CN105418911A - 一种聚(2-r-2-噁唑啉)嵌段聚(肌氨酸)双亲性嵌段共聚物的制备方法 - Google Patents
一种聚(2-r-2-噁唑啉)嵌段聚(肌氨酸)双亲性嵌段共聚物的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105418911A CN105418911A CN201511010082.9A CN201511010082A CN105418911A CN 105418911 A CN105418911 A CN 105418911A CN 201511010082 A CN201511010082 A CN 201511010082A CN 105418911 A CN105418911 A CN 105418911A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- oxazoline
- sarkosine
- preparation
- ammonia
- poly
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- -1 poly(sarcosine) Polymers 0.000 title claims abstract description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 title abstract 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 114
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims abstract description 57
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000003999 initiator Substances 0.000 claims abstract description 12
- 238000007151 ring opening polymerisation reaction Methods 0.000 claims abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 225
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 60
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 43
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 229910052756 noble gas Inorganic materials 0.000 claims description 27
- VERUITIRUQLVOC-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-4,5-dihydro-1,3-oxazole Chemical group CCCCC1=NCCO1 VERUITIRUQLVOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- VYYANIUXTTXFJR-UHFFFAOYSA-N 2-but-3-enyl-4,5-dihydro-1,3-oxazole Chemical group C=CCCC1=NCCO1 VYYANIUXTTXFJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229920000359 diblock copolymer Polymers 0.000 claims description 15
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical group COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N methyl trifluoromethansulfonate Chemical class COS(=O)(=O)C(F)(F)F OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N azane;7-fluoro-2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonic acid Chemical compound N.OS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C2=NON=C12 JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 9
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 abstract description 8
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical group C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 abstract description 5
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 abstract description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 abstract description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 abstract 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 48
