JPWO2022042583A5

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Publication number: JPWO2022042583A5
Application number: JP2023513456A
Authority: JP
Publication date: 2024-03-22

Claims

ｉ）少なくとも２つの異なる末端基がその表面アミノ基に共有結合される、表面アミノ基を有する樹枝状ポリマーＤと、
ｉｉ）ヒドロキシ基、アミノ基又はスルフヒドリル基を含む薬学的活性剤又はその残基Ａである第１の末端基と、
ｉｉｉ）薬物動態的修飾剤である第２の末端基と、を含む高分子であって、
そのうち、前記第１の末端基は、リンカーである－Ｘ_１－Ｌ－Ｘ_２－により前記樹枝状ポリマーの表面アミノ基に共有結合され、Ｘ_１は、リンカーと薬学的活性剤又はその残基Ａとの連結基であり、Ｘ_２はリンカーと樹枝状ポリマーＤとの連結基であり、Ｘ_１とＸ_２は何れも－Ｃ（Ｏ）－であり、ＬはＣ_１－１０直鎖又は分岐鎖アルキレン基であり、そのうち、前記Ｃ_１－１０直鎖又は分岐鎖アルキレン基は、重水素、ヒドロキシ基、Ｃ_３－７シクロアルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アシル基、スルフヒドリル基、スルフィニル基、スルホニル基、－ＮＲ_１Ｒ_２、アリール基、ヘテロアリール基及びヘテロシクリル基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ_１、Ｒ_２は、それぞれ独立的に水素、ヒドロキシ基、Ｃ_１－６アルキル基、シクロアルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基から選ばれる、
高分子。
ｉ）少なくとも２つの異なる末端基がその表面アミノ基に共有結合される、表面アミノ基を有する樹枝状ポリマーＤと、
ｉｉ）ヒドロキシ基、アミノ基又はスルフヒドリル基を含む薬学的活性剤又はその残基Ａである第１の末端基と、
ｉｉｉ）薬物動態的修飾剤である第２の末端基と、を含む高分子であって、
そのうち、前記第１の末端基は、リンカーである－Ｘ_１－Ｌ－Ｘ_２－により前記樹枝状ポリマーの表面アミノ基に共有結合され、Ｘ_１はリンカーと薬学的活性剤との連結基であり、Ｘ_２はリンカーと樹枝状ポリマーとの連結基であり、Ｘ_１とＸ_２は何れも－Ｃ（Ｏ）－であり、ＬはＣ_１－１０直鎖又は分岐鎖アルキレン基であり、前記Ｃ_１－１０直鎖又は分岐鎖アルキレン基は、重水素、ハロゲン、－ＯＲ_１、－ＳＲ_１、－ＮＲ_１Ｒ_２及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ_３から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ_１、Ｒ_２は、それぞれ独立的に水素、ヒドロキシ基、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_３－７シクロアルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基及びＣ（Ｏ）Ｒ_４から選ばれ、前記Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_３－７シクロアルキル基及びＣ_１－６アルコキシ基は、任意選択的にヒドロキシ基、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_２－６アルケニル基、Ｃ_２－６アルキニル基、Ｃ_１－６ハロアルキル基、Ｃ_１－６ハロアルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基及びＣ_１－６アルキルアミノ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ_３、Ｒ_４は、それぞれ独立的に水素、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６ハロアルキル基及びＣ_１－６アルコキシ基から選ばれる、
高分子。
前記Ｃ_１－１０直鎖又は分岐鎖アルキレン基が、ハロゲン、－ＯＲ_１、－ＳＲ_１、－ＮＲ_１Ｒ_２から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、そのうち、Ｒ_１、Ｒ_２が、それぞれ独立的に水素、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_３－７シクロアルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基及びＣ（Ｏ）Ｒ_４から選ばれ、前記Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_３－７シクロアルキル基及びＣ_１－６アルコキシ基が、任意選択的にヒドロキシ基、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_１－６ハロアルキル基、Ｃ_１－６ハロアルコキシ基、アミノ基及びＣ_１－６アルキルアミノ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、Ｒ_４が、水素、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６ハロアルキル基及びＣ_１－６アルコキシ基から選ばれる、
請求項２に記載の高分子。
前記Ｃ_１－１０直鎖又は分岐鎖アルキレン基が、１つ又は複数の－ＮＲ_１Ｒ_２で置換され、そのうち、Ｒ_１、Ｒ_２が、それぞれ独立的に水素、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_３－７シクロアルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基及びＣ（Ｏ）Ｒ_４から選ばれ、前記Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_３－７シクロアルキル基及びＣ_１－６アルコキシ基が、任意選択的にヒドロキシ基、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_１－６ハロアルキル基、Ｃ_１－６ハロアルコキシ基、アミノ基及びＣ_１－６アルキルアミノ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、Ｒ_４が水素、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６ハロアルキル基及びＣ_１－６アルコキシ基から選ばれる、
請求項１～３の何れか一項に記載の高分子。
前記Ｃ_１－１０直鎖又は分岐鎖アルキレン基が、１つ又は複数の－ＮＲ_１Ｒ_２で置換され、そのうち、Ｒ_１、Ｒ_２が、それぞれ独立的に水素、Ｃ_１－６アルキル基及びＣ（Ｏ）Ｒ_４から選ばれ、Ｒ_４が水素、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６ハロアルキル基及びＣ_１－６アルコキシ基から選ばれ、好ましくは、Ｒ_１、Ｒ_２が、それぞれ独立的に水素とＣ_１－６アルキル基から選ばれ、且つＲ_１、Ｒ_２が同時に水素になることはない、
請求項１～４の何れか一項に記載の高分子。
前記Ｃ_１－１０直鎖又は分岐鎖アルキレン基が、Ｃ_１－６直鎖又は分岐鎖アルキレン基である、
請求項１～５の何れか一項に記載の高分子。
リンカーである－Ｘ_１－Ｌ－Ｘ_２－において、Ｘ_１が－Ｃ（Ｏ）－であり、薬学的活性剤又はその残基Ａに連結され、Ｘ_２が－Ｃ（Ｏ）－であり、樹枝状ポリマーＤの表面アミノ基に連結してアミド結合を形成し、高分子の構造は、

