官能聚噁唑啉衍生物。
78.靶分子-POZ缀合物，其包括连接于至少一个靶分子的权利要求1-77中任一项的杂官能聚噁唑啉衍生物，其中所述至少一个靶分子通过第一、第二或第三官能团中的至少一个连接于POZ缀合物。
79.权利要求78的靶分子-POZ缀合物，其中靶分子是治疗部分、诊断部分或靶向部分。
80.权利要求78的靶分子-POZ缀合物，其中所述缀合物包含治疗部分和靶向部分，诊断部分和靶向部分，或诊断部分、治疗部分和靶向部分。
81.权利要求78的靶分子-POZ缀合物，其中第一、第二或第三官能团中的至少一个是带负电的物质，且至少一个靶分子通过离子键来结合POZ衍生物。
82.权利要求78的靶分子-POZ缀合物，其中第一、第二或第三官能团中的至少一个是带正电的物质，且至少一个靶分子通过离子键来结合POZ衍生物。
83.权利要求78的靶分子-POZ缀合物，其中所述靶分子是有机分子、肽、蛋白质、抗体、抗体片段、碳水化合物或低聚核苷酸。
84.权利要求78的靶分子-POZ缀合物，其中POZ衍生物和靶分子之间的键是水解稳定的或水解不稳定的。
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