- 229920000469 amphiphilic block copolymer Polymers 0.000 description 28
- 230000005311 nuclear magnetism Effects 0.000 description 24
- 230000000379 polymerizing effect Effects 0.000 description 24
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 108010082974 polysarcosine Proteins 0.000 description 6
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 0 OC1=*CCO1 Chemical compound OC1=*CCO1 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 1
- 210000004896 polypeptide structure Anatomy 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G69/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic amide link in the main chain of the macromolecule
- C08G69/02—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids
- C08G69/08—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids derived from amino-carboxylic acids
- C08G69/10—Alpha-amino-carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G73/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing nitrogen with or without oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule, not provided for in groups C08G12/00 - C08G71/00
- C08G73/02—Polyamines
- C08G73/0233—Polyamines derived from (poly)oxazolines, (poly)oxazines or having pendant acyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G2230/00—Compositions for preparing biodegradable polymers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
Abstract
本发明公开了一种聚(2-R-2-噁唑啉)嵌段聚(肌氨酸)双亲性嵌段共聚物的制备方法，具体涉及高分子材料领域。由引发剂磺酸酯直接引发2-R-2-噁唑啉单体的开环聚合，经氨终止得到含有氨基末端的大分子，然后再由含有氨基末端的大分子引发剂引发亲水端肌氨酸开环聚合一锅合成双亲性嵌段共聚物。本发明一锅法直接获得双亲性嵌段共聚物；聚合过程中没有引入金属离子或化合物，可以避免因金属残留对药物载体的副作用；可控活性聚合能精确控制双亲嵌段共聚物的分子量为制备可能的药物载体分子提供了一种简单有效的途径。
Description
技术领域
本发明属于高分子材料技术领域，具体涉及双亲性嵌段共聚物的合成方法。
背景技术
聚(2-R-2-噁唑啉)与聚肌氨酸是一种具有无毒性、生物相容性和生物可降解性的高分子材料，易于聚内酯、聚酰胺等高分子材料共混制备，可改善高分子材料的应用性。作为肽链结构类似物材料，聚(2-R-2-噁唑啉)嵌段聚肌氨酸被认为聚乙二醇的有效替代物，已经引起了人们的广泛关注和研究。
恶唑啉单体的聚合目前已有大量研究，其中主要应用于膜材料、交联聚合物等，早期的不同取代基的噁唑啉开环聚合已被研究，如。CN104271638A、CN103897181A、CN102149749A、CN103897182A、CN104884541A、CN104232055A，其中CN104884541A、CN104232055A都考虑了不同取代基噁唑啉的开环聚合，但这些方法都没有考虑如何一锅制备具有类多肽结构的双亲性嵌段共聚物。2010年，Kabanov报道了三嵌段聚噁唑啉可以作为疏水性药物分子——紫杉醇的载体研究(Biomaterials31(2010)4972-4979)，这为聚噁唑啉材料的应用拓展了广阔的空间。
发明内容
本发明的目的在于提供一种一锅制备双亲性嵌段共聚物的方法，本方法通过活性开环聚合可以精确控制相应的分子量，使双亲嵌段共聚物具有较低的分子量分布。
一种制备聚(2-R-2-噁唑啉)嵌段聚(肌氨酸)双亲性嵌段共聚物的制备方法，由引发剂磺酸酯直接引发2-R-2-噁唑啉单体的开环聚合，经氨终止得到含有氨基末端的大分子，然后再由含有氨基末端的大分子引发剂引发亲水端肌氨酸开环聚合一锅合成双亲性嵌段共聚物。
所述的引发剂磺酸酯为对甲基苯磺酸甲酯、三氟甲基磺酸甲酯。
所述的2-R-2-噁唑啉单体如式I所示：