である、請求項１に記載の高分子。
前記薬学的活性剤は、麻酔剤、制酸剤、抗体、抗感染症薬、生物製品、心血管薬、造影剤、利尿剤、補血剤、免疫阻害剤、ホルモンと類似体、栄養製品、眼科薬、疼痛治療剤、呼吸器薬、アジュバント、同化剤、抗関節炎薬、抗痙攣薬、抗ヒスタミン薬、消炎剤、抗潰瘍薬、行動修正薬、抗腫瘍薬、中枢神経系薬、避妊薬、糖尿病治療薬、生殖薬、成長促進剤、止血薬、免疫刺激剤、筋弛緩薬、肥満治療剤、骨粗しょう症薬、ペプチド、鎮静剤と精神安定薬、尿道酸性化剤又はビタミンから選ばれ、好ましくは抗腫瘍薬である、
請求項１～７の何れか一項に記載の高分子。
前記薬学的活性剤は、タキサン系薬剤、カンプトセシン誘導体、ヌクレオシド系薬剤、アントラサイクリン系薬剤、プロテアソーム阻害剤、微小管阻害剤、ＢＣＬ－２阻害剤、ＢＣＬ－Ｘ_Ｌ阻害剤、選択的核輸出阻害剤、代謝拮抗剤、チロシンキナーゼ阻害剤、ＰＬＫ１阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、非ステロイドホルモン受容体拮抗剤及びステロイドから選ばれ、好ましくはタキサン系薬剤、カンプトセシン誘導体、ＢＣＬ－２阻害剤及びＢＣＬ－Ｘ_Ｌ阻害剤である、
請求項１～７の何れか一項に記載の高分子。
前記薬学的活性剤は、ドセタキセル、イリノテカン、ゲムシタビン、カペシタビン、デシタビン、アザシチジン、ドキソルビシン、エピルビシン、ボルテゾミブ、エリブリン、セリネクサ、ベネトクラクス、テセタキセル、ペメトレキセド、カバジタキセル、カボザンチニブ、オンバンセルチブ、以下の化合物２及び化合物３、即ち、

又はそれらの薬物分子の構造改変体から選ばれる、
請求項１～７の何れか一項に記載の高分子。
前記薬学的活性剤は、ドセタキセル、化合物２、化合物３、又はそれらの構造改変体である、
請求項１～７の何れか一項に記載の高分子。
前記薬物動態的修飾剤は、ポリエチレングリコール、ポリエチルオキサゾリン、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール、葉酸塩又は細胞表面受容体に関連するリガンドである葉酸塩誘導体から選ばれ、好ましくはポリエチレングリコールである、
請求項１～１１の何れか一項に記載の高分子。
ポリエチレングリコールは、２２０Ｄａ～５５００Ｄａという範囲内の分子量、好ましくは１０００Ｄａ～５５００Ｄａ、更に好ましくは１０００Ｄａ～２５００Ｄａ、最も好ましくは１０００Ｄａ～２３００Ｄａの分子量を有する、
請求項１２に記載の高分子。
前記樹枝状ポリマーＤは、ポリリジン、ポリリジン類似体、ポリアミドアミン（ＰＡＭＡＭ）、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）又はポリエーテルヒドロキシアミン（ＰＥＨＡＭ）の樹枝状ポリマーから選ばれ、好ましくはポリリジン又はポリリジン類似体である、
請求項１～１３の何れか一項に記載の高分子。
前記ポリリジン又はポリリジン類似体は、コア及び２世代～７世代のリジン又はリジン類似体を含む、
請求項１４に記載の高分子。
前記樹枝状ポリマーＤは、ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］_１６、ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］_３２又はＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］_６４から選ばれる、
請求項１４に記載の高分子。
請求項１～１６の何れか一項に記載の高分子と、薬学的に許容されるベクターとを含む、
医薬組成物。
腫瘍を治療する薬剤の調製における、請求項８～１１の何れか一項に記載の高分子の用途。