R为C3～C8的烷基，C3～C5的烯基、炔基。
所述的2-R-2-噁唑啉单体为2-丁基-2-噁唑啉、2-(3-丁烯基)-2-噁唑啉、2-(2-丙炔基)-2-噁唑啉、2-辛基-2-噁唑啉。
所述的2-R-2-噁唑啉单体与引发剂的摩尔比为15～40；所述的亲水端肌氨酸单体相对于含有氨基末端大分子引发剂的摩尔比为1～6。
具体步骤为：2-R-2-噁唑啉单体与引发剂磺酸酯在溶剂中聚合反应，经氨终止反应，然后在惰气的作用下将剩余的氨气鼓出，加入肌氨酸，进行一锅法嵌段反应，反应结束后将聚合物溶解、沉淀析出。
所述的溶剂为乙腈，溶解聚合物所用的溶剂为二氯甲烷、甲醇，沉淀析出所用的试剂为乙醚。
所述的含有氨基末端的大分子引发剂引发肌氨酸一锅法嵌段反应的温度为20℃～25℃。
一锅制备聚2-R-2-噁唑啉嵌段聚肌氨酸【poly(2-R-2-Oxazoline)-b-poly(Sarcosine)】双亲性嵌段共聚物的方法，所述的疏水端2-R-2-噁唑啉单体与引发剂的摩尔比为15～40；所述的亲水端肌氨酸单体相对于含有氨基末端大分子引发剂的比为1～6。
一锅制备聚2-R-2-噁唑啉嵌段聚肌氨酸【poly(2-R-2-Oxazoline)-b-poly(Sarcosine)】双亲性嵌段共聚物的方法，具体步骤：将2-R-2-噁唑啉(2-R-2-Oxazoline)单体与引发剂磺酸酯进行聚合反应，反应一段时间后，冷却至室温，经氨终止反应，然后在惰气的作用下将剩余的氨鼓出，室温(25℃)下加入肌氨酸(Sarcosine)单体，进行一锅法嵌段反应，反应结束后将聚合物溶解、沉淀析出。
所述的双亲性嵌段共聚物聚合时：聚合反应所选用溶剂为乙腈。
所述的嵌段聚合反应：嵌段亲水段的聚合反应在室温(25℃)下反应，条件温和。
所述一锅制备双亲性嵌段共聚物的方法，获得纯净的嵌段聚合物：溶解所用试剂为二氯甲烷、甲醇，沉淀析出试剂为乙醚。
为了满足药物对材料载体的需求，本发明从对材料的要求出发，经过一锅法高效制备聚2-R-2-噁唑啉嵌段聚肌氨酸的双亲性嵌段共聚物。与聚内酯的开环聚合相比，疏水段和亲水段都有肽链的类似结构，因此这类双亲嵌段共聚物具有无毒、生物相容性和可降解性的特点。其疏水段和亲水段的结构分别如下式II所示：
有益效果：
⑴本发明通过上述聚合方法可高效、一锅合成双亲性嵌段共聚物，相比于聚内酯、聚乙二醇嵌段聚酯，该类双亲性嵌段共聚物具有无毒、无免疫反应性、生物相容性和生物可降解性的特点，有可能作为药物载体，对于医药领域具有很大的价值。
⑵本发明的嵌段聚合肌氨酸是在室温下进行，具有温和的特点。
⑶本发明相比于多步聚合反应，一锅法能够避免因操作处理损失的聚合物，提高了收率和效率。
⑷本发明聚合过程中没有引入金属离子或化合物，可以避免因金属残留对药物载体的副作用。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施例，其中：
图1：肌氨酸单体的1HNMR谱图；
图2：双亲嵌段共聚物poly(2-R-2-Oxazoline)-b-poly(Sarcosine)的合成路线图
图3：聚2-丁基-2-噁唑啉嵌段聚肌氨酸双亲嵌段共聚物的体积排阻色谱的谱图。
具体实施方式
通过下列实施例可以进一步说明本发明，实施例是为了说明而非限制本发明的。本领域的任何普通技术人员都能够理解这些实施例不以任何方式限制本发明。
实施例中所用的单体2-丁基-2-噁唑啉(sq1)、肌氨酸(sq2)和2-(3-丁烯基)-2-噁唑啉(sq3)、2-(2-丙炔基)-2-噁唑啉、2-辛基-2-噁唑啉的结构如式II:
实施例1：
将2-丁基-2-噁唑啉(Sq1)(254mg，2mmol,15equiv)、对甲基苯磺酸甲酯(20μL,0.133mmol,1.0equiv)、乙腈(0.67mL)加入聚合管中，在140℃温度下聚合3～4h，反应结束冷却至室温后用氨终止反应，然后用惰气将多余的氨气鼓出并加入溶有肌氨酸(sq2)(230mg，2mmol，15equiv)的乙腈溶液，室温下反应6h，经旋蒸除去乙腈、二氯甲烷溶解聚合物、乙醚沉淀析出，反复进行3～4次得白色双亲嵌段聚合物(436.4mg，产率90.08％)。2-丁基-2-噁唑啉转化率为98.8％、肌氨酸(N-NCA)的转化率为97.3％。双亲嵌段共聚物理论分子量Mt为2955gmol-1，核磁计算分子量Mn为3530gmol-1，分散度PDI为1.12。
实施例2：
将2-丁基-2-噁唑啉(Sq1)(254mg，2mmol,15equiv)、三氟甲基磺酸甲酯(15.1μL,0.133mmol,1.0equiv)、乙腈(0.67mL)加入聚合管中，在70℃温度下聚合24h，反应结束冷却至室温后用氨终止反应，然后用惰气将多余的氨气鼓出并加入溶有肌氨酸(sq2)(216mg，1.92mmol，15equiv)的乙腈溶液，室温下反应6～8h，经旋蒸除去乙腈、二氯甲烷溶解聚合物、乙醚沉淀析出反复进行3次得白色双亲嵌段聚合物(416.4mg，产率86.3％)。2-丁基-2-噁唑啉转化率为98.2％、肌氨酸(N-NCA)的转化率为97.3％。双亲嵌段共聚物理论分子量Mt为4030gmol-1，核磁计算分子量Mn为4530gmol-1，分散度PDI为1.07。
实施例3：
将2-丁基-2-噁唑啉(Sq1)(246mg，1.98mmol,40equiv)、三氟甲基磺酸甲酯(5.66μL,0.05mmol,1.0equiv)、乙腈(0.67mL)加入聚合管中，在70℃温度下聚合24h，反应结束冷却至室温后用氨终止反应，然后用惰气将多余的氨气鼓出并加入溶有肌氨酸(sq2)(236mg，2.01mmol，40equiv)的乙腈溶液，室温下反应6～8h，经旋蒸除去乙腈，用二氯甲烷溶解聚合物、乙醚沉淀析出进行3次得白色双亲嵌段聚合物(427mg，89.7％)。2-丁基-2-噁唑啉转化率为98.4％、肌氨酸(N-NCA)的转化率为98.2％。双亲嵌段共聚物理论分子量Mt为7180gmol-1，核磁计算分子量Mn为8736gmol-1，分散度PDI为1.09。
实施例4：
将2-丁基-2-噁唑啉(Sq1)(256mg，2mmol,40equiv)、对甲基苯磺酸甲酯(7.5μL,0.05mmol,1.0equiv)、乙腈(0.67mL)加入聚合管中，在130℃～140℃温度下聚合3h，反应结束冷却至室温后用氨终止反应，然后用惰气将多余的氨气鼓出并加入溶有肌氨酸(sq2)(230mg，2mmol，40equiv)的乙腈溶液，室温下反应8h，经旋蒸除去乙腈，用二氯甲烷溶解、乙醚沉淀析出3～4次得白色双亲嵌段聚合物(464mg，95.3％)。2-丁基-2-噁唑啉转化率为98.4％、肌氨酸(N-NCA)的转化率为99.1％。双亲嵌段共聚物理论分子量Mt为7840gmol-1，核磁计算分子量Mn为8320gmol-1，分散度PDI为1.12。
实施例5：
将2-丁基-2-噁唑啉(Sq1)(256mg，2mmol,15equiv)、对甲基苯磺酸甲酯(20μL,0.133mmol,1.0equiv)、乙腈(0.67mL)加入聚合管中，在130℃～140℃温度下聚合3h，反应结束冷却至室温后用氨终止反应，然后用惰气将多余的氨气鼓出并加入溶有肌氨酸(sq2)(1380mg，12mmol，90equiv)的乙腈溶液，室温下反应8h，经旋蒸除去乙腈，用甲醇溶解聚合物、乙醚沉淀析出3～4次得白色双亲嵌段聚合物(1427mg，87.2％)。2-丁基-2-噁唑啉转化率为98.2％、肌氨酸(N-NCA)的转化率为97.1％。双亲嵌段共聚物理论分子量Mt为8310gmol-1，核磁计算分子量Mn为9256gmol-1，分散度PDI为1.19。
实施例6：
将2-丁基-2-噁唑啉(Sq1)(256mg，2mmol,15equiv)、三氟甲基磺酸甲酯(15.6μL,0.14mmol,1.0equiv)、乙腈(0.8mL)加入聚合管中，在70℃温度下聚合24h，反应结束冷却至室温后用氨终止反应，然后用惰气将多余的氨气鼓出并加入溶有肌氨酸(sq2)(1376mg，12mmol，90equiv)的乙腈溶液，室温下反应8h，经旋蒸除去乙腈，用甲醇溶解聚合物、乙醚沉淀析出4次得白色双亲嵌段聚合物(1322mg，93.7％)。2-丁基-2-噁唑啉转化率为98.2％、肌氨酸(N-NCA)的转化率为98.4％。双亲嵌段共聚物理论分子量Mt为9140gmol-1，核磁计算分子量Mn为11256gmol-1，分散度PDI为1.16。
实施例7：
将2-(3-丁烯基)-2-噁唑啉(Sq3)(249mg，2mmol,15equiv)、对甲基苯磺酸甲酯(20μL,0.133mmol,1.0equiv)、乙腈(0.67mL)加入聚合管中，在140℃温度下聚合3～4h，反应结束冷却至室温后用氨终止反应，然后用惰气将多余的氨气鼓出并加入溶有肌氨酸(sq2)(230mg，2mmol，15equiv)的乙腈溶液，室温下反应6h，经旋蒸除去乙腈、二氯甲烷溶解聚合物、乙醚沉淀析出，反复进行3次得白色双亲嵌段聚合物(456.4mg，产率94.08％)。2-(3-丁烯基)-2-噁唑啉转化率为98.8％、肌氨酸(N-NCA)的转化率为97.3％。双亲嵌段共聚物理论分子量Mt为2850gmol-1，核磁计算分子量Mn为3415gmol-1，分散度PDI为1.08。
实施例8：
将2-(3-丁烯基)-2-噁唑啉(Sq3)(246mg，2mmol,15equiv)、三氟甲基磺酸甲酯(15μL,0.133mmol,1.0equiv)、乙腈(0.7mL)加入聚合管中，在70℃温度下聚合24h，反应结束冷却至室温后用氨终止反应，然后用惰气将多余的氨气鼓出并加入溶有肌氨酸(sq2)(226mg，2mmol，15equiv)的乙腈溶液，室温下反应7h，经旋蒸除去乙腈、二氯甲烷溶解聚合物、乙醚沉淀析出，反复溶解、沉淀3～4次得白色双亲嵌段聚合物(412.4mg，产率89.3％)。2-(3-丁烯基)-2-噁唑啉转化率为97.6％、肌氨酸(N-NCA)的转化率为98.3％。双亲嵌段共聚物理论分子量Mt为2980gmol-1，核磁计算分子量Mn为4030gmol-1，分散度PDI为1.13。
实施例9：
将2-(3-丁烯基)-2-噁唑啉(Sq3)(256mg，2mmol,40equiv)、三氟甲基磺酸甲酯(5.7μL,0.05mmol,1.0equiv)、乙腈(0.6mL)加入聚合管中，在70℃温度下聚合24h，反应结束冷却至室温后用氨终止反应，然后用惰气将多余的氨气鼓出并加入溶有肌氨酸(sq2)(234mg，2mmol，40equiv)的乙腈溶液，室温下反应7h，经旋蒸除去乙腈，用二氯甲烷溶解聚合物、乙醚沉淀析出得白色固体物，反复溶洗3次得白色双亲嵌段聚合物(386mg，87.7％)。2-(3-丁烯基)-2-噁唑啉转化率为96.4％、肌氨酸(N-NCA)的转化率为97.2％。双亲嵌段共聚物理论分子量Mt为6980gmol-1，核磁计算分子量Mn为8436gmol-1，分散度PDI为1.19。
实施例10：
将2-(3-丁烯基)-2-噁唑啉(Sq3)(240mg，1.9mmol,40equiv)、对甲基苯磺酸甲酯(7.5μL,0.05mmol,1.0equiv)、乙腈(0.67mL)加入聚合管中，在130℃～140℃温度下聚合3.5h，反应结束冷却至室温后用氨终止反应，然后用惰气将多余的氨气鼓出并加入溶有肌氨酸(sq2)(226mg，1.95mmol，40equiv)的乙腈溶液，室温下反应8h，经旋蒸除去乙腈，用二氯甲烷溶解聚合物、乙醚沉淀析出反复进行3～4次得白色双亲嵌段聚合物(436mg，90.3％)。2-(3-丁烯基)-2-噁唑啉转化率为96.4％、肌氨酸(N-NCA)的转化率为98.1％。双亲嵌段共聚物理论分子量Mt为7625gmol-1，核磁计算分子量Mn为8110gmol-1，分散度PDI为1.17。
实施例11：
将2-(3-丁烯基)-2-噁唑啉(Sq3)(256mg，2.04mmol,15equiv)、对甲基苯磺酸甲酯(20μL,0.133mmol,1.0equiv)、乙腈(0.7mL)加入聚合管中，在130℃～140℃温度下聚合3.5h，反应结束冷却至室温后用氨终止反应，然后用惰气将多余的氨气鼓出并加入溶有肌氨酸(sq2)(1372mg，11.6mmol，90equiv)的乙腈溶液，室温下反应8h，经旋蒸除去乙腈，用甲醇溶解聚合物、乙醚沉淀析出3～4次得白色双亲嵌段聚合物(1216mg，86.2％)。2-(3-丁烯基)-2-噁唑啉转化率为96.2％、肌氨酸(N-NCA)的转化率为92.1％。双亲嵌段共聚物理论分子量Mt为8010gmol-1，核磁计算分子量Mn为8956gmol-1，分散度PDI为1.12。
实施例12：
将2-(3-丁烯基)-2-噁唑啉(Sq3)(266mg，2.12mmol,15equiv)、三氟甲基磺酸甲酯(15.2μL,0.13mmol,1.0equiv)、乙腈(0.8mL)加入聚合管中，在70℃温度下聚合24h，反应结束冷却至室温后用氨终止反应，然后用惰气将多余的氨气鼓出并加入溶有肌氨酸(sq2)(1380mg，12mmol，90equiv)的乙腈溶液，室温下反应8h，经旋蒸除去乙腈，用甲醇溶解、乙醚沉淀析出4次得白色双亲嵌段聚合物(912mg，88.7％)。2-(3-丁烯基)-2-噁唑啉转化率为96.2％、肌氨酸(N-NCA)的转化率为92.4％。双亲嵌段共聚物理论分子量Mt为9120gmol-1，核磁计算分子量Mn为11256gmol-1，分散度PDI为1.16。
实施例13：
将2-(2-丙炔基)-2-噁唑啉(Sq4)(224mg，2.06mmol,15equiv)、对甲基苯磺酸甲酯(20μL,0.133mmol,1.0equiv)、乙腈(0.67mL)加入聚合管中，在140℃温度下聚合3～4h，反应结束冷却至室温后用氨终止反应，然后用惰气将多余的氨气鼓出并加入溶有肌氨酸(sq2)(220mg，1.92mmol，15equiv)的乙腈溶液，室温下反应6h，经旋蒸除去乙腈、二氯甲烷溶解聚合物、乙醚沉淀析出，反复进行3～4次得白色双亲嵌段聚合物(396.4mg，产率90.08％)。2-(2-丙炔基)-2-噁唑啉转化率为96.8％、肌氨酸(N-NCA)的转化率为97.3％。双亲嵌段共聚物理论分子量Mt为2755gmol-1，核磁计算分子量Mn为3230gmol-1，分散度PDI为1.08。
实施例14：
将2-(2-丙炔基)-2-噁唑啉(Sq4)(204mg，1.96mmol,15equiv)、三氟甲基磺酸甲酯(15.4μL,0.133mmol,1.0equiv)、乙腈(0.72mL)加入聚合管中，在70℃温度下聚合24h，反应结束冷却至室温后用氨终止反应，然后用惰气将多余的氨气鼓出并加入溶有肌氨酸(sq2)(246mg，2.07mmol，15equiv)的乙腈溶液，室温下反应6.5h，经旋蒸除去乙腈、二氯甲烷溶解聚合物、乙醚沉淀析出，反复进行3～4次得白色双亲嵌段聚合物(406.4mg，产率90.08％)。2-(2-丙炔基)-2-噁唑啉转化率为97.2％、肌氨酸(N-NCA)的转化率为98.6％。双亲嵌段共聚物理论分子量Mt为2955gmol-1，核磁计算分子量Mn为3750gmol-1，分散度PDI为1.12。
实施例15：
将2-(2-丙炔基)-2-噁唑啉(Sq4)(226mg，2.08mmol,40equiv)、三氟甲基磺酸甲酯(5.8μL,0.05mmol,1.0equiv)、乙腈(0.8mL)加入聚合管中，在70℃温度下聚合24h，反应结束冷却至室温后用氨终止反应，然后用惰气将多余的氨气鼓出并加入溶有肌氨酸(sq2)(236mg，2mmol，40equiv)的乙腈溶液，室温下反应6～8h，经旋蒸除去乙腈，用二氯甲烷溶解聚合物、乙醚沉淀析出进行3次得白色双亲嵌段聚合物(416mg，89.7％)。2-(2-丙炔基)-2-噁唑啉转化率为97.4％、肌氨酸(N-NCA)的转化率为96.2％。双亲嵌段共聚物理论分子量Mt为7072gmol-1，核磁计算分子量Mn为8836gmol-1，分散度PDI为1.17。
实施例16：
将2-(2-丙炔基)-2-噁唑啉(Sq4)(236mg，2.12mmol,40equiv)、对甲基苯磺酸甲酯(7.5μL,0.05mmol,1.0equiv)、乙腈(0.7mL)加入聚合管中，在130℃～140℃温度下聚合3h，反应结束冷却至室温后用氨终止反应，然后用惰气将多余的氨气鼓出并加入溶有肌氨酸(sq2)(221mg，1.98mmol，40equiv)的乙腈溶液，室温下反应8h，经旋蒸除去乙腈，用二氯甲烷溶解聚合物、乙醚沉淀析出3～4次得白色双亲嵌段聚合物(404mg，92.3％)。2-(2-丙炔基)-2-噁唑啉转化率为95.4％、肌氨酸(N-NCA)的转化率为94.1％。双亲嵌段共聚物理论分子量Mt为7248gmol-1，核磁计算分子量Mn为8120gmol-1，分散度PDI为1.09。
实施例17：
将2-(2-丙炔基)-2-噁唑啉(Sq4)(206mg，1.89mmol,15equiv)、对甲基苯磺酸甲酯(20μL,0.133mmol,1.0equiv)、乙腈(0.67mL)加入聚合管中，在130℃～140℃温度下聚合3h，反应结束冷却至室温后用氨终止反应，然后用惰气将多余的氨气鼓出并加入溶有肌氨酸(sq2)(1280mg，11.6mmol，90equiv)的乙腈溶液，室温下反应8h，经旋蒸除去乙腈，用甲醇溶解、乙醚沉淀析出3～4次得白色双亲嵌段聚合物(1427mg，87.2％)。2-(2-丙炔基)-2-噁唑啉转化率为97.2％、肌氨酸(N-NCA)的转化率为95.1％。双亲嵌段共聚物理论分子量Mt为8116gmol-1，核磁计算分子量Mn为8956gmol-1，分散度PDI为1.16。
实施例18：
将2-(2-丙炔基)-2-噁唑啉(Sq4)(212mg，1.96mmol,15equiv)、三氟甲基磺酸甲酯(15.6μL,0.15mmol,1.0equiv)、乙腈(0.72mL)加入聚合管中，在70℃温度下聚合24h，反应结束冷却至室温后用氨终止反应，然后用惰气将多余的氨气鼓出并加入溶有肌氨酸(sq2)(1390mg，12.03mmol，90equiv)的乙腈溶液，室温下反应8h，经旋蒸除去乙腈，用甲醇溶解、乙醚沉淀析出4次得白色双亲嵌段聚合物(1218mg，90.7％)。2-(2-丙炔基)-2-噁唑啉转化率为96.2％、肌氨酸(N-NCA)的转化率为96.4％。双亲嵌段共聚物理论分子量Mt为8982gmol-1，核磁计算分子量Mn为11256gmol-1，分散度PDI为1.19。
实施例19：
将2-辛基-2-噁唑啉(Sq5)(354mg，1.98mmol,15equiv)、对甲基苯磺酸甲酯(20μL,0.133mmol,1.0equiv)、乙腈(0.67mL)加入聚合管中，在140℃温度下聚合3～4h，反应结束冷却至室温后用氨终止反应，然后用惰气将多余的氨气鼓出并加入溶有肌氨酸(sq2)(242mg，2.07mmol，15equiv)的乙腈溶液，室温下反应6h，经旋蒸除去乙腈、二氯甲烷溶解、乙醚沉淀析出，反复进行3～4次得白色双亲嵌段聚合物(516.4mg，产率90.08％)。2-辛基-2-噁唑啉转化率为94.8％、肌氨酸(N-NCA)的转化率为97.3％。双亲嵌段共聚物理论分子量Mt为3955gmol-1，核磁计算分子量Mn为4530gmol-1，分散度PDI为1.09。
实施例20：
将2-辛基-2-噁唑啉(Sq5)(374mg，2.03mmol,15equiv)、三氟甲基磺酸甲酯(15.6μL,0.14mmol,1.0equiv)、乙腈(0.78mL)加入聚合管中，在70℃温度下聚合24h，反应结束冷却至室温后用氨终止反应，然后用惰气将多余的氨气鼓出并加入溶有肌氨酸(sq2)(246mg，2.04mmol，15equiv)的乙腈溶液，室温下反应6～8h，经旋蒸除去乙腈、二氯甲烷溶解、乙醚沉淀析出反复进行3次得白色双亲嵌段聚合物(536.2mg，产率92.3％)。2-辛基-2-噁唑啉转化率为94.2％、肌氨酸(N-NCA)的转化率为96.3％。双亲嵌段共聚物理论分子量Mt为3930gmol-1，核磁计算分子量Mn为5735gmol-1，分散度PDI为1.14。
实施例21：
将2-辛基-2-噁唑啉(Sq5)(368mg，2mmol,40equiv)、三氟甲基磺酸甲酯(6μL,0.05mmol,1.0equiv)、乙腈(0.6mL)加入聚合管中，在70℃温度下聚合24h，反应结束冷却至室温后用氨终止反应，然后用惰气将多余的氨气鼓出并加入溶有肌氨酸(sq2)(222mg，1.982mmol，40equiv)的乙腈溶液，室温下反应6～8h，经旋蒸除去乙腈，用二氯甲烷溶解聚合物、乙醚沉淀析出，反复进行3次得白色双亲嵌段聚合物(486mg，89.7％)。2-辛基-2-噁唑啉转化率为95.8％、肌氨酸(N-NCA)的转化率为96.2％。双亲嵌段共聚物理论分子量Mt为8284gmol-1，核磁计算分子量Mn为9036gmol-1，分散度PDI为1.15。
实施例22：
将2-辛基-2-噁唑啉(Sq5)(376mg，2.02mmol,40equiv)、对甲基苯磺酸甲酯(7.5μL,0.05mmol,1.0equiv)、乙腈(0.80mL)加入聚合管中，在130℃～140℃温度下聚合3h，反应结束冷却至室温后用氨终止反应，然后用惰气将多余的氨气鼓出并加入溶有肌氨酸(sq2)(226mg，2mmol，40equiv)的乙腈溶液，室温下反应8h，经旋蒸除去乙腈，用二氯甲烷溶解聚合物、乙醚沉淀析出3～4次得白色双亲嵌段聚合物(544mg，95.3％)。2-丁基-2-噁唑啉转化率为97.4％、肌氨酸(N-NCA)的转化率为96.1％。双亲嵌段共聚物理论分子量Mt为8840gmol-1，核磁计算分子量Mn为9632gmol-1，分散度PDI为1.07。
实施例23：
将2-辛基-2-噁唑啉(Sq5)(389mg，2.12mmol,15equiv)、对甲基苯磺酸甲酯(20μL,0.133mmol,1.0equiv)、乙腈(0.67mL)加入聚合管中，在130℃～140℃温度下聚合3h，反应结束冷却至室温后用氨终止反应，然后用惰气将多余的氨气鼓出并加入溶有肌氨酸(sq2)(1396mg，12.03mmol，90equiv)的乙腈溶液，室温下反应8h，经旋蒸除去乙腈，用甲醇溶解、乙醚沉淀析出3～4次得白色双亲嵌段聚合物(1321mg，87.2％)。2-辛基-2-噁唑啉转化率为95.3％、肌氨酸(N-NCA)的转化率为96.1％。双亲嵌段共聚物理论分子量Mt为9110gmol-1，核磁计算分子量Mn为9856gmol-1，分散度PDI为1.08。
实施例24：
将2-辛基-2-噁唑啉(Sq5)(336mg，1.862mmol,15equiv)、三氟甲基磺酸甲酯(15.8μL,0.14mmol,1.0equiv)、乙腈(0.80mL)加入聚合管中，在70℃温度下聚合24h，反应结束冷却至室温后用氨终止反应，然后用惰气将多余的氨气鼓出并加入溶有肌氨酸(sq2)(1294mg，11.86mmol，90equiv)的乙腈溶液，室温下反应8h，经旋蒸除去乙腈，用甲醇溶解聚合物、乙醚沉淀析出，反复进行4次得白色双亲嵌段聚合物(1352mg，90.7％)。2-辛基-2-噁唑啉转化率为97.2％、肌氨酸(N-NCA)的转化率为96.4％。双亲嵌段共聚物理论分子量Mt为9713gmol-1，核磁计算分子量Mn为12756gmol-1，分散度PDI为1.19。
Claims (8)
1.一种聚(2-R-2-噁唑啉)嵌段聚(肌氨酸)双亲性嵌段共聚物的制备方法，其特征在于：由引发剂磺酸酯直接引发2-R-2-噁唑啉单体的开环聚合，经氨终止得到含有氨基末端的大分子，然后再由含有氨基末端的大分子引发剂引发亲水端肌氨酸开环聚合一锅合成双亲性嵌段共聚物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的引发剂磺酸酯为对甲基苯磺酸甲酯、三氟甲基磺酸甲酯。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的2-R-2-噁唑啉单体如式I所示：
R为C3～C8的烷基，C3～C5的烯基、炔基。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的2-R-2-噁唑啉单体为2-丁基-2-噁唑啉、2-(3-丁烯基)-2-噁唑啉、2-(2-丙炔基)-2-噁唑啉、2-辛基-2-噁唑啉。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的2-R-2-噁唑啉单体与引发剂的摩尔比为15～40；所述的亲水端肌氨酸单体相对于含有氨基末端大分子引发剂的摩尔比为1～6。
6.根据权利要求1～5任意一项所述的制备方法，其特征在于具体步骤为：2-R-2-噁唑啉单体与引发剂磺酸酯在溶剂中聚合反应，经氨终止反应，然后在惰气的作用下将剩余的氨气鼓出，加入肌氨酸，进行一锅法嵌段反应，反应结束后将聚合物溶解、沉淀析出。
7.根据权利要求6的制备方法，其特征在于：所述的溶剂为乙腈，溶解聚合物所用的溶剂为二氯甲烷、甲醇，沉淀析出所用的试剂为乙醚。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述的含有氨基末端的大分子引发剂引发肌氨酸一锅法嵌段反应的温度为20℃～25℃。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201511010082.9A CN105418911A (zh) | 2015-12-29 | 2015-12-29 | 一种聚(2-r-2-噁唑啉)嵌段聚(肌氨酸)双亲性嵌段共聚物的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201511010082.9A CN105418911A (zh) | 2015-12-29 | 2015-12-29 | 一种聚(2-r-2-噁唑啉)嵌段聚(肌氨酸)双亲性嵌段共聚物的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105418911A true CN105418911A (zh) | 2016-03-23 |
Family
ID=55497486
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201511010082.9A Pending CN105418911A (zh) | 2015-12-29 | 2015-12-29 | 一种聚(2-r-2-噁唑啉)嵌段聚(肌氨酸)双亲性嵌段共聚物的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN105418911A (zh) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101959934A (zh) * | 2008-01-11 | 2011-01-26 | 塞瑞纳治疗公司 | 聚噁唑啉共聚物的多官能形式和包含它的药物组合物 |
| CN102079814A (zh) * | 2010-12-21 | 2011-06-01 | 北京化工大学 | 含短聚酰胺段的脂肪族聚酯酰胺的制备方法 |
-
2015
- 2015-12-29 CN CN201511010082.9A patent/CN105418911A/zh active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101959934A (zh) * | 2008-01-11 | 2011-01-26 | 塞瑞纳治疗公司 | 聚噁唑啉共聚物的多官能形式和包含它的药物组合物 |
| CN102079814A (zh) * | 2010-12-21 | 2011-06-01 | 北京化工大学 | 含短聚酰胺段的脂肪族聚酯酰胺的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| WENZHUO WU ET AL: "Mild Brønsted acid initiated controlled polymerizations of 2-oxazoline towards one-pot synthesis of novel double-hydrophilic poly(2-ethyl-2-oxazoline)-block-poly(sarcosine)", 《POLYMER CHEMISTRY》 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Oliver et al. | Scalable fiber-like micelles and block co-micelles by polymerization-induced crystallization-driven self-assembly | |
| Zhang et al. | Influence of solvophilic homopolymers on RAFT polymerization-induced self-assembly | |
| Zhang et al. | Efficient fabrication of photosensitive polymeric nano-objects via an ingenious formulation of RAFT dispersion polymerization and their application for drug delivery | |
| Verbraeken et al. | The chemistry of poly (2-oxazoline) s | |
| Figg et al. | Tuning hydrophobicity to program block copolymer assemblies from the inside out | |
| Feng et al. | Hydrophobically associating polyacrylamides and their partially hydrolyzed derivatives prepared by post-modification. 1. Synthesis and characterization | |
| Rosselgong et al. | Synthesis of branched methacrylic copolymers: comparison between RAFT and ATRP and effect of varying the monomer concentration | |
| Lee et al. | Synthesis and characterization of amphiphilic cyclic diblock copolypeptoids from N-heterocyclic carbene-mediated zwitterionic polymerization of N-substituted N-carboxyanhydride | |
| Rizis et al. | Homopolymers as structure-driving agents in semicrystalline block copolymer micelles | |
| Sosnowski et al. | Poly (l, l-lactide) microspheres by ring-opening polymerization | |
| CA2452813C (en) | Unimolecular polymeric micelles with an ionizable inner core | |
| Li et al. | Enhanced performance of blended polymer excipients in delivering a hydrophobic drug through the synergistic action of micelles and HPMCAS | |
| CA2277952C (en) | A process for preparing polymeric microgels | |
| Deane et al. | Synthesis and aqueous solution properties of shape-shifting stimulus-responsive diblock copolymer nano-objects | |
| Oleszko-Torbus et al. | Solution behavior of thermoresponsive random and gradient copolymers of 2-n-propyl-2-oxazoline | |
| Bearat et al. | Comparison of properties between NIPAAm-based simultaneously physically and chemically gelling polymer systems for use in vivo | |
| CN106661138A (zh) | 包含支化聚合物的颗粒 | |
| Sugihara et al. | Design of hydroxy-functionalized thermoresponsive copolymers: improved direct radical polymerization of hydroxy-functional vinyl ethers | |
| CN109400829A (zh) | 一种用于制备均孔膜的嵌段共聚物及其制备孔径亚10nm均孔膜的方法 | |
| Linker et al. | Ester functional epoxide monomers for random and gradient poly (ethylene glycol) polyelectrolytes with multiple carboxylic acid moieties | |
| CN103923282A (zh) | 含多金属氧酸盐-倍半硅氧烷的共聚物及制备方法 | |
| León et al. | Amphiphilic block glycopolymers via atom transfer radical polymerization: Synthesis, self‐assembly and biomolecular recognition | |
| Maiti et al. | Dynamic covalent cross-linked polymer gels through the reaction between side-chain β-keto ester and primary amine groups | |
| CN104628948B (zh) | 丙烯酸酯型聚链转移剂、其制备方法及在制备柱状聚合物刷中的应用 | |
| CN105418911A (zh) | 一种聚(2-r-2-噁唑啉)嵌段聚(肌氨酸)双亲性嵌段共聚物的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20160323